PROTOONKOGEN

Lusiani Tjandra

Bagian Farmasi

Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma SurabayaABSTRAK

Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen. Gen ini berasaldari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorang pertumbuhan sel walaupun tidakterdapat sinyal pendorang pertumbuhan yang normal. Produk gen ini disebut Onkoprotein, yang miripdengan produk normal protoonkogen, kecuali bahwa onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik yangpenting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami tranformasi tidak bergantung pada faktorpertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya.

Setiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yang disregulasinya ikut berperan dalam perkembangankanker. Biasanya gen penyebab kanker di jelaskan berdasarkan perkiraan fungsinya. Mutasi pada gen yangmengendalikan sifat ini ditemukan pada semua kanker. Namun, jalur genetik pasti yang menimbulkan ciri –ciri ini berbeda antara kanker, bahkan pada organ yang sama Secara luas dipercaya bahwa terjadinya mutasipada gen penyebab kanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat perbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabilagen secara normal mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA ini terganggu, instabilitas genom yangterjadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan kemampuan selkanker.

Kata kunci : Protoonkogen, onkogen.

PROTOONCOGENE

Lusiani Tjandra

Pharmacist Department

Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma SurabayaABSTRACT

Genes that promote autonomous cell growth in cqncer cells are called oncogenes, and their normalcellular counterparts are called protooncogenes. Protooncogenes are physiologic regulators of cellproliferation and differentiation,oncogenes are characterized by the ability to promote cell growth in theabsence of normal mitogenic signals. Their products, called oncoproteins, resemble the normal products ofprotooncogenes with the exception that oncoproteins are devoid of important regulatory elements.Theirproduction in the transformed cells becomes constitutive, that is, not dependent on growth factors or otherexternal signal.

Each of the cancer genes has a specific function, the dysregulation of which contributes to the originor progression of malignancy. It traditional to describe cancer- causing genes on the basis of their presumedfunction.Mutations in genes that regulate these cellular traits are seen in every cancer. However, the precisegenetic pathways that give rise to these attributes differ between cancers, even within the same orhan. It iswidely believed that the occurrence of mutations in cancer-causing genes is conditioned by the robustness ofthe DNA repair machinery of the cell. When genes that normally sense andrepair DNA demage are impairedor lost, thevresultant genomic instability favors mutations in genes that regulate the other acquiredcapabilities of cancer cells.

Keywords : Protooncogenes, oncogenes

PendahuluanPertumbuhan merupakan salah satu

sifat esensial kehidupan. Pertumbuhan iniberlangsung menurut aturan, pada organismedewasa dalam keadaan fisiologik kebanyakanjaringan tidak didapatkan pertumbuhan lagi,dalam hal ini pembuatan sel–sel baru beradadalam keseimbangan dengan hilangnya sel–

sel lama. Dalam keadaan tertentu, adanyakerusakan jaringan dapat terjadi lagipertumbuhan secara lokal. Sesudah perbaikankerusakan terjadi keseimbangan dan produksisel kembali normal.

Tumor terjadi sebagai akibatperubahan sel sehingga sel dapat melepaskan

diri dari mekanisme pengaturan pertumbuhannormal . Perubahan sel ini disebut denganistilah transformasi. Sebagai dasartransformasi adalah gangguan kelainan(mutasi) di dalam genom dari sel yangmengalami transformasi. Pada umumnyatumor adalah monoklonal artinya bahwa sel –sel yang mengisi tumor semuanya terjadidari satu sel yang mengalami transformasiyaitu sel induk (stem cell). Kebanyakantumor terjadi karena faktor lingkunganseperti zat kimia, radiasi atau virus, dansebagian kecil karena adanya kelainan yangdiwariskan di dalam sel germinatuvum.

Mutasi gen merupakan penyebabterjadinya tranformasi dari sel normalmenjadi sel kanker. Ada tiga macam kelasgen yang mengatur pertumbuhan normalyaitu Protoonkogen yang mendorongpertumbuhan, tumor supressor gen yangmenghambat pertumbuhan dan apoptosis genyang mengatur kematian sel, ketiga gen inimerupakan sasaran utama pada kerusakangenetik. Selain itu ada gen yang mengaturperbaikan DNA yang rusak. Kerusakan padagen yang memperbaiki DNA dapatmemudahkan terjadinya mutasi luas digenom dan tranformasi neoplastik. Setiap genkanker memiliki fungsi spesifik, yangdisregulasinya ikut berperan dalamperkembangan kanker.

Tinjauan pustaka ini bertujuanmengetahui berbagai macam protoonkogendan onkogen yang berperan pada proseskarsinogenesis, sehingga dapat memberikaninformasi yang bermanfaat .

