Prevalence and Factors Related to Hepatitis B and C in Inflammatory Bowel Disease Patients in Spain:...

La cicatrización de la mucosa fue mejor enlos pacientes que recibieron el tratamientode dosis única de 2 gramos frente a los que la recibieron 2 veces al día.1

La combinación de Pentasa sobres 1 g(4 g/día) y Pentasa suspensión rectal(1 g/día) aumenta significativamente latasa de remisión y la tasa de mejoría.2

1. Dignass AU, Mross M, Klugmann T, Dietel P, Adamek H, Borner M, Bokemeyer B, Vinter-Jensen L, Silvennoinen J, Stijnen T, Oudkerk Pool M, Veerman H. Improved remission rates from once-versus twice-daily, mesalazine (Pen-tasa) granules for the maintenance of remission in ulcerative colitis: results from a multinational randomised controlled trial (Poster number OP-G-378) Gut 2008;57(Suppl 1):A1. 2. Marteau P, Probert C, Lindgren S, Gassull M, TanTG. Dignass A, Befrits R, Midhagen G. Rademaker J, Foldager M. Comparison of the efficacy and tolerability of oral 4 g PENTASA (mesalazine) for 8 weeks combined during the initial 4 week with either PENTASA 1 g/100 ml enemaor placebo enema in extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, parallel, double-blind trial. Abstract presented at The United European Gastroenterology Week (UEGW) Prague, September 2004, poster Tue-370.Full manuscript submitted to Gut, October 2004.

Pentasa línea completa

La administración única diaria mejora Las tasas de remisión1

P u b l i c a c i ó n d e G e T e c c u P a r a F o r m a c i ó n c o n T i n u a d a

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

VOLUMEN 8 | NÚMERO 2

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009

Año 2009 | ISSN 1696-7801

EII

REVISIONESn Enteroscopia en la EICI

n Consultas monográficas y unidades deenfermedad inflamatoria intestinal: ¿sonnecesarias?

n Citoaféresis en la enfermedad inflamatoriaintestinal: eficacia, aspectos técnicos yaplicabilidad práctica

n Factores psicosociales en la enfermedadinflamatoria intestinal: estado actual

DEBATEn ¿Tan importante es el tabaco en la enfermedadde Crohn?

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTASINTERNACIONALESn Clínica

n Investigación básica y aplicada

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES

ENFERMEDADES ASOCIADASn Alteraciones renales en los pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal

TERAPÉUTICA BREVEn Manejo de la artropatía asociada a laenfermedad inflamatoria intestinal

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURAn Terapia de metronidazol más azatioprina paraprevenir la recurrencia postquirúrgica en laenfermedad de Crohn: un ensayo clínicoaleatorizado y controlado

NOTICIARIO

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69Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

Editorial

Revisiones

71 Enteroscopia en la EICIE. Pérez-Cuadrado Martínez

83 Consultas monográficas y unidades deenfermedad inflamatoria intestinal: ¿sonnecesarias?C. Taxonera Samsó

93 Citoaféresis en la enfermedad inflamatoriaintestinal: eficacia, aspectos técnicos yaplicabilidad prácticaJ. Clofent Vilaplana, J. Cabriada Nuño

103 Factores psicosociales en la enfermedadinflamatoria intestinal: estado actualL. Camacho Martel

Debate112 ¿Tan importante es el tabaco en la enfermedad

de Crohn? O. Merino Ochoa, J. Ituarte Arizaga, J. C. Vitoria Cor-menzana, J. M. Paredes Arquiola, F. Gomollón, M. J.Bel Castillo

Publicaciones españolas en revistasinternacionales

ClínicaE. Doménech Morral

124 Pancreatitis aguda en enfermedadinflamatoria intestinal, con especial interés enla pancreatitis inducida por tiopurinas.

125 Prevalencia y factores asociados a hepatitis By C en pacientes con enfermedad inflamatoriaintestinal en España: estudio multicéntriconacional.

127 Infección por citomegalovirus en la colitisulcerosa: estudio prospectivo y comparativosobre la prevalencia y estrategia diagnóstica.

Investigación básica y aplicadaL. Menchén

129 Composición inestable de la microbiota fecal enla colitis ulcerosa durante la remisión clínica.

131 UR-1505, salicilato capaz de bloquearselectivamente la activación de los linfocitos T,demuestra actividad antiinflamatoria en fasecrónica del modelo de colitis en ratas inducidopor DSS.

133 La metaloproteinasa de matriz 9 estáimplicada en la hiperactividad plaquetariaasociada a la enfermedad de Crohn a travésde la liberación de CD40-ligando soluble.

134 La sustitución parcial de ácidos grasos (n-6)de la dieta con triglicéridos de cadena mediadisminuye la incidencia de colitis espontáneaen ratones deficientes de interleuquina 10.

Resumen de artículos relevantesA. López San Román

139 Infliximab previene la recurrencia de laenfermedad de Crohn después de resección ileal

Enfermedades asociadasR. Moreno López, B. Sicilia Aladrén

139 Alteraciones renales en los pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal

Terapéutica breveJ. Etchevers, I. Ordás, E. Ricart

148 Manejo de la artropatía asociada a laenfermedad inflamatoria intestinal

Lectura crítica de la literaturaP. Nos Mateu, J. P. Gisbert

150 Terapia de metronidazol más azatioprina paraprevenir la recurrencia postquirúrgica en laenfermedad de Crohn: un ensayo clínicoaleatorizado y controlado

Noticiario

Sumario

EII 23 DEF 2 v9:Maquetación 1 18/03/09 16:51 Página 69

Avances en el diagnóstico: la imagen

EII

l primer artículo de este número de la revista está dedicado a la enteroscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal. Cual-quier recomendación terapéutica que hagamos a nuestros pacientes debe basarse en una definición lo más exacta posibledel escenario clínico. Tanto en la enfermedad de Crohn (EC) como en la Colitis Ulcerosa (CU) dicho escenario viene definidopor, al menos, cuatro variables (todas ellas relativamente complejas): el diagnóstico, la actividad, la extensión, y las circuns-

tancias personales del paciente. Para la definición de las tres primeras variables son esenciales las diversas técnicas que nos per-miten ver lo que ocurre. No hace mucho tiempo la radiología baritada era una (la) herramienta esencial. El enema opaco y el tránsitointestinal permitían valorar las lesiones, y en el desarrollo del concepto de ambas enfermedades probablemente tuvo una influenciadeterminante la radiología. Las limitaciones de la técnica fueron, con toda probabilidad, esenciales para las dificultades conceptua-les a la hora de definir las entidades clinicopatológicas. Poco a poco, la endoscopia se fue introduciendo en la clínica, al mejorar latécnica, extenderse por todos los hospitales, adquirirse cada vez más experiencia y por el aprovechamiento de sus ventajas: sobre todopor la posibilidad de obtener biopsias. El desarrollo de la endoscopia ha sido y es espectacular, y ha cambiado en los últimos 30 añostodo el panorama de la especialidad de Aparato Digestivo. En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal no podía ser menos, ylas técnicas endoscópicas son hoy por hoy indispensables, especialmente a la hora del diagnóstico inicial. Sin embargo, el desarro-llo técnico no ha ido siempre paralelo al desarrollo científico. Con algunas excepciones, abundan los artículos endoscópicos basadosen criterios de dudosa entidad científica. De hecho, la eminencia, vehemencia, elocuencia, providencia, y otras “alternativas”* a lamedicina basada en las pruebas eran demasiado abundantes en algunos foros y publicaciones. En los últimos años se está produciendouna verdadera revolución tecnológica que incluye los nuevos TCs, las cada vez más numerosas aplicaciones de la RNM, o la genera-lización de la ecografía. La atención en Urgencias es mucho más precisa gracias al TC, la ecografía y la RNM son indispensables enla enfermedad perianal, y la enterorresonancia está desplazando al tránsito intestinal hasta ser incluso abandonado en algunos cen-tros. En la endoscopia los avances no son menos espectaculares: la cápsula permite explorar el intestino delgado, las imágenes pue-den ser de alta resolución y ampliadas o filtradas electrónicamente, la cromoendoscopia delimita mucho mejor las lesiones, y el extremodel endoscopio puede transportar un microscopio confocal que permite ver directamente las células e incluso las bacterias. Y la ver-tiente diagnóstica es sólo una cara del proceso. Hoy es posible acceder a casi cualquier parte del intestino para tomar muestras, di-latar una estenosis o cohibir una hemorragia. Es más, la cirugía se hace cada vez más a menudo por una vía de acceso endoscópica.Todos estos avances son tan rápidos que el clínico tiene verdaderas dificultades para mantenerse al día, el gestor es incapaz de in-corporar las técnicas a los centros, y las agencias de evaluación no pueden valorar con facilidad la eficiencia o aplicabilidad de lastécnicas. Parece que el rigor científico está llegando poco a poco a este campo, y ya no es raro leer un ensayo controlado para eva-luar una nueva técnica. Esta tendencia es una estupenda noticia para nuestros pacientes: las nuevas técnicas van a aplicarse con másrigor, y sólo llegarán a la clínica diaria si son correctamente evaluadas.Nuestro objetivo en la revista es que los lectores conozcan de primera mano todos los avances que pueden afectar a sus pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal. Y para ello pedimos que lo revisen a los mejores expertos. En este número el Dr. Enrique Pérez Cua-drado, de prestigio mundial en este campo, nos proporciona una magnífica panorámica de la enteroscopia. Sin duda, el desarrollo dela enteroscopia, y particularmente de técnicas terapéuticas asociadas a ella, podrá cambiar el tratamiento de muchos pacientes conEII, particularmente con enfermedad de Crohn. En España hay varios grupos trabajando intensamente en esta área. Estamos segurosde que nuestros compañeros más expertos en endoscopia del Grupo de Endoscopia de la AEG o de la Sociedad Española de Endosco-pia Digestiva desarrollarán protocolos conjuntos de investigación que nos permitan obtener información científica de calidad.

Joaquín Hinojosa y Fernando Gomollón

*Isaacs D, Fitzgerald D. Seven alternatives to evidence based medicine. BMJ 1999;319:1618.

E

Editorial


Enteroscopia en la EICI

E. Pérez-Cuadrado Martínez Unidad Asistencial de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Murcia.

como los japoneses -que tienen históricamente estandari-zada la ileoscopia de rutina durante la colonoscopia(2)- se ex-plora poca longitud del mismo. La EDB por vía retrógrada su-pera a la ileoscopia (Figura 1). Oshitani y cols.(3) evaluaronmediante EDB la afectación ileal en 40 pacientes con EC, ac-cediendo al íleon en 38, y detectándose 25 casos de ileitis,en 24 de los cuales había lesiones proximales al íleon ter-minal que no habían sido objetivadas mediante la técnicaconvencional de ileoscopia, lo que además dio un espalda-razo al hecho de que la ileitis no tenía que afectar forzosa-mente los segmentos terminales en estos pacientes, con-firmando endoscópicamente la existencia de ileítis proximalaislada sin afectación distal. Por otra parte, en cuanto a la víaoral (VO), la endoscopia alta convencional puede explorar los

Introducción

La posibilidad de explorar totalmente el intestino delgado(ID) estudiando tramos inexplorados por la endoscopia fle-xible “tradicional” y llevando allí la capacidad de toma demuestras y terapéutica, abre nuevas ventanas de diagnós-tico y tratamiento endoscópicos de la mano de la enteros-copia flexible(1). La enfermedad inflamatoria crónica intesti-nal (EICI) puede afectar a cualquier tramo alto o bajo del tubodigestivo. En el intestino delgado hablaremos de enferme-dad de Crohn (EC). La enteroscopia de doble balón (EDB),ha supuesto una nueva revolución en la exploración del IDen la era de la cápsula endoscópica (CE). La endoscopia con-vencional tiene límites conocidos. Con la colonoscopia sepueden explorar los últimos segmentos de íleon terminal(ileoscopia), pero incluso en grupos con amplia experiencia

Revisiones

Resumen

La enteroscopia de doble balón es el método de elección para la toma de muestras y terapéutica endoscópica en elintestino delgado que no es accesible a la endoscopia convencional. Esta técnica ha demostrado su utilidad en laenfermedad de Crohn (EC) en cuanto a la confirmación diagnóstica, extensión, diagnóstico diferencial, detección decomplicaciones y terapéutica. La dilatación endoscópica puede ser realizada con seguridad seleccionando bien alpaciente y la estenosis a tratar. Se pueden extraer cápsulas endoscópicas retenidas en estas estenosis. La incidencia decomplicaciones es similar a la endoscopia convencional. La exploración del último tramo del tubo digestivo ha abiertonuevas ventanas diagnósticas y terapéuticas.

Summary

Double balloon enteroscopy is the method of choice for sampling and endoscopic treatment in the small bowel whenit´s not accessible to conventional endoscopy. This technique has proven its utility in Crohn's disease in terms ofdiagnostic confirmation, extension, differential diagnosis, complications detections and therapy. Endoscopic dilationcan be performed with safety by good selection of the patient and the stenosis for treatment. It is possible to removecapsule endoscopy retained in these stenosis. The incidence of complications is similar to conventional endoscopy. Theexploration of the last part of the digestive tract has opened new diagnostic and therapeutic windows.

Palabras clave

Enteroscopia de doble balón, enfermedad de Crohn, estenosis, dilatación, intestino delgado.

Keywords

Double balloon enteroscopy, Crohn´s disease, stenosis, dilation, small bowel.

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primeros segmentos del ID (duodeno y en ocasiones asasde yeyuno post-Treitz), pero desde su inicio, la enterosco-pia con los primeros instrumentos dedicados (enteroscopiosde pulsión) claramente supuso un avance en cuanto a la pro-fundidad alcanzada y al incremento de diagnóstico, con-cretamente en la EC(4).

La EDB puede ser realizada con varios instrumentos de-dicados (enteroscopio diagnóstico, terapéutico o colo-noscopio de doble balón) con distintas longitudes, calibresy canales de trabajo, que además han resultado útiles encasos dificultosos seleccionados de exploración total delcolon, cuando había adherencias o dolicocolon con gran-des angulaciones.

La EC puede afectar difusamente o por segmentos aisla-dos o múltiples al ID; en estos últimos casos más fre-cuentemente en íleon, lo cual habrá de tenerse en cuentaa la hora de elegir la vía de la EDB: oral (VO) o anal (VA). Paralesiones sospechadas en territorio de yeyuno al íleon pro-ximal se prefiere la VO, dejando la VA para el íleon medio-distal. La CE (cápsula endoscópica) ha supuesto un avanceen el estudio de la EC de ID, superando a otras modalida-des de imagen radiológicas convencionales(5), pero con elinconveniente de la ausencia de diagnóstico histológico. Sí

que aporta la orientación para elegir la vía de la EDB(6) porlo que es útil en caso de que no se considere contraindi-cada(7) por existir riesgo para su casi exclusiva complicación:la retención en una estenosis de ID (Figura 2).

Técnica de la enteroscopia de doble balón

en la EC

Tras el uso de los primeros instrumentos dedicados de en-teroscopia flexible(8), una nueva idea irrumpió en el arsenal en-doscópico: el uso asistido con balón(9). Están disponibles ennuestro país el enteroscopio diagnóstico (EN-450P5) (2000mm de longitud, 8,5 mm de diámetro externo y canal debiopsia de 2,2 mm), el terapéutico (EN-450T5) (2000 mm, 9,4mm y 2,8 mm respectivamente) (Fuji®. Japón) y el colonos-copio de doble balón de menor longitud e igual canal de tra-bajo al enteroscopio terapéutico. Tanto los enteroscopioscomo sus sobretubos tienen balones de látex de 0,1 mm degrosor en su extremo distal que se rellenan de aire y estánconectados mediante catéteres a un equipo de manometríaque monitoriza la presión. Los balones del sobretubo ya vie-nen instalados en el extremo distal del mismo, no así los ba-lones del enteroscopio, que se colocan manualmente. Al rea -lizar un acortamiento del ID por el uso alternativo de dosbalones colocados en un sobretubo largo flexible y el extremodistal del enteroscopio (Figura 3), el ID va replegándose porfuera de ambos, permitiendo colocar el extremo distal del en-teroscopio en el íleon, con la posibilidad de exploración com-pleta del ID por VO introducida por Hironori Yamamoto(9), quees reproducible en nuestro medio(10) (Figura 4).

72 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

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Figura 1. Enteroscopia de doble balón por vía anal.

Figura 2. Estenosis en intestino delgado: contraindica cápsulaendoscópica.


Actualmente, la técnica de referencia en la enteroscopiaflexible es la EDB, de la que ya hay amplia experiencia degrupos europeos(11), americanos y asiáticos con una sólidaevidencia en cuanto a su eficacia para determinadas indi-caciones (como la hemorragia digestiva de origen oscuro,HDOO) y mínimas complicaciones en estudios multicén-tricos con gran número de casos(12). El límite de la explo-ración para la enteroscopia flexible está en el mesenterio,que contiene las estructuras vasculares fundamentales delID y tiene una longitud de unos 13 cm. Si está inflamado(como por ejemplo durante la actividad de la EC) o hay ad-

herencias (como ocurre si existen laparotomías previas),puede ser una factor limitante, aunque la EDB ha mostradosu utilidad también precisamente en estos casos. Se es-tima que el enteroscopio diagnóstico (Figura 5) de menorcalibre por VO es especialmente útil en estos casos de ad-herencias y también para alcanzar tramos más distales poresta vía que los alcanzados por el enteroscopio terapéu-tico, que sin embargo aporta más longitud alcanzada VA,además de ser imprescindible para terapéuticas como ladilatación.

La EC tiene un manejo especial cuando afecta al ID. La ex-ploración con CE pudiera estar contraindicada en casos se-leccionados(7) por la posibilidad de detención en estenosis,lo que llevaría al estudio inicial mediante EDB. Por otra parte,las lesiones de la enfermedad pueden afectar “a saltos” porlo que sería útil “disponer de un mapa” para planificar el diag-nóstico (que incluye el diagnóstico diferencial) y sobre todoel tratamiento. La terapéutica endoscópica en la EC(13) es, so-bre todo, la dilatación y ésta debe efectuarse en casos se-leccionados y con ciertas precauciones como veremos másadelante, nunca es una primera línea de actuación. La EDB es una técnica con una duración de 60 a 190 mi-nutos, con una media de 70 minutos en nuestro medio(14),

por lo que se realiza casi siempre bajo sedación profunda.En la EDB se incorpora un nuevo concepto endoscópicode rectificación e invaginación de las asas de ID por fueradel sobretubo mientras se va avanzando con el enteros-copio. En ocasiones es útil el control radiológico con o sininstilación de contraste hidrosoluble y se usa de rutina elmarcaje con tinta china si encontramos lesiones de intes-tino delgado susceptibles de cirugía o problemáticas. Encaso de fístulas de ID se ha descrito por Kato y cols.(15) latécnica “sándwich” para diagnóstico, que consiste en de-jar la lesión en medio de los dos balones inflados (Figura

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REVISIONES

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Figura 3. Esquema del enteroscopio de doble balón con el so-bretubo. Se produce un plegamiento del intestino delgado.

