OBAT OBAT ANTI PARKINSONDr.A.Basori,MS

PARKINSONISMGangguan neurologi yang menyebabkan disfungsi basal ganglia dan struktur terkait

Symptoms :- Resting tremor - Muscular Rigidity - Akinesia, Bradykinesia, Abnormalities of posture and

gait - Instabilitas posture mudah jatuh, kehilangan

keseimbangan- Disfungsi autonomic constipation, drooling,

dysphagia, blurred vision, hypotension, impotence- Cognitive/affective depression, dementia, night time

awakenings, hallucinations- Lain lain : immobility, underactivity, facial immobility,

reduced blinking, difficulty in visual focusing, micrographia, difficulty arising from a chair & beginning to walk. Autonomic dysfunction, Dimentia,Depression.

Parkinson Disease (PD) Penyakit degenerative dari basal ganglia yang

ditandai a.l,tremor at rest, muscle rigidity , hypokinesia, coreoathetosis,dementia. Akhirnya menjadi neurodegenerasi secara umum

Ethiology :

Idiopahic-70% (mutasi a-synuclein dan parkin) Viral encephalitis, stroke, cerebral

arteriosclerosis, carbon monoxide poisoning & chronic manganese intoxication,pesticides, herbicides, Industrial chemicals (mengandung senyawa yang menghambat complex I di mitochondria), head trauma,excitotoxicity, oxidative stress dan

apoptosis. Drugs addicts pengguna heroin (terkontaminasi oleh MPTP). MPTP kerusakan neuron dopaminergic di

nigrostriatal parkinson syndrome (irreversible)

FRONTAL SECTION OF BRAINSherwood, 2001 p 145

Gambaran patologi umum :1. Kematian / degenerasi sel-2 penghasil dopamine di Nigrostriatum menurunnya

kadar Dopamine overaktivasi dari indirect pathway

2. Menurunnya sistem dopaminergic peningkatan efek eksitatori dari neuron cholinergic pada neuron striatal GABA-ergic.

Neuron Dopaminergic pasca sinaps pada neuron

GABA-ergic adalah D2 Parkinson = keseimbangan dopaminergic dan cholinergic 3. Adanya Lewy bodies – inklusi eosinophilic sangat kecil didalam neurons dari SNc

Akibat :- Degenerasi dari nigrostriatal pathway- Menurunnya eksitasi thalamic dari motor cortex

DRUG INDUCED PARKINSONISM

Iatrogenic- induced by antipsychotic drugs. Butyrophenone dan Phenothiazine

antagonist reseptor D2 Reserpine dosis tinggi deplesi Dopamine MPTP Parkinson disease

Normal subjects

ACh Dopamine

Parkinson’s diseaseDopamineACh

Jalur Dopaminergic Di SSP Mesolimbic : VTA (mid brain) limbic system (n.

accumbens,amygdala,hippocampus) : emotion, rewards, mood. Aktifitas DA meningkat positive symptom

Mesocortical: VTA prefrontal cortex : motivation,planning,attention,social behaviour.

Aktifitas DA turun negative symptom

Nigrostriatal : s.nigra (mid brain) corpus striatum (extrapyramidal tract):pengendalian motorik.

Aktifitas DA turun Extra Pyramidal Syndrome

Tuberoinfundibular : Hypothalamus Hypophyse Aktifitas DA menghambat sekresi Prolactin

Area prostrema : Chemotrigger Zone (CTZ) Aktifitas DA naik Emesis

Monoamine Oxidase (MAO)

MAO-A MAO-B Selectively Inhibited by Clorgyline Selegilene

Moclobemide (RIMA)

Substrates Serotonin (5-HT) PhenylethylamineEpinephrine Benzylamine

Methylhistamine

Non-SelectiveTyramineOctopamineDopamine (DA)Norepinephrine (NE)Tryptamine

Extrapyramidal tractExtrapyramidal tract

Corpus striatum

Substantia nigra

ACh

Dopamine GABA

- +

-

Pathway via

thalamus

Cortex

Spinal cord

Output menuju muscle

Parkinson’s DiseaseParkinson’s DiseaseCorpus striatum

Substantia nigra

ACh

Dopamine GABA

- +

-

Pathway via

thalamusCortex

Spinal cord

Parkinson’s disease

PENGOBATAN PARKINSON• Meningkatkan aktifitas Dopaminergic meningkatkan sintesa dan pelepasan Dopamine menghambat metabolisme Dopamine aktifasi reseptor Dopamine• Mengurangi aktifitas Cholinergic mengeblok reseptor Muscarinic cholinergic

Surgery (Posterior Pallidectomy) ?

Transplantation ?