Tinjauan Pustaka Protoonkogen

1. Definisi Protoonkogen dan OnkogenProtoonkogen adalah gen regulatorik

normal yang mendorong atau pencetuspertumbuhan.

Onkogen adalah gen yangproduknya berkaitan dengan terjadinyatransformasi neoplastik atau pertumbuhan selneoplastik. Onkogen merupakan alel mutandari protoonkogen.

2. Siklus Pembelahan SelSiklus pembelahan sel pada dasarnya

dibagi dalam dua fase yaitu :a. Fase mitosis (M)b. Fase sintesis (S)

Fase interval antara akhir mitosis danawal mitosis yang disebut sebagaiinterfase.Penggandaan DNA terjadi pada

interfase yang disebut sebagai fase sintesis(S). Gep antara akhir fase M dengan awalfase S disebut fase G-1. Sedangkan gepantara akhir fase S dengan awal fase Mdisebut fase G-2. Sehingga siklus sel dikenalada empat fase yaitu fase M, G-1, S dan G-2.Pada fase G-1 ditemukan suatu faktor yangmenginduksi fase G-1 untuk masuk ke fase Syang disebut S phase promoting factor (SPF)dan akhir dari fase G-2 dan awal dari fase Mditemukan suatu faktor yang menginduksifase G-2 untuk masuk ke fase M yang disebutM phase promoting factor (MPF). Khususnyapada mamalia untuk masuk ke setiap faseakan diinduksi oleh suatu CDK (Cyclindependent protein kinase) yang membentukkompleks dengan cyclin. Pada fase G-1 akandiinduksi oleh CDK4 dan CDK6 yangmembentuk komplek dengan cyclin D dancyclin E. Pada fase S akan diinduksi olehCDK2 yang membentuk kompleks dengancyclin A dan cyclin E, sedangkan pada faseM akan diinduksi oleh CDK1 yangmembentuk kompleks dengan cyclin A dancyclin B (Kumar, 2005).

3. KarsinogenesisDasar karsinogenesis adalah adanya

kerusakan genetik nonlethal pada sel.Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruhlingkungan atau herediter. Patogenesismolekuler kanker dapat dilihat pada gambar2.1.

Setiap gen kanker memiliki fungsispesifik, yang disregulasinya ikut berperandalam perkembangan kanker. Biasanya genpenyebab kanker di jelaskan berdasarkanperkiraan fungsinya. Namun akan bermanfaatapabila gen terkait kanker dipertimbangkandalam konteks enam perubahan mendasardalam fisiologi sel yang menentukan fenotifganas :

1.Menghasilkan sendiri sinyalpertunbuhan

2.Insensitivitas terhadap sinyalpenghambat pertumbuhan

3.Menghindari apoptosis4.Kemampuan replikasi tanpa batas5.Angiogenesis berkelanjutan6.Kemampuan menginvasi dan metastasis.

Mutasi pada gen yangmengendalikan sifat ini ditemukan padasemua kanker. Namun, jalur genetik pastiyang menimbulkan ciri – ciri ini berbedaantara kanker, bahkan pada organ yang samaSecara luas dipercaya bahwa terjadinyamutasi pada gen penyebab kankerdikondisikan oleh sigapnya perangkatperbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabilagen secara normal mendeteksi danmemperbaiki kerusakan DNA ini terganggu,

instabilitas genom yang terjadi akancenderung memudahkan terjadinya mutasipada gen yang mengendalikan keenamkemampuan sel kanker (Kumar, 2005).

4. OnkogenGen yang meningkatkan

pertumbuhan otonom pada sel kanker disebutonkogen. Gen ini berasal dari mutasiprotoonkogen dan ditandai dengankemampuan mendorang pertumbuhan selwalaupun tidak terdapat sinyal pendorangpertumbuhan yang normal. Produk gen inidisebut Onkoprotein, yang mirip denganproduk normal protoonkogen, kecuali bahwaonkoprotein tidak memiliki elemenregulatorik yang penting, dan produksi gen

tersebut dalam sel yang mengalamitranformasi tidak bergantung pada faktorpertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya(tabel 2.1).

Pada keadaan fisiologik, proliferasisel dibagi menjadi :1. Terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke

reseptor spesifiknya di membran sel.2. Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan

secara transien dan terbatas, yangkemudian mengaktifkan beberapa proteintransduksi sinyal di lembar dalam

Gambar 1 : Skema dasar molekuler kanker (Dikutip dari Kumar V,Cotran RS, Collins T, 2005.Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Philadelphia : W.B. Saunders).

membran plasma.Transmisi sinyalditransduksi melintasi sitosol menuju intisel melalui perantara kedua.

