Hemostasis Apt

17/12/2013

1

HEMOSTASIS & TROMBOSIS

Program Study Apoteker

Universitas 17 Agustus 1945

17 Desember 2013

Pendahuluan

PKV merupakan penyebab utama mortalitas & morbiditas

Manifestasi klinik aterosklerosis berupa PJK dan stroke

terjadi karena adanya trombosis yang diakibatkan oleh

koyaknya plak aterosklerosis karena stres hemodinamik

Trombosis adalah pembentukan clot trombosit/fibrin

didalam pembuluh darah vena/arteri, menyebabkan

iskemia dan nekrosis jaringan lokal

banyak kejadian trombosis klinik yang tidak terdiagnosis

17/12/2013

2

Pendahuluan

Trombosis merupakan hasil perubahan dari satu atau

lebih komponen utama hemostasis yang meliputi faktor

koagulasi, protein plasma, aliran darah, permukaan

vaskuler dan konstituen seluler terutama trombosit & sel

endotel

Trombosis vena : stasis & hiperkoagulabilitas

Trombosis arteri : kelainan dinding pembuluh darah

Hemostasis

Mekanisme tubuh untuk

menghentikan/mencegah

pendarahan secara spontan

17/12/2013

3

Proses Hemostasis

Fase Vaskuler

Fase Trombosit

Fase Koagulasi

Kaskade Koagulasi

Sistem Fibrinolisis

Fase Vaskuler

Perubahan sel endotel:

Sel endotel berkontraksi

Pelepasan berbagai faktor

kimia & hormon lokal: TF, ADP,

PGI2, endotelin

Membran sel endotel sticky

Spasme vaskuler memperlambat aliran darah bahkan menghentikan

pendarahan

17/12/2013

4

Fase Trombosit

Adhesi trombosit

Menempelnya trombosit pada jaringan ikat subendotel

melalui interaksi glikoprotein membran trombosit dengan

protein adhesif

Aktivasi trombosit

ADP menstimulasi trombosit

sehingga terjadi perubahan

konformasi trombosit &

melepaskan berbagai senyawa

Agregasi trombosit

Distimulasi oleh berbagai agonis: ADP, epinefrin, kolagen,

trombin, TXA2

Interaksi dengan reseptor spesifik

Interaksi GP IIb-IIIa dengan fibrinogen sebagai mediator

Plug trombosit luka tertutup

Fase Trombosit

17/12/2013

5

Hitung Trombosit dan Blood Smear Examination

Pendarahan disebabkan oleh:

Jumlah trombosit dibawah normal

&

Kerusakan fungsi/morfologi trombosit

Trombosit

Pemeriksaan Agregasi Trombosit

* Untuk mengetahui adanya disfungsi, khususnya

kelainan agregrasi dari trombosit secara in vitro

* Banyak gangguan hemostasis, trombosis, maupun

aterosklerosis berkaitan dengan fungsi trombosit

* Penggunaan obat anti trombosit:

- Pemantauan

- Pencegahan terhadap komplikasi karena

hiperagregrasi trombosit

17/12/2013

6

- Diagnosis

Kecurigaan gangguan hemostasis karena defek

fungsi trombosit & kecenderungan trombotik

- Keperluan Preventif

Penderita DM cenderung hiperagregrasi

(menghasilkan prostagladin L-like material yang

dapat mensintesa Tromboxan A2 berlebihan dan

berkurangnya sintesa prostasiklin oleh endotel)

- Pemantauan Terapi Anti Trombosit

Indikasi Pemeriksaan

APLIKASI KLINIK

Beberapa Pola Agregrasi Abnormal

- Tipe Trombasteni

Defek agregrasi primer karena glikoprotein membran II

dan III rendah, sehingga trombosit tidak berespon

dengan rangsangan ADP, kolagen maupun epinefrin,

tetapi memberi respon terhadap ristoctin

- Tipe Trombopati

Terjadi gangguan reaksi pelepasan sehingga hasil

agregrasi dengan:

- Kolagen : deagregrasi

- ADP : tidak terbentuk kurva sekunder

- Epinefrin : tidak terbentuk kurva sekunder -

17/12/2013

7

APLIKASI KLINIK

Beberapa Pola Agregrasi Abnormal:

- Agregrasi pada Penyakit von Willebrand

Defisiensi faktor VIII, terjadi defek adhesi sehingga

dengan inducer kolagen, ADP, dan epinefrin

agregrasinya normal tetapi dengan ristocetin

mengalami deagregrasi

- Agregrasi Pada Sindroma Bernard Soulier

Glikoprotein I negatif, didapatkan trombositopeni,

giant platelet

APLIKASI KLINIK

Beberapa Pola Agregrasi Abnormal:

- Pada Polisitemia Vera

Dengan inducer ADP: kurva agregrasi primer rendah

tanpa diiukuti kurva sekunder

Epinefrin : de-agregrasi

Kolagen : normal

- Pada Mielofibrosis

ADP : normal

Kolagen : de-agregrasi

Efinefrin : kurva abnormal

17/12/2013

8

Pemeriksaan Agregasi Trombosit

Agregasi Trombosit Nilai Rujukan Unit

Agregasi Trombosit ADP 70 100 %

ADP 1 uM 0.0 14.5 %

ADP 5 uM 20.8 54.1 %

ADP 10 uM 43.2 95.5 %

Nilai Rujukan tergantung inducer & alat yang digunakan

Nilai rujukan menggunakan alat Pack-4, inducer ADP dengan

metode turbidimetri

Dimulai 30 detik setelah terjadi

kerusakan

Konversi fibrinogen menjadi

benang-benang fibrin yang tidak

larut

Pembentukan clot dimana sel-

sel darah & trombosit

terperangkap didalamnya

Fase Koagulasi

17/12/2013

9

Kaskade Koagulasi

Reaksi berantai dimana enzim yang inaktif

dikonversi menjadi bentuk aktifnya

Kaskade berakhir dengan konversi

fibrinogen menjadi fibrin yang dikatalisa oleh

trombin

Dengan adanya faktor XIIIa, fibrin

mengalami cross-linked dan membeku

membentuk trombus yang tidak larut

Dengan demikian, pendarahan berhenti.

Kaskade Koagulasi

Proses koagulasi membutuhkan faktor koagulasi =

prokoagulan

Semua faktor & inhibitor berada dalam keseimbangan

Adanya ketidakseimbangan atau disfungsi, dapat

menimbulkan berbagai penyakit vaskuler, misalnya

Trombosis vena dalam (DVT) & Emboli pulmonari (PE)

Disfungsi kompleks hemostasis adalah salah satu

penyebab penyakit vaskuler & sering mengakibatkan

kematian (1 per 1000 pasien)

17/12/2013

10

Jalur Ekstrinsik

Sel endotel/jaringan perifer yang rusak akan melepaskan

faktor jaringan yang akan mengaktifkan faktor VII VIIa,

membentuk kompleks faktor jaringan VIIa yang

mengaktivasi FX Xa

Jalur Intrinsik

Kontak permukaan (kolagen, trombosit, prekalikrein)

mengaktifkan FXIIa dengan kofaktor HMWK, kininogen

kinin, FXI XIa, FIX IXa bersama FVIIa, membran

fosfolipid trombosit dan ion kalsium mengaktivasi FX Xa

Kaskade Koagulasi

Jalur Bersama

FXa, FVa, membran fosfolipid trombosit & ion kalsium

mengkonversi protrombin trombin; trombin

mengkonversi fibrinogen monomer fibrin polimer

cross-linked fibrin

Kaskade Koagulasi

17/12/2013

11

17/12/2013

12

Trombin merupakan enzim aktif yang memiliki sifat

trombogenik & antitrombogenik dalam hemostasis

Peran antitrombogenik dengan mengaktivasi protein C

setelah berikatan dengan trombomodulin & menstimulasi

pelepasan aktivator plasminogen

17/12/2013

13

Respon hemostatik normal setelah terbentuknya clot

Dimulai dengan konversi proenzim plasminogen

plasmin oleh aktivator

intrinsik (FXIIa, kallikrein),

ekstrinsik (t-PA, u-PA), dan

eksogen (streptokinase)

