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Thymorégulateurs en médecine générale

Dr STEPHAN Florian

Service Hospitalo-

Universitaire de psychiatrie

CHRU Brest

Généralités

▪Prévalence: 0,6 % BP1 et 0,4% BP2 vie entière

▪En moyenne, 8 ans s’écoulent entre début des troubles et la confirmation du diagnostic

▪15 % de décès par suicide. 1/3 des patients font des TS

▪90% patients ayant présentés 1 épisode maniaque présenteront d’autres épisodes thymiques

▪H=F. Mais début + tardif, + d’épisodes dépressifs, + de formes atténuées cliniquement, + de cycles rapides chez les femmes

▪Âge début: début précoce avant 20 ans, autour de 30 ans, début tardif après 45 ans

Classification

▪Trouble bipolaire de type 1: ▪Succession de dépressions caractérisées et de manies

▪Trouble bipolaire de type 2: ▪Hypomanies + dépressions caractérisées

▪Trouble cyclothymique: ▪Existence sur 2 ans de nombreux épisodes sous-syndromiques pour une hypomanie et sous-syndromiques pour une dépression caractérisée

Grands principes: la question de la polarité

❖ Distinguer les thymorégulateurs efficaces en

fonction de la polarité de l’épisode

(maniaque/dépressif)

❖ Distinguer la phase aigüe et la phase de

maintien

❖ Se souvenir qu’une polarité est susceptible

d’induire l’autre

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3 familles

Lithium

Anticonvulsivants

Antipsychotiques

Atypiques

Lithium

❖ Indications:

❖ Traitement curatif des états maniaques ou

hypomaniaques (AMM)

❖ Prévention des rechutes des T bipolaires et des

états schizo-affectifs intermittents (AMM)

❖ Pour le traitement des épisodes dépressifs c’est

plus controversé

Modalités de prescription: Bilan Préalable

❖ Interrogatoire:

❖ Pas de régime sans sel

❖ Traitements déjà en place

❖ Habitude d’utilisation des AINS

❖ ATCD personnels et familiaux de pathologies

thyroïdiennes, rénales ou dermatologiques

❖ EEG, ATCD de TC, pathologies neurologiques

centrales, épilepsie

❖Bilan biologique:

❖Fonction rénale: urée, clairance

de la créatinine, hémogramme,

calcémie, TSH

❖Bilan urinaire: protéïnurie

❖ECG: Avis cardiologique si

anomalie de la conduction, trouble

du rythme, patient âgé, ATCD

cardiaques

Contre-indications absolues

❖Régime sans sel

❖ Insuffisance Rénale modérée à

sévère

❖ Insuffisance Cardiaque grave

❖Dysfonctionnement sinusal

❖Allergie ou intolérance au produit

Contre-indications relatives

❖ 1ier trim de grossesse (risque de malformation cardiaque)

❖ Allaitement

❖ Dysthyroïdie (surtout hyperthyroïdie)

❖ Trouble de la conduction

❖ Pathologie comitiale

❖ Psoriasis (généralisé, forte représentation familiale)

❖ Maladie de Darier, verneuil

❖ Acné rebelle

Téralithe LP 400/ Téralithe LI

❖ Téralithe LI:

❖ Adaptation doses plus précises

❖ Commencer par une dose entre 500 et 750 mg/J

❖ 1ière lithiémie J5, 12 h après la dernière prise

❖ Dose adaptée et lithiémie reprogrammée à 5 jours

❖ Lithiémie entre 0,5 et 0,8 mmol/l

❖Téralithe LP:

❖Taux attendus entre 0,8 et 1,2

mmol/l pour lithiémie à 12 h

❖Si lithiémie à 24 h lithiémie entre

0,5 et 0,8 mmol/l

Exemple

❖ Instauration téralithe LI à 1 cp matin et soir

❖ intervalle de 12 h entre chaque prise. Pendant les repas en

cas d’effets secondaires digestifs

❖ 1ier contrôle à J5: 0,32 mmol/l en plasmatique

❖ En ambulatoire augmenter de façon progressive: + 1 cp le soir,

et contrôler la lithiémie à J5

❖ Lithiémie dans la fourchette:

❖ Contrôler une 2ième fois à 5 jours

❖ Espacer à 15 jours, à 1 mois, tous les 3 à 6 mois

Surveillance

❖ Surveillance du poids

❖ Lithiémie tous les 3 à 6 mois

❖ Lithiémies intermédiaires si:

❖ Doutes sur l’observance

❖ Episodes fébriles

❖ Associations thérapeutiques (psychotropes)

❖ Tous les 6 mois à 1 an:

❖ Hémogramme, fonction rénale, calcémie, TSH

❖ Bilan métabolique en cas de prise de poids

Causes de surdosage

❖Régime désodé

❖Hypovolémie: Restriction hydrique,

chaleur excessive, fièvre, efforts

physiques inhabituels, plongée sous-

marine, alcoolisations répétées, épisodes

de vomissements/diarrhées, insuffisance

cardiaque

Plusieurs traitements a manier avec prudence

Antagonistes angiotensine 2

Tétracyclines

Méthyldopa

Carbamazépine

AINS

Diurétiques thiazidiques

Furosémide

Spironolactone

IEC

Traitements diminuants le taux de Li

❖Neuroleptiques

❖Inhibiteurs calciques

❖Grande consommation de café

❖Donc si arrêt ou diminution =

majoration des taux de Lithium

Signes cliniques de surdosage

❖ Stade 1: tremblements, troubles digestifs,

asthénie, fatigabilité musculaire, ataxie

cérébelleuse

❖ Stade 2: état de conscience altéré,

hypertonie, myologies

❖ Stade 3: coma, manifestations épileptiques,

troubles cardiaques

surdosage: contexte et gravité

Absorption massive et volontaire à but létal:

Service de réanimation

Surdosage modéré, accidentel, dans un contexte bien

précisé:

Surveillance ambulatoire rapprochée

Interruption du traitement par lithium

Lithiémie quotidienne

Hyperhydratation salée

Exemple

❖ Patiente ayant des tremblements majorés depuis 48h, avec

nausées. Elle a pris pdt 48h des AINS. Bilan en urgence:

lithiémie 1,5 mmol/l

❖ Conduite à tenir:

❖ Arrêt lithium et AINS

❖ Hydratation > 3 L/j, Augmenter ration de sel dans aliments

❖ Contrôler lithiémie tous les jours

❖ Conseils au patient et à son entourage

❖ Reprise ttt par lithium quand lithiémie < 0, 8 mmol/l

❖ Lihtiémie à 5J et surveillance clinique

Association lithium avec:

❖ Carbamazépine:

❖ Risque neurotoxique augmenté

❖ Risque d’agranulocytose

❖ Divalproate:

❖ Prise de poids

❖ Tremblements

❖ T digestifs

❖ Chute des cheveux

Lamotrigine: Bien tolérée

Association Lithium avec

❖ Antipsychotique

Atypique

Majoration SD

extrapyramidal

Majoration prise

de poids

❖ Inhibiteur

Sélectif de la

Sérotonine:

Risque SD

sérotoninergique

Arrêt lithium

❖ Eviter arrêt brutal: risque élevé de récidive

❖ Arrêt brutal si:

❖ Surdosage

❖ Grossesse débutante de découverte fortuite

❖ Sismothérapie (arrêt Li 48 h avant)

❖ Diminution progressive: moins 250 mg/j tous les mois

sur 3 à 6 mois

Prendre un avis néphrologie

❖Diminution de la clairance de la

créatinine

❖Apparition d’un syndrome

polyuropolydipsique important

Trouble endocrinien

❖Prendre un avis devant toute

hypothyroïdie si:

❖Présence de signes cliniques

❖Cinétique évolutive rapide

❖Opothérapie substitutive si TSH > 10

mU/L ou si anticorps anti-TPO positifs

avec TSH > 6 mUI/L

Lithium à retenir

❖ Plus efficace dans la prévention des rechutes maniaques et

probablement dans les rechutes dépressives

❖ Potentialisation par un autre thymorégulateur souvent nécessaire

❖ PAS D’AINS ET REGIME DESODE

❖ Supérieurs aux autres sur la dimension suicidaire

❖ Y penser plutôt 2 fois qu’une pour patient ayant des conduites auto et

hétéroagressives

❖ Effet préventif de rechute parfois différé (plusieurs mois de traitement,

voire 1 à 2 ans)