3. Induksi dan aktivasi faktor regulatorikinti sel yang memicu transkripsi DNA.

4. Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklussel yang akhirnya menyebabkan selmembelah.

Tabel 1 : tabel onkogen yang berhubungan dengan tumor pada manusia. (Dikutip dariKumar V,Cotran RS, Collins T, 2005. Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7th

ed. Philadelphia : W.B. Saunders).

Ketika protoonkogen mengalamimutasi ( mutasi titik, translokasi, amplifikasi,inserasi atau delesi ) menjadi onkogen, makamekanisme fisiologi proses pembelahan selnormal akan mengalami gangguan danmenuju pada lesi gen. Perubahan ini akanterjadi proses pembelahan sel neoplasik.

Efek dari aktivasi Onkogen :1. Mengkode protein yang berfungsi

sebagai faktor pertumbuhan sehinggatumbuh berlebihan dan merangsang dirisendiri misalnya c- sis.

2. Memproduksi reseptor faktorpertumbuhan yang tidak sempurna, yangmemberi isayarat pertumbuhan terusmenerus meskipun tidak ada rangsanganmisalnya c-erb-B.

3. Pada amplifikasi gen terbentuk reseptorfaktor pertumbuhan yang berlebih,sehingga sel tumor sangat peka terhadapfaktor pertumbuhan yang rendah, yangberada dibawah ambang rangsang normalmisal c- neu.

4. Memproduksi protein yang berfungsisebagai pengantar isyarat didalam selyang tidak sempurna, yang terus menerusmenghantarkan isyarat meskipun tidakada rangsangan dari luar sel misalnya c-K-Ras

5. Memproduksi protein yang berikatanlangsung dengan inti yang merangsangpembelahan sel misalnya c-myc.

4.1 Faktor Pertumbuhan ( growth factor )Semua sel normal memerlukan

rangsangan dari faktor pertumbuhan agardapat mengalami proliferasi. Sebagian besarfaktor pertumbuhan yang dapat larut dibuatoleh satu jenis sel dan bekerja pada seldisekitarnya untuk merangsangpertuimbuhan. Namun banyak sel kankermemperoleh kemampuan untuk tumbuhsendiri karena mampu menyintesis faktorpertumbuhan yang sama kepada selresponsif. Hal ini terjadi pada plateled –derived growth faktor ( PDGF, faktorpertumbuhan yang berasal dari trombosit)dan transforming growth faktor (TGF-).Banyak glioblastoma mengeluarkan PDGFdan sarkoma menghasilkan TGF .Lengkung otokrin serupa cukup seringditemukan pada banyak jenis kanker. Padabanyak khasus, gen faktor pertumbuhan itusendiri tidak berubah atau mengalami mutasi,tetapi produk onkogen lain (misal RAS)menyebabkan ekspresi berlebihan gen faktorpertumbuhan. Oleh karena itu, sel dipaksamengeluarkan sejumlah besar faktorpertumbuhan seperti TGF . Selainmenghasilkan PDGF, gen – gen yangmengkode homolog dari faktor pertumbuhanfibroblas misal HST 1 dan FGF 3 juga pernahditemukan pada beberapa tumor salurancerna dan payudara (Kumar, 2005).

4.2 Reseptor Faktor Pertumbuhan (Growth Factor Receptor )

Pada beberapa tumor dapatditemukan mutasi dan ekspresi berlebihanpatologik bentuk normal reseptor faktorpertumbuhan. Protein reseptor muatanmenyalurkan sinyal mitogenik kontinu ke sel,walaupun tidak terdapat faktor pertumbuhandisekitarnya. Yang lebih sering ditemukanpada mutasi adalah ekspresi berlebihanreseptor faktor pertumbuhan. Ekspresiberlebihan ini dapat menyebabkan sel kankerbereaksi berlebihan terhadap kadar normalfaktor pertumbuhan, suatu kadar yangbiasanya tidak memicu proliferasi. Contohyang paling nyata ekspresi berlebihan ini ditemukan pada reseptor epidermal growthfaktor (EGF, faktor pertumbuhan epidermis)erbB1, reseptor EGF, mengalami ekspresiberlebihan pada 80 % karsinoma selskuamosa paru. Suatu reseptor terkait,disebut HER 2 (erbB2), mengalamiamplifikasi pada 25% sampai 30 % kanker

payudara dan adenokarsinoma paru, ovariumdan kelenjar liur. Berbagai tumor sangat pekaterhadap efek mitogenik faktor pertumbuhandalam jumlah kecil dan tingginya kadarprotein HER 2 pada sel kanker payudaramerupakan petanda prognosis buruk. PeranHER 2 dalam potogenesis kanker payudaradigambarkan oleh manfaat klinis yangdiperoleh dari penghambatan domainekstrasel reseptor ini oleh antibodi anti – Her2 (Kumar, 2005).