Figura 5. Enteroscopio acoplado al sobretubo. Ambos instru-mentos tienen el balón inflado.

Figura 4. Introducción del enteroscopio por VO. Extremo del ins-trumento en colon ascendente (derecha).


6) e instilar contraste radiológico entre sobretubo y ente-roscopio, que irá hacia el trayecto fistuloso (Figura 7) di-bujándolo. La cromoendoscopia “inteligente” (Fice® Fuji.Japón) y la magnificación son posibilidades añadidas a lasnuevas videoprocesadoras que mejoran la visión de la ar-quitectura vellositaria y vascular, resaltando algunas le-siones excavadas.

EC: Indicaciones para diagnóstico con EDB

La enteroscopia flexible aportó con la enteroscopia oralde pulsión (EOP) en sus primeras etapas(4,8), diagnósticospositivos en ID fuera del alcance de la endoscopia con-vencional. La utilidad diagnóstica de la EOP o EDB en elID está relacionada con la tipificación “positiva” de la en-fermedad mediante diagnóstico anatomopatológico obien “negativa”, excluyendo procesos durante la clasifi-cación de una EICI, como colitis ulcerosa si encontramoslesiones en ID (en cuanto a la colitis indeterminada queconstituye el 10% de los casos de EICI, se podría bene-ficiar también de estos hallazgos). Manabe y cols.(16) ci-fran sin embargo la rentabilidad de la biopsia endoscópicaen ID inferior al 50% en caso de hallazgo de úlcera muysugestiva de EC (mediante EDB, que se realiza con unfórceps similar a la endoscopia convencional en caso deenteroscopio terapéutico y de menor calibre en caso deinstrumento diagnóstico). Otros autores orientales danmayor rentabilidad a la biopsia de lesiones más precocescomo aftas. En las series orientales, la principal lesión en-contrada en EDB para su principal indicación (que es laHDOO) es la úlcera (al contrario que las series occiden-tales en que predomina la angiodisplasia). Habrá quecontrastar estos datos en nuestro medio, pero un diag-nóstico anatomopatológico negativo por EDB sobre unalesión sospechosa de EC no excluye la EC en ID, pu-diendo influir múltiples factores como el número de biop-sias, muestreo, profundidad o criterio del patólogo. Por otra parte, la experiencia inicial con la enteroscopiaintraoperatoria (EIO) de Smedh y cols. de Suecia, sobre31 pacientes con EC(17), mostró una clara influencia deldiagnóstico endoscópico sobre la actitud quirúrgica, yaque la inflamación mucosa era más extensa en generalque la serositis objetivada por el cirujano mediante ins-pección externa (P<0,01), pero menos que el engrosa-miento parietal (P < 0,001) a la palpación y en algunoscasos se limitaba la resección en base a hallazgos en-doscópicos. Globalmente, los hallazgos endoscópicosde la EIO influyeron en la decisión quirúrgica en 20 de 33pacientes (limitando resección en 14, abogando a favorde la misma, a pesar de la no indicación previa del ciru-jano, en 3 y decidiendo en contra de la misma en 2), ade-más de dilatar estenosis inadvertidas para el cirujano. Es-tos resultados mostraron que los datos inflamatorios“externos” son poco fidedignos para la toma de deci-siones basada únicamente en los mismos. El aspectomacroscópico además, se ha mostrado superior a latoma de muestras en la EC de ID en otro estudio delmismo grupo(18) que compara las secciones transmuralesde la pieza y las biopsias endoscópicas en cuanto a laconcordancia de patólogos en 19 EIO con toma de biop-


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Figura 6. Balones del enteroscopio y sobretubo inflados (controlradiológico)

Figura 7. Fístula de intestino delgado objetivada mediante EDB.


sias en varios segmentos antes de la resección en pa-cientes con EC de ID. Hubo poca concordancia entre pa-tólogos (kappa <0,38) para todas las variables histológi-cas, concluyendo también en que las biopsias de rutinapodrían tener en la EC un valor limitado. Es bien sabido que la laparotomía de los pacientes con ECse debe intentar evitar en lo posible, por las recurrenciasy complicaciones como el desarrollo posterior de fístulas,y el intestino corto. En casos seleccionados, la EIO (tam-bién realizada preferentemente en nuestro medio conEDB por VO) podría optimizar resultados. En determinados momentos de la historia natural de laEC es necesario establecer correlación entre los sínto-mas y signos clínicos y el grado de afectación anatómicay endoscópica. En estas situaciones está indicada la re-alización de endoscopia para la evaluación del tramoafecto y la toma de decisiones de orden diagnóstico-te-rapéutico, en caso de ID será la EDB la elección(19).La reciente guía de enteroscopia flexible de la ESGE(20),basada en el consenso mundial de EDB de Berlín2007(21), establece unas recomendaciones para la EC: nohay una única modalidad para diagnosticar o excluir ECde ID.En la sospecha de EC de ID no estenosante, en la que laileoscopia y colonoscopia son negativas, la CE debe serel primer paso diagnóstico, pero en caso de estenosis co-nocida o sospechada, se prioriza la EDB(22,23).En la EC establecida, si se sospecha actividad en pa-cientes sin estenosis, que no se confirma con otros mé-todos diagnósticos, la CE debe ser considerada como elprimer paso diagnóstico, priorizando a la EDB como pri-mer paso en la sospecha de estenosis(24,25).Las indicaciones diagnósticas para evaluar la mucosa enla EC incluyen: a) evaluar síntomas inexplicados en la EC,b) confirmar curación después de tratamiento médico oquirúrgico y c) diferenciar entre estenosis fibroestenóti-cas y con actividad inflamatoria(26,27).En otro contexto clínico, la HDOO (principal indicación deEDB), la EC puede alcanzar el 5-10% de diagnósticoscomo origen de la misma(11,14); diagnosticando “de novo”la enfermedad. Además del diagnóstico “per se”, ante una EC estable-cida hay situaciones de refractariedad en las que el aná-lisis endoscópico y toma de biopsias nos permitirá co-nocer si la enfermedad está activa y si el grado deactividad es mayor o menor al esperado según la expre-sión clínica del paciente, así como también la aparición decomplicaciones u otras causas de refractariedad al tra-tamiento como las sobreinfecciones (citomegalovirus(Figura 8), tuberculosis etc.) e incluso descartar la dege-neración maligna: carcinoma (Figura 9), linfoma(28,29).

En cuanto al control endoscópico de la respuesta al tra-tamiento, en la práctica clínica habitual hay ocasiones enlas que puede ser útil comprobar la existencia o no de ac-tividad inflamatoria desde el punto de vista endoscópicodurante o tras la aplicación de un tratamiento médicocomo inmunomoduladores.En el control endoscópico tras la resección de un seg-mento de ID afecto por la EC como profilaxis de la re-currencia postquirúrgica de la EC. Habitualmente se pro-duce un periodo de bonanza en que el paciente puedepermanecer sin síntomas, pero la recurrencia postqui-rúrgica en dicho segmento es la tónica y la aparición delesiones inflamatorias de EC, generalmente anastomóti-cas (Figura 10), ocurre un tiempo antes de que el brotese exprese clínicamente.

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REVISIONES

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Figura 8. Imagen magnificada de una úlcera por citomegalovirusen yeyuno.

Figura 9. Estenosis yeyunal por adenocarcinoma.


sentérico del ID(31) que se determina en base a la identifica-ción de las placas de Peyer, que se distribuyen por el bordeantimesentérico como una fina nodularidad pálida agregadaen una placa de unos 3-4 cm, aunque pueden ser difíciles dedetectar en la experiencia de las series occidentales. La ECtípicamente asienta en el borde mesentérico (al igual, porejemplo, que las duplicaciones de ID), una úlcera en el bordeantimesentérico (localizada por la placa de Peyer) iría, sin em-bargo, en contra del diagnóstico de EC. También otras le-siones como la tuberculosis, Behçet, linfomas MALT, ogastroenteropatía por AINE (también otras úlceras medica-mentosas como las producidas por potasio o tiacidas) se lo-calizan en el borde antimesentérico, por lo que esta distri-bución casi exclusiva de una úlcera en borde mesentéricopodría ayudar en el diagnóstico diferencial a favor de EC.En la EC ileal se plantea el diagnóstico diferencial con enti-dades como las infecciones por Mycobacterium tuberculo-sis, micobacterias atípicas (Figura 13), enteropatógenos deltipo de Campylobacter, Salmonella, Citomegalovirus, Yersi-nia enterocolitica etc. que aun siendo conocidas pueden pro-vocar en ocasiones formas de presentación atípicas imi-

Diagnóstico diferencial de la EC de ID

mediante EDB

Las lesiones elementales de la EC de ID no difieren de lasencontradas en el resto del tubo digestivo: aftas, erosiones,fisuras, estenosis inflamatorias y/o fibrosas y pseudopóliposinflamatorios (Figura 11). Todos estos hallazgos endoscópi-cos son altamente sugestivos de EC pero, tomados indivi-dualmente no son específicos ni patognomónicos, por lo quees necesario la toma de biopsias para establecer el diag-nostico diferencial con otras entidades como tuberculosis,sarcoidosis, tumores (linfoma de ID, adenocarcinoma, car-cinoide), endometriosis, amiliodosis (Figura 12) y púrpuratrombocitopénica(30). Los grupos orientales señalan la im-portancia para ello de la situación de la lesión -sobre todo lainicial- en cuanto a ocupar el borde mesentérico o antime-

Figura 10. Control en anastomosis de yeyuno en un paciente conEC interveido, se objetiva el material de sutura sin patología aso-ciada.

Figura 12. Amiloidosis con aspecto ulcerado. A la derecha insti-lación de contraste hidrosoluble por canal de trabajo.

Figura 13. Micobacterias atípicas en un paciente con úlceras enintestino delgado.

Figura 11. Seudopólipos en yeyuno en un paciente con EC congran actividad previa al tratamiento inmunomodulador.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA76

EII


nos de un 1% de los casos convencionales, pero en pro-centaje algo superior cuando hay una sospecha de EC, ysobre todo sospecha clínica de estenosis(7) (Figura 16). Suprincipal ventaja es tener la oportunidad de explorar todoel yeyuno e íleon si llega la batería funcionante a la válvulade Bahuin; en tal caso, la CE se ha mostrado muy supe-rior en determinar la presencia y extensión de EC en IDfrente a técnicas radiológicas convencionales como la en-teroclisis(35) y se ha consolidado como la primera líneadiagnóstica en EC de ID(20,21), detectando lesiones inicialescomo aftas. Es muy importante tras la lectura de la CE, re-alizar un informe completo que debe incluir el tiempo de

tando a la EC. Otras entidades a tener en cuenta son la gas-troenteritis eosinofílica, la anisakiasis y la púrpura de Schon-lein-Henoch.En el divertículo de Meckel se han descrito ileítis por se-creción ácida simulando EC, y también se ha objetivado enla EC conocida, la extensión a su saco, simulando ileítis ter-minal(32) (Figura 14).

Otros problemas más recientes en el diagnóstico diferen-cial de úlceras en ID surgen con la irrupción de las nuevasentidades “CMUSE” (enteritis estenosante ulcerosa mul-tifocal criptogenética), que es idiopática aunque se puedeasociar a vasculitis, mejorando con corticoides; y CNSU (en-fermedad ulcerosa múltiple crónica inespecífica de ID)(33).

El riesgo neoplásico de la EC hace que ante un paciente co-nocido con clínica de sospecha, que no mejora a pesar de tra-tamiento, se deban tomar muestras para descartar adeno-carcinoma (Figura 15) o linfoma fundamentalmente. Hay unaumento de la incidencia del cáncer en la EC, tanto en coloncomo en el ID. Si bien la malignización de la EC es infre-cuente, afecta de forma similar al colon y al ID. El adenocar-cinoma que complica la EC suele ser distal –y a veces multi-céntrico-, a diferencia del esporádico cuya localización espreferentemente yeyunal. La supervivencia de la neoplasia deID es menor que en colon, en parte relacionado con su his-tología mucinosa y sobre todo con la demora diagnóstica. Seha señalado que distintas profesiones, como maquinistas oquímicos, tienen una mayor incidencia de neoplasia(28,34).

Complementariedad de la EDB con otras

técnicas diagnósticas

La CE explora de forma no invasiva todo el ID y su com-plicación más relevante es la detención que ocurre en me-

Figura 14. Divertículo de Meckel. Cápsula endoscópica con ulce-ración del cuello del divertículo. Derecha, confirmación con tomade muestras mediante EDB VA con control radiológico e instila-ción de contraste.

Figura 15. Estenosis de aspecto seudotumoral en paciente con EC.

Figura 16. Retención de 3 CE en un paciente con estenosis no conocida.

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

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paso por píloro, situación de la lesión o lesiones y paso porBahuin; de esta forma orientará correctamente a la EDB siestuviera indicada. Cuando se sospecha una estenosis clí-nicamente o por medio de otro método de imagen, sepuede usar previamente a la CE la cápsula Patency (M2A®.Given Imaging Israel) para contraindicar la CE en caso desu detención(36). En estos casos, la primera línea diagnós-tica pasa a ser la EDB(20,21). Otro método complementarioa la EDB es la entero-resonancia magnética (ERM). Sei-derer y cols.(37) comparan los hallazgos de la EDB y la en-tero-resonancia magnética (ERM) en 10 pacientes consospecha de EC de ID. En el 50%, la EDB mostró hallaz-gos patológicos sugestivos de EC que se confirmaron en4 mediante la toma de muestras para histología. Un pa-ciente tenía un linfoma de ID. Hubo un cambio de manejoterapéutico en estos 5 casos. 2 pacientes tuvieron EDB yERM negativas y 3 mostraron lesiones superficiales sólocon la ERM, que se mostró, sin embargo, útil para las le-siones extraluminales de la EC. En cuanto a la gamma-grafía, Almer y cols.(38) estudian a 48 pacientes con EC congammagrafía con leucocitos marcados con Tc 99 para de-tectar inflamación y complicaciones de la EC de ID, com-parándolas con los hallazgos de EIO. De los 39 pacientescon EC detectada por EIO, la gammagrafía fue positiva en33. En 8 pacientes sin hallazgos mediante EIO, la gam-magrafía fue también positiva. La sensibilidad de la gam-magrafía para afectación macroscópica de ID por EC fuede 0,81, con un valor predictivo positivo de 0,92, y nega-tivo de 0,68. La gammagrafía detectó lesiones inflamato-rias no conocidas antes de la laparotomía en la terceraparte de los pacientes, con la posibilidad de tratamiento encaso de abscesos, etc. antes de la intervención, lo que hade ser tenido en cuenta en estos casos.

EC: indicaciones para terapéutica con EDB

Desde que se instaura el diagnóstico de EC hasta los 10años siguientes, más del 30% de los pacientes desarro-llarán un fenotipo estenosante(39). Estas estenosis se pue-den clasificar con fines terapéuticos en:• Estenosis en las que predomine el componente infla-

matorio de la EC y que puedan responder a tratamientomédico.

• Estenosis fibrosas refractarias a tratamiento médico.• Estenosis anastomóticas tras una resección de ID.El incremento en el gradiente de presión por el componenteobstructivo de una estenosis, puede además desarrollar fís-tulas internas proximales. Las estenosis refractarias a tra-tamiento médico antiinflamatorio (5-asa y esteroides) o queen su evolución, a pesar de la terapia inmunomoduladora oagentes biológicos, desarrollan clínica obstructiva, son sub-

sidiarias de tratamiento mecánico que puede ser quirúrgico(estricturoplastia o resección de ID económica) o como al-ternativa, endoscópico, que en ID se realiza mediante EDBen toda la extensión de éste, por VO o VA. Se publicaron ini-cialmente en ID casos aislados de dilatación de estenosisde EC (incluso múltiples) mediante EOP(40) (Figura 17), y aun-que actualmente no hay estudios clínicos aleatorizados quecomparen los diferentes métodos de dilatación endoscópicaentre sí, ni con la cirugía, se acepta para casos selecciona-dos la dilatación mediante EDB de estenosis de ID en la EC,con un grado de recomendación 4 C(20,21). La recurrencia es alta en colon (60% requerirán cirugía trasdilatación endoscópica), pero no se conoce en ID la inci-dencia de reestenosis, así como la aparición de estenosis“de novo”.La dilatación con balón hidrostático mediante EDB puedeahorrar cirugía resectiva en algunos casos de estenosis fi-brosas cortas y con “anatomía favorable”, siempre con au-sencia de inflamación(41). Los criterios para indicar la dilatación son: estenosis conclínica, mejor únicas (valorar multiplicidad caso a caso), decaracterísticas fibrosas y trayecto inferior a 3 cm. Sedebe usar un enteroscopio terapéutico, que es el únicocuyo canal de trabajo admite balones dilatadores (CRE.Boston Cientifics®). A pesar de esto, en situaciones demucha inserción del instrumento en ID, puede ser difi-cultoso sacar a la luz del ID el dilatador, debiendo rectifi-carse el enteroscopio aunque se pierda longitud, paraavanzar así con el accesorio sacado por el extremo delcanal, unos pocos cm hasta la estenosis. Se puede usarun capuchón transparente distal para objetivar mejor laestenosis y aproximarnos hasta la distancia óptima aella. Se debe hacer control radiológico, con instilación de


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Figura 17. Estenosis múltiples de yeyuno tratadas mediante en-teroscopia flexible VO con control radiológico(40).