PengobatanPengobatan

Levodopa

Amantidine

Bromocriptine

Deprenyl

ACh

Dopamine

Anticholinergic drugsAnticholinergic drugs

ACh Dopamine

PengobatanTrihexyphenidyl (Artane®)Diphenhydramine (Benadryl®)Benztropine (Cogentin®) Procyclidine (Kemadrin®) Ethopropazine (Parsidol®)

DOPAMINE

• NT utama yg mengatur pergerakan subconscious dari skeletal muscles

• Terutama banyak didaerah terminal pathway dari neuronal cell bodies di SNc menuju striatum

• Pada umumnya menghambat fungsi striatal neurons & striatal outputs

• Bila produksi dopamine menurun terjadi gangguan movement, balance dan gait

D-2

Serotonin-Dopamine InteractionsSerotonin-Dopamine Interactions

Prefrontal CortexPrefrontal Cortex

LimbicLimbicSystemSystem

GABA/AChGABA/ACh

StriatumStriatum

Ventral Tegmental AreaVentral Tegmental Area(A10)(A10)

Substantia NigraSubstantia Nigra(A9)(A9)

DorsalDorsalRapheRaphe

MedianMedianRapheRaphe

5-HT5-HT2A2A antagonists antagonists

mencegah dopamine mencegah dopamine dari blokade dan dari blokade dan mencegah EPSmencegah EPS

Blockade DBlockade D22 receptors receptors

oleh Typical AP oleh Typical AP menyebabkan EPSmenyebabkan EPS

Motor OutputsMotor Outputs

Dopamine (DA)Dopamine (DA)

Serotonin (5-HT)Serotonin (5-HT)

5-HT2

5-HT25-HT2

D2

D25-HT2

L-DOPA (Levodopa) + Carbidopa (Sinemet®)

L-Dopa + Benserazide (Madopar)

DA (D2) Receptor Agonists

Bromocriptine mesylate,Lysuride, Pergolide, Apomorphine

Cholinergic Antagonists

Benztropine, Benzhexol,Biperidene, Orphenadrine,

Trihexyphenidyl, Procyclidin

Amantadine

Selegilline (= Deprenyl)

COMT Inhibitors (Tolcapone)

Obat obat Anti Parkinson

Levodopa

• Farmakodinamik Merupakan suatu pro-drug Mengalami transport menuju otak oleh Dopa decarboxylase diubah menjadi Dopamine Pemakaian dikombinasi dgn Carbidopa (inhibitor dopa decarboxylase perifer) Pemakaian sendiri dosis besar efek samping• Farmakokinetik Absorpsi p.o sangat baik Pemberian dengan makanan protein tinggi kompetisi dengan AA pada transport menuju otak (melalui BBB)

Levodopa• Efek Farmakologi Menghilangkan simtom parkinson (mis, bradycardia) Efeknya berfluktuasi Efeknya menurun seiring dengan waktu• Efek Samping Bersifat dose dependent• Efek samping : anorexia, emesis, postural hypotension, tachycardia, asystole, arrhytmia (jarang), Dyskinesia, halusinasi, gelisah, kebingungan, cemas, delusi, depresi• Interaksi Obat Levodopa + MAO inhibitor non selective dopamine perifer meningkat hypertensive crisis Levodopa + Pyridoxine meningkatkan kerusakan

levodopa diperifer efikasi menurun Levodopa + Antipsikosos efikasi menurun• On – Off Phenomenon Perubahan yang sangat cepat dari respon klinik T ½ sangat pendek kdr plasma cepaat menurun imobilitas mendadak, tremor, dan kramp

Carbidopa Suatu Dopamine decarboxylase inhibitor Tidak menembus BBB Kombinasi dgn Levodopa meningkatkan kdr

dopamine di otak Pemakaian Carbidopa menurunkan dosis Levodopa

4 x Efikasi pengobatan menurun seiring dgn progesifitas penyakit

Bromocriptine• Farmakodinamik

Merupakan alkaloid ergot

Merupakan agonist terhadap reseptor D-2

• Efek Samping / Toksik

GIT : anorexia, nauseaa, vomiting

Kardiovaskuler : postural hypotennsion, cardiac arrhytmia,

Dyskinesia

Perilaku : bingung, halusinasi, delusi, delirium

Efek lainnya : pulmonary infiltrate, erythrolmelalgia

Kontraindikasi : penderita psikosis

• Guna Klinik :

+ Levodopa menurunkan efek toksik dari Levodopa

+ Levodopa meningkatkan efektifitas Levodopa

Digunakan pada penderita yang tdk mentolerir levodopa

Digunakan pada penderita yang refrakter thd Levodopa

Obat pilihan pada hyperprolactinemia

Pergolide (Permax®) Mirip dengan Bromocriptine. Direct-acting ( agonist reseptor D-1 dan D-2) Digunakan kombinasi dengan levodopa. Efek samping mirip dengan levodopa dan bromocriptine (kebingungan, halusinasi, orthostatic hypotension, infeksi saluraan saluran kencing)

Ropinirole (Requip®) Merupakan D2 receptor agonist. Efek samping : Light headedness, fainting yang disertai bradycardia, ( 12% pada penderita PD awal dan 3% fase lanjut) nausea, drowsiness, dystonias, hallucinations. Ciprofloxacin menghambat ekskresi ropinirole meningkatkan kadar dalam darah

Pramipexole (Mirapex®) Direct-acting DA receptor agonist Terutama sangat selektif thd D3/D4 DA receptors. Mempunyai efek neuroprotective. Diberikan bersama dengabn Sinemet. Orthostatic hypotension, nausea, drowsiness

Apomorphine Dicoba secara subcutaneous dalam kombinasi dengan pemberian oral levodopa untuk mencegah fluktuasi response dari Levodopa Pemberian domperidone mencegah efek emetic.