4.3 Protein Transduksi Sinyal ( SignalTransducing Protein )

Mekanisme yang sering digunakanoleh sel kanker untuk memperoleh otonomipertumbuhan adalah dengan mutasi gen yangmengkode berbagai komponen di jalurpenghantar sinyal. Molekul penghantar sinyalini menghubungkan reseptor faktorpertumbuhan kesasarannya di inti sel.Banyak protein yang berhubungan denganmembran plasma, tempat protein inimenerima sinyal dari reseptor faktorpertumbuhan yang telah aktif danmenyalurkan sinyal tersebut ke inti sel,contoh protein transduksi sinyal adalah RASdan ABL.

Sekitar 30 % dari semua tumormanusia mengandung mutan gen RAS. Padabeberapa tumor, seperti kanker kolon danpankreas, insiden mutasi RAS lebih tinggi.Mutasi gen RAS adalah kelainan onkogenikyang paling umum pada tumor manusia.Protein RAS berikatan dengan nukleotidaguanosin trifasfat (GTP) dan guanosindifosfat (GDP) seperti protein G yang sudahterkenal itu. Protein RAS normal berpindahbolak balik antara keadaan tereksitasi(menyalurkan sinyal) dan keadaan tenang(inaktif). Pada keadaan inaktif, protein RASberikatan dengan GDP, saat sel terangsangoleh faktor pertumbuhan, RAS inaktifmenjadi aktif dengan menukar GDP untukGTP (gambar 2.2). RAS aktif kemudianmengaktifkan berbagai regulator proliferasidibagian hilir, termasuk jenjang mitogenikRAF – MAF kinase, yang membanjiri intisel dengan sinyal untuk proliferasi sel.Namun keadaan tereksitasi penyaluran sinyalpada protein RAS normal berlangsungsingkat karena aktivitas intrinsikguanosintrifosfatase (GTPase) menghidrolisisGTP menjadi GDP, membebaskan satu gugusfosfat dan mengembalikan protein ke

keadaan basalnya yang inaktif. AktivitasGTPase pada protein RAS aktif diperkuatsecara dramatis oleh protein pengaktif –GTPase (GAPS). GAPs berfungsi sebagairemmolekular yang mencegah pengaktivan RAStak terkontrol dengan mendorang hidrolisisGTP menjadi GDP. Protein RAS mutan dapatberikatan dengan GAPs, tetapi aktivitasGTPase-nya tidak mengalami penguatan.Oleh karena itu, RAS mutan terperangkap

dalam bentuk aktif (terikat – GTP) dan seldidorong untuk percaya bahwa proliferasiharus terus berlanjut. Dari skenario ini dapatdisimpulkan bahwa akibat mutasi padaprotein RAS akan sama dengan akibatmutasi di GAPS yang gagal menahan proteinRAS normal. Memang mutasi padaneurofibrin 1 (NF- 1), suatu protein yangmengaktifkan GTPase, berkaitan denganneurofibromatosis tipe 1.

Gambar 2. : Model untuk kerja gen RAS. (Dikutip dari Kumar V,Cotran RS, Collins T, 2005.Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Philadelphia : W.B. Saunders)

4.4 FaktorTranskripsinukleus(Transcription Factor)

Semua jalur tranduksi sinyal masuk ke intisel dan menimbulkan dampak padasekumpulan gen responden yang mendorongsel masuk ke dalam siklus mitotik. Di sinidapat terjadi otonomi pertumbuhan akibatmutasi yang mengenai gen yangmengendalikan transkripsi DNA. Sejumlahonkoprotein, termasuk produk onkogenMYC, MYB, JUN, FOS dan REL, dapatditemukan di inti sel. Dari gen - gen ini, genMYC paling sering terlibat pada tumormanusia. Protoonkogen MYC diekspresikanpada hampir semua sel dan protein. MYCcepat mengalami induksi apabila sel yang

sedang tidak aktif membelah menerimasinyal untuk berpoliferasi. Protein MYCberikatan dengan DNA, menyebabkanaktivasi transkrinsional beberapa gen terkaitpertumbuhan, termasuk berbagai kinasedependen – siklin (CDK), yang produknyamendorong sel masuk ke siklus sel. Pada selnormal, kadar MYC turun mendekati kadarbasal saat siklus sel di mulai. Sebaliknya,versi onkogen gen MYC berkaitan denganekspresi gen yang menetap atau berlebihansehingga proliferasi berlangsung terusmenerus. Disregulasi gen MYC yang terjadiakibat translokasi t di temukan pada limfomaBurkitt, suatu tumor sel B; MYC mengalamiamplifikasi pada kanker payudara, kolon,

paru dan banyak kanker lain; gen N-MYCdan L-MYC mengalami amplifikasi padaneuroblastoma dan kanker sel kecil di paru.

