Farmakokinetik Kehamilan

• Penggunaan obat pd kehamilan selalu mempertimbangkan efeknya terhadap janin.

• Kebanyakan obat dapat melintasi plasenta, memaparkan janin kepada efek farmakodinamik dan teratogenik obat.

• Faktor penentu transfer obat meliwati plasenta dan efek obat thd janin: 1)sifat fisiko-kimia obat; 2) kecepatan dan jumlah obat melintas; 3) lama paparan obat; 4) sebaran obat pada berbagai jaringan janin; 5) umur kehamilan; 6) efek kombinasi obat.

• Obat lipofilik, thiopental misalnya, mudah liwat plasenta, masuk ke tubuh janin. Obat yg terionisasi, misalnya succinylcholine, atau tubocurarine, sukar liwat plasenta, kadarnya rendah pada janin.

• Molekul kecil dgn BM <500 cepat liwat plasenta , tergantung pada lipofilisitas dan derajat ionisasi; BM 500-1000 lambat; BM >1000 sukar . Antikoagulant heparin sukar liwat plasenta karana BM besar; warfarin dgn BM rendah mudah, timbulkan efek teratogenik, tak boleh diberikan pada trimester I kehamilan. Molekul besar dapat liwat plasenta dgn perantaraan drug transporter, misalnya AB faktor rhesus yang timbulkan inkompatibilitas Rh.

• Pd plasenta ditemukan P-glycoprotein transporter yang melemparkan obat kembali keluar, misalnya obat kanker x dan doxorubicin, obat anti HIV protease inhibitor, dan glibenclamide.

• Faktor protein binding perlu pula diperhitungkan dalam transfer obat liwat plasenta.

• Ada 2 mekanisme utk lindungi janin dari paparan obat: 1) plasenta sebagai sawar semipermeabel dan pemetabolisme obat; 2) hati janin sbg organ pemetabolisme, yang menerima 40-60% darah dari plasenta, melalui v umbilicus.

• Perlu diingat metabolit dapat timbulkan efek toksik/teratogenik.

Farmakodinamik Kehamilan

• Kehamilan dapat cetuskan beberapa penyakit karena perubahan fisiologi yang menyertai kehamilan, misalnya payah jantung, hipertensi, hiperglikemia, dan gangguan kontraktilitas myometrium.

• Pemberian obat pada kehamilan dapat pula ditujukan untuk janin (fetal therapeutics). Misalnya fenobarbital diberikan pd hamil aterm, guna induksi aktifitas glukoronidase, agar kejadian ikterus pd bayi neonatus dapat ditekan. Obat anti HIV diberikan pd kehamilan untuk tekan kejadian infeksi HIV pada neonatus.

Efek Teratogenik Obat• Obat dapat timbulkan cacat bawaan pada neonatus. Cacat yg

timbul ditentukan oleh tahap organogenesis dan waktu pemberian obat. Misalnya thalidomid timbulkan phocomelia bila diminum pada bulan ke 4-7 kehamilan, saat mana terjadi organogenesis lengan dan tungkai.

• Ada beberapa mekanisme teratogenik: 1) efek primer terjadi pada ibu, efek sekunder pada anak.

Misalnya obat timbulkan kerusakan pada plasenta, sebabkan gangguan hantaran oksigen dan nutrien ke jaringan/organ janin yang sedang tumbuh.

2) Obat langsung pengaruhi proses differensiasi jaringan/organ yang sedang berkembang. Misalnya analog vit.A (isotretinoin dan etretinate) adalah teratogen kuat yg ganggu proses diferensiasi.

3) Defisiensi zat esensial, seperti asam folat timbulkan spina bifida.

• Paparan berlanjut dgn suatu teratogen dapat timbulkan efek kumulatif pada beberapa organ sesuai dengan waktu paparan dan perkembangan organ.