❖ Arrêt progressif

Antipsychotiques Atypiques (APA)

Indications précises des AP chez

les BP Antipsychotiques de 2nde génération

Intérêt très net dans la prise en charge de la manie

Action supérieure à celle des anticonvulsivants

Rapidité d’action, composante sédative

4 molécules: olanzapine, quétiapine, rispéridone,

aripiprazole

Rapport bénéfices/risques à court terme favorable

MAIS…

Le SD métabolique serait 2 fois plus

fréquents chez les patients bipolaires

Terrain de complications cardio-

vasculaires

Surreprésentation du surpoids et de

l’obésité chez les patients BP

Mais…

Participation iatrogène des AP nette

Effet anti-histaminique H1

Olanzapine>>>aripiprazole

Question du devenir à long terme du

patient?

AP avec AMM en France

pour TB Olanzapine:

Traitement épisodes maniaques modérés

à sévères

Prévention des récidives chez les patients

présentant un TB ayant déjà répondu au

traitement par olanzapine lors d’un

épisode maniaque

Zyprexa, poso entre 5 et 20 mg/J

Risperidone:

Traitement des épisodes

maniaques modérés à sévères

associés aux TB

Risperdal

Poso: jusqu’à 6 mg/j

Aripiprazole:

Traitement des épisodes maniaques modérés

à sévères des TB de type 1 et prévention de

récidives d’épisodes maniaques chez l’adulte

ayant présenté des épisodes à prédominance

maniaque et pour qui les épisodes maniaques

ont répondu à un ttt par aripiprazole

Traitement des épisodes maniaques modérés

à sévères des TB de type 1 chez l’ado de 13

ans ou plus pour une durée allant jusqu’à 12

semaines

Abilify: 5 à 30 mg/J. Action antimaniaque

poso> 20 mg/j

Quétiapine:

Traitement des épisodes maniaques modérés à

sévères dans les TB. Traitement des Episodes

Dépressifs Majeurs dans les TB. Prévention des

récidives chez les patients présentant un TB,

ayant répondu à la quétiapine lors d’un épisode

maniaque ou dépressif

Xeroquel, Poso variables:

Episode maniaque: 400 à 800 mg/

Dépression: 300 mg/J. Augmentation très

progressive

Traitement de maintenance

Olanzapine

Prévention des épisodes maniaques

Tableaux mixtes

Pertinente en association au lithium ou au valproate

Quétiapine:

En association avec lithium ou valproate

Prévention des épisodes thymiques

Traitement de maintenance

Rispéridone

Prévention récidive maniaque

monothérapie ou en association

Aripiprazole

Prévention récidive épisodes maniaques

Populations spécifiques

Sujets jeunes + sensibles aux

effets secondaires des AP

Sujets âgés: effets extra

pyramidaux (risque chutes,

risque CV)

Anticonvulsivants

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1.Divalproate

2.Carbamazépine

3.Lamotrigine

Divalproate de sodium

Valpromide (dépamide)

Divalproate de sodium (dépakote)

AMM: phase maniaque d’un TB si

intolérance ou contre-indication au lithium.

Traitement poursuivi en cas de bonne

réponse lors de la phase aiguë

Effets secondaires

❖ Nombreux…

❖ Risque tératogène ++

❖ Nouvelles directives ANSM (sept 2018) (guide

prescripteur, formulaire d’information, carte patiente)

❖ CI femmes en âge de procréer

❖ Orienter vers spécialiste si 1ière prescription ou

réévaluer le traitement

Interactions

médicamenteuses

Valproate: inhibiteur enzymatique

Augmente les concentrations

d’autres anticonvulsivants

(carbamazépine, lamotrigine):

précaution en cas d’association

ou switch croisé

Pas d’interactions avec

contracéptifs oraux, les AVK et le

lithium

Pas inducteurs enzymatiques:

pas d’auto-induction donc le taux

plasmatique ne se modifie pas

dans le temps

Mise en place

Avant instauration:

Eliminer une hépatite aiguë ou

chronique active

Une porphyrie hépatique

Anomalies des lignées sanguines

Mise en place

Bilan sanguin:

Hémogramme

Enzymes hépatique

TP

Ionogramme

Test de grossesse

Mise en place

Traitement facile

Débuter à 750 mg/J (prudence sujets âgés)

2 prises

Augmentation possible quasi-quotidienne

:250-500 mg/j

Dose totale maxi: 2500 mg/J

Adaptation posologique

Guidée par la clinique:

efficacité/tolérance

Si taux plasmatique > 150 mg/l =

surdosage: diminution du produit

Dosage médicamenteux

Peu d’intérêt

Dose plasmatique thérapeutique

Doses entre 50 et 100 mg/l. Variations interindividuelles +++

Indication dosage

Intoxication aiguë

Suspicion de surdosage

A la normothymie

S’assurer de la bonne observance

Surveillance biologique

Importante les premiers mois

Répétée mensuellement le premier

trimestre

Puis tous les 3 mois pendant 1 an

Puis 1 fois/an

Risque prise de poids

Bilan métabolique

+/- densité osseuse: si signes

clinique ostéopénie ou facteurs

de risque

Carbamazépine

Tégrétol

3 formes

cp à libération immédiate à 200mg

cp à libération prolongés en 200 et 400

mg

solution buvable à 20 mg/ml

AMM

Traitement des épisodes maniaques ou

hypomaniaques

Prévention des rechutes

Résistance relative

Intolérance ou CI au lithium

Bilan préthérapeutique

Hémogramme

BH

Test de grossesse

ECG: éliminer un BAV (CI si type 2)

Eliminer réaction immunoallergique grave à

l’interrogatoire

Instauration

Prudence

Progressive

Libération immédiat dans un 1ier temps

Doses curatives état maniaque 600 à 1200 mg/j

Ttt d’entretien: 400 à 800 mg/j

Tais plasmatique thérapeutique: entre 4 et 8

microg/l

Surveillance biologique

Hémogramme, fonctions

hépatiques et rénales, natrémie

Hebdomadaire le 1ier mois, tous

les mois le 1ier trimestre et

annuellement

Interactions

médicamenteuses Interactions nombreuses (vigilance chez le sujet âgé polymédiqué)

Risque d’hyponatrémie majorée si: Associé aux ISRS, aux

diurétiques

Inducteur enzymatique puissant:

Contraceptifs oraux inefficaces

Surveillance rapprochées des AVK

Peut inactiver certains psychotropes: sertraline, miansérine,

olanzapine, rispéridone, méthadone

Autoinducteur: taux plasmatique peut diminuer dans le temps,

ajuster les doses

Possible surdosage si associé à:

Valproate et ses dérivés

Lamotrigine

ISRS (fluoxétine, fluvoxamine,

paroxétine)

Macrolides

Gros consommateurs de jus de

pamplemousse

Résumé

Molécule de 2ième intention

Maniabilité complexe

Intéressante

Homme tempérament impulsif avec TB à

cycles rapides. Préférer oxcarbamazépine

+ maniable mais pas d’AMM

Lamotrigine

Prévention des épisodes

dépressifs chez les patients

adultes présentant un trouble

bipolaire de type 1, à polarité

dépressive prédominante

effets secondaires

Risques cutanés graves

SD de Stevens-Jonhson

DRESS SD

SD de Lyell

CRAT

Autorise lamotrigine

pendant grossesse

CI dans l’allaitement

Instauration

Progressive sur minimum 6 semaines

Doses cibles entre 200 et 400 mg/j

Bilan préthérapeutique: hémogramme,

bilan hépatique.

Pas de surveillance sanguine par la suite

sauf signe d’appel (fièvre inexpliquée)

Interactions

médicamenteuses Contraceptifs oraux

Diminuent le taux de lamotrigine

dans le sang

Arrêt de fin de cycle peut générer

augmentation la dose de lamotrigine

jusqu’à 50 %: effets secondaires

possibles

Résumé Molécule de 1ière ligne

TTT aigu de la dépression bipolaire

Prévention des récidives dépressives dans

le TB

Bon profil de tolérance (hormis le risque

cutané)

Asso aisée avec lithium et

antipsychotiques

Dépression et bipolarité

Dépression Fréquente

Grave:

Récidives ou chronicité

Complications suicidaires

Complications sociales et psychologiques (perte d’emploi,

séparations)

Risques somatiques associés (cv, cancers)

Difficultés de diagnostic et de prise en charge

Dépression résistante

Dépression bipolaire: comment les dépister?