referencia en Europa, publicó una serie corta de 19 pa-cientes consecutivos con EC conocida o sospechada y conclínica obstructiva debida a estenosis de ID refractarias atratamiento médico, a los que se les realizó EDB. En 9 pa-cientes no se hizo dilatación: 3 casos por razones anató-micas y 6 por actividad inflamatoria grave. En los restan-tes 10 pacientes se realizó EDB con control radiológico ycon éxito técnico en 8 de 10, y con reducción significativade la clínica (que evitó la cirugía) en 6, con un seguimientomedio de 10 meses. En este estudio no hubo complica-ciones quizás por la excelente selección de los pacientesa dilatar. En otro estudio retrospectivo multicéntrico japo-nés(43), participaron 7 instituciones asiáticas con el objetivode validar la dilatación mediante balón neumático en 179pacientes catalogados globalmente de estenosis de ID. Laetiología inflamatoria (sobre todo ileal) fue la más fre-cuente (n=87), sobre todo por EC (n=57), realizándose 31dilataciones, con seguimiento a largo plazo en 22 pacien-tes. Estos buenos resultados preliminares requieren másestudios con mayor número de casos y seguimiento evo-lutivo para determinar la eficacia real de la EDB en esteproblema.Algunos grupos han comunicado series cortas de dilata-ción con uso combinado de corticoides o infliximab(44,45),con buenos resultados iniciales, sin que se pueda esta-blecer ninguna recomendación actualmente sobre suuso. Brooker y cols.(45) estudiaron retrospectivamente laeficacia de la inyección de triamcinolona tras la dilataciónendoscópica de estenosis de anastomosis en EC en 20procedimientos realizados a 14 pacientes, consiguiendola remisión el 7 de ellos (50%) con una sesión de dilata-ción, cuatro (28,5%) necesitaron una segunda dilatacióny tres (21,4%) tuvieron que ser remitidos a cirugía. Estosresultados de la inyección intralesional asociada han deser evaluados también a largo plazo para saber si se pro-ducen reestenosis. Otras técnicas endoscópicas como lasincisiones radiales del anillo estenótico con bisturí en-doscópico o la inserción de prótesis autoexpandibles noestán estandarizadas. Otra terapéutica por EDB en la EC de ID es la extracciónde la CE retenida (Figuras 20 y 21), con la intención de evi-tar cirugía en la medida en que la patología de base no loprecise(46). Se puede extraer con una cesta de Roth® con-vencional (ST Endoscopia. Madrid) mejor, si usamos el en-teroscopio terapéutico o bien con una cesta de Dormiaadaptada (ST Endoscopia. Madrid), en caso de usar el ins-trumento diagnóstico con canal más fino. Se debe inten-tar usar la VO porque por VA podríamos encontrarnos conmás de una estenosis distal a la que provocó la retenciónde la CE. Cuando se atrapa la cápsula con la cesta deRoth, tiende a colocarse de forma transversal, lo que

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contraste distal (Figura 18) y paso de guía para seguridaddurante la dilatación. Si insuflamos el balón del ente-roscopio (balón distal), la instilación del contraste irá atramos distales, dibujando la anatomía del ID próximo,lo cual es útil para “mapear” la zona y que no pasen in-advertidas estenosis múltiples, anguladas o de trayectolargo, además de descartar fístulas en el seno de esazona afecta. La dilatación ha de hacerse hasta 10-12mm, variando el número de sesiones requeridas en fun-ción de la clínica. En caso de edema, úlceras longitudinales en borde me-sentérico o lesiones excavadas, puede haber aumentode complicaciones (perforación), por lo que generalmentecontraindican la dilatación. La propia EDB permitiría el ac-ceso a las estenosis de todo el ID y la posible dilatación si-multánea de varias de ellas, pero hay que tener precauciónen estos casos porque al pasar una o dos estenosis (trasdilatarlas), la pared del ID, tras el plegamiento producidopor la EDB, podría sufrir si se continuara y provocarse unacomplicación como consecuencia de la maniobra diag-nóstica de avance (Figura 19). El grupo de Wiesbaden(42),

Figura18. Dilatación mediante EDB de estenosis de ID con controlradiológico e instilación de contraste por el extremo distal.

Figura 19. Replegamiento del intestino delgado del cerdo “exvivo” usado para entrenamiento de EDB con un instrumento de-dicado a uso animal.


y cols.(12) en el que participamos 10 centros Europeos con2.362 procedimientos de EDB, se detectó un 0,8% decomplicaciones para la EDB diagnóstica y un 4,3% parala EDB terapéutica, mostrando una tasa de complicacio-nes para la EDB diagnóstica similar a la colonoscopia. Encuanto a la EDB terapéutica, la tasa de perforación y he-morragia fue aceptable para la EDB, aunque algo supe-rior a la colonoscopia, probablemente en relación con lapared más fina del ID, y en caso de EC por la inclusiónde casos históricos en los que había signos de inflama-ción en la estenosis. En este estudio, sin embargo, lacomplicación más frecuente fue la pancreatitis y no hubomortalidad. La EDB globalmente puede causar complicaciones simi-lares a las asociadas con la endoscopia digestiva alta ybaja y a la sedación; difiere de la endoscopia convencio-nal en aspectos relacionados con la indicación, duracióndel procedimiento, uso de sobretubo y balones, aunqueposiblemente existe un riesgo ligeramente mayor para pa-cientes con EC. La selección de los pacientes a dilatar yla precaución en la exploración de estos pacientes, encaso de actividad o grandes úlceras longitudinales, pro-


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puede dificultar la extracción por la boca de Killian, y ha-brá de tenerse en cuenta, relajando y rotando dicho ac-cesorio durante la extracción (Figura 22). La EDB puede contribuir a una nutrición efectiva en algu-nos pacientes con EC. En situaciones especiales, con layeyunostomía endoscópica percutánea, se puede efectuarmediante EDB (Figura 23)(47) en casos de dificultad anató-mica, con técnica y accesorios similares a los convencio-nales, exigiéndose una buena transiluminación que nos ga-rantice que no hay estructuras interpuestas entre la paredabdominal y el ID. La técnica se puede ver dificultada poradherencias de cirugía previa, pero la ventaja de la EDB espoder escoger la zona anatómica, en yeyuno.

Complicaciones de la EDB

Hay amplia experiencia en Europa sobre la EDB en EC(48-50).En una larga serie publicada recientemente por Mensink

Figura 21. Otro caso de retención de cápsula mostrando actividadde la EC cercana a la estenosis.

Figura 22. Extracción con cesta de Roth®, tendencia a la colocacióntransversal (izquierda). Maniobra para conseguir alineación con eleje axial del órgano (derecha).

Figura 23. Yeyunostomía percutánea endoscópica mediante EDB.

Figura 20. Cápsula endoscópica retenida en una estenosis por EC.


bablemente disminuirá la incidencia de complicacionescomo la perforación. En caso de perforación tras dilatación de una EC de ID, sedebe analizar caso a caso en cuanto a la selección del pa-ciente para colocación de clips si es posible o bien cirugíadirectamente. La decisión ha de ser compartida entre elendoscopista, el cirujano y la familia, dado que hay varia-bles a analizar como son la preferencia de estas perfora-ciones por el borde mesentérico (que apoyaría el trata-miento conservador), la inmediata detección, etc. En todocaso, si se realiza terapéutica con clips, parece razonableusar instilación de contraste hidrosoluble por el canal delenteroscopio para descartar la fuga, si la intención es detratamiento conservador. Otros factores son igualmenteimportantes como la edad, comorbilidad de base y posiblebeneficio quirúrgico general del paciente (por ejemplo encaso de varias estenosis o lesiones complejas asociadas). Otra “incidencia técnica” menor e infrecuente durante laEDB es la salida del capuchón y balón del enteroscopio,debido a una maniobra de pulsión excesiva del sobretuboque los empuja inadvertidamente hacia la luz del ID (Fi-gura 24). La solución es fácil, una vez terminada la ex-ploración, se extraen ambos accesorios con cesta deDormia o de Roth(47).

Uno de los objetivos del entrenamiento es reducir la inci-dencia de complicaciones, y en ese sentido, es recomen-dable el aprendizaje de la EDB (Consenso mundial sobreEDB. Berlín. 2007(21) en que se debe comenzar por mo-delos animales de ID ex vivo (Figura 19) (frescos o plasti-nados), para terminar en la tutorización, tras subir progre-sivamente escalones bien definidos de complejidad.

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Consultas monográficas y unidades de enfermedad inflamatoria intestinal:¿son necesarias?

C. Taxonera SamsóUnidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio Aparato Digestivo. Hospital Clínico San Carlos, Madrid

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Resumen

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incluye enfermedades que, por su carácter crónico y recidivante, acarreanuna gran morbilidad. Se trata de entidades que debutan con alta frecuencia en edades tempranas de la vida y quepresentan una evolución crónica con brotes y periodos de remisión. Son enfermedades incurables que precisan unseguimiento permanente enfocado a disminuir la tasa de recidivas y a minimizar sus daños a corto y a largo plazo.Los pacientes con EII evolucionan en ocasiones a formas más severas y complicadas de la enfermedad, lo queconlleva un aumento de las visitas médicas, exploraciones, hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas. La EII estáasociada con una disminución significativa en la salud de los pacientes, y es en los periodos de hospitalización, y enespecial con las cirugías, cuando se produce mayor comorbilidad y más se afecta la calidad de vida relacionada conla enfermedad. Las hospitalizaciones y cirugías son además responsables de la mayoría de los costes directosgenerados por la EII.En los últimos años y cada vez con mayor frecuencia la atención de la EII (o al menos de los casos más graves) seconcentra en consultas monográficas o unidades de EII. Los datos disponibles parecen demostrar que esta atenciónespecializada ofrece una mayor calidad en el manejo de los pacientes de EII y su entorno. La atención especializadapermite nuevos sistemas organizativos orientados al paciente (enfermera de EII, visitas de acceso libre por teléfonoy presenciales, coordinación con urgencias) que junto al uso sin retraso de las terapias más eficaces mejora laatención de los pacientes. Ello redunda en un recorte en gastos directos no farmacológicos y es un buen argumentopara la instauración en nuestro medio de las consultas monográficas o unidades de EII.

Summary

The Inflammatory Bowel Disease includes disorders that, on account of their chronic and relapsing character,associated with severe morbidity. Frequently, the onset of these conditions occurs at an early age, with a chroniccourse during which relapse and remission periods alternate. They are incurable diseases that require ongoing follow-up focused on reducing relapse rates and minimizing the short- and long-term damage. On occasions, patients withIBD develop more severe and complicated forms of the disease, which leads to an increase in the number ofconsultations, explorations, admissions to hospital and surgical procedures performed. IBD is associated with asignificant worsening of patient health, and it is during hospitalization, especially with surgeries, when the greatestco-morbidity occurs and the disease-related quality of life is most affected. Hospital stay and surgery are alsoresponsible for the majority of direct costs generated by IBD.Over the last years, and with ever increasing frequency, IBD care (at least in the most severe cases) has been providedat specialised departments or IBD units. Available data seem to prove that this specialised care offers greater qualityin the management of the IBD patients and their environment. Specialised care affords new patient-orientatedmanagement systems (IBD nurse, free access to telephone and face to face consultation, cooperation with theemergency department) that, together with timely use of the most efficient therapies, improve patient care. It allresults in a reduction of direct non-pharmacological expenses and supports the implementation of specialised IBDunits in our setting.

Palabras clave

Unidad de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, visitas de acceso libre, costede la enfermedad, hospitalización.

Keywords

Inflammatory bowel disease (IBD) unit, ulcerative colitis, Crohn´s disease, open access follow up, cost of illness,hospitalization.


Introducción

El término enfermedad inflamatoria intestinal (EII) abarcados enfermedades principales: la colitis ulcerosa (CU) y laenfermedad de Crohn (EC), y ciertas formas de afecta-ción exclusiva de colon de difícil diferenciación (denomi-nadas colitis indeterminadas). Se trata de entidades quedebutan con alta frecuencia en edades tempranas de lavida y que presentan una evolución crónica con brotes yperiodos de remisión. Son enfermedades incurables queprecisan un seguimiento permanente enfocado a dismi-nuir la tasa de recidivas y a minimizar sus daños a cortoy a largo plazo. La enfermedad inflamatoria intestinal constituye un serioproblema cuantitativo en los países desarrollados, conuna incidencia anual de 10-20 casos por 100.000 habi-tantes y una prevalencia de 200-300 casos por 100.000habitantes. La importancia del problema depende notanto del número de casos, como del progresivo aumentode los mismos en los países mediterráneos, así como ensu carácter crónico y su comportamiento con frecuenciagrave. Quizá, por todo ello, es por lo que en los últimos años ycada vez con mayor frecuencia la atención de la EII (o almenos de los casos más graves) se concentra en con-sultas específicas atendidas por gastroenterólogos conuna especial dedicación a estas entidades. Paralela-mente, Servicios de Aparato Digestivo de grandes Hos-pitales desa rrollan unidades o clínicas de EII, manejadaspor gastroenterólogos subespecializados, que cuentanademás con enfermeras entrenadas en EII y en ocasio-nes con becarios o personal investigador específicos. No disponemos, sin embargo, de estudios que determi-nen si la calidad de la asistencia de los pacientes con EIIen las consultas monográficas o Unidades de EII (aten-ción especializada en EII) es diferente a la que reciben enlas consultas generales de Gastroenterología. En una me-dicina cada vez más orientada al usuario (y a sus familia-res) tampoco conocemos las preferencias al respecto delos pacientes con EII. Por otro lado, tampoco se ha evaluado el impacto en latasa de hospitalización o cirugía y sobre los costes direc-tos e indirectos que genera la implantación y actividad deestas consultas o Unidades de EII.

Atención especializada en EII y calidad de

asistencia

La expresión clínica de la EII es muy heterogénea conmanifestaciones intestinales, pero también extraintesti-nales. La elevada variabilidad clínica da lugar a fenotiposdiversos con clasificaciones específicas para la EC y la

CU. Los escenarios clínicos en estas enfermedades conmanifestaciones muy diversas, frecuentes complicacio-nes y gran variabilidad en la respuesta a los tratamientos,son incontables. La experiencia acumulada del médicoespecializado en estas enfermedades favorece la tomade decisiones diferenciadas en situaciones complejas.Esto no se ha demostrado para la atención ambulatoriade la EII, pero sí tenemos datos que objetivan que el ma-nejo de los pacientes hospitalizados es mejor en centroscon elevado volumen de pacientes con EII frente a los devolumen bajo(1). En concreto los pacientes con EC admi-tidos en hospitales con elevado número de pacientestiene una reducción del 30% en la tasa de mortalidad(con o sin cirugía) con respecto a los centros de volumenbajo.La experiencia no lo es todo: se han desarrollado guías clí-nicas para el diagnóstico, mejor manejo clínico y monito-rización en la EII, que sirven de base para una asistenciade calidad en estas entidades(2-8). Aunque se disponga deestas guías no siempre los pacientes reciben el trata-miento óptimo en la EII. En ese sentido, un estudio valoraa pacientes en brote remitidos por gastroenterólogos parauna segunda opinión a un centro especializado en EII. Mu-chos pacientes no han recibido la terapia médica reco-mendada: en particular el 75% de los pacientes con CUactiva no reciben mesalazina tópica, el 77% son tratadoscon corticoides por más de tres meses, en el 59% no seadministra azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6MP) oinfliximab (IFX) estando indicados para ahorrar corticoides,el 82% de los que reciben AZA o 6MP son tratados conuna dosis subóptima y un 78% de los pacientes tratadoscon corticoides no reciben terapia para prevenir la enfer-medad metabólica ósea(9). Otro trabajo valora el trata-miento a pacientes con EII y su adscripción a las guíasclínicas y concluye que las clínicas especializadas en EIIofrecen una mejor asistencia que las consultas generalesde Gastroenterología(10).Otra característica de la EII es la presencia frecuente demanifestaciones extraintestinales (articulares, oftalmoló-gicas, dermatológicas). Esto obliga a un conocimientomultidisciplinar que capacite al médico que lleva al pa-ciente para resolver estas complicaciones. Reseñar queposiblemente la EC y la CU a nivel de fisiopatología y detratamiento tienen muchos más puntos en común conciertas enfermedades reumáticas, dermatológicas (eri-tema nodoso, pioderma gangrenoso, psoriasis) y oftal-mológicas (uveítis) que con el resto de enfermedades delaparato digestivo. Ello ha dado lugar al germen de unnuevo grupo de enfermedades agrupadas bajo la deno-minación de Enfermedades Inflamatorias Mediadas por la


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Inmunidad (EIMIs), que podrían estudiarse conjunta-mente, dado que los tratamientos usados son similares,compartidos e intercambiables entre ellas(11).

Atención especializada en EII y estrategias

de manejo ambulatorio

La mayor parte de la atención que reciben los pacientescon EII es ofrecida en consultas ambulatorias (situadasdentro o fuera del hospital). En este nivel se revisan lossíntomas y pruebas realizadas, y se inician, modifican ymonitorizan los tratamientos. Un problema de la EII es su carácter alternante con inter-valos de remisión y desarrollo de brotes que en ocasio-nes aparecen bruscamente. La duración de la remisión esmuy variable y no es posible predecir cuándo se produceun agravamiento. Por ello cuando se cita a un pacientepara una consulta programada es posible que esté en re-misión y que no precise una atención especial. Sin em-bargo, por muchas consultas que programemos, es muyimprobable que seamos capaces de coincidir con el mo-mento en que se produce un brote. Conviene resaltar quelos brotes de EII suelen cursar con frecuencia con sínto-mas severos y muy preocupantes para los pacientes, quehacen preciso una pronta evaluación y tratamiento.Por ello, para manejar adecuadamente la EII, es conve-niente un sistema flexible que permita una política de ci-taciones eficiente, que cubra tanto las expectativas delpaciente como la capacidad de atención de la organización.Necesariamente la atención en los centros o consultas de-dicados a la EII debe estar orientada al paciente, y son suspreferencias las que delimitan que política es mejor(12).En ese sentido Williams et al. objetivan que un sistema devisitas de acceso libre (urgentes) en la consulta de EIIofrece una calidad de asistencia similar al de la atenciónprogramada habitual, pero es preferida por los pacientesy los médicos generales consultados(13). El sistema nece-sita una estructura con capacidad para programar y so-portar las visitas urgentes, pero por otro lado, ahorra envisitas programadas al poder alargar los intervalos entreéstas. Reseñar que cuando no se dispone de un sistemade visitas de acceso libre los pacientes en brote deman-dan atención y suelen acudir a Urgencias, dando lugar auna sobrecarga de este Servicio. Como la atención en Ur-gencias no es específica de EII se tiende a ingresar a pa-cientes en situaciones en las que este ingreso se podríaevitar con una visita especializada.En muchos casos y cuando los problemas que presenta elpaciente no son tan graves, no es necesaria una visita pre-sencial urgente. En un estudio piloto Miller et al. analizanlos resultados de un programa de atención telefónica a

pacientes de EII, llevado a cabo por una enfermera y unmédico especializados(14). El programa reduce las visitasinnecesarias dando atención en periodos de remisión me-diante un trato personalizado. Otra estrategia ensayada es el manejo de la enfermedadpor los propios pacientes, previa formación y bajo el con-trol de médicos especialistas, y todo ello apoyado por unsistema de visitas de acceso libre a cargo de los especia-listas(15). Esta estrategia tiene el inconveniente de depen-der del nivel de autoconfianza y de capacidad de lospacientes, que es muy variable, por lo que no parece apli-cable en nuestro medio.

