Post on 29-Nov-2015
description
Farmakokinetik dan
Farmakodinamik
Bag. Farmakologi FK UNPAD / Farmakologi RSHS
Prof. DR. dr. Herri S.Sastramihardja, SpFK (K)
Pendahuluan
Untuk menghasilkan efeknya yang karakteristik, obat harus berada ditempat kerjanya dalam jumlah yang cukup
Dalam farmakologi dikenal dua proses fundamental yang erat kaitannya dengan efek terapi, yaitu :
Farmakokinetik Farmakodinamik
Pendahuluan (lanjutan…)
Farmakokinetik pada dasarnya proses yang dilakukan tubuh terhadap obat
( Absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi )
Farmakokinetik secara esensial berupa transpor obat lintas membran transfer aktif, difusi pasif, difusi dengan fasilitas (Carrier-Mediated Transport Proces)
Pendahuluan (lanjutan…)
Farmakodinamik pada dasarnya berupa proses yang dilakukan obat terhadap tubuh.
¤ Efek biokimia & fisiologi
¤ Mekanisme kerja Kadar obat di reseptor berkaitan erat
dengan kadarnya dalam sirkulasi sistemik
Site of administration
Absorption
Distribution in blood Elimination
(enterohepatic Plasma level circulation, renal)
Tissue depots Bound free to plasma proteins
Biotransformation
in liver, blood Toxicity
Site of action (receptor sites) side effect
Response
Figure-2.The relationship between PK, PD, SE & Toxicity of drugs
Cara Pemberian Obat
Enteral (Gastrointestinal)
Oral, Sublingual, Rektal (difusi pasif) Parenteral :
Intravena, Intramuskuler, subkutan
(Abs. GI tidak mungkin; tidak sadar;
terkontrol) Lainnya :
Inhalasi, Topikal, Transdermal
Cara Pemberian• ORAL : ¤ Tersering, murah, aman
¤ Bervariasi tergantung Faktor-faktor di lambung dan duodenum
(Permukaan Abs. Duodenum >>)
• SL : ¤ Ditaruh dibawah lidah ¤ Langsung ke sirkulasi sistemik
• REKTAL : ¤ 50% tidak via sirkulasi Porto-Hepatal metabolisme <<
¤ >< kerusakan oleh enzim usus / ph lambung / 1st pass metabolism
¤ Ireguler, tidak lengkap, iritatif
Cara Pemberian• IV - Parenteral tersering; ‣ OA cepat
‣ Resiko ESO
• IM - Bertindak sebagai DEPO‣ dilepaskan lambat
‣ OA cepat ; volume besar
• SK - ‣ mirip IM; volume kecil
‣ Absorpsi cepat
Cara Pemberian Lainnya
• Inhalasi – Aerosol, mudah menguap, cepat sp ke Alveoli, sama cepat dengan IV
• Topikal – efek lokal di Kulit, mata, hidung, telinga, vagina
• Transdermal – Topikal yg menghasilkan efek sistemik; untuk sediaan lepas lambat• Intratekal – Untuk obat yang susah lewat BBB , ke dalam R.Subarahnoid
Absorpsi Obat= Transpor obat dari tempat pemberian
Kedalam sirkulasi darah
• Kecepatan & efisiensi Absorpsi tergantung cara pemberian
• IV Absorpsi sempurna
Lainnya Absorpsi parsial
Transpor Obat Disfusi pasif :
Sesuai beda konsentrasi, karier (-), saturasi (-), pada sebagian besar obat
Transpor aktif :Melawan beda konsentrasi, karier spesifik (+), saturasi (+), perlu energi
Facilitated difusionSesuai beda konsentrasi, karier pesifik (+), saturasi (+), enersi (-)
Faktor Fisik Absorpsi
1. Vaskularisasi di tempat absorpsi
• Vaskularisasi usus lebih banyak dp lambung
absorpsi di usus > lambung
2. Luas permukaan absorpsi
• Permukaan usus memiliki mikrovili yg banyak
Luas permukaan > absorpsi > efisien
3. Lama kontak dengan permukaan Absorpsi
• Transfer lambung ke usus shg absorpsi ( tonus simpatis, makanan)
Faktor-faktor Absorpsi Obat di saluran cerna
1. Karakteristik obat
a) kecepatan disintegrasi