❖ Indices liés à l’Episode Dépressif Majeur (EDM) en lui-

même

❖ Indices liés à l’Histoire de la Maladie (HDM)

Indices cliniques à évaluer devant tout EDM

1.Risque suicidaire

2.Sévérité (léger, modéré, sévère)

3.Caractéristiques mélancoliques ou atypiques

4.Symptômes psychotiques

5.Caractéristiques mixtes

6.Complications somatiques (amaigrissement,

comorbidités)

7.Soins déjà reçus et leur efficacité

Indices d’une dépression bipolaire

1.Symptômes psychotiques

2.Caractéristiques atypiques

3.Caractéristiques mixtes

4.Résistance aux traitements déjà prescrits

EDM avec symptômes psychotiques

Idées délirantes (plus rarement

hallucinations)

Congruentes à l’humeur

Délires de ruine, de culpabilité et

d’hypochondrie

Non congruentes à l’humeur

Idées délirantes de persécution

Caractéristiques atypiques Ne relève pas de la notion de bizarrerie

Dépression « inversée »

Hypersomnie

Hyperphagie

Humeur plutôt réactive et labile

Difficultés relationnelles (sensibilité forte au rejet)

Signes physiques (lourdeur de membres, sensation

de plomb)

Caractéristiques mixtes Nouvelle proposition nosologique apparue dans le

DSM V en 2013 même si observation est ancienne

Dépression + Symptômes maniaques (>3)

Distractibilité (sensibilités aux variations de

l’environnement)

Fuite des idées (« pédalo dans la tête »,

« bouillonnement dans tête »)

Tous les autres symptômes maniaques sont

possibles

Réponse aux antidépresseurs

Réponse aux Antidépresseurs

Résistance thérapeutique

Réponse trop rapide (en moins d’1 semaine)

Réponse qui s’épuise après une amélioration sensible

Induction d’un virage de l’humeur (y compris si sd

dysphorique, labilité, sensation de malaise et/ou

d’agitation)

Peut s’observer lors d’un arrêt des antidépresseurs

Indices liés à l’HDM ATCD personnels d’hypomanie, de manie,

d’épisodes mixtes

Age de début précoce (<25 ans)

Récurrence des épisodes dépressifs (> ou

= à 3 )

Episodes dépressifs de courte durée

ATCD de troubles psychiatriques post-

partum

Indices (moins sensibles) liés à l’HDM

Comorbidités addictives, abus de

substances

T bipolaires dans la famille

ATCD de suicide abouti, ou autres ATCD

psychiatriques familiaux

Au niveau personnel, ATCD de tentatives

de suicide graves

Comment rechercher une hypomanie passée?

Interrogatoire du patient

ATCD d’humeur euphorique

ATCD d’humeur labile ou irritable

Agitation intérieure ou psychomotrice

Moins besoin de dormir

Rechercher le ou les changements perçus par

l’entourage

Consultation avec un proche

Outils psychométriques

MDQ: Mood Disorder Questionnaire

HCL 32: Hypomania Check List à 32 items

Indice de bipolarité de Sachs

Prise en charge de la dépression bipolaire

✴ Patient est-il déjà sous thymorégulateur?

✴ Les taux plasmatiques sont ils adéquates?

✴ Intensité de la dépression?

✴ Comorbidités ? (toxiques, neurologiques,

dysthyroïdie)

Si absence de thymorégulateur

Prescrire un thymorégulateur efficace sur la

polarité dépressive du trouble

Quétiapine (Xeroquel) +++

Lamotrigine (Lamictal) + (surtout en traitement

préventif)

Lithium + (surtout en traitement préventif)

Olanzapine (Zyprexa) + (souvent associé à la

fluoxétine)

Si déjà sous thymorégulateur

Réévaluer observance

Si mauvaise observance: évaluer les raisons

Défaut d’insight ou déni de la maladie

Existence de symptômes gênant l’observance (la dépression

rend moins observant)

Tolérance (même en présence d’une bonne observance). Ex

prise de poids peut faire le lit d’un EDM

Réévaluer la posologie

Taux plasmatiques

Changement ou pas de régulateur de

l’humeur, ou ajout d’un autre traitement

psychotrope?