Atención especializada en EII y

monitorización de fármacos

El tratamiento de la EII ha experimentado avances impor-tantes en los últimos años. En función de ellos y en basea la mejor evidencia disponible se han formulado reco-mendaciones para el manejo de la EII(3,6-8). Sin embargo,no siempre la medicina basada en la evidencia se trasladaa la práctica clínica habitual en la EII. Incluso con fármacos de aparente “fácil” manejo, valga elejemplo de la mesalazina, y en un contexto de no actuali-zación constante se producen errores que, siendo meno-res, lastran la respuesta de manera evidente. Sabemos quela mesalazina no es útil en el manejo de la EC y la seguimosusando. Trabajos recientes objetivan que la mesalazina ad-ministrada en dosis única diaria es en la CU igual o más efi-caz que las dosis fraccionadas, tanto para la inducción de laremisión(16) como para el mantenimiento de ésta(17), favore-ciendo además el cumplimiento terapéutico(18).La evidencia disponible acerca de la eficacia de los anti-bióticos en la EII es muy discutible, pero la experienciaque proporciona la especialización da base para usarlosen determinadas situaciones (enfermedad perianal, cirugíaresectiva previa, etc).El problema se agrava con los inmunomoduladores, fár-macos de gran utilidad en la EII pero no exentos de efec-tos adversos, a veces graves, que obligan a sumonitorización. Este proceso puede ser engorroso ycomplicado para el que no lo haga con frecuencia, dandopie a un error frecuente en consultas no especializadascomo es el retraso en el inicio del inmunomodulador. Porotro lado, las dosis de inmunomoduladores son crucialesen EII, no valen las usadas en otras indicaciones de di-gestivo (la dosis de imurel en hepatitis crónica autoin-mune es insuficiente para la EII, etc), es precisodeterminar y valorar los niveles de TPMT, conocer los in-tervalos de las determinaciones analíticas de seguridad,y al menos saber de la existencia y valor de los metabo-

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preferencias del paciente. Para ello es conveniente co-mentar con el paciente los beneficios y riesgos de la te-rapia y solicitar su opinión al respecto. Sabemos por losescasos estudios de disponibilidad a pagar de los que dis-ponemos, que los pacientes con EII dan la máxima im-portancia a la mejoría en la gravedad de los síntomas delbrote, y son capaces de cambiar este beneficio por unriesgo de sufrir efectos adversos menores e incluso ma-yores(28). La perspectiva del paciente en el balance bene-ficio-riesgo ayuda a los especialistas en EII a tomar lasdecisiones terapéuticas.

Cuantificación del volumen de tratamientos

que precisan monitorización

Si consideramos la estructura estatal de Áreas de Saluddependiente de centros terciarios podemos valorar el usode fármacos inmunomoduladores y terapia biológica ensus aspectos cuantitativos. De acuerdo con las inciden-cias señaladas en la introducción para nuestro medio po-demos inferir que en un Área de salud de 500.000habitantes (atendida por un gran hospital) residen entre1.000 y 1.500 pacientes con EII. En un Área de saludmenor (250.000 habitantes, atendida por un hospital detamaño medio) residen entre 500 y 750 pacientes con EII. Al menos un 30% de los pacientes desarrollan corticode-pendencia en algún momento y precisan escalada al in-munomodulador: esto implica que en el Área de saludgrande entre 300 y 450 pacientes (y Área de salud menorentre 150 y 225 pacientes) deben seguir tratamiento conalguno de estos fármacos, con su correspondiente moni-torización. No conocemos de manera exacta el porcentaje de pa-cientes con EII que precisan terapia biológica con anti-TNFα, aunque encuestas con especialistas no publicadasconsideran que en un 10-15% del total de pacientes estaterapia está indicada en algún momento. En un Área desalud grande al menos entre 30 y 100 pacientes (y en Áreade salud menor entre 15 y 50 pacientes) deben estar entratamiento activo con terapia biológica. El no indicar o retrasar la indicación de estos fármacos po-tentes supone un manejo no aceptable de los pacientescon EII, les somete a tratamientos innecesarios con corti-coides y los expone a fenotipos más severos de la enfer-medad. No es fácil en un contexto de Gas troenterologíano especializada no estar expuesto a errores en ese sen-tido, pero es que además la casuística citada de pacientesque precisan tratamientos potentes, pero a la vez no exen-tos de riesgos y que precisan normas de administración ymonitorización específicas, justifican sobradamente la crea -ción de alguna estructura especializada en EII.

litos finales (de utilidad muy limitada) para manejar ade-cuadamente estos fármacos. Por otro lado, es deseabletener registros específicos en los que anotar las analíti-cas y disponer de un teléfono para poder contactar conlos pacientes por si es preciso suspender o reajustar ladosis. La evidencia científica en EII es más amplia parainmunosupresores tiopurínicos que para metrotexato,motivo por el que en consultas no especializadas se usaeste último fármaco con una frecuencia menor de lo de-seable.La terapia biológica supone un nuevo avance por su im-pacto en la inducción de la remisión y en mantenimientode esta, tanto en la EC como en la CU. Los anti-TNFα tam-bién alcanzan otros objetivos que en la actualidad se con-sideran importantes en la EII como son la curaciónmucosa, el ahorro de corticoides y la reducción en la tasade hospitalizaciones y cirugías(19-26). Todo ello redunda enuna mejoría en los aspectos de calidad de vida del pa-ciente(23,27). Pero la administración de anti-TNFα debe venir precedidapor la realización de un screening-profilaxis que descartefundamentalmente la posibilidad de reinfección tubercu-losa. Por otro lado, el seguimiento de los pacientes conterapia biológica ha de ser muy atento, es preciso valorarel beneficio de premedicación con corticoides y decidir siconviene seguir con inmunomoduladores y por cuantotiempo. Por otro lado se deben conocer los efectos ad-versos, teniendo en cuenta que se trata de grandes mo-léculas no exentas de inmunogenicidad. El tratamiento demantenimiento con terapia biológica no está exento de in-terrogantes: ¿cuánto tiempo debe mantenerse la terapiabiológica, debe interrumpirse ésta, hay que bajar la dosiso cambiar el inmunomodulador?, etc.Cuando la terapia biológica se administra por vía intrave-nosa, como es el caso del IFX, es preciso disponer de unalocalización, habitualmente un Hospital de Día, con per-sonal de enfermería entrenado para administrar el fármacoy que conozca las normas de actuación ante una reacciónaguda de infusión. Otra posibilidad utilizada en algunoscentros es proceder al ingreso hospitalario del paciente,pero eso no resulta coste-eficiente. Por todo ello con la terapia biológica se producen los mis-mos problemas citados para los inmunomoduladores yotros añadidos. La falta de confianza y hábito lleva a quepersonal no especializado sea reticente a su uso. Tambiénen este caso se producen con frecuencia retrasos en elcomienzo de su administración, lo que da lugar a un ex-ceso de uso de corticoides y a que puedan desarrollarseformas complicadas sobre todo en la EC.Un aspecto importante para iniciar tratamiento con fár-macos no exentos de efectos adversos es considerar las

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Una alternativa es el uso de anti-integrinas como el na-talizumab.La administración de estos fármacos hace necesario elconocimiento de su modo de acción y efectos secunda-rios, así como del programa de monitorización necesariopara su control. Para administrar ciertos fármacos el mé-dico precisa además seguir un programa específico de ca-pacitación y recibir una certificación que avale suformación. Esto es así para talidomida, levoflunamida ynatalizumab. La preparación para administrar este últimofármaco incluye conocimientos de neurología y del pro-grama de screening previo en relación con la aparición decasos aislados de leucoencefalopatía multifocal progre-siva.Otra alternativa disponible en programa de uso compasivoson los tratamientos de aféresis terapéutica. Su adminis-tración precisa la coordinación con grupos de nefrólogosy enfermeras capacitados para realizar las sesiones de afé-resis.El conocimiento y el tiempo necesario para el proceso bu-rocrático y seguimiento de estos fármacos o mecanismosen uso compasivo es difícil de realizar para profesionalessin una dedicación casi exclusiva, o al menos especiali-zada en EII.

Atención especializada en EII: investigación y

ensayos clínicos

La investigación clínica y básica en EII precisa de estruc-turas básicas para su realización. Solo es posible en unámbito especializado en que se controle un número am-plio de pacientes con un seguimiento actualizado. Toda lainformación debe necesariamente estar volcada en unabase de datos informatizada. En los estudios de Genéticadonde los tamaños muestrales han de ser altos, es con-veniente tener a los pacientes del Área controlados porun único grupo de trabajo en EII. Los ensayos clínicos con nuevos fármacos dan la oportu-nidad de conocer nuevos mecanismos de acción de éstosy a familiarizarse con su forma de administración, efectossecundarios y su manejo, etc. Por otro lado, estos ensa-yos son una posibilidad a ofrecer a los pacientes con EIIcuando se agotan el resto de alternativas.Los registros de seguridad de nuevos fármacos biológi-cos permiten revisar de una manera estructurada los efec-tos adversos en nuestros pacientes, y son fundamentalespara conocer a largo plazo la seguridad de estos medica-mentos.No parece posible realizar investigación o participar en en-sayos clínicos complejos fuera de una estructura espe-cializada en EII.

Dependiendo del tamaño y para cubrir las exigencias pre-cisas para el manejo terapéutico, la estructura mínimapara un Área de salud menor sería una consulta mono-gráfica de EII atendida por, al menos, un especialista, y enun Área de salud grande una Unidad de EII con espacio fí-sico, dos médicos y una enfermera. Además, en amboscasos, es necesaria una estructura de Hospital de Día o si-milar para administrar la terapia biológica por vía endove-nosa.

Atención especializada en EII y uso de

fármacos en terapia compasiva

La EII, y en especial la EC, da lugar a situaciones en lasque se agotan las alternativas médicas aceptadas y no esposible un tratamiento quirúrgico. En ciertos casos no dis-ponemos de fármacos con indicación aceptada en fichatécnica a los que recurrir. En esos pacientes la especiali-zación en EII ofrece conocimientos que permiten pensaren tratamientos alternativos de eficacia no absolutamentecontrastada, o en fármacos con eficacia contrastada perocuyo perfil de seguridad han llevado a su no inclusión enficha técnica (siendo a veces incluso discutible la decisióntomada por EMEA al respecto). La administración de estas terapias hace preciso una pe-tición de uso compasivo, que debe iniciarse con la expli-cación al paciente de los beneficios y riesgos inherentesy la posterior exploración de sus preferencias. El procedi-miento administrativo conlleva un proceso a veces engo-rroso y suele prolongarse en el tiempo hasta finalmenterecibir la aceptación.Fármacos usados con frecuencia en terapia compasivaen EII son otros inmunomoduladores como ciclosporina,tacrólimus, everolimus, micofenolato mofetilo, etc.; sus-tancias con efecto mixto inmunomodulador y antiangio-génico como talidomida o levoflunamida y terapiabiológica. Con respecto a los anti-TNFα, que son fármacos irrem-plazables para el manejo de situaciones determinadasen la EII, se produce en ocasiones pérdida de respuestao intolerancia a uno de ellos. En esas circunstancias, ydada la ausencia de inmunogenicidad cruzada, está indi-cado el salto a otro anti-TNFα, en uso compasivo si la in-dicación no está aún aceptada. Tradicionalmente nopocos pacientes en atención especializada han sido tra-tados sucesivamente con infliximab-adalimumab-certolizumab (estos dos últimos fármacos son deaparición más reciente, y el certolizumab no ha sidoaceptado por EMEA para EC). En otras ocasiones, en norespondedores primarios, a anti-TNFα, conviene cambiara un fármaco con un mecanismo de acción diferente.



cual el especialista en EII acude a valorar la necesidad deingreso, podría en teoría evitar hospitalizaciones. Un mejor tratamiento con fármacos más avanzados de-bería tener impacto positivo reduciendo la tasa de hospi-talización. Un reciente estudio prospectivo españolobjetiva por primera vez que el tratamiento con azatioprinareduce, tanto en la EC como en la CU, los ingresos hos-pitalarios y la necesidad de cirugía(36). Infliximab (IFX) ha demostrado su eficacia en la inducciónde la remisión y en el mantenimiento de ésta en la enfer-medad de Crohn (EC) luminal o fistulizante(19,20). Son mu-chos los trabajos que confirman el efecto positivo del IFXen esta indicación, lo que se refleja en aspectos colatera-les como el ahorro de consumo de corticoides, la dismi-nución en la tasa de hospitalizaciones y de cirugía(23,24) yuna mejor calidad de vida percibida por los pacientes(23).

En la CU, un subanálisis de los ensayos ACT1 y ACT2(22)

objetiva una disminución en la necesidad de hospitaliza-ciones en el grupo IFX comparado con el grupo placebo(p=0,03)(26). Por otro lado, también se observa una re-ducción del 41% en la necesidad de colectomía a lo largodel año tras la primera infusión. Adalimumab (ADA), un anticuerpo monoclonal IgG1 total-mente humano, ha demostrado en el ensayo CHARM sueficacia en la inducción de la remisión y en el manteni-miento de ésta a las 56 semanas en la EC luminal(21). Enun estudio reciente Loftus objetiva que en el ensayoCHARM ADA produce una reducción significativa (del56%) en la necesidad de hospitalizaciones totales y aso-ciadas a la EC(24). La administración de ADA resulta tam-bién en una disminución en la tasa de cirugía en el añoque dura el ensayo. La eficacia de ADA en la EC se reflejaen una significativa mejoría en distintos parámetros de ca-lidad de vida (medidos con los cuestionarios IBDQ y SF-36) que se mantiene a lo largo de las 56 semanas delensayo CHARM(25).Por ello, parece evidente que una estructura especializadacon nuevas estrategias para el manejo de la EII y que fa-vorezca el uso de fármacos más eficaces puede induciruna disminución en la necesidad de hospitalización.

Atención especializada en EII y reducción de

uso de recursos directos y costes

La EC y la CU por su carácter crónico y recidivante y porafectar con frecuencia a sujetos jóvenes genera costesdurante gran parte de la vida de los pacientes(37).Los costes directos generados por la enfermedad en lossistemas de salud son muy elevados. En diversos estu-dios las hospitalizaciones y cirugías representaron elmayor porcentaje de los costes directos(29,31,38). Por otro

Atención especializada en EII y

hospitalización

La EII por su carácter crónico y recidivante, acarrea unagran morbilidad. Afecta con frecuencia a sujetos jóvenescon una expectativa de vida similar a la población gene-ral, generando gastos a los sistemas sanitarios durantegran parte de su vida. Los pacientes con EII evolucionancon frecuencia a formas más severas y complicadas de laenfermedad, que conllevan un aumento de las visitas mé-dicas, exploraciones, hospitalizaciones e intervencionesquirúrgicas(29-31). La EII está asociada con una disminución significativa enla salud de los pacientes, y es en los periodos de hospi-talización, y en especial con las cirugías, cuando se pro-duce mayor comorbilidad y más se afecta la calidad devida relacionada con la enfermedad. Por ello, entre los ob-jetivos deseables en la actualidad en la EII se incluye ladisminución de los ingresos hospitalarios y de las cirugías.Reseñar que en absoluto se debe considerar malo ingre-sar u operar a un paciente cuando lo necesita, dado queesto es inevitable, sino reflexionar sobre acciones quepueden evitar que se llegue a esas situaciones.Hay una cuestión que no conocemos: ¿qué porcentaje deuna muestra de pacientes con EII precisan ingresar poraño? Este dato varía mucho según los criterios de selec-ción de los pacientes. En una población de pacientes conEII vista en un hospital, un 28% ingresan al año, de ellosun 8% con cirugía asociada(32). Considerando también en-fermos revisados en hospital, la tasa anual de ingreso hos-pitalario solo para EC oscila entre un 19%(30) y un 35%(33),siendo esta última serie española. Posiblemente estas ci-fras tan elevadas estén sesgadas debido a que los pa-cientes más leves son manejados fuera del contextohospitalario, posiblemente en atención primaria, y portanto no se contabilizan en el análisis. En estudios poblacionales en USA, la tasa anual de hos-pitalización global para EII oscila entre el 10 y 20%, contasas más elevadas para la EC que para la CU(34,35). En Eu-ropa, el estudio del Grupo Colaborativo en EII con un se-guimiento de 10 años desde el diagnóstico comunica unatasa media de hospitalización médica y quirúrgica de 180días y 70 días, respectivamente, por 100 pacientes yaño(31). Para una duración estimada de estancia media de10 días la tasa anual de hospitalización médica sería del18% y la quirúrgica del 7%. ¿Qué estrategias pueden ayudar a contener la tasa dehospitalización? La hipótesis es que a mejor calidad deasistencia, menor necesidad de hospitalización. En esesentido una estrategia de visitas de acceso libre que re-duzca la necesidad de los pacientes de acudir a Urgenciasy un sistema de coordinación con Urgencias mediante el

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culta por la gerencia y previa aceptación por el servicio deadmisión para atender segundas opiniones o llevar pa-cientes muy complejos remitidos desde otras Áreas uotras comunidades. El personal de la Unidad de EII es dedos staff, una enfermera, y un número variable de beca-rios.El proyecto de la Unidad de EII está enfocado a la mejorade la atención integral de los pacientes afectos de EII. Enaspectos asistenciales incluye aplicación de mejoras en lagestión de procesos por medio de protocolos o guías deactuación clínica, de acuerdo a la mejor evidencia dispo-nible. También se establecen mejoras en la informaciónde los pacientes acerca de su enfermedad y alternativasterapéuticas, así como recomendaciones generales y con-sejos para convivir mejor con la enfermedad. El proyecto contempla la mejora en la formación de mé-dicos MIR y post-MIR en el Área EII. También se trata demejorar los mecanismos de informatización, recuento deactividad y parámetros para la medición de resultados ob-tenidos. Por último, es parte fundamental la mejora en as-pectos de investigación básica y clínica relacionados conla EII, y su difusión en revistas de prestigio.La Unidad de EII desarrolla su actividad de acuerdo a cri-terios orientados a la atención personalizada a los pacien-tes y ofertando un catálogo de servicios de calidad. LaUnidad ofrece como atención diferenciada un sistema devisitas de acceso libre (o visitas urgentes). Para ello se ins-truye a los pacientes para que acudan a consulta cualquierdía y a cualquier hora de la mañana (de lunes a viernes) siconsideran su estado como preocupante, obviando supaso por el Servicio de Urgencias. Se permiten tambiénlas consultas telefónicas urgentes para casos de menorgravedad o simples dudas. Se diseña una tarjeta de infor-mación a pacientes con EII, que se entrega a todos lospacientes de la Unidad, que incluye la situación física dela Unidad, nombres de los facultativos, y teléfono y e-maila los que dirigirse. Se establece además un protocolo co-ordinado con el servicio de Urgencias que incluye inter-consultas a los médicos de la Unidad de EII para valorar alos pacientes y determinar la indicación de ingreso. Seatienden también aquellas interconsultas que nos son so-licitadas desde otros servicios del hospital. Para ello, losmédicos de la Unidad disponen de un buscapersonas paraser localizados en el horario laboral habitual (busca de laUnidad de EII).Se produce desde la creación de la Unidad, una captaciónprogresiva de pacientes con EII del Área 7 de Madrid (y deotra Áreas de Madrid y otras Comunidades al tratarse deuna Unidad de Referencia): esta captación se evidenciaaño a año como aumento total del registro de pacientesque cumplen los criterios aceptados para el diagnóstico

lado hay que considerar que un porcentaje pequeño depacientes con enfermedad severa y con mala respuesta altratamiento convencional son los principales responsablesde la mayor parte de los costes totales(30,39). Un buen ma-nejo diagnóstico y terapéutico de estos pacientes puederesultar en una disminución de costes para el sistema.Aunque los anti-TNFα son fármacos con un precio ele-vado, la contención en el uso de recursos directos y suimpacto sobre la actividad de la enfermedad y sobre la ca-lidad de vida de los pacientes determinaría su coste-efec-tividad. Además, la disminución en las hospitalizaciones ycirugías, junto a la mejoría en la calidad de vida producidapor los anti-TNFα también puede reducir los costes indi-rectos, fundamentalmente los relacionados con la pérdidade productividad laboral asociada a la EII(40,41).