4.5. Siklin dan kinase dependen – siklin.(Cylins and Cyclin Dependent Kinase)Kanker dapat menjadi otonom apabila genyang mengerakkan siklus sel mengalamidisregulasi akibat mutasi atau amplifikasi.Perjalanan sel melalui berbagi fase siklus seldikendalikan oleh Cylin Dependent Kinase(CDK) setelah CDK diaktifkan olehpengikatnya ke protein lain yang disebutsiklin. CDK ini menyebabkan fosforilasiberbagi protein sasaran yang penting dandiekspresikan secara kontitutif selama siklussel, tetapi dalam bentuk inaktif. Sebaliknya,berbagai siklin tersebut baru disintesissewaktu fase tertentu siklus sel, dan fungsisiklik adalah mengaktifkan CDK denganberikatan dengannya. Setelah tugas iniselesai, kadar siklin dengan cepat turun.Karena sifat pembentukan dan penguraiannyayang siklis, protein ini disebut siklin. Siklussel dapat dipandang sebagai suatu balap lariberanting yang setiap putarannya diatur olehsuatu set siklin tertentu dan sewaktu salahsatu set siklin keluar dari jalur balap, setlainnya mengambil alih (gambar 2.3).Sementara siklin membangkitkan CDK,inhibitor siklin, yang banyak jenisnya,menekan CDK dan menimbulkan kontrolnegatif terhadap siklus sel.Transisi dari G1 ke S merupakan tahapanyang penting dalan siklus sel. Apabila suatu

sel menemukan sinyal yang mendorongpertumbuhan, kadar siklin D meningkat danCDK 4 dan CDK 6 menjadi aktif. Perjalananlebih lanjut dari fase S ke fase G2dipermudah oleh peningkatan siklin A, yangberikatan dengan CDK 2 dan CDK1. Padaawal fase G2 siklin B mengambil alih.Dengan membentuk kompleks dengan CDK1, siklin B membantu mendorong sel masukdari fase G 2 ke fase M.Aktifitas berbagai CDK diatur oleh duainhibitor CDK (CDKI). Salah satu CDKIyang terdiri atas tiga protein yang disebutCDKN1A ( p21), p27 dan p57, menghambatCDK secara luas, sedangkan CDKI yang lainmemiliki efek selektif pada siklin D/ CDK4dan siklin D / CDK6. P15, CDKN2A (p16),p18,p19 disebut protein INK4 karenamenghambat CDK 4 dan CDK 6.Dengan latar belakang ini, kita mudahmemahami bahwa mutasi yang menyebabkandisregulasi aktifitas siklin dan CDK akanmemudahkan sel berproliferasi. Kesalahanyang mengenai ekspresi siklin D atau CDK 4tampaknya sering terjadi pada transformasineoplastik. Gen siklin D mengalami ekspresiberlebih pada kanker yang mengenaipayudara, esofagus dan hati serta limfoma.Amplifikasi gen CDK 4 terjadi padamelanoma, sarkoma dan glioblastoma.Mutasi yang mengenai siklin B dan siklin Eserta CDK lain juga terjadi pada beberapaneoplasma ganas, tetapi mutasi tersebut jauhlebih jarang dibandingkan dengan yangmengenai siklin D/ CDK4.

Gambar 3 : Skematik peran siklin, kinase dependen-siklin (CDK) dan inhibitor kinasedependen-siklin (CDKI) dalam mengendalikan siklus sel. (Dikutip dari Kumar V,CotranRS, Collins T, 2005. Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders).

5. c-erbB2Reseptor erbB2 yang merupakan

famili Epidermal Growth Factor (EGF),disebut juga sebagai Human Epidermalgrowth factor Reseptor-2 (HER2-neu).Nomenklatur yang berbeda pada reseptor inidikarenakan adanta tiga penelitianeksperimental yang berbeda dalam prosespenemuannya. Gen Her2 ini homolog denganoncogen neu pada tikus yang menyebabkanneuroblastoma, sehingga disebut neu.Disebut sebagai HER-2 karena homologdengan Human Epidermal Growth Faktor(EGF) receptor, dan erbB2 karena homologdangan erbB onkogene (Mandelsohn, 1995).