Changement de traitement de fond si Si manque clair d’efficacité du 1ier traitement

Problèmes de tolérance très importants

Ex:

Si patient sous lithium qui a fait de

nombreuses rechutes dépressives ou

maniaques

Switch avec un thymorégulateur efficace

dans la dépression (quétiapine >lamotrigine

> olanzapine)

Ajout d’un traitement si Posologie maximale efficace du 1ier

traitement

Présence d’arguments permettant de

poursuivre le traitement en cours

Le traitement préexistant a fait la

preuve de son efficacité curative et/ou

préventive

La tolérance est suffisamment

satisfaisante

Associations de traitements efficaces

Olanzapine (5 à 10 mg/j) et fluoxétine (25 à

50 mg/j) Ou autre ISRS

Lamotrigine + Lithium

Valproate + ISRS

Antidépresseurs et TB

Débat +++

Certains pensent qu’ils sont contre-

indiqués dans TB type 1

AD + thymorégulateur

Possiblement efficaces en phase aiguë

mais pas en phase de maintien

Quand éviter un antidépresseur

Virage sous AD dans l’HDM

Résistance aux AD (inutilité probable)

Périodes de cycles rapides

4 cycles thymiques ou plus au cours des 12 derniers mois

Episode maniaque, mixte ou hypomane dans l’histoire de la

maladie récente

Caractéristiques mixtes de l’EDM

Hyperréactivtié émotionnelle ou labilité émotionnelle. Sensible à

l’environnement

Quand envisager un AD? Efficacité dans le passé au cours d’un EDM

précédent

Dépression avec caractéristiques mélancoliques

Dépression ralentie

Dépression apathique ou une hyporéactivité

émotionnelle

Faible nombre d’épisodes thymiques dans le

passé

T anxieux associé (Olanzapine + fluoxétine)

Quel AD?

ISRS

Potentiel d’induction virage plus faible

Fluoxétine + olanzapine (ou valproate ou

Lithium ou quétiapine)

Sertraline + Lithium (ou Valproate)

Quelle durée de prescription des AD?

Jusqu’à l’obtention d’une rémission

symptomatique

Autour de 12 semaines de traitement

Durée < à la prescription « classique »

des AD

Vigilant au virage à l’arrêt brutal des AD:

diminution progressive

Patient déjà sous AD et vous faites le diagnostic de TB

1/ Le ttt AD est bien toléré et a apporté un

bénéfice

Discuter le maintien de cet AD: asso

antidépresseur et thymorégulateur

Patient sous fluoxétine: ajout olanzapine

Ajout lamotrigine possible mais ce ttt ne

serait pas très efficace pour prévenir un

virage maniaque ou hypomane

Patient déjà sous AD et vous faites le diagnostic de TB

2/ AD mal toléré et/ou pas de bénéfice

Introduire un thymorégulateur efficace en première

intention

Diminution ou arrêt de l’AD

Attention être vigilant à la baisse de l’AD:

Aggravation clinique par perte d’efficacité même

partielle

Risque de virage de l’humeur possible à l’arrêt

(notamment en cas d’arrêt brutal)

Rappel: épisode maniaque ou hypomaniaque = arrêt de

l’antidépresseur

Messages clés

❖ Lithium +++

❖ Thymorégulateurs de la phase haute: lithium, valproate,

antipsychotiques atypiques (olanzapine, aripiprazole,

quétiapine, rispéridone)

❖ Thymorégulateurs de la phase basse: quétiapine, lithium,

lamotrigine, olanzapine

❖ Associations souvent nécessaires dans la phase de

maintien: (Li + Lamotrigine; Li+Divalproate, Li+

Quétiapine, Olanzapine + Fluoxétine…)

Messages clés

❖ Ne pas associer deux anticonvulsivants (risque effets secondaires

trop important)

❖ Episode maniaque ou hypomaniaque = arrêt antidépresseur en

cours

❖ Antidépresseurs possiblement efficaces en aigu (et associé avec

un thymorégulateur) mais ne le sont pas en préventif

❖ Ne pas oublier les autres traitements

❖ Psychothérapies (éducation thérapeutique, TCC, TIPARS…)

❖ TMS, ECT ++