b) kecepatan disolusi c) kelarutan dalam air atau lemakd) derajat ionisasie) stabilitas kimia dalam cairan usus
2. Karakteristik penderita
a) kecepatan pengosongan lambung
b) motilitas ususc) interaksi dengan obat lain dalam ususd) penyakit saluran cernae) penyakit hepar
Bioavailabilitas, Bioekivalen, Th-ekivalen (=BA) (=BE )
(=TE)
BA = Fraksi obat yang mencapai sirkulasi sistemik secara utuh
BA absolut = KPLoral = AUC oral
KPL IV AUC IV
BE = 2 obat punya BA yang komparabel BIE = 2 obat punya BA yang berbeda nyata
TE = 2 obat punya efficacy & safety yang komparabel
Bioequivalence of Oral and IV0f Gatifloxacin
0
3
6
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
Mea
n P
lasm
a C
once
ntra
tion
(µg/
mL)
Gatifloxacin IV (400 mg)
Gatifloxacin PO (400 mg)
Lacreta FP et al. 39th ICAAC 1999; Abstract #A-192.
AUC
Cmax
Faktor-faktor Bioavailabilitas
1. Faktor obat :
• Kimia fisik ٠ Stabilitas terhadap Ph, enzim٠ Metabolisme presistemik, cara produksi
• Formulasi ٠ Besar partikel, bentuk garam/kristal, eksipien
2. Faktor penderita:• Pengosongan lambung• Penyakit (GI, Hepar)
3. Interaksi dalam aborpsi GI:• Makanan• Obat (antasid, antikholinergik)
DistribusiAdalah proses obat meninggalkan sirkulasi
darah dan memasuki cairan ekstrasel / interstitial atau jaringan
Faktor-faktor distribusi :1) Aliran Darah ( 2 fase) - > cepat (jantung, ginjal, hepar, otak) - < lambat (otot, visera, kulit, lemak)2) Permeabilitas Kapiler3) Ikatan pada protein plasma
Distribusi (lanjutan…)
Permeabilitas Kapiler (=PK) tergantung :
1) Struktur kapiler :- Hepar & Limpa celah antar kapiler >
PK tinggi- Otak ( BBB) celah (-) & sel GLIA
PK rendah2) Struktur kimia :
- Sangat mempengaruhi penetrasi- Molekul non-ion & larut dalam lemak
mudah menembus membran sel
Distribusi (lanjutan…) Reservoar obat :
1) Protein plasma
2) Tulang (logam berat, tetrasiklin)3) Cairan transeluler lambung (obat basa lemah)
4) GI tract (sedian lepas lambat)
Redistribusi obat dari tempat kerja ke organ lain akan menghentikan efek obat.(untuk obat yang larut dalam lemak, misalnya Tiopental)
Ikatan Dengan Protein Plasma
Obat asam / anion & hidrofobik terikat pada albumin (obat hidrofilik & netral tdk tgt. albumin)Obat Basa terikat pada α1 – Glikoprotein
Reversibel dan memperlambat transfer obat dari plasma ke luar kompartemen Bila KP (o.k eliminasi) obat akan
berdisosiasi dari protein Kp kembali
Non-Selektif obat dengan sifat kimia-fisik sama / zat endogen dapat bersaing di tempat ikatan protein
Kepentingan Klinis Ikatan Protein Plasma
1) Mengurangi proses- Distribusi obat (dari plasma ke dalam jaringan)- Ekskresi renal (o.k filtrasi)- Metabolisme (o.k uptake)
2) Interaksi obat- Polifarmasi menyebabkan persaingan ditempat
ikatan krn kadar obat bebas akan efek toksik
- Dampak pergeseran tergantung pada VD dan indeks terapi obat
Volume Distribusi (=VD)Adalah Volume hipotetis dari cairan tempat
obat didistribusikan
Berguna untuk membandingkan distribusi obat dengan volume kompartemen cairan tubuh ( yang fungsional adalah Plasma, ECF, Total )
VD (dalam liter) = Dosis Obat (mg)
KOP Awal (mg/l)
VD << ikatan obat – protein plasma luas
VD >> obat terutama terikat luas pada jaringan T ½
Hambatan Terhadap Distribusi Obat
1) Sistem Saraf Pusat (=SSP)• Krn adanya BBB, molekul obat bentuk ion & polar akan
didistribusikan ke SSP dlm jumlah yg lebih sedikit• Inflamasi akan penetrasi via BBB