Amantadine• Farmakodinamik

Meningkatkan sintesa Dopamine

Meningaktakn pelepasan Dopamine

Menghambat re-uptake Dopamine• Efek Farmakologi

Menghilangkan simtom bradykinesia, rigidity, tremor

Efektif hanya beberapa minggu

Efektifitas meningkat bila dikombinasi dgn Levodopa

Mempunyai efek anti viral (untuk pengobatann influenza) • Toksisitas :

Efek perilaku: gelisah, agitasi, insomnia, bingung,

halusinasi, acute toxic psychosis

reaksi dermatologi : skin rash

Efek lainnya : gangguan GIT, retensi urin, postural

hypotension, edema perifer ( biasamya hilang jika diberi

diuretik

Selegilene (Deprenyl)

1. Hanya menghambat MAO-B ( tidak menyebabkan “cheese” effect /hypertensive crisis bila mengkonsumsi makanan yang mengandung tyramine)

2. Inhibisi MAO akan melindungi DA di striatum

3. Menghambat pembentukan H2O2 (hasil monoamine catabolism) may mencegah lipid peroxidation dan neurotoxicity

4. Meningkatkan activitas dari superoxide dismutase (SOD) catalase

5. Mengalami metabolisme menjadi amphetamine dan methamphetamine insomnia, halllucination

6. Inhibitor lemah dari catecholamine re-uptake

7. Meningkatkan konsentrasi phenylethylamine (PEA) (stimulant)

8. Digunakan kombinasi dengan Levodopa

9. Memperlambat progesifitas dari PD

Anticholinergic Drugs Merupakan Central muscarinic receptor antagonists Mengurangi cholinergic output dari striatum Mensetimbangkan sistem keseimbangan dopaminergic & cholinergic di striatum. Beberapa (benztropine, trihexyphenidyl) mempunyai efek menghambat presynaptic dopamine reuptake meningkatkan dopaminergic transmission Dipakai sebagai pengobatan tunggat atau kombinasi dengan levodopa atau amantadine. Menghilangkan tremor, rigidity dan bradykinesia Kurang efektif jika dibandingkan thd levodopa. Penggunaan dibatasi oleh efek samping Penggunaan jangka panjang kurang efektif. Efektif mencegah gangguan extrapyramidal symptoms akibat obat obat antipsychotic .

Efek Samping / Toksik a. Peripheral anticholinergic: dry mouth, mydriasis, cycloplegia, tachycardia, constipation, urinary retention b. Central anticholinergic: gangguan memory, insomnia, restlessness, delirium, paranoid reaction, hallucinations c. Beberapa mempunyai efek efek antihistaminic (mis, diphenhydramine) drowsiness dan dizziness.

Specific Anticholinergic Agents

Trihexyphenidyl (Artane®) Benztropine (Cogentin®) Biperiden (Akineton®) Procyclidine (Kemadrin®) Diphenhydramine (Benadryl® Ethopropazine (Parsidol®)

Tolcapone (Tasmar®) - COMT Inhibitor: Menghambat catechol-O-methyl transferase (COMT). Enzyme COMT juga memecah L-DOPA Inhibisi COMT akan meningkatkan kadar L-Dopa dan keberadaannya di sirkulasi otak meningkatkan efektifitas L-Dopa memperpanjang "on" period dan memperpendek "off" time. Efek samping Umum : nausea, drowsiness, insomnia, dizziness, confusion, urine discoloration, dyskinesia Hati hati: Tolcapone dapat mempengaruhi liver enzymes fungsi liver harus di skrining dahulu Drug Interactions: hati hati kombnasi dgn obat obat yang metabolisme utamanya di liver (mis, warfarin).

Tolcapone Cont’d,Talcapone also reduces the amount of Sinemet required to reduce tremors.

.

Selegiline Cont’dThe usual recommended dose of 5 mg twice a day has minimal adverse effects.

DRUG LIST

Levodopa (L-Dopa) Dopamine Agonists:carbidopa® apomorphinelevodopa/carbidopa (Sinemet®) bromocriptine (Parlodel®)Amantadine (Symmetryl®) pergolide (Permax®)

ropinirole (Requip®)Anticholinergic Agents: pramipexole (Mirapex®)trihexyphenidyl (Artane®)diphenhydramine (Benadryl®) MAO-B Inhibitors:biperiden (Akineton®) selegiline (Eldepryl®)benztropine (Cogentin®) procyclidine (Kemadrin®) Others:ethopropazine (Parsidol®) haloperidol (Haldol®)

pimozideCOMT Inhibitor: clonidineTolcapone (Tasmar®) MPTP

MPP+