Los anti-TNFα han demostrado su capacidad para limitarel uso de recursos directos en un contexto de práctica clí-nica habitual. La mejoría o remisión clínica en los pacien-tes tratados con IFX se asocia a una disminución de losrecursos hospitalarios no farmacológicos(38,42,43). En otroestudio nacional en el que participamos, IFX induce unareducción en los ingresos (número y duración) y en las ci-rugías con beneficio similar tanto en la EC luminal comoen la fistulizante(44). Los costes farmacológicos de los anti-TNFα son elevados y es posible que en nuestro medio re-base el ahorro producido en recursos directos(42). Noobstante, la valoración global del efecto del anti-TNFαsobre el coste debe contemplar no solo el ahorro en cos-tes directos, sino también la ganancia en calidad de vida,el ahorro en costes indirectos (en especial la contenciónen bajas laborales) sin olvidar, sin duda, las preferenciasdel paciente. No conocemos si la atención especializada en EII producecontención en los gastos generados por la EII frente a lano especializada. Una mejora en la calidad de asistenciaen EII debe, en teoría, moderar la necesidad de hospitali-zación y cirugía, y en consecuencia recortar los costesasociados directos e indirectos.

Impacto de la actividad de una Unidad de EII

sobre el de uso de recursos

En el año 2000 se firmó un acuerdo en el Hospital ClínicoSan Carlos (HCSC) que da lugar a la creación de una Uni-dad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). La Unidadde EII funciona activamente en el HCSC desde Enero de2000 hasta la actualidad, y tiene desde su creación un ca-rácter de Unidad Monográfica, en parte funcionalmenteindependiente, aunque encuadrada en el Servicio de Di-gestivo. La Unidad de EII es desde su creación centro dereferencia para otros centros, lo que significa que se le fa-


• Usos compasivos 2008: adalimumab en CU (5), micofe-nolato mofetilo (4), talidomida (1), natalizumab (1), ci-closporina en CU (3), granulocitoaféresis en CU (3).

• Tres ensayos clínicos controlados con medicación bio-lógica en curso en 2008, 4 programados en 2009. Tresregistros de seguridad en curso.

Con respecto al impacto sobre la tasa de ingresos hospi-talarios en pacientes con EII se produce una significativareducción a partir del año 2001. Es preciso destacar queel porcentaje de ingresos en relación al número de pa-cientes incluidos en el registro de la Unidad (o sea la po-blación que manejamos susceptible de ingreso)desciende de manera marcada y estadísticamente signi-ficativa en los últimos años de actividad: en el curso delaño 2001 más del 14% de pacientes precisan ingreso,durante los años 2003 a 2005 sólo lo precisan entre un6,1-6,5% de nuestros pacientes, reducción con signifi-cación estadística(46). En años sucesivos persiste la con-tención en la necesidad de ingreso médico: en 2007 y2008 precisan ingresar menos del 4% de los pacientesen registro (44 altas). En 2008 generamos solo 43 altas(28 por EC y 15 por CU): 37 pacientes con un solo ingresoy 3 con dos ingresos. Para descartar que los pacientescon EII ingresen en otros servicios del hospital se pro-cede a una búsqueda dirigida en el Servicio Central deCodificación. Se incluyen inicialmente todas las altas conprimer o segundo diagnóstico con código 555 a 555,9(enteritis regional) o con código 556 a 556,9 (colitis ulce-rosa) de acuerdo a la clasificación CIE·9·MC. Aquellos pa-cientes cuyo primer diagnóstico se considere norelacionado con las complicaciones de la EII son exclui-dos. En el año 2.008 solo identificamos 5 ingresos médi-cos por EII en las Áreas de Medicina del hospital. Portanto, para una población en el Área de Salud 7 de Madridde 500.000 personas (y sin considerar pacientes referi-dos de otras Áreas) la tasa de ingreso médico por EII esinferior a 8 pacientes por 100.000 habitantes, muy inferiora la reportada(31,34,35). Con respecto a la gestión de camas hospitalarias se uti-liza una valoración externa: datos de la casuística obte-nidos por el INSALUD en los años 2000 a 2002 y por elIMSALUD a partir del año 2003 hasta el tercer semestrede 2008. Se analiza el GRD 179: Enfermedad Inflamato-ria Intestinal valorando la estancia media de los pacien-tes ingresados y su evolución en el periodo. Secomparan las estancias medias obtenidas en nuestroServicio frente a nuestro estándar natural: Servicios deDigestivo de Hospitales del grupo 4 o 3. Se expresan lascomparaciones en estancia media en días y días de es-tancias hospitalaria evitadas para el citado GRD 179. Los


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de EII y que son incluidos en la base de datos informati-zada de la Unidad. En el año 2001 eran 492 los pacientesen registro y la cifra a finales de 2008 es superior a 1.100pacientes.Como consecuencia del aumento del registro se eviden-cia un incremento progresivo en el número de visitas pro-gramadas, tanto en lo referente a visitas primeras como alas sucesivas. Al tratarse de pacientes con enfermedadescrónicas y que una vez aceptados en la Unidad continúanpara siempre el seguimiento en ésta, no tiene sentido lavaloración del cociente primeras/sucesivas, de interéspara valorar la gestión a otros niveles. Desde la creaciónde la Unidad, los pacientes con EII usan con frecuenciacreciente las visitas de acceso libre o urgentes (más de1.000 en 2008, 467 presenciales), lo que justifica el man-tenimiento de este recurso, que consideramos impres-cindible en una Unidad de EII. En los últimos años la Unidad de EII cumplimenta inter-consultas al Servicio de Urgencias para valorar a pacientesy determinar la necesidad de ingreso. En un estudio, pre-sentado como comunicación, de un total de 47 intercon-sultas a Urgencias realizadas, sólo un 25,5% (12 de 47) delos pacientes valorados por médicos de la Unidad precisaningreso hospitalario urgente(45). Un 74,5% (35 de 47) de lospacientes son remitidos a su domicilio para su segui-miento, y de ellos sólo un 14% (5 de 35) precisan final-mente ingresar dentro del mes siguiente a ser dados dealta. A los pacientes remitidos a su domicilio se les en-trega, si aún no están incluidos en el registro de la Unidad,la tarjeta de información a pacientes, y se les ofrece la po-sibilidad de acudir sin cita si empeoran, evitando ir denuevo a Urgencias. Si finalmente precisan el ingreso hos-pitalario, formalizamos éste directamente desde la Unidad.Otras actividades de la Unidad de EII en cuanto a uso defármacos con posible impacto sobre variables de hospita-lización y calidad de vida son: • Tratamiento y monitorización con inmunosupresores tio-

purínicos: desde la creación de la Unidad se evidenciauna progresiva incorporación de los pacientes en trata-miento con inmunosupresores (tiopurínicos o metrote-xate), todos ellos monitorizados con hoja de seguimientoespecífica (444 pacientes incluidos, 298 activos).

• Tratamiento con terapia biológica: la administración,usando el recurso Hospital de Día, de tratamientos avan-zados, en especial de Terapia Biológica con Anti-TNF, escada vez más frecuente en los pacientes con EII que noresponden a tratamientos convencionales. Se realiza deacuerdo a un protocolo que incluye tratamiento previocon inmunosupresores y seguimiento con díptico espe-cífico (58 pacientes reciben en 2008 infliximab o adali-mumab).


parámetros de gestión de camas de acuerdo a una eva-luación externa demuestran que la Unidad de EII es al-tamente competitiva en lo referente al control de lasestancias. La actividad en gestión de camas de la Uni-dad de EII redunda en un alto número de días de estan-cia hospitalaria evitados. En resumen, creemos que los resultados demuestranque una Unidad especializada en EII ha conseguido unaimportante contención en los ingresos hospitalarios porEII. Ello no es atribuible a un solo factor sino fruto de unaestrategia que incluye tanto el recurso de visitas urgen-tes o de acceso libre como la política de acudir a Urgen-cias a valorar la necesidad de ingreso. El uso másfrecuente de terapias avanzadas en recursos Hospital deDía y similares consideramos que es el otro factor quecontribuye a disminuir la necesidad de ingreso hospitala-rio. En cuanto a los resultados de gestión hospitalaria con-viene reseñar que la Unidad presta su cartera de servicioscon el mismo personal que tenía en el año de su crea-ción (sin gastos extras de personal para la institución),

cuando los datos muestran que la actividad asistencial seha duplicado en ese periodo. Es muy importante valorarla reducción en los ingresos hospitalarios como un datomuy favorable en gestión usando nuevos recursos ymodos. Por otro lado, la Unidad ha mostrado ser muy efi-caz en la gestión de camas en el GRD EII, ahorrando mu-chos días de ingreso al HCSC y contribuyendo al IEMAfavorable del Servicio de Aparato Digestivo en los últimosaños.Creemos por tanto, que la atención especializada connuevos sistemas organizativos orientados al paciente(enfermera de EII, visitas de acceso libre por teléfonoy presenciales, coordinación con urgencias) junto al usosin retraso de las terapias más eficaces de acuerdo aprotocolo y con monitorización específica, mejora laatención de los pacientes con EII. Ello redunda en unrecorte en gastos directos no farmacológicos y es unbuen argumento para la instauración en nuestro mediode las consultas monográficas o Unidades de EII encentros con volumen medio y alto de pacientes.

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REVISIONES

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REVISIONES

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Introducción

La colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC)son enfermedades inflamatorias crónicas intestinales(EICI) que característicamente tienen un curso recidi-vante con brotes de actividad. La actividad inflamatoriase asocia a un incremento en sangre periférica de gra-nulocitos y monocitos-macrófagos activados y a una in-filtración intestinal por estas células inflamatorias queson responsables, en gran medida, del daño tisular me-diante la liberación de proteasas, radicales libres deoxígeno y otros mediadores(1). El grado de infiltraciónmucosa por neutrófilos se ha asociado cuantitativa-mente con la gravedad del cuadro y se ha definidocomo un factor predictivo de recidiva(2). Por tanto, la re-ducción de células inflamatorias mediante técnicas decitoaféresis puede suponer un mecanismo terapéuticoen el tratamiento de la EICI y otras enfermedades au-toinmunes.

Tipos de citoaféresis

Sistemas de adsorción

En estos sistemas, la sangre del paciente pasa a travésde una columna o filtro donde diversas subpoblacionesleucocitarias quedan adsorbidas. En Europa y Japónexisten comercializados dos dispositivos de este tipo. Elsistema de granulocito-monocito aféresis (GMA) conAdacolumn® (Japan Immnunoresearch Laboratories,JIMRO, Takasaki, Japan) consiste en una columna de335 ml de capacidad, constituida por 35.000 cuentas deacetato de celulosa de 2 mm de diámetro bañadas porsuero salino, donde se adsorben de forma selectiva, através de la activación de la cascada del complemento,granulocitos (65%) y monocitos (55%), y sólo un 2% delinfocitos(3).El sistema de leucocitoaféresis (LCAP) con Cellsorba®

(Asahi Kasei Medical Co. Ltd, Tokio, Japón) contiene unamembrana de fibra de poliéster no tejida que permite fil-

Citoaféresis en la enfermedad inflamatoria intestinal: eficacia, aspectostécnicos y aplicabilidad práctica

J. Clofent Vilaplana1 J. Cabriada Nuño2

1Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia. CIBERehd, Instituto Carlos III. 2Servicio Aparato Digestivo. Hospital Galdakao-Usánsolo. Galdakao. Vizcaya

Resumen

La evidencia disponible basada en estudios controlados es escasa, pero estudios abiertos en adultos y niños señalan ala aféresis leucocitaria como una alternativa terapéutica en la EICI. En la práctica se está empleando, especialmentecuando fracasan otras opciones. La seguridad es su principal ventaja. El objetivo principal de este artículo es describirsu eficacia así como aspectos técnicos y recomendaciones prácticas cuando se opta por este procedimiento en la clínicadiaria.

Summary

Evidence based in controlled trials is scarce, but open-labeled studies in adults and children brought to theleukocytapheresis can be a therapeutic alternative for IBD. It is used especially when other options fail. Safety is its mainadvantage. The aim of this review is to describe the efficacy, technical aspects and practical recommendations whenwe choose this procedure in daily practice.

Palabras clave

Enfermedad inflamatoria intestinal, leucocitoaféresis, citoaféresis, aspectos técnicos, aplicación práctica.

Keywords

Inflammatory bowel disease, leukocytapheresis, cytapheresis, technical aspects, implementation practice.


trar un 99% de granulocitos y monocitos, un 70% de lin-focitos y 35% de plaquetas(4).

Sistemas de centrifugación

En algunos casos en EICI se han empleado métodos decentrifugación que permiten eliminar una fracción rica enlinfocitos tras centrifugar un importante volumen deplasma del paciente(5).

Mecanismos de acción

El resultado de la filtración es la disminución del pool deleucocitos activados en la circulación sistémica y en con-secuencia del pool capaz de migrar a los tejidos inflama-dos. El número de granulocitos de la circulación sistémicase recupera con rapidez, procedente de los agregadosmarginales inmaduros, no activados y por ello sin capa-cidad inflamatoria. Aunque se desconoce con exactitudlos mecanismos fisiopatológicos que explican los efectosbeneficiosos antiinflamatorios de la aféresis de granulo-citos y monocitos/macrófagos en la CU, la inducción dela inactividad inflamatoria a largo plazo observado en al-gunos pacientes no puede explicarse simplemente por lamodificación transitoria del número de leucocitos activa-dos, sino por una modificación de la función leucocitaria.En este sentido, estudios recientes han mostrado uncambio en modulación de la expresión de proteínas de ad-hesión y disminución de secreción de citocinas proinfla-matorias inducido por la aféresis(6,7).Recientemente un estudio prospectivo randomizado hacomparado la eficacia de los dos sistemas, columna degranulocitoaféresis y filtro de leucocitoaféresis, en pa-cientes con CU activa moderada-grave sin encontrar di-ferencias estadísticas significativas en el porcentaje derespuesta (72,2% y 66,6%, respectivamente), no obser -vándose efectos adversos graves en ambos(8).

Eficacia en EICI

Un reciente ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego,compara la eficacia de la GMA frente a columna ficticia enun número elevado de pacientes con CU. En este estu-dio la GMA no se muestra eficaz en inducir remisión enCU activa de moderada a grave; no obstante, en él se in-cluye una población muy heterogénea de pacientes, es-pecialmente en cuanto al tratamiento corticoideo conco-mitante(9). El procedimiento puede ser útil en escenariosmás concretos. La evidencia científica disponible es es-casa; la mayoría de los estudios son observacionales,con criterios de evaluación de la eficacia, tipo de pa-cientes y pautas de tratamiento muy heterogéneas. Los

ensayos controlados muestran en general limitacionesmetodológicas. Un resumen de los estudios controladosde la eficacia de la citoaféresis en la EICI se recoge enlas tablas I, II, III y IV.

Un reciente metanálisis(31) de estudios controlados alea-torizados que incluye el estudio antes comentado, dobleciego de Sands et al(9)., y que evalúa la eficacia de la GMAcon Adacolumn® en CU, encuentra un beneficio signifi-cativo en la remisión a las 6 y 12 semanas con un NNT de5. Los estudios en él incluidos presentan bastante hete-rogeneidad y de momento sólo está disponible en formade abstract.