Proses Fibrinolisis

Proses Fibrinolisis

Plasminogen dapat terikat pada fibrin atau bebas

bersirkullasi

Plasmin bebas segera dinetralisasi oleh a2-antiplasmin

membentuk kompleks inaktif

Plasmin memecah fibrinogen,

FV, VIII, XII, vWF

Pemecahan fibrinogen & fibrin

menghasilkan fibrin(ogen)

degradation product (FDP)

yang merupakan

inhibitor proses koagulasi

17/12/2013

14

Aktivitas aktivator plasminogen diinhibisi oleh plasminogen

activator inhibitor (PAI-1)

Protein C meningkatkan

fibrinolisis dengan cara

menginaktivasi PAI-1

Kerja plasmin dapat

dihambat pula oleh

J-2-makroglobulin,

J-1-antitripsin dan AT III

Proses Fibrinolisis

17/12/2013

15

Kelainan Hemostasis:Kelainan Hemostasis:

Pendarahan

Trombosis

Koagulasi Fibrinolisis

HEMOSTASIS

Kelainan Pendarahan

Gangguan Vaskuler

Abnormalitas dari dinding pembuluh

darah

Vascular purpuras

Gangguan trombosit

Thrombocytopenia

Thrombocytopathy

17/12/2013

16

Kelainan Pendarahan

Pembekuan Darah

Kegagalan/Menurunnya sintesis faktor

pembekuan darah

Abnormal molekul faktor pembekuan darah

Faktor pembekuan darah yang rusak selama

proses hemostasis

Gangguan fibrinolisis

Defisiensi 2-antiplasmin

Produksi t-PA yang berlebihan

Kegagalan inaktivasi t-PA (liver disease)

Patogenesis Trombosis

Kerusakan pembuluh darah

Dilepaskannya senyawa protrombotik (faktor

jaringan, vWF, PAF, endotelin, tromboksan A2

dan PAI-1)

Menurunnya produksi senyawa antitrombotik

(NO, prostasiklin, ADPase, t-PA, scu-PA,

trombomodulin, heparan sulfat dan faktor-

faktor fibrinolitik)

17/12/2013

17

Kerusakan sel endotel jaringan

Aktivasi trombosit & Sistem koagulasi

Inhibisi fibrinolisis

Stasis

Trombosis

17/12/2013

18

Presentasi Klinik Presentasi Klinik

Sejarah penyakit

Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan Laboratorium

Hemostasis

Skrining Pemeriksaan Laboratorium

Hitung Trombosit

Peripheral blood smear

Waktu pendarahan (Bleeding Time BT)

Activated partial thromboplastin time (aPTT)

Prothrombin time (PT)

Fibrinogen

D-dimer

17/12/2013

19

Waktu Pendarahan (BT-Bleeding Time)

Untuk menilai integritas vaskuler

Abnormal BT disebabkan oleh gangguan

dinding pembuluh darah, gangguan fungsi

trombosit dan vWF

Hemostasis

Nilai rujukan BT dengan metode Ivy 1 6 menit

Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)

Menguji pembekuan

darah melalui jalur

intrinsik & jalur bersama,

yaitu faktor pembekuan

XII, XI, VIII,X, V,

prekalikrein, kininogen,

Protrombin dan fibrinogen.

Hasilnya memanjang bila

terdapat kekurangan

faktor atau ada inhibitor

pada jalur tersebut

Hemostasis

17/12/2013

20

Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)

Pada hemofilia A maupun hemofilia B, APTT akan

memanjang namun APTT tidak dapat membedakan

kedua kelainan tersebut

Memantau pemberian heparin; Dosis heparin diatur

sampai APTT mencapai 1,5 2,5 kali nilai kontrol

Hemostasis

Nilai rujukan APTT menggunakan alat Start 4 Pack/Coag

XM/Coag MTX dengan metode foto optical/mekanik:

26.4 37.6 detik

Protrombin Time (PT)

Menguji pembekuan darah

melalui jalur ekstrinsik, yaitu faktor

pembekuan VII, X, V, Protrombin

dan fibrinogen

Hemostasis

17/12/2013

21

Protombin time (PT)

Untuk skrining prabedah untuk mendeteksi

masalah pendarahan yang kuat.