2) Plasenta :• Obat lipofilik lebih mudah menembus barier plasenta
daripada obat polar;• Obat dengan BM < 600 lebih mudah menembus
3) Testis :• Barier aliran darah testis akan menghambat
efektivitas obat khemoterapi untuk Ca-testis
Metabolisme (Biotransformasi) Obat
Berupa mekanisme utama eliminasi obat o.k ginjal tidak dapat mengeleminasi obat lipofilik
Biotransformasi obat menjadi metabolit hidrofilik berupa proses yang esensial untuk teminasi aktivitas biologisnya
Hepar berupa tempat biotransformasi utama
Dikatalisa oleh sistem enzim yang spesifik
Metabolitnya dpt lebih polar, inaktif / aktif, tidak berubah, toksik
Metabolisme Lintas Pertama (=MLP)
First Pass Metabolism = Pre systemic elimination = First Past Elimination
Suatu kondisi dimana metabolisme obat terjadi sebelum memasuki tempat kerja
Oral : MLP ↑ Bioavailabilitas ↓
Rektal : MLP ± 50%
Sublingual
IV ?
Inhalation
Reaksi Biotransformasi Fase I
Oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi
Hasilnya metabolit yang lebih polar, tdk aktif / kurang aktif / aktif, toksik
Seringkali dikatalisa oleh sistem enzim CyP450 (=MFO mikrosom), yang terutama ditemukan di hepar
Setiap enzim punya spesifikasi yang luas dan kadang-kadang tumpang-tindih
Reaksi Biotransformasi Fase II
Reaksi konyugasi dengan zat endogen seperti glukuronat, sulfat, asetat dan asam amino
Hasilnya konyugat yang lebih polar larut dalam air dan tidak aktif
Glukuronidasi berupa reaksi tersering dan terpenting
Enzim-enzim Yang Mengkatalisa Biotransformasi
Pengkatalisa reaksi fase-I CYP450, alkohol dehidrogenase, deaminase,
esterase, amidase, epoksida hidratase
Pengkatalisa reaksi fase-IIGlukoronil transferase, sulfotransferase, transasilase, asetiolase, etilase, metilase, glutation transferase
Note: Enzim di retikulum endoplasma, dapat
diinduksi obat
Induksi Dan Inhibisi Metabolisme
Induksi metabolisme- Bisa oleh obat / zat endogen (hormon)- Induksi oleh obat interaksi- Autoinduksi toleransi metabolik- Contoh induktor adalah fenitoin, INH, AB makrolid,
barbiturat, karbamazepin
Inhibisi metabolisme- Menyebabkan metabolisme obat lain / zat
endogen (testosteron)- Inhibitor metabolisme misalnya simetidin,
kloramfenikol, disulfiram
Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme
1. Penyakit Liver2. Kelainan genetik3. Umur (pediatrik & geriatrik)4. Interaksi obat5. Gender6. Lingkungan
Ekskresi Obat
Obat diekskresi via :- Urin, feses, saliva, keringat, air mata,
ASI, paru-paru - Obat / metabolit yang polar
diekskresi lebih cepat daripada obat lipofilik - Ginjal berupa organ ekskresi
utama
Aspek Kuantitatif Ekskresi Ginjal
Klirens plasma : Volume plasma yang dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit)
= RPF x Rasio Ekstraksi
Waktu paruh (=T½ ) :- Waktu yang diperlukan sehingga kadar obat
menjadi ½ nya- Diperlukan untuk menentukan kapan tercapai
Steady-State ( ± 4 – 5 x T ½ ), interval dosis & menentukan ketepatan loading dose
Reseptor Obat= Makromolekul sasaran khusus yang mengikat
obat dan menjadi mediator efek farmakologinya
= Komponen sel yang memediasi sinyal kimia endogen (neurotransmiter, autakoid, hormon)
= Komponen sel yang berinteraksi dengan obat dan
memulai serial reaksi biokimia yang kemudian menghasilkan efek obat yang kita amati
Reseptor Obat (lanjutan….)