Eficacia en inducir remisión frente a

corticoides

En un estudio controlado, abierto de Bresci et al., la GMAmuestra una eficacia similar a la corticoterapia sistémicaen inducir la remisión en la semana 6 en colitis ulcerosa ac-tiva extensa (70% vs. 60%), con menor tasa de efectos se-cundarios (10% vs. 50%, p <0,05%), proponiéndose comouna alternativa terapéutica en caso de contraindicación otoxicidad corticoidea(10). Resultados muy similares en efi-cacia y efectos secundarios muestra otro estudio contro-lado frente a prednisolona, abierto, no aleatorizado, en pa-cientes con CU naives (nunca tratados con corticoides ensu enfermedad) aunque de escasa calidad metodológicay con número discreto de pacientes(11). Este subgrupo depacientes, naives a corticoides, presenta una de las ma-yores tasas de remisión, en torno al 85%. Otro ensayo abierto compara la GMA “intensiva” con 2 se-siones semanales en las tres primeras semanas y un totalde 11 sesiones frente a prednisolona IV (40-60 mg) en CUgrave. A las 2 semanas no se objetiva diferencia significa-tiva en la tasa de remisión (llamativamente baja en ambosgrupos), pero sí en la semana 12, quizá influenciada por in-cluir un porcentaje importante de corticodependientes(12).

Eficacia en situaciones de

corticorrefractariedad y corticodependencia

En la mayoría de los estudios, la aféresis se ha empleadotras fallo de los tratamientos convencionales. Un estudiocontrolado, doble ciego, con columna ficticia en CU corti-corresistente describe una tasa significativamente mayorde respuesta global (80% frente a 33%; p< 0,05); pero node remisión (20% vs. 11%), aunque el número reducidode pacientes, 19, no permite establecer conclusiones fir-mes(14).La citoaféresis asociada a dosis estable de corticoidesmuestra una eficacia cuando menos similar al incre-mento de dosis de corticoides en tres estudios contro-


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Referencia Diseño Escenario Aféresis / n Criterios Tasa Otros Efectos(Jadad) control de remisión remisión resultados adversos

Sands(9) ECA DC CU moderada-grave GMA(10). // 168 I.Mayo ≤2 17% vs 11% Rs parcial: serios:

2008 (5) inadecuada respuesta a Columna (112/56) (endoscópico ≤1) (p:ns) 44% vs 39 % (ns) 14% vs11%

tratamiento convencional fictícia(10) Sem. 12 Rm endoscópica: (p:ns)

(CS 40%) 12% vs 11% (p:ns)

Bresci(10) ECA abierto Brote CU activa, extensa GMA (5) // 40 CAI<6 +EAI<4 70% vs 60% Rs parcial :20% vs 15% 10 % vs 50%

2007 (2) ≥1 año evolución MPSL (0.8-1 (20/20) Sem 6 (p <0,05)

mg/kg 2 sem.

y descenso)

Nishioka(11) EC no A. CU naive moderada- LCAP (10) // 29 CAI≤ 4+PV 33% vs 35% Mejoría :89% 33% vs 35%

2005 (0) grave, no fulminate PSL(0,5-1 mg/kg) (9/20) visible (p:ns) vs 80% (ns)

Sem 12

Hanai(12) ECA SC CU grave GMA (11) // 70 CAI ≤ 4 (ITT) Mejoría :(CAI ↓≥ 5 ptos) 14 % vs 83%

2008 (2) (±50 % PSL dosis bajas PSL IV 40-60 (35/35) Sem 2 9% vs 21% 38% vs 52% (ns)

previo). mg/d 5-10 días. (p:ns)

36% corticodependientes (posterior oral Sem 12 74% vs 49% Libres de CS sem 12

y descenso) (p=0,023) 77% vs 14% (p=0.0076)

Bresci(13) ECA CU activa. GMA 5//MPSL 80 CAI<6 +EAI<4 72,5% 50% Remisión sostenida a 12 10 % vs 50%

2008 abierto No corticodependiente (40/40) Sem 6 (p:ns) meses: 40% vs 25% (p:ns) (p<0,05)

(2) ni corticorrefractaria

ECA=Ensayo controlado aleatorizado. ECA DC=ECA doble ciego. ECA SC= ECA simple ciego. ECA no A= Ensayo controlado no aleatorizado. CU=Colitis Ulcerosa;

CS=Corticoides. PSL=prednisolona. MPSL=metilprednisolona. GMA=granulocito/monocito aféresis–Adacolumn. LCAP: Leucocitaféresis- Cellsorba. I.Mayo= Índice de la

Clínica Mayo. CAI= Clinical Activity Index,-Rachmilewitz. EAI= Endoscopic activity index. PV= patrón vascular. Rs =respuesta. Rm= remisión. Mejoría= Remisión + respuesta.

Tabla I. Estudios controlados de eficacia de la citoaféresis en enfermedad inflamatoria intestinal activa para inducir remisión.

lados que incluyen pacientes activos corticodependien-tes(16-18). La media ponderada de la remisión se cifra enun 72%, frente a 49% para el incremento de la dosis decorticoides(32). En un estudio prospectivo observacionalde GETECCU en pacientes corticodependientes, la tasade remisión, definida como un índice inactivo asociado ala retirada completa de esteroides, es de 62% en la se-mana 6 en CU y 70% en EC(33). Estudios no controlados,prospectivos, muchos de ellos tras fracaso de otras op-ciones terapéuticas, describen tasas similares de efica-cia en corticodependencia y un efecto ahorrador de es-teroides(34-36). En este escenario la aféresis se presentacomo una opción coste-efectiva(37). Resultados de un es-tudio controlado multicéntrico internacional promovidopor GETECCU permitirán aportar evidencia al respecto,en situación de corticodependencia(38).

Eficacia en el mantenimiento

Un aspecto aún no definido es la sostenibilidad de la res-puesta y por tanto la necesidad o no de realizar sesionesde mantenimiento mensuales o de forma periódica.Algún estudio controlado, con muy pocos pacientes,orienta hacia un posible beneficio del tratamiento demantenimiento con aféresis en los pacientes que res-

ponden inicialmente(27); no obstante, son varios los estu-dios observacionales que apuntan que el 75-85% de lospacientes corticodependientes que entran en remisión lamantienen a los 12 meses sin necesidad de reintroduciresteroides(21,33,39). En EC, sin embargo, la respuesta pareceser mucho menos duradera.Está por definir en qué situaciones, una vez obtenida la res-puesta, sería recomendable el mantenimiento periódicocon aféresis. La remisión clínica y endoscópica completainicial parecen factores predictivos de respuesta mante-nida(36,40). La calprotectina fecal (Cal-P) es un marcador in-directo de lesión mucosa, que puede ser de utilidad a esterespecto. Maiden et al., en un estudio controlado aleato-rizan pacientes con colitis ulcerosa inactiva y con elevadoriesgo de recidiva por presentar una cal-P > 5 veces el lí-mite de normalidad (>250 mg/g), a recibir o no 5 sesionesde aféresis; a los 6 meses, la remisión se mantiene en unporcentaje significativamente superior en el grupo contratamiento activo(28).La CU corticodependiente o corticorrefractaria no grave,tras fracaso o intolerancia a inmunomoduladores con-vencionales o como tratamiento puente durante el tiempoen que éstos tardan en iniciar la respuesta, son la situa-ciones más recomendadas para el empleo de granuloci-


toaféresis, como se recoge en el documento de con-senso de GETECCU. Otro escenario posible es la induc-ción de remisión libre de corticoides en caso de con-traindicación o toxicidad corticoidea. Hoy día, en estassituaciones, la aféresis puede ser una alternativa al trata-miento anti-TNF, siempre de forma individualizada. En laEC, la experiencia es menor y puede considerarse comouna alternativa tras fracaso o contraindicación de los in-munomoduladores y fármacos biológicos de probada efi-cacia. En niños es una alternativa a considerar en caso detoxicidad corticoidea y frente a los efectos adversos de in-munomoduladores y biológicos(41).

Seguridad y tolerancia

Efectos adversos

Los efectos adversos descritos de la técnica son escasos. Losmás frecuentes son en general leves y transitorios. La fre-cuencia de efectos moderados que precisan tratamiento o lle-

van a interrumpir las sesiones es de 1,6%(42). Los más gravesdescritos (embolismo, neumotórax, sepsis) se han relacio-nado con la necesidad de recurrir a una vía central(33,35,43).El principal inconveniente es la aplicabilidad de la técnicacondicionada por la falta de accesos venosos periféricosadecuados, especialmente en pacientes de edad avan-zada o tratados largo tiempo con corticoides que puedenpresentar fragilidad vascular(32,44). En un rango entre 0,1- 5% puede producirse sintomato-logía sistémica: cefalea, sensación de fatiga, mialgias,mareo; circulatorias: enrojecimiento facial, palpitaciones,hipotensión y febrícula, u otras: ansiedad, sensación ver-tiginosa, molestias torácicas inespecíficas, dolor abdo-minal, náuseas o vómitos(45).La cefalea es el efecto adverso mejor documentado.Puede darse durante el tiempo que se desarrolla la afé-resis, y en algunos casos persistir durante algunas ho-ras. En aquellos pacientes que la presenten es útil la ad-ministración de 500-1000 mg de paracetamol antes de


EII

Referencia Diseño Escenario Aféresis / n Criterios Tasa Otros Efectos(Jadad) control de remisión remisión resultados adversos

Sawada(14) ECA DC CU moderada-grave LCAP (7) // 19 CAI=0 20% vs 11% Mejoría (CAI ↓≥ 3 ptos) 10 % vs 44%

2005 (3) Corticorrefractaria Columna ficticia (9/10) Sem 10 (ns) 80% vs 33% (p< 0,05) (ns)

(2 sem IV) (7) Rm endoscópica:

60% vs 22% (ns)

Shimoyama(15) ECA CU refractaria GMA (5)+PSL // 105 Sem 7 Mejoría: 58,5% vs 44%

1999 abierto PSL alta dosis (53/52)

(1)

Sawada(16) ECA. CU moderada-grave LCAP (5)// 76 “Excelente” 23 vs 16% Mejoría :74% vs 38% 24 vs 68%

2003 abierto Intratables(refractaria PSL alta dosis (39/37) (p=0,005) (p<0,001)

(2) /dependiente): 65% (30 -80 mg/d. CAI <3 49% vs 27% Mejoría en intratables:

2 sem y descenso) Sem 7 (p=0,053) 74% vs 32% (p<0,05)

Rs endoscópica (EAI ↓ >4)

61,5 vs 32% ( p=0,005)

Hanai(17) ECA SC CU leve-moderada-grave GMA (11) +CS 69 CAI ≤ 4+ PV 83%vs 65% (ns) Reducción significativa

2004 (2) Corticodependiente dosis estable // (46/23) visible Sem 12 de dosis CS

Ascenso dosis CS Sem 24 85% vs70% (ns)

Sawada(19) ECA CU moderada-severa GMA(5) // 105 ND Mejoría 15%-77%

2004 abierto Corticodependiente Alta dosis PSL (53/52) Sem 7 58,5% vs 44% (p=0,045)

abstract -

Ando(19) ECA CU moderada-grave LCAP o GMA // 45 I.Mayo 40 días ND Rs:Mayo ↓ > 3 ptos )

2005 abierto corticorrefractaria CsA IV 2mg/kg; (19/26) 63% vs 66% (ns)

(2) 3 semanas CsA: Respuesta más rápida

Naganuma(20) ECA CU moderada-grave GMA //CsA IV 35 CAI ≤4 35% vs 44% GMA no eficaz en graves

2001 abierto Corticorrefractaria o (17/18) Tiempo ? 0% vs 44%

abstract - dependiente

ECA= Ensayo controlado aleatorizado. ECA DC=ECA doble ciego. ECA SC= ECA simple ciego.CU=Colitis Ulcerosa; CS=Corticoides. PSL=prednisolona.

GMA=granulocito/monocito aféresis–Adacolumn. LCAP Leucocitaféresis- Cellsorba. CsA= Ciclosporina.

I.Mayo= Índice de la Clínica Mayo. CAI= Clinical Activity Index,-Rachmilewitz. EAI= Endoscopic activity index. PV= patrón vascular. Mejoría= Remisión + respuesta. Respuesta

“excelente”= remisión endoscópica, desaparición de síntomas y descenso mayor de 50% en PCR y VSG. ND=no definido.

Tabla II. Estudios controlados de eficacia de la citoaféresis en enfermedad inflamatoria intestinal corticorrefractaria o corticodependiente.


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REVISIONES

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

Referencia Diseño Escenario Comparación n Criterios Tasa Otros Efectos(Jadad) de remisión remisión resultados adversos

Ricart(21) ECA CU moderada GMA 5 +CS estables // 20 CAI ≤ 4 37% vs 45% Rm endoscópica

2007 abierto corticodependiente GMA 10 + CS estables (9/11) Sem 17 (p:ns) 100% de Rm clinica

(ITT) Rm mantenida: 86% de

(3) Rm inicial

Sakuraba(22) ECA CU moderada GMA semanales (10) 30 CAI ≤ 4 67% vs 80% Tiempo hasta remisión 13% vs 13%

2008 abierto GMA- 3 semanales en (15/15) 1 semana tras (p:ns) (días)

(2) 2 primeras sem (10). última sesión 27,2 vs 10,7 (p <0,05)

Sakata(8) ECA CU moderada-grave LCAP /GMA 39 CAI ≤ 4 67% vs 61% CAI ≥ 16: no respuesta

2008 abierto Corticorrefractaria o 6 sesiones (5 semanas). (21/18) Sem 6 (p:ns) para ningún dispositivo

(1) dependiente

Miyata(23) ECA CU moderada-grave GMA 30 ND 30%

2004 abierto //LCAP (10/10/10) 8 semanas tras 40%

abstract - //Centrifugación tratamiento 80%

Yoshimura(24) ECA CU GMA a : 60 ml/kg 20 CAI ≤ 4

2008 abierto // 30 ml/min (10/10) 1 sem tras última 80% vs 50%

abstract - sesión

Shirai(25) ECA CU GMA 18 CAI Mejoría: 67% vs 88%

2007 abierto 14 graves BAJO // ALTO (9/9) ND Duración remisión

abstract - FLUJO 4,3 vs 20 meses

ECA= Ensayo controlado aleatorizado. ECA SC= ECA simple ciego. CU=Colitis Ulcerosa; CS=Corticoides. GMA=granulocito/monocito aféresis–Adacolumn. LCAP:

Leucocitaféresis- Cellsorba. CAI= Clinical Activity Index,-Rachmilewitz. Rm= remisión. Mejoría= Remisión + respuesta. ND=no definido.

Tabla III. Estudios controlados de eficacia según diferentes protocolos de aféresis.

Referencia Diseño Escenario Aféresis / n Criterios Eficacia Otros Efectos(Jadad) control de remisión resultados adversos

Lerebours(26) ECA CROHN en remisión Linfocitoaféresis 28 Recidiva acumulada 83% vs 62% Tendencia a menor

1994 abierto por CS // No intevención (13/15) 18 meses tras stop CS (p:ns) corticodependencia

(2) (CDAI >150)

Emmrich(27) ECA CU corticodependiente LCAP 14 Remisión a 6 meses 63% vs 20% Curación mucosa 12% de las

2007 abierto Fracaso-intolerancia AZA 1/mes x 5 // (9/5) CAI ≤ 4 (p>0,05) (EAI) sesiones

(1) Remisión con LCAP No intervención 25% vs 0%

Maiden(28) ECA CU o EC en remisión 5 GMA semanales 60 Remisión a 6 meses 72% vs 32% Tiempo hasta la

2008 abierto con alto riesgo recidiva // No intervención CU 37 (Recidiva: CDAI ↑ >100 (p=0,0023) recidiva (días)

(3) (Cal-P > x5) EC 23 -CAI ≥6) 161±44 vs 99 ± 73

(p< 0,0004)

Sakuraba(29) ECA CU en remisión clínica GMA /2 sem // 20 Remisión a 12 meses 70% vs 60% 0/1

2004 abierto y endoscópica MP= 0,5 mg/kg (10/10) ND

abstract -

Ruuska(30) EC no A 12 CU y 10 EC GMA 1/ mes 22 Recidiva en seguimiento CU:

2008 Pediatría en remisión 5-18 meses// (13/9) tiempo variable 17% vs 83%

abstract - No intervención (p=0,04)

EC (p: ns)

ECA= Ensayo controlado aleatorizado. ECA no A= Ensayo controlado no aleatorizado. CU=Colitis Ulcerosa; CS=Corticoides. GMA=granulocito/monocito aféresis–Adacolumn.

LCAP: Leucocitaféresis- Cellsorba. CsA= Ciclosporina. MP=Mercaptopurina. CAI= Clinical Activity Index,-Rachmilewitz. EAI= Endoscopic activity index. ND=no definido. Cal-

P=Calprotectina fecal

Tabla IV. Estudios controlados de eficacia de la citoaféresis en enfermedad inflamatoria intestinal en mantenimiento.



beneficio del tratamiento supere los potenciales riesgosdel mismo sobre el feto. En nuestro conocimiento no sehan publicado casos de efectos adversos materno-fetalesrelacionados con la GMA y LCAP.Recientemente ha sido descrito un caso en que la leu-cocitaferesis ha demostrado su eficacia terapéutica enuna paciente embarazada con colitis ulcerosa activagrave(46). La GMA está siendo utilizada con eficacia y seguridad enpacientes en edad pediátrica(47). Más que la edad, el pesocorporal del niño es el factor limitante más importante atener en cuenta. Se considera que a partir de 30-40 Kg depeso se puede tratar de manera similar a un adulto.

Descripción del funcionamiento de los

sistemas de adsorción

El sistema Adacolumn® consiste en tres partes diferen-ciadas: una columna de filtración, las líneas del circuitosanguíneo, y un monitor que se compone de una bombapara mantener la sangre en circulación y diversos dispo-sitivos que garantizan la seguridad del sistema (Figura 1).Antes del procedimiento, el circuito es purgado con unlitro de suero salino y otro litro de suero salino con he-parina. El sistema de aféresis forma un circuito extra-corpóreo cerrado que se dispone entre los accesos ve-nosos en cada brazo del paciente (donante y receptor).La sangre es bombeada al circuito por una bomba desde

iniciar cada procedimiento, al igual que cuando se aso-cia a mialgias o sensación de fatiga.Con escasa frecuencia se han descrito otras situacionesrelacionadas con la circulación extracorpórea como hi-pertensión, dolor abdominal o lumbar. Es excepcionallas reacciones alérgicas graves como el angioedema,cuando se presenta, debe suspenderse el tratamiento yefectuar las medidas terapéuticas oportunas(45).