C-erbB2 (HER2/neu) adalahprotoonkogen yang terletak pada kromosom17q12-21 dan menghasilkan reseptor proteinpada membran sel yang selanjutnya disebutsebagai reseptor erbB2 (HER2). c-erbB2reseptor adalah suatu transmembran

glikoprotein dengan berat 185 kDa dan jugasubstansial homolog dengan EGFR. Familierb(HER), seperti reseptor growth faktorlainnya, merupakan reseptor tiroksinkinaseyang mempunyai domain ligand-bandingekstraseluler, domain transmembran, dandomain sitoplasmik intraseluler tiroksinkinase ( Mandelsohn, 1995; Baselgea, 2002).Amino terminal domain ekstraseluler dari c-erbB2 (HER2) tersusun dari 632 asam aminodan mempunyai 2 cystein-rich region yangmembentuk ligand-binding domain. Domaintransmembran tersusun dari 22 asam amino,sedangkan domain sitoplasik intraselulaermengandung tirosine kinase redion yangtewrsusun dari 580 asam amino dan ekorcarboxy-terminal yang mengandung beberapatyrosine phosphorylation sites (Hardjolukito,2004).

C-erbB reseptor terletak pada selmembran dan bergerak bebas sepanjang sel

membran tersebut tetapi hanya berfungsiapabila bergabung dengan c-erbB reseptorlainnya, disebut dimerisasi. Ligand adalahmolekul yang dapat menggabungkan duamonomer. c-erbB reseptor dapat bergabungdengan monomernya sendiri, disebut denganhomodimer, dan dapat pula bergabungdengan monomer lainnya, disebut denganheterodimer. Bentuk heterodimer ini akanmemberikan signal yang lebih kuat dari padabentuk homodimer. Heterodimer yangmengandung c-erbB2 mempunyai ikatanligan dan sinyal yang kuat. Saat ini telahditemukan spesifik ligand yang disebutsebagai heregulins, yang dapat mengaktivasic-erbB2 receptor tyrosine kinase. Heregulinsmempunyai kapasitas menstimulasiproliferasi dan differensiasi cell lineskarsinoma payudara. Penelitian terbaru telahmenemukan dua reseptor lainnya dalamfamili EGF reseptor, yaitu erbB3 dan erbB4,yang keduanya dapat bertindak sebagaireseptor untuk heregulin. Terdapat bukti yangmenunjukkkan bahwa target heregulinsebenarnya adalah heterodimer dari erbB2dan erbB3 , atau erbB2 dan erbB4(Mandelsohn, 1995; Harjolukito, 2004).

Secara normal, c-erbB2 berfungsidalam transisi signal yang mengkontrolpertumbuhan sel normal, pembelahan dandefferensiasi. Kapasitasnta untuk memicutranformasi sel dapat berasal dari mutasipada bagian transmembrannya, ataupun darioverekspresi. Overekspresi protein c-erbB2dapat disebabkan oleh amplifikasi gen (92%),peningkatan transkripsi dari gen danpeningkatan sintesa protein. (Hardjolukito,2004).

Ikatan antara growrt factor denganmonomerik reseptornya akan mengaktivasidimerisasi (melalui ligand bindingmembentuk homodimer atau heterodimer).Melalui mekanisme yang masuh sulit antukdijelaskan, dimerisasi reseptor ini akandiikuti oleh proses otofosforilasi pada tirosinekinase domain, yaitu proses dimana satumolekul reseptor mengfosfolisasi molekulreseptor pasangannya pada dimer. Reseptordimerik ini sekarang siap untuk berikatandengan enzim maupun adaptor protein yangselanjutnya akan memicu intracellularsignaling cascades ( Kumar, 2005; Baselgea,2002).

6. RASGen RAS adalah suatu gen yang

menyandi protein RAS, tanpa adanya suaturangsangan protein RAS tetap dalam keadaantidak aktif secara fungsional, RAS akanberubah menjadi aktif bila mengalami suatureaksi biokimia, yaitu adanya prosesfernesilasi penambahan 15 atom karbon padapersursor protein RAS oleh suatu enzimfarnesil tranferase, sehingga menjadi aktif.Setelah aktif protein RAS ini akanberinteraksi dengan protein pada permukaansel, selanjutnya dengan adanya ikatantersebut akan memberikan informasi untukmerangsang pembelahan sel. Namun proteinRas abnormal sebagai akibat adanya suatumutasi dari gen RAS, gen tersebut aktif terussehingga protein akan terus menerusmemberikan informasi kepada sel untukmelakukan pembelahan walaupunpembelahan tersebut tidak diperlukan.