• Suatu obat/zat dikategorikan sbg teratogen bila memenuhi kriteria sbb: 1) timbulkan malformasi yang selektif pada organ tertentu, ; 2) pada waktu tertentu pemberian obat, sesuai dgn tahap organogenesis; 3) perlihatkan insiden yang ‘dose-dependent ‘

• WHO bagi obat atas 5 kategori risiko teratogenik: • Kategori A: jauh dari efek teratogenik krn dari penelitian

terkontrol tak ditemukan efek teratogenik.• Kategori B: penelitian hewan tak ditemukan efek teratogenik,

tapi belum ada penelitian terkontrol pada wanita hamil.• Kategori C: penelitian hewan perlihatkan efek teratogenik,

tapi belum ada bukti dari penelitian terkontrol pd wanita hamil.

• Kategori D: ada bukti efek teratogenik pada janin manusia, tetapi boleh digunakan karena tak tersedia obat lain sebagai pengganti.

• Kategori X: ada bukti efek teratogenik pd hewan/manusia, obat tsb dikontraindikasikan utk wanita hamil.

Risiko efek teratogenik setiap obat diinformasikan dalam buku informatorium/formularium

Daftar Obat Berpotensi Efek Teratogenik

• ACE inhibitor, antidepresan trisiklik, sitotoksik, fenobarbital, karbamazepine, kokain, diazepine, diethylstilbesterol, etanol, analog vit.A, narkotik-analgesik, iodida, lithium, methylthiouracil/propylthiiouracil, metronidazole, misoprostol, mycophenolate mofetil, penicillamine, phenytoin, asap rokok, streptomycin, tamoxifen, tetrasiklin, thalidomide, trimethadione, valproic acid, warfarin.

Farmakoterapi Hipertensi Kehamilan.

• Dapat sbg:1) Hipertensi kronik: TD >140/90, didiagnosis sebelum

atau <20 mg kehamilan.2) Hipertensi gestational: ditemukan >20 mg kehamilan,

menetap/surut setelah melahirkan.3) Pre-eklamsia: ditemukan >20 mg kehamilan, disertai proteinuria >300 mg/24 jam urin.

4) Eklamsia: pre-eklamsia dgn kejang bukan krn epilepsi.5) Hipertensi kronik yang berlanjut menjadi pre-eklamsia

Patofisiologi Pre-eklamsia

• Dimulai dengan gangguan perfusi plasenta; diikuti dengan reaksi sistemik maternal; diperantari oleh oxidative stress.

• Hipoksia pada plasenta hasilkan radikal bebas yang tingkatkan penglepasan zat apoptotik dan nekrotik dari trofoblas, masuk ke sirkulasi maternal, timbulkan kerusakan endotel, tingkatkan systemic inflammatory response, timbulkan gejala pre-eklamsia maternal.

• Terbentuk pula autoantibodi yang bersifat agonis terhadap reseptor AT1.

Farmakoterapi Pre-eklamsia

• Belum ada terapi kausal, karena etiologi masih bersifat hipotesis.

• Untuk keselamatan ibu, lakukan terapi antihipertensi.• Bila taksiran persalinan masih lebih dari 48 jam, obati

hipertensi kehamilan dengan alfa-metil dopa oral yg aman utk janin. Alternatif: labetalol, beta-blocker, antagonis kalsium.

• Bila ada gawat janin (fetal distress) atau persalinan akan dilakukan <48 jam, berikan antihipertensi IV (labetalol, hidralazine, nifedipine, atau Na nitroprusside).

• Mg sulfat atau antagonis kalsium bermanfaat atasi kejang pada eklamsia; hipertensi berat eklamsia diobati dengan hydralazine IV. Kejang , indikasi akhiri kehamilan.

Payah Jantung Kehamilan

• Faktor risiko payah jantung pada kehamilan: kelainan katup, obesitas, hipertensi-preeklamsia , kardiomyopati, dll.

• Perhatikan 4 perubahan yg menyertai penyakit payah jantung kehamilan: 10 peningkatan volume sirkulasi dan CO sekitar 50%; 2) fluktuasi resistensi vaskuler sistemik dan CO peripartum; 3) penurunan resistensi vaskuler sistemik terendah pd trimester 2, kemudian naik pada trimester akir; 4)hiperkoagulasi darah.

• Gejala timbul perlahan, mulai dgn ronki, batuk malam hari; lanjut dgn lekas capek, susah nafas, udema progresif, takkardia, hemoptisis.

• Ganggu pertumbuhan janin, alami kesulitan persalinan.