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la GMA y la LCAP son muy es-casas y generalmente comunes a todos los procedimien-tos de aféresis.La historia de alergia a la heparina y trombopenia depen-diente de heparina constituye una contraindicación formalde su uso. Como se ha comentado anteriormente, durante el procesode la aféresis se produce una depleción de granulocitos ymonocitos activados que se recupera en pocos minutostras su finalización. Se acepta que el procedimiento nodebe ser utilizado en pacientes con cifra de granulocitosinferior a 2.000 por microlitro, ni en condiciones de infec-ción activa. Asimismo, es conveniente tratar previamentela anemia cuando sea significativa.Deben tenerse en cuenta situaciones clínicas concomi-tantes asociadas a hipercoagulabilidad (p.ej., fibrinógenomayor de 700 mg/dl) o deshidratación (diarrea o procesosfebriles recientes) que se deben corregir conveniente-mente. La ingesta abundante de agua durante el periodode tratamiento es aconsejable.

Consideraciones clínicas a tener en cuenta

En pacientes que presenten fiebre por un proceso infec-cioso concomitante, los síntomas secundarios asociadosa la aféresis pueden exacerbarse. Generalmente es con-veniente aplazar la técnica hasta que estas condiciones seresuelvan. Los pacientes que estén en tratamiento con IECA debensuspender la medicación al menos 24 horas antes delprocedimiento. El bloqueo de la enzima convertidora de laangiotensina por estos fármacos puede provocar poten-cialmente una liberación de bradicininas masiva desenca-denando hipotensión y shock.Durante el periodo de tiempo que dure los procedimien-tos de aféresis deberán interrumpirse los tratamientoscon anticoagulación oral (Sintrom®) y cambiarse por he-parinas de bajo peso molecular. La seguridad de los procedimientos de aféresis no ha sidosuficientemente investigada en situaciones de embarazoy lactancia. De este modo solo debería indicarse en la em-barazada de forma seleccionada cuando se asuma que el

Figura 1. Representación esquemática del circuito extracorpó-reo;establecido en el Adamonitor por medio de Adacolumn® y elAdacircuito.

Bomba saguínea

Detector de aire

Cámarade aire

Sensor depresiónvenosa

Línea y filtrode presión venosa

Línea de infusión de heparina

Línea de retorno

Detector de almohadilla

Línea de salida

Sangre

ADACOLUMN®

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Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

REVISIONES

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medicación endovenosa: paracetamol, adrenalina, anti-histamínicos, hidrocortisona; agujas y jeringuillas; suero sa-lino y ringer.

Antes de cada procedimiento y

monitorización

Es conveniente, antes de iniciar cada procedimiento deaféresis, realizar una historia clínica dirigida considerandode forma independiente las situaciones clínicas de la pro-pia enfermedad y de la técnica: revisar la evolución clínicade la EICI; comprobar y ajustar la medicación a la que estásiendo sometido el paciente, sistematizar en la historia lospotenciales cambios respecto a las contraindicaciones yefectos secundarios y finalmente revisar la accesibilidad delas vías periféricas para escoger el mejor punto de punción.La monitorización (pulso y TA) debe ser especialmente cui-dadosa en pacientes de edad avanzada, y cuando se de-cida indicar el tratamiento en situaciones de riesgo comoenfermedad cardiovascular, insuficiencia renal, insuficien-cia hepática y aquellos en tratamiento con inhibidores dela angiotensina.Justo antes de empezar la sesión deben recogerse los pará-metros hemodinámicos como pulso, TA, y temperatura cor-poral, para su correcta monitorización durante el procedi-miento. Antes de la primera sesión se debe disponer de unaanalítica completa incluyendo parámetros de coagulación.No está sistematizada la necesidad de monitorización analí-tica en los siguientes procedimientos. Una referencia puedeser el proyecto SIMAC en el que se registra una analítica bá-sica basal, a la 3ª sesión y al mes de la última sesión y en lafase de seguimiento a los 6 y 12 meses o en caso de recidiva.

Aspectos técnicos

Vías y agujas

La valoración de la accesibilidad a las vías venosas peri-féricas del paciente con anterioridad a la cita de la primeraaféresis por el personal de enfermería que va a rea lizar latécnica es una estrategia organizativa útil, fundamental-mente en unidades asistencialmente saturadas. Es esencial evitar la posibilidad de infección. Por ello setendrá especial cuidado en cumplir estrictamente elprocedimiento estandarizado de cuidados de vías cen-trales y periféricas. Por sus excelentes resultados en la práctica clínica la pri-mera opción para la cateterización antecubital puede serla aguja fístula para hemodiálisis de calibre 17. Una se-gunda opción son los abbocaths de calibre 16-18. Los re-tornos permiten canalizaciones con diámetro menor tipofístula con ventana lateral(48). Las venas gruesas antecubi-

una vena antecubital donante en el que se interpone undetector de burbujas de aire y por el que pasa un flujo pa-ralelo con solución salina y anticoagulante, que previenela coagulación de la sangre circulante. Una vez anticoa-gulada, la sangre en el circuito se incorpora a la columna,que selectivamente adsorbe los granulocitos y monoci-tos. Ya fuera de la columna el flujo pasa a un monitor depresión venosa que mide y permite garantizar el conve-niente flujo de entrada y salida. Con posterioridad, el flujode sangre pasa por un segundo sensor de burbujas deaire, antes de pasar al paciente, a través de su acceso an-tecubital receptor contralateral(6,7).El mecanismo de funcionamiento del sistema Cellsorba®

es básicamente el mismo diferenciándose fundamental-mente en el tipo de filtro(4).

Aspectos organizativos

El paciente debe recibir una información adecuada sobreel potencial beneficio y riesgos del tratamiento incluyendolos aspectos relacionados con la técnica y del acceso ve-noso. Con la debida antelación debe obtenerse consenti-miento informado. La aféresis debe ser realizada en unas condiciones de tra-bajo adecuadas, que permitan el control de la técnicamanteniendo en todo momento la asepsia. Una atmósferalo más relajada posible se asocia a una disminución delgrado de ansiedad que frecuentemente se observa en lospacientes sometidos a los procedimientos de aféresis. Lassesiones pueden realizarse en el marco de hospital de díao lo que es más frecuente en nuestro medio, en Unidadesde Hematología o Nefrología, y deben ser realizadas porpersonal especializado. Es conveniente contemplar una adecuada programaciónde las consultas y de los procedimientos para que el pro-ceso clínico de base sea supervisado de forma adecuadapor el gastroenterólogo responsable de forma simultáneaa que se realiza la técnica y permita la recogida sistemá-tica de información en una base de datos (p.ej., SIMAC). La monitorización analítica debe ser individualizada te-niendo en cuenta las necesidades clínicas en el contextode la propia EICI y las propias del control rutinario de la afé-resis.Debe tenerse en cuenta en todo momento la necesidad depreservar un acceso adecuado a las vías venosas del pa-ciente durante todo el proceso, por lo que deben evitarseextracciones innecesarias, siendo generalmente oportunoque se realicen aprovechando la canalización venosa decada sesión. Aunque los efectos adversos graves son infrecuentes,es recomendable tener acceso a una pequeña dotación de



tamiento, y la presencia de úlceras profundas y una enfer-medad crónica continua a una respuesta menos satisfac-toria. En la actualidad no está definido el número y fre-cuencia de las sesiones que son necesarias para obtener unóptimo rendimiento terapéutico en cada situación clínica. Enpacientes que no han recibido con anterioridad corticoideshabitualmente se indican 5 sesiones, con frecuencia se-manal. Algunos autores defienden que los pacientes corti-correfractarios pueden responder mejor con 10 sesiones(49).Un reciente estudio español no demostró diferencias en laeficacia entre 5 y 10 sesiones de granulocitaféresis en pa-cientes con CU corticodependiente (37,5 vs. 45,5%, res-pectivamente) valorado a las 17 semanas(21). Se ha observado que la reducción del intervalo entre se-siones puede asociarse a un menor tiempo en alcanzar laremisión. Ello es de relevancia clínica en los casos en quela indicación sea una CU activa moderada-grave. Se hanpublicado multitud de combinaciones. En estudios en pacientes con CU con actividad moderadaque recibieron 10 sesiones con una frecuencia de 1 vs. 2-3 sesiones por semana, la tasa de remisión no presentaclaras diferencias, pero sí la media de tiempo para alcan-zar la misma, de 28 a 10-16 días(22,50).

Sistemas de monitorización

Un sistema monitor permite obtener datos sobre la efec-tividad y seguridad de una tecnología médica en condi-ciones reales de uso. En una revisión sistemática de la li-teratura, la evidencia existente sobre la efectividad de laaféresis en el tratamiento de la EICI era de baja calidad ypor tanto se trata de una tecnología susceptible de ser so-metida a un sistema monitor(51). De la colaboración de GETECCU y las Agencias de Eva-luación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco, Galicia yCataluña, al amparo de un convenio suscrito con el Insti-tuto de Salud Carlos III, del Ministerio de Sanidad y Con-sumo en el marco previsto en el Plan de Calidad del Sis-tema Nacional de Salud, surge el proyecto denominado“Sistemas de Monitorización de Aféresis para el trata-miento de la Colitis Ulcerosa” (SIMAC).Los objetivos de este proyecto son:• Definir los estándares para el tratamiento de la CU con

sistemas de aféresis.• Diseñar un proceso sistemático para recoger los datos

obtenidos.• Analizar la efectividad y seguridad de la aféresis en el tra-

tamiento de la CU.El proyecto cuenta con dos herramientas informáticas. Unabase de datos permite recoger de forma local los registrosobtenidos por cada hospital y el envío de estos registros,

tales proximales se asocian a la obtención de un mejorflujo; si no es posible su acceso, debe intentarse de formaprogresiva en tramos más distales. La imposibilidad de acceso antecubital planteará la posibili-dad de realizar la técnica a través de un catéter central. Estaopción es poco recomendable, y debe indicarse de formaindividualizada atendiendo a las opciones terapéuticas, ries-gos y beneficios. Es imprescindible poder asegurar el man-tenimiento estricto de las condiciones de asepsia. En caso de perderse una vía durante la realización de la afé-resis la sangre debe mantenerse en movimiento a través delestablecimiento de un circuito cerrado; ello permite obtenerunos 15 minutos para poder acceder a una nueva vía y res-tablecer la normalidad del circuito. Hay que tener en cuentaque a mayor tiempo de parada, mayor probabilidad de coa-gulación del circuito, lo que obligaría a suspender la se-sión(48).

Heparinización

Durante la realización del procedimiento es necesario man-tener un flujo adecuado y prevenir la coagulación del circuito.Para ello, habitualmente entre 10-30 minutos antes de ini-ciar el tratamiento, se procede a la inyección por vía endo-venosa de heparina de bajo peso molecular (enoxaparina)con dosis ajustada al peso del paciente (p.ej., clexane® 0,8-1 mg/kg de peso). Una alternativa es la utilización de hepa-rina no fraccionada (heparina sódica) en perfusión continuadurante el tiempo que dura la aféresis. En situaciones de hi-percoagulabilidad puede ser necesario ajustar la dosis alefecto terapéutico para evitar la coagulación del circuito.En las 12-24 horas siguientes al procedimiento el pacientedeberá evitar actividades de alto riesgo de traumatismo alestar bajo los efectos de la heparinización.

Tiempo de aféresis

No está establecido el tiempo de duración óptimo delproceso para obtener la máxima eficacia terapéutica. Seacepta que el sistema de aféresis con Adacolumn® debeoperar a una velocidad de flujo de 30 ml/minuto, con unaduración total de 60 minutos (volumen total de sangre fil-trada en un procedimiento aproximadamente 1.800 cc;1/3del volumen circulante)(3). Teóricamente un mayor tiempode contacto entre la sangre y el filtro podría proporcionaruna mayor capacidad funcional al sistema. Un estudio hasugerido que 90 minutos de tratamiento es mejor que 60minutos(36). Por otro lado, un aumento de velocidad del sis-tema puede producir una disminución de la adsorción.

Número de sesiones

Un primer brote de actividad y una corta duración de la en-fermedad parece asociarse a una respuesta favorable al tra-

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cumpliendo los requisitos de la ley de protección de datos,a la Base Central (Aplicación SIMAC). Una página Websirve de punto de información y enlace entre los hospita-les participantes (http://aferesis.geteccu.org). Así se pretende registrar de forma colaborativa, los casosde CU tratados con aféresis y su seguimiento posterior du-rante un año, recogiendo unos datos homogéneos, es-tandarizados para poder analizar la eficacia inicial, la efi-cacia a largo plazo y la seguridad del procedimiento encondiciones de práctica clínica. El proyecto sigue aúnabierto y se puede recabar información al respecto en laweb: www.geteccu.org.Este proyecto se ha plasmado en un documento regis-trado en los informes del Ministerio de Sanidad y Con-sumo(52). Los resultados para la consecución de los 3 ob-jetivos antes reseñados incluyen: a) Una actualización de la revisión sistemática de la litera-

tura.b) El diseño de la base, con tres variables clave: la modi-

ficación en los índices de actividad, la modificación enla dosis de corticoides y la necesidad o no de colecto-mía como parámetros que permiten monitorizar la efec-tividad del tratamiento.

c) Los resultados preliminares del análisis de datos quepermitirán determinar las situaciones con mejor res-puesta.

Por último, el informe finaliza con unas conclusiones im-portantes a la hora de aceptar e implementar este nuevoprocedimiento. Son diversas las dificultades que se pueden encontrar enla implementación de un sistema monitor. Su conocimientopuede servir de experiencia para futuras situaciones. Estasdificultades pueden clasificarse en distintas categorías: a) Derivadas del propio Sistema de Salud, como la reti-

cencia a la hora de remitir a los pacientes a centros dereferencia, o las dificultades de colaboración entre dis-tintos servicios hospitalarios;

b) Derivadas de la propia patología, como puede ser unabaja frecuencia de indicación de la tecnología;

c) Derivadas de las cargas de trabajo de los profesionalesinvolucrados, así como del carácter voluntario del pro-ceso y,

d) Derivadas del alto nivel de protección de los sistemasinformáticos hospitalarios, que pueden impedir o retra-sar enormemente la instalación de las aplicaciones in-formáticas y la monitorización.

101

REVISIONES

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

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Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) sonenfermedades inflamatorias intestinales de naturaleza cró-nica, recidivante y potencialmente generadoras de inca-pacidad que se caracterizan por periodos alternos de re-misión y recaídas. Histológicamente son trastornosdiferentes pero comparten muchos síntomas clínicos porlo que resulta especialmente importante realizar un ade-cuado diagnóstico diferencial.Debido al curso impredecible de la enfermedad inflama-toria intestinal (EII) y al desconocimiento de su causa, losobjetivos de los tratamientos se centran principalmente en

el control de la inflamación, mediante la inducción y man-tenimiento de la remisión, y en la prevención de posiblescomplicaciones(1). Las diferentes opciones farmacológi-cas y quirúrgicas consiguen en gran medida paliar la sin-tomatología física aunque, por el momento, no hay espe-ranza de una cura definitiva por lo que se procura que lacalidad de vida de las personas que la padecen sea la me-jor posible. Los síntomas y manifestaciones más frecuentes suelen serdolor abdominal, pérdida de peso, diarreas, náuseas, fatiga,hinchazón, cansancio, debilidad, malnutrición, además de

Factores psicosociales en la enfermedad inflamatoria intestinal: estado actual

L. Camacho MartelDepartamento de Personalidad, Evaluación y Tratamientos Psicológicos. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. España.

Resumen

El objetivo de este trabajo ha sido revisar los factores psicosociales que afectan a la calidad de vida en pacientes conenfermedad inflamatoria intestina (EII). Los factores psicológicos relacionados con la EII pueden tener consecuenciasnegativas sobre el bienestar psicológico y la calidad de vida de los pacientes. El curso crónico de la EII y todas laslimitaciones que ocasiona en la vida diaria puede ser, por sí mismo, un factor muy estresante. Por otro lado, se hacomprobado que los tratamientos psicológicos tienen un efecto positivo en el bienestar emocional y también en laactividad y en el curso de la enfermedad. Además, el estado de ánimo deprimido y la ansiedad son factores de riesgopara la aparición de recaídas. Por ello, es importante que en la práctica clínica y en los diseños de los programas detratamiento se incluya la evaluación de las dimensiones psicológicas.

Summary

The aim of this paper has been to review the psychosocial factors affecting quality of life in patients with inflammatorybowel disease (IBD).The psychological factors associated with IBD might have negative consecuences that affect thepsychological wellbeing and quality of life of patients. The chronic course of IBD with all its restrictions to normal lifemay in itself be a very stressful factor. On the other hand, the psychological treatments have shown that have a positiveeffect on the psychological dimensions and also on the activity and course of the disease. Furthermore the depressedmood state and anxiety represent risk factors for recurrence of IBD. In clinical practice and in the desing of treatmentprograms it is important, therefore, to include the assessment of psychological dimensions.

Palabras clave

Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, calidad de vida, factores psicosociales,tratamiento psicológico, estrés, alteraciones del estado de ánimo.

Keywords

Inflammatory bowel disease, Crohn´s disease, ulcerative colitis, quality of life, psychosocial factors, psychologicaltreatment, stress, mood disorders.


otras repercusiones extraintestinales que tienen que vercon la afectación de las articulaciones, problemas oculares,dermatológicos e incluso puede verse afectado el sistemahepatobiliar. También es frecuente la aparición de enfer-medades perianales como fístulas, fisuras, abscesos o he-morroides que complican aun más el cuadro clínico. La EII es un trastorno gastrointestinal que afecta a una po-blación amplia. Se observan casos en niños, adolescentes,jóvenes, adultos y mayores. La enfermedad se diagnosticacon más frecuencia entre los 20 y los 35 años(2) aunquecada vez hay más casos diagnosticados en la infancia(3). Porotra parte, se constata que la incidencia y prevalencia deambas enfermedades sigue creciendo en la actualidad(4).Desde las primeras publicaciones sobre la EII,(5) los avan-ces en el conocimiento de la enfermedad han permitido laaparición de nuevos enfoques terapéuticos, y los estudiosetiológicos, junto con la práctica clínica habitual, hanpuesto de manifiesto la necesidad de un abordaje multi-disciplinar de la enfermedad. Además de factores de tipo inmunológico, genéticos, bac-terianos, infecciosos y ambientales, los factores psicoso-ciales están implicados en toda esta red de relaciones e in-fluencias mutuas. Así, la cronicidad de la enfermedad y sucurso impredecible afecta a todos los aspectos de la vidadiaria de la persona. Se producen cambios importantes enlas relaciones sociales, en los roles familiares, en el ámbitolaboral, en el funcionamiento sexual, en el estado emo-cional y en el bienestar personal general con una dismi-nución significativa del nivel de actividad y la percepciónde falta de control sobre las situaciones(6). Las características propias de la EII constituyen todo undesafío para los profesionales que se dedican a su estu-dio, evaluación y tratamiento ya que es una enfermedadque puede llegar a ser muy incapacitante por sus reper-cusiones en el bienestar físico, psicológico y social del en-fermo(7).Aunque se conocen cuales son los signos y síntomas fí-sicos más frecuentes y típicos de la enfermedad, poco seconoce sobre el impacto psicosocial que tiene la enfer-medad en la vida de los pacientes. En los últimos años haaumentado el interés por los aspectos psicosociales rela-cionados con la EII. Esta mayor atención viene motivadapor la constatación de la importancia que tienen los fac-tores psicológicos en el curso de la enfermedad y en la ca-lidad de vida de la persona. En este sentido, aunque la ma-yoría de los estudios se han centrado en la evaluación delos componentes biológicos de la enfermedad, hay unacuerdo generalizado en reconocer que los factores psi-cosociales influyen en el pronóstico y en la evolución dela enfermedad y desempeñan un papel muy importante enel bienestar general de los pacientes(8-13).