Sekitar 30 % dari semua tumormanusia mengandung mutan gen RAS. Padabeberapa tumor, seperti kanker kolon danpankreas, insiden mutasi RAS lebih tinggi.Mutasi gen RAS adalah kelainan onkogenikyang paling umum pada tumor manusia.Protein RAS berikatan dengan nukleotidaguanosin ( guanosin trifasfat (GTP) danguanosin difosfat (GDP) seperti protein Gyang sudah terkenal itu. Protein RAS normalberpindah bolak balik antara keadaantereksitasi (menyalurkan sinyal) dan keadaantenang (inaktif). Pada keadaan inaktif, proteinRAS berikatan dengan GDP, saat selterangsang oleh faktor pertumbuhan, RASinaktif menjadi aktif dengan menukar GDPuntuk GTP. RAS aktif kemudianmengaktifkan berbagai regulator proliferasidibagian hilir, termasuk jenjang mitogenikRAF – MAF kinase, yang membanjiri intisel dengan sinyal untuk proliferasi sel.Namun keadaan tereksitasi penyaluran sinyalpada protein RAS normal berlangsungsingkat karena aktivitas intrinsikguanosintrifosfatase (GTPase) menghidrolisisGTP menjadi GDP, membebaskan satu gugusfosfat dan mengembalikan protein kekeadaan basalnya yang inaktif. AktivitasGTPase pada protein RAS aktif diperkuatsecara dramatis oleh protein pengaktif –GTPase (GAPS). GAPs berfungsi sebagairemmolekular yang mencegah pengaktivan RAStak terkontrol dengan mendorang hidrolisisGTP menjadi GDP. Protein RAS mutan dapat

berikatan dengan GAPs, tetapi aktivitasGTPase-nya tidak mengalami penguatan.Oleh karena itu, RAS mutan terperangkapdalam bentuk aktif (terikat – GTP) dan seldidorong untuk percaya bahwa proliferasiharus terus berlanjut. Dari skenario ini dapatdisimpulkan bahwa akibat mutasi padaprotein RAS akan sama dengan akibatmutasi di GAPS yang gagal menahan proteinRAS normal. Memang mutasi padaneurofibrin 1 (NF- 1), suatu protein yangmengaktifkan GTPase, berkaitan denganneurofibromatosis tipe 1.

Gen RAS sering diaktifkan olehmutasi titik. Analisis molekular terhadapmutasi RAS mengungkapkan adanya tigatitik yang berpusat disekitar kodon 12,13 dan61. Dasar molekular dari titik ini terungkapdari struktur kristal protein RAS. AsamAmino yang dikode oleh kodon 12 dan 13terdapat di kantung pengikat untuk GTP dankodon 61 mengkode regio yang esensialuntuk hidrolisis GTP. Mutasi dilokasi inimengganggu hidrolisis GTP yang pentinguntuk mengubah RAS aktif menjadi inaktif.

7. ABLSelain RAS, beberapa tirosin kinase

yang tidak berkaitan dengan reseptor jugaberperan dalam jalur transduksi sinyal.Dalam kelompok ini, ABL adalah gen yangpaling banyak diteliti dalam kaitannyadengan karsinogenesis. Protoonkogen ABLmemiliki aktifitas tirosin kinase yangdihambat oleh domain regulatorik negatif.Pada leukemia mieloid kronik dan beberapaleukemia akut, aktifitas ini menjadi tidakterkendali karena gen ABL mengalamitranslokasi dari tempat normalnyadikromosom 9 ke kromosom 22, tempat gentersebut menyatu dengan bagian dari genBreakpoint cluster region (BCR). Gen HibridBCR –ABL memiliki aktifitas tiroksin kinaseyang kuat dan gen ini mngaktifkan beberapajalur termasuk jenjang RAS – RAF. Peranpenting BCR – ABL dalam transformasi telahdibuktikan oleh respon klinis yang nyata daripasien leukimia mieloid kronik terhadappemberian inhibitor ABL kinase yang disebutSTI 571.

Protein ABL normal terletak di intisel dan berperan mendorong apoptosis padasel yang mengalami kerusakan DNA. GenBCR – ABL tidak dapat melakukan fungsi inikarena tertahan dalam sitoplasma. Oleh

karena itu sel dengan gen fusi BCR - ABLmengalami disregulsi di dua jalur. Timbulaktivitas tirosin kinase yang tidak sesuaisehingga terjadi otonomi pertumbuhan danpada saat yang sama terjadi gangguanapoptosis. Obat STI 571 bekerja di keduajalur dimana obat ini menghambatpertumbuhan dengan menetralkan aktivitastiroksin kinase dan mendorong apoptosisdengan melokalisasi ABL dalam inti sel..