• Batasi asupan garam.• Berikan beta-blokcer bila takikardia, aritmia,

kardiomyopati; frusemide bila udema, hidralazine untuk turunkan afterload, digitalis bila ada tanda kongesti, heparin utk cegah koagulasi.

• Kardiomyopati dapat timbul lama diberikan tokolitik beta-simpatomimetik.

• Berikan AB profilaksis bila regurgitasi yang tandai adanya cidera katup

Obat Yang Pengaruhi Motilitas Uterus

• Terbagi 2: 1) oksitosik, perangsang kontraksi otot polos uterus; 2) tokolitik, penghambat kontraksi.

• Oxytocin endogen tak berperan pada persalinan normal; oxytocin eksogen tingkatkan frekuensi dan daya kontraksi uterus, namun efeknya baru nyata pada 9 minggu terakhir kehamilan. Progesteron hambat efek oxytocin; kadarnya turun pada hamil tua, tingkatkan sensitifitas uterus thd oxytocin.

• Atosiban, antagonis oxytocin, tokolitik yang efektif cegah persalinan preterm.

• Oxytocin ikat reseptor G-protein, sebabkan terbukanya kanal kalsium di myometrium.

• Oxytocin, obat terpilih untuk induksi persalinan pada kehamilan telat persalinan, partus lama karena kontraksi hipotonik, kehamilan yang harus segera diakhiri, dan hentikan perdarahan pasca persalinan. Berikan tetesan IV untuk induksi persalinan, IM pasca persalinan.

• (Methyl) ergonovine maleate dan misoprostol, oksitosika lain untuk cegah/hentikan perdarahan pasca persalinan.

• Ritodrine/salbutamol/fenoterol, agonis reseptor beta-2, tokolitik/pelemas uterus, digunakan untuk tunda persalinan prematur. Diperlukan dosis besar, hingga sering timbulkan efek samping: takikardi maternal dan fetal, tremor, sakit kepala, nausea, muntah, dan hipotensi, hipokalemia, hiperglikemia, nyeri dada, sesak nafas.

• Kedudukannya digantikan oleh atosiban/nifedipine, yang ternyata lebih efektif menunda persalinan prematur dan lebih aman untuk neonatus.

Tatalaksana Diabetes: Dari Sebelum Hamil ke Sesudah Persalinan

• Diabetes semasa hamil disertai risiko pada ibu ( keguguran, pre-eklamsia, persalinan prematur ) dan pada janis/neonatus ( cacat kongenital, makrosomi, cedera lahir, kematian perinatal ).

• Cegah kehamilan yg tak terencana, kendalikan gula darah sebelum dan selama kehamilan guna minimalkan risiko pada ibu dan janin.

• Pra hamil: turunkan BB bila BMI>27 dengan diet dan olahraga.• Perhatikan risiko hipoglikemia dan respiratory distress syndrome

pada bayi di sekitar persalinan.• Suplementasi asam folat dan waspadai hipoglikemia selama

trimester pertama kehamilan.• Waspadai retinopati dan nefropati diabetik sebelum, selama, dan

sesudah kehamilan.

Keamanan Penggunaan Obat Sewaktu Hamil Diabetes

• Hentikan semua obat hipoglikemik, kecuali insulin dan metformin.

• Hentikan ACE inhibitor/ARB, ganti dgn obat antihipetensi yg aman selama kehamilan ( metil dopa/antagonis kalsium).

• Hentikan penggunaan statin.• Targetkan HbA1c <6.1% untuk kurangi risiko

cacat kongenital.• Jangan berikan beta-2 mimetik untuk tokolitik.

Tatalaksana Gestational Diabetes

• Diberlakukan bila diketahui ada faktor risiko: BMI naik, riwayat makrosomi, diabetes dalam keluarga.

• Lakukan uji toleransi dengan 75 gr glukosa oral pd minggu ke 16-18 dan 24-28. Bila hasil tes positif, berlakukan tatalaksana diabetes, normalkan kadar gula darah dengan insulin/metformin/ glibenclamide.

• Hentikan pengobatan segera setelah persalinan, kecuali bila ada hiperglikemia persisten pasca persalinan.