Obat hanya memodulasi fungsi fisiologik intrinsik yang telah ada
Reseptor merupakan determinan utama dalam hubungan kuantitatif antara dosis dengan efek obat
Bertanggung jawab untuk terjadinya selektivitas kerja obat yang memediasi efek agonis dan antagonis
Mekanisme Terjadinya Efek Obat
1) Interaksi O – R2) Mengubah aktivitas enzim
- Trimetoprim >< DHF - Reduktase3) Antimetabolit
- Daktinomisin – Blokade Transkripsi4) Interaksi kimia / fisik non-spesifik
- Gas anestesi - Antasid- Agen osmotik - Khelator
Kurva dosis – respon bertahap Intensitas efek farmakologi obat
proporsional dengan jumlah resseptor yang berinteraksi secara efektif dengan obat
Efek obat mudah dianalisis dengan memperhitungkan intensitas respon terhadap log. dosis obat, yang kemudian menghasilkan Graded Dose – Response Curve
Efficacy :
- Respon maksimal yang dihasilkan obat- Tergantung pada kompleks O –R dan reseptor yang
diaktivasi utk efek seluler
Potensi :- Jumlah obat yang dibutuhkan untuk menunjukkan
respon- Diekspresikan sebagai ED50
- Afinitas reseptor untuk obat, berupa penentu potensi
Slope (Kemiringan) :- Slope diukur di bagian tengah kurva dosis respon- Curam sedikit berarti sedikit dosis respon yg
lebih besar
Agonis versus Antagonis
Agonis : suatu obat berikat dengan reseptor dan menghasilkan respon biologis
Antagonis : suatu obat berikatan dengan suatu reseptor tetapi tidak menghasilkan respon biologis
Agonis Agonis penuh
efikasi tinggiMampu memproduksi respon maksimal
meski hanya menempati sebagian kecil reseptor
Agonis parsial efikasi rendahTidak mampu menghasilkan resopn
maksimal meskipun menempati seluruh
Antagonis kompetitif (Reversibel) :
terikat pada reseptor secara reversibel dan
efektif menghasilkan dilusi reseptor Respon maksimal tidak ditekan menunjukan bahwa efek antagonis dapat
diatasi oleh peningkatan dosis agonis
Non kompetitif (Ireversibel) respon maksimal ditekan menunjukan bahwa efek antagonis tidak
dapat diatasi oleh peningkatan dosis agonis
EFFECTS
DESIRABLE UNDESIRABLE
(therapeutic)
Non Deleterious Deleterious
(side effects) (toxic effects)
Classification of the Effect of Chemical
Variasi Respon Obat
Hiporeaktif = kondisi pasien dimana intensitas efek obat menurun dibandingkan kebanyakan individu
Hiperaktif = kondisi dimana intensitas efek obat meningkat dibandingkan dengan kebanyakan individu
Toleransi = penurunan efek obat sebagai akibat pemberian obat yang kontinu (benzodiazepin > 3 hr)
Takifilaksis = toleransi yang terjadi secara cepat
( < 3 hari ), ct: merokok nikotin
Idiosinkrasi
Efek samping yang tergantung faktor genetik
Dose related , tetapi terjadi pada beberapa individu yang diberi rentang dosis rendah (daripada di populasi umum
Therapeutic Index (=TI)
Rasio dosis toksik dengan dosis penghasil efek klinik yang diinginkan (Respon Efektif)
= TD / ED atau TD50 / ED50
Diukur dengan mengukur frekuensi respon langsung dan respon toksik pada berbagai
dosis obat selektivitas
Contoh : - Warfarin TI rendah - Penisilin TI tinggi