Kondisi ini dapat disebabkan oleh kelainan

koagulasi herediter, defisiensi vitamin K,

penyakit hati, atau penggunaan obat-obatan.

Digunakan untuk memantau terapi

antikoagulan oral.

Protombin Time (PT)

Hasil pemeriksaan dipengaruhi oleh :

Pengambilan & penanganan spesimen

Reagen: Tiap lab memakai tromboplastin yang berbeda sensitivitasnya,

sehingga hasil bervariasi

Teknik pemeriksaan

Cara pelaporan: Kesulitan dalam interpretasi hasil

Protombin Time plasma (pasien kontrol) dalam detik

Aktivitas protombin dalam %

Rasio Protombin Time plasma

Indeks protombin = PT plasma standarPT plasma pasien

17/12/2013

22

Internasional Committee on Thrombosis and

Hemostasis (ICTH) dan International Committee

for Standardization in Haematology (ICSH)

Menganjurkan agar tromboplastin

jaringan yang digunakan untuk pemeriksaan PT

dikalibrasi terhadap tromboplastin rujukan

(International Reference Preparation, IRP)

untuk mendapatkan International Sensitivity Index (ISI)

Protombin Time (PT)

Sensitivitas reagen tromboplastin dianggap baik apabila ISI

tidak lebih dari 2,5; ISI diketahui dari kit reagen)

Untuk pemantauan efek antikoagulan oral, hasil PT sebaiknya

dilaporkan sebagai Rasio PT yang diseragamkan bila pelaporan

dilakukan dalam INR

INR = (Rasio PT plasma)ISI

Nilai rujukan PT menggunakan alat Start 4 Pack/Coag

XM/Coag MTX dengan metode foto optical/mekanik:

10.8 14.4 detik

17/12/2013

23

Memantau efek antikoagulan oral pada penderita yang

melakukan pengontrolan pada lab yang berbeda atau

bepergian ke tempat lain.

Hasilnya dapat dibandingkan antara satu lab dengan lab yang

lain walaupun lab tsb menggunakan reagen tromboplastin yang

berbeda

INR dapat dipakai untuk mengetahui apakah dosis obat

antikoagulan oral yang digunakan telah optimal atau belum

International Normalized Ratio (INR)

INR = PT pasien

PT normal


INR TINDAKAN

2.0 2.5 Pencegahan trombosis vena profunda

2.0 3.0 Pencegahan trombosis vena pada pembedahan

panggul & fraktur femur, pengobatan trombosis

vena profunda dan emboli paru serta gangguan

peredaran darah otak sepintas

3.0 4.5 Trombosis vena profunda dan emboli paru yang

berulang, trombosis arteri termasuk infark otot

jantung, arterial graft, pencangkokan katup

jantung

Therapeutic range untuk beberapa keadaan trombosis:

17/12/2013

24

Komplikasi antikoagulan oral: Perdarahan

Hasil pemeriksaan laboratorium tidak sesuai dengan

keadaan penderita karena kesalahan dalam

pengambilan bahan, pemeriksaan PT & pelaporan

Efek obat antikoagulan berlebihan

Penyakit patologik yang dapat menimbulkan efek

potensiasi seperti penyakit jantung, intoksikasi

alkohol, gangguan faal hati, hipoalbuminuria,

malnutrisi, kolestasis, gangguan faal ginjal



INR TINDAKAN

4.5 7.0 tanpa perdarahan Hentikan pengobatan 1-2 hari/lbh

sesuai dengan PT

> 7.0 tanpa perdarahan Hentikan pengobatan dan

pertimbangkan pemberian vitamin K

oral atau iv

< 4.5 dengan perdarahan Berikan vit K 2.5 mg iv, plasma segar

atau plasma beku kering dan cari

penyebab perdarahan

> 2.0 dengan perdarahan

banyak

Berikan vit K 2.5 10 mg iv dan plasma

segar atau plasma beku kering dan cari

penyebab perdarahan

17/12/2013

25

Selain perdarahan, hasil INR yang tidak stabil

dapat disebabkan karena:

Penderita tidak patuh dalam menggunakan obat

Faktor makanan penderita banyak mengandung vit K

seperti brokoli, lobak, kol, kentang, kapri & sayuran

hijau


PT aPTT Hitung

trombosit

BT Kemungkinan Penyebab

N N N N Penyebab vaskuler, defisiensi faktor XIII

N N N Defisiensi Faktor VII

N N N Defisiensi Faktor VIII,IX,XI,XII,HMK

N N Thrombocytopenia

N N Defisiensi Vit K, Defisiensi Faktor I,II,V,X

N N Penyakit von Willebrand

Kerusakan hati, sepsis

Interpretasi Hasil Pemeriksaan Pembekuan Darah

N = Normal; Memendek, Memanjang

17/12/2013

26

Parameter Hitung

Trombosit

Kondisi

PT APTT TT

N N N Defisiensi Faktor VIIRespon awal Antikoagulan oral

N N N Defisiensi Faktor VIII, IX, XI, XIIDefisiensi Prekallikrein, HMWKPenyakit von WillebrandAntikoagulan

N N Defisiensi Vitamin KAntikoagulan OralDefisiensi Faktor V,VII, X dan II

N HeparinPenyakit hatiDefisiensi FibrinogenHyperfibrinolysis

N N N N Thrombocytopenia

N Transfusi MassivePenyakit hati

DICPenyakit hati akut

First-line tests used in investigating acute haemostatic failure

Sumber . DaeciSJ, Lewis SM. Investigation of haemostasis: In Practical Hematology. Churchil

Livingstone.1995

produk

pemecahan

bekuan fibrin

yang spesifik

Pemeriksaan D-Dimer

XL-FDPs

cross-linked fibrin

degradation products

D-Dimer

17/12/2013

27

Jalur

bersama

Fibrin clot

Pembentukan Bekuan FibrinEKSTRINSIK

Tromboplastin

jaringan

INTRINSIK

Aktivasi

Kontak

Aktivasi Sistem Fibrinolisis:

PLASMIN

Plasminogen

Darah Faktor XIIaJaringan t-PA/UrokinaseLain2 Streptokinase

Aktivator

Antagonis

Faktor V, VIII & XIII

Degradasi

17/12/2013

28

Fibrin

ClotThrombin

AB

Fibrin Monomer

Plasmin menginduksi penguraian fibrinogen & fibrin

PLASMIN

DED

D-Dimer

Fibrinogen

D Y

D DEDDED

Fragment X

B

Fibrin Polymer

Fibrinogen

DEDDED

FXIIIa / Ca++

D DD-Dimer

Implikasi Pemeriksaan D-Dimer

Penguraian Penguraian

D-Dimer

Fibrinogen Fibrin ClotPLASMIN

D-Dimer Adanya aktivasi koagulasi

& reaktivasi proses fibrinolisis

17/12/2013

29

Aplikasi Klinis Pemeriksaan D-Dimer

Penanda diagnostik pada berbagai kejadian thromboembolic

MAJOR

Eksklusi DVT Deep Vein Thrombosis

MINOR

DIC Disseminated Intravascular Coagulation

DiagnosisMonitoring

Carcinoma mammary & ovarian metastasisPrognosis

Faktor Risiko Trombosis arteri & setelah angioplasty

Monitoring Terapi Fibrinolitik

Eksklusi PE Pulmonary Embolism

Nilai rujukan pemeriksaan D-Dimer dengan metode

Imunometrik flow:

17/12/2013

30

Sindroma Antifosfolipid (ACA)

Hiperhomosistein

Dislipidemia

Faktor Risiko Trombosis

Didapat

Hemostasis Apt

Documents

Transcript of Hemostasis Apt