PembahasanKanker bukan satu penyakit, tetapi

beragam penyakit yang sama-sama memilikigambaran kekacauan pengendalianpertumbuhan. Kerusakan genetik non letalmerupakan hal sentral dalan kasinogenesis.Kerusakan genetik (atau mutasi) mungkindidapat akibat pengaruh lingkungan sepertizat kimia, radiasi atau virus atau diwariskandalam sel germinativum. Sasaran utamakerusakan genetik adalah tiga genpengaturan pertumbuhan normal yaituprotoonkogen yang mendorong pertumbuhan;tumor supressor gen yang menghambatpertumbuhan; apoptosis yang mengaturkematian sel terencana dan gen pengaturperbaikan DNA. Bila terjadi kerusakan padakeempat gen ini maka akan terjadikeganasan.

Dengan kemajuan pengetahuangenetik mengenai karsinogenesis, telahdiketahui bahwa faktor onkogen memegangperanan penting pada terjadinya keganasan.Ketidak stabilan yang disebabkan karenakesalahan replikasi pada lokus mikrosatelitmenyebabkan sistem perbaikan DNA tidaksempurna. DNA yang telah mengalamikerusakan pada keganasan saat ini sudahdapat diidentifikasi. Potogenesis keganasanyang disebabkan oleh adanya kerusakangenetik yang sudah diidentifikasi saat iniantara lain melalui aktifitas onkogen yangmeningkatkan pertumbuhan, perubahan genyang mengatur apoptosis dan inaktifasi tumorsupressor gen ( Kumar, 2005).

Berbagai penelitian telah ditemukanadanya peningkatan atau overekspresi proteincerbB2 pada berbagai jenis kanker.Overekspresi ini terjadi pada kanker :payudara (25 – 30 %), ovarium (9-23%),endometrium (15-27%), paru (20-27%),lambung (24-38%), pankreas (44-68%),colorectal (25%), prostat (28%) dankarsinoma sel skuamosa kepala leher (46-

49%). Tumor dengan overekspresi reseptorfaktor pertumbuhan seperti cebB2 akanmenjadi sangat sensitif terhadap growth-promoting effects dari sejumlah kecil faktorpertumbuhan, sehingga bersifat agresif.Berbagai penelitian menemukan overekspresicerbB2 pada karsinoma payudara, ovarium,paru dan kelenjar liur berhubungan denganprognosis yang lebih buruk. (Mandelson,1995: Hardjolukito, 2004: Kumar, 2005).

Daftar Pustaka

Baselgea J, Hammond LA, 2002. HER-Targeted Tyrosine-Kinase Inhibitors.Oncology; 63 (Suppl I): 6-16.

Cox AD, Der Cj, 2002 : Ras family signaling: Therapeutic targeting . Cancer Biol Ther I :599.

Davies H, et al 2002: Mutations of theBRAF gene in human cancer. Nature 417 :949

Hayes DF, ThorAD 2002 : c-erbB-2 in breastcancer : development of a clinically usefulmaker. Semin Oncol 29 : 231

Hanahan D, Weinberg RA 2000 : Thehallmarks of cancer. Cell 100 : 57

Hardjolukito ESR, 2004. HER2 asAprognostic and Predictive Faktor in BreastCancer. Indonesian Issue on Breast Cancer,Surabaya.

Jeannon JP, Wilson JA, 1998. Cyclins,cyclin-dependent kinase, cylin dependenkinase inhibitor and their role in heat andneck cencer, Clin Otolaryngol,23: 420-424.

Kern SE 2001 : Progressive geneticabnormalities in human neoplasia.InMandelshn J, Howley PM, Israel MA : TheMolecular Basis of cancer, 2nd edPhiladelphia, WB Saunders, 2001, p 41-69.

Kumar V,Cotran RS, Collins T, 2005.Neoplasia In Robins Pathologic Basis ofDisease, 7th ed. Philadelphia : W.B.Saunders, p.269-342.

Malumbres M, Barbacid M 2003: RAS

oncogenes : the fist 30 years. Nat rev Cancer3 : 459

Mendelsohn J, Gabrilove J, 1995. GrowthFactor in Malingnancy. In: Mendelsohn J,Howley PM, Istrael MA, Liotta LA, editors.The Molecular Basis of Cancer. Philadelphia: W.B. Saunders, p.432 –42.

Polsky D, Cardon CC, 2003. Oncogen inmelanoma. Oncogene 22 : 3087 – 3091.

Sattler M, Griffin JD, 2003 ; Molekulermechanisms of transformation by the BCR-ABL oncogenes. Sermin Hematol 40 : 4