Uno de los primeros autores en aplicar un modelo biopsi-cosocial en la EII fue Drossman(14). A partir de entonces losfactores psicológicos que intervienen en la EII se están es-tudiando cada vez más y así se refleja en el aumento delnúmero de publicaciones relacionada con el tema(7). En estos estudios empíricos y en la práctica clínica se com-prueba que el bienestar subjetivo no está influenciado so-lamente por la gravedad de los síntomas físicos, sino quetambién interviene la valoración que haga la persona de susituación. En esa valoración desempeñan una función im-portante el sistema de creencias de la persona, sus mie-dos, preocupaciones, expectativas, etc. Del mismo modo, la gravedad de los síntomas no es su-ficiente para explicar las diferencias individuales que se ob-servan entre pacientes con la misma sintomatología, ni elmalestar general de la persona(12,14,15). En definitiva, los es-tudios muestran la necesidad de un enfoque multidimen-sional para el manejo y el tratamiento de las implicacionesfísicas, psicológicas y sociales en la EII.

Calidad de vida y EIl

La calidad de vida relacionada con la salud es un tema degran interés en el ámbito de estudio de las enfermedadescrónicas debido a sus implicaciones en el bienestar psico-lógico del paciente, en su adaptación psicosocial y por su re-percusión en la utilización de los servicios médicos(16-19). Lacalidad de vida relacionada con la salud es un concepto am-plio que se refiere al impacto que tiene la enfermedad en to-das las dimensiones de la vida de una persona.Se viene observando que la calidad de vida en muchos pa-cientes con EII es baja a pesar de encontrarse en remisiónclínica(20). Para intentar esclarecer esta circunstancia se es-tán haciendo esfuerzos importantes encaminados a co-nocer y delimitar los factores psicosociales que impactannegativamente en el curso de la enfermedad. Para ello, esimportante que se incluyan, en los diseños de investiga-ción y en los objetivos y planificación de los tratamientos,la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud.En los pacientes con EII, como para cualquier otro pacientecon alguna enfermedad crónica, es esencial manteneruna buena calidad de vida.Existen diversas líneas de investigación relacionadas confactores psicológicos y EII. A continuación se describen al-gunas de las que han suscitado mayor interés.

Características de personalidad

Para conocer mejor las particularidades de la EII no sólo esimportante tener en cuenta que los factores psicológicosinfluyen en la misma, sino que también es necesario sa-ber los mecanismos mediante los cuales dichos factoresejercen su acción.


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En este esfuerzo por dilucidar los múltiples interrogantesque la enfermedad plantea, se han llevado a cabo estudiosque intentan describir un perfil psicológico en pacientescon EII. El objetivo fundamental de estos estudios se cen-tra en esclarecer, en la medida de lo posible, cómo es larelación entre ciertas características de personalidad y lacalidad de vida en pacientes con EII. Así, se han pro-puesto diferentes variables de personalidad como el neu-roticismo, que se caracteriza por una tendencia a experi-mentar emociones negativas, y la alexitimia que describela dificultad para expresar y describir las emociones, y otrasvariables como la introversión, el perfeccionismo y unsentido agudizado de la responsabilidad junto con baja au-toestima, como características más frecuentes entre lospacientes con EII(21-23).En esta línea, en el estudio de Boye et al.(22) encontraronque los rasgos de personalidad y la calidad de vida se re-lacionaban. Concretamente, en los pacientes con colitis ul-cerosa las dimensiones de neuroticismo y locus de con-trol, y en los pacientes con Crohn la deseabilidad social yel neuroticismo, se relacionaron positivamente con la su-bescala de estado emocional y social del Inflammatory Bo-wel Disease Questionnaire (IBDQ).Por otra parte, en el estudio de Moreno-Jiménez et al.(23)

se confirmó la capacidad de las variables de personalidadpara explicar la varianza encontrada en las cuatro dimen-siones de la calidad de vida relacionada con la salud quese evaluaron mediante el Health-Related Quality of Life(HRQOL). En este estudio se encontraron relaciones ne-gativas entre el neuroticismo y los cuatro indicadores decalidad de vida, y entre la autoestima y el funcionamientosocial. La dificultad para expresar emociones se relacionópositivamente con índices globales de peor calidad devida relacionada con la salud. Estos resultados se mantu-vieron significativos incluso cuando se controlaron la po-sible influencia de variables clínicas y demográficas.En definitiva, los resultados de los estudios señalan la im-portancia del papel de ciertas características de persona-lidad y su influencia en la calidad de vida de los pacientescon EII. Por ello, es de gran utilidad comprender los me-canismos mediante los cuales ciertos rasgos de persona-lidad intervienen en el curso y desarrollo de la enfermedady así saber cómo minimizar el impacto negativo de la EIImejorando la calidad de vida de los pacientes.

Malestar emocional

La presencia de desajustes psicológicos en los pacientescon EII es un tema sobre el que se ha discutido mucho yha generando, a veces, una gran controversia que no hapodido resolverse debido principalmente a la falta de ri-gurosidad metodológica de los estudios(24). Lo que sí pa-

rece confirmarse y, se acepta, es que la presencia detrastornos psicológicos en la EII es frecuente. En esta lí-nea, Mikocka et al.(24) encontraron diferentes áreas de in-terés relacionadas con la co-morbilidad entre ansiedad, de-presión y EII. Según los autores uno de los principalesinterrogantes que existe tiene que ver con la aparición tem-poral de los trastornos psicológicos. En concreto si las al-teraciones emocionales preceden a la EII o son una con-secuencia de padecerla.Se ha intentado comprobar las dos alternativas:a) Los trastornos psicológicos están presentes antes del

desarrollo de la EII.b) La aparición de los trastornos psicológicos coincide con

el momento en que se diagnostica la enfermedad. En relación con la primera, los resultados de algunos es-tudios indican que los síntomas de la EII aparecían antesen las personas que mostraban cierta alteración emocio-nal previa al diagnóstico de EII(25). Esto sugiere que puedehaber alguna implicación de los trastornos psicológicos enel desarrollo de la enfermedad aunque también hay re-sultados no concluyentes(26,27). Más cerca de la segundaproposición se encuentran los resultados del estudio deKurina et al.(28) que hallaron índices significativos de an-siedad y depresión en pacientes con Crohn y colitis ulce-rosa durante el primer año después del diagnóstico perono con anterioridad al desarrollo de la enfermedad. Otras propuestas relacionan la manifestación de trastornospsicológicos en función del nivel de actividad de la enfer-medad(29,30) o como consecuencia del impacto inicial deldiagnóstico(28,31). En definitiva, actualmente se intenta conocer cómo afec-tan los trastornos psicológicos al curso clínico de la en-fermedad y, en este sentido, se especula sobre la posibi-lidad de una influencia mutua(28). De este modo, lasalteraciones emocionales pueden predisponer a las per-sonas a padecer la enfermedad y, al mismo tiempo, la en-fermedad influir en la aparición de trastornos psicológicos. Otra de las áreas de estudio actuales se dirige a compro-bar si la prevalencia de sintomatología ansiosa y/o depre-siva es mayor en personas con EII o es similar a la de lapoblación general. La comparación también se hace conotras enfermedades crónicas. Entre los pocos estudioslongitudinales y con garantías metodológicas está el deMittermaier et al.(1). Estos autores constataron que el es-tado de ánimo deprimido y la presencia de sintomatologíaansiosa constituían un factor de riesgo importante para elaumento del número recaídas. En la misma línea, Mardiniet al.(32) encuentran una asociación positiva y significativaentre el nivel de actividad de la enfermedad y depresiónen pacientes con Crohn, que además se mantuvo en eva-luaciones sucesivas a las 8 y las 12 semanas. Más re-

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cientemente Walker et al.(33) confirman la presencia de ín-dices superiores de ansiedad y de estado de ánimo de-primido en personas con EII en comparación con la po-blación general corroborando así los resultados de estudiosanteriores(30,34-36). En cuanto a los índices de prevalencia de trastornos psi-cológicos en la EII y en otras enfermedades crónicas vol-vemos a encontrarnos con estudios que muestran resul-tados diferentes(28,31,37-41). Algunos informan de unafrecuencia mayor de trastornos psicológicos en los pa-cientes con EII cuando se compara con otro grupo de pa-cientes crónicos(28,39). No obstante, parece que los índicesde trastornos psicopatológicos en pacientes con EII son si-milares a los que se encuentran en pacientes con otras en-fermedades crónicas(37,42). Por ejemplo, Herlzer et al.(37) nohallaron diferencias significativas en los índices de tras-tornos psiquiátricos en pacientes con EII y un grupo de pa-cientes con otros tipos de enfermedades crónicas. Por suparte, Andrews et a.l (31) sitúan la tasa de prevalencia en un34% en los pacientes con colitis ulcerosa y en un 33% enlos enfermos de Crohn. Resultados similares aporta Dross-man(42), confirmando que la presencia de trastornos psi-cológicos en pacientes con EII es igual a la que se observaen pacientes con otras enfermedades crónicas donde laprevalencia se sitúa alrededor del 30%(43,44). En relación con lo anterior, se estima que en períodos deremisión aproximadamente un 30% de los pacientes conEII manifiestan sintomatología ansiosa, depresiva o ambasque aumenta significativamente en los periodos de recaí -das(30).Los resultados de estas investigaciones hay que consi-derarlos con cierta cautela ya que, en su mayoría, pre-sentan limitaciones importantes en la selección de parti-cipantes, en los grupos control empleados o en larealización de comparaciones del todo inadecuadas. Lafalta de criterios diagnósticos apropiados y la propia debi-lidad de los diseños de los estudios, han podido influir enlos análisis de los datos sesgando los resultados(24,26,27). Es-tos problemas de tipo metodológico impiden la compara-ción de resultados y, por tanto, extraer conclusiones váli-das y fiables.

El papel del estrés en la EII

Las enfermedades crónicas alteran de forma significativala calidad de vida de las personas que además se ven obli-gadas a hacer esfuerzos importantes para adaptarse a loscambios que la enfermedad va a generar en todos los ám-bitos de sus vidas(45,46). En el caso de la EII, sus propias ca-racterísticas facilitan la aparición de acontecimientos es-tresantes que, a su vez, pueden provocar un aumento dela reactividad fisiológica y de la sintomatología(38).

El término estrés fue introducido en el ámbito de la saluden 1936 por un médico canadiense Hans Selye que se in-teresó por el fenómeno y propuso lo que actualmente seconoce como Síndrome General de Adaptación (47). Segúnel autor, el estrés es una respuesta general e inespecíficadel organismo ante una situación que amenaza su bien-estar (estresor o situación estresante). Propuso que en larespuesta de estrés se producen tres etapas diferentes:la fase de alarma, en la que el organismo se prepara paraafrontar el peligro; la fase de resistencia, donde se intentaseguir haciendo frente a las circunstancias y finalmente, sila situación de estrés continua, se llega a la etapa de ago-tamiento. Se tiende a definir el estrés como una respuesta biológicaante situaciones percibidas y evaluadas como amenazan-tes donde el organismo no posee los recursos necesariospara poder afrontarlas adecuadamente. Desde esta pers-pectiva queda patente el papel que desempeña el com-ponente biológico de la respuesta de estrés, al mismotiempo que se pone de manifiesto la importancia de dosvariables psicológicas mediadoras como la valoración cog-nitiva de la situación, y la capacidad que la persona creeque tiene para afrontarla. Así, en la respuesta de estrésademás de los sistemas neurofisiológico, neuroendocrinoy neuroinmunitario también están involucrados compo-nentes subjetivos y conductuales. En este sentido, el es-trés no es ni una característica de las situaciones ni unaparticularidad de la persona sino el resultado de la inter-acción que se produce entre la persona y sus circunstan-cias.En un principio la respuesta biológica de estrés tiene un ca-rácter adaptativo ya que prepara al organismo para reac-cionar ante las demandas ambientales. Sin embargo,cuando la respuesta se mantiene durante mucho tiempoo se repite con demasiada frecuencia y su intensidad ex-cede las demandas objetivas de la situación, entonces sepuede convertir en un factor de riesgo importante para lasalud, comprometiendo el funcionamiento adaptativo delos tres sistemas implicados(48). El aumento de la actividadfisiológica, cognitiva y motora desempeña una funciónnecesaria, pero mantener una activación tan intensa re-quiere un sobreesfuerzo por parte del organismo quepuede deteriorar los recursos adaptativos con conse-cuencias negativas a corto, medio o largo plazo(49).Uno de los factores que parecen incidir más claramente enel curso de la EII es el estrés. Como se acaba de comentar,el estrés nos prepara ante posibles amenazas, reales oimaginarias, mediante una activación general y coordinadade respuestas moleculares, celulares, fisiológicas y con-ductuales(50). Existe una relación muy estrecha entre el sis-tema nervioso central y el sistema digestivo. Se ha com-


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probado que el sistema nervioso central influye en la acti-vidad intestinal de forma directa y también indirectamentea través del eje hipotalámico-pituitario-endocrino(50). En el contexto multifactorial de estudio y abordaje de la EIIlos factores psicológicos son considerados como variablesasociadas a la enfermedad(30,51) donde el estrés psicosocialpuede agravar los síntomas de la enfermedad y, a su vez,las propias características de la enfermedad repercutir enel bienestar psicológico(35). Los factores psicológicos tienenun efecto a largo plazo sobre el sistema fisiológico espe-cialmente en la motilidad gastrointestinal y en la respuestainmunológica del organismo(52). La reacción emocionalmás frecuente ante el estrés es la ansiedad, que puedemanifestarse a nivel cognitivo, fisiológico y conductual. Esuna de las emociones que más atención e interés ha re-cibido en el ámbito de la salud y de la enfermedad en ge-neral y, de forma más específica, en problemas de tipo di-gestivo por su influencia en el sistema autónomo ysomático(53,54). Los estudios y las observaciones que se hanrealizado sobre la importancia del estrés en la EII indicanque existe relación entre el estrés y los síntomas de la en-fermedad(5,12,51,54-57). Actualmente se contemplan dos aspectos fundamentalesen torno a los cuales se centran la mayoría de los estudios:a) La influencia del estrés como variable que incide en el

curso de la enfermedad. b) La enfermedad como acontecimiento estresante en la

vida de la persona. Los estudios que se han llevado a cabo sobre la relaciónentre estrés y EII señalan que las situaciones estresantesaumentan la vulnerabilidad del sistema inmune lo quepuede favorecer la actividad de la enfermedad en los pa-cientes con EII(51). Por otra parte, las características propias de la enferme-dad, las situaciones cotidianas de estrés y sus conse-cuencias e implicaciones en el día a día pueden disminuirla calidad de vida. En esta línea, Moser et al.(13) señalan queel 74% de los pacientes con EII creen que los factores psi-cológicos influyen en el curso de la enfermedad. Son mu-chas las situaciones estresantes a las que se ven someti-dos los pacientes que padecen EII. Surgen problemasrelacionados con el ámbito laboral (despidos, bajas labo-rales, dificultades para encontrar un empleo, etc.), el ma-lestar físico que no cesa y que se prolonga durante muchotiempo, las constantes visitas al hospital, los ingresoshospitalarios de mayor o menor duración, la necesidad depasar por procedimientos diagnósticos dolorosos, emba-razosos y desagradables que pueden suponer una intro-misión en la intimidad de la persona, la pérdida de tiempo,problemas de tipo afectivo, emocionales, etc. Todas estassituaciones estresantes pueden aumentar la reactividad fi-

siológica haciendo que los síntomas empeoren, y ese de-terioro, en el curso de la enfermedad, es por sí solo unafuente generadora de estrés(51). En consonancia con lo anterior, Hitsamatsu et al.(54) en-cuentran que en el 66% de los casos el factor más im-portante relacionado con las recaídas de los pacientescon EII fue el estrés. La posibilidad de que el estrés puede afectar a la sinto-matología de la EII ha alentado a numerosos investigado-res a profundizar en la asociación entre estrés psicosocialy el nivel de actividad de la EII. En esta línea, muchos es-tudios señalan que el comienzo de la EII se relaciona fre-cuentemente con acontecimientos estresantes que hanocurrido de forma reciente en la vida de la persona(58-60). Enla mayoría de los estudios parece que el empeoramientode los síntomas de la enfermedad se corresponde con pe-riodos de malestar emocional y/o estrés(58-60) lo cual apoyala consideración de que el estrés desempeña un papel im-portante en el inicio y en la gravedad de los síntomas enla EII(5).Otro tema interesante es la distinción entre diferentes ti-pos de acontecimientos estresantes y su relación con laEII. Diversos trabajos en el ámbito del estrés han consta-tado que los sucesos estresantes diarios provocan másrespuesta de estrés y producen mayores efectos negati-vos psicológicos y biológicos que los que puedan generaracontecimientos extraordinarios poco frecuentes(61,62). Pa-rece que los acontecimientos vitales estresantes de la vidadiaria pueden ser más importantes en la predicción de laaparición de síntomas físicos que los sucesos vitales es-tresantes intensos y/o extraordinarios(63). En lo que a la EIIse refiere, se han llevado a cabo estudios analizando el po-sible impacto del estrés en el curso de EII y se ha com-parado la influencia de los sucesos diarios de menor in-tensidad con sucesos vitales intensos. Por ejemplo, en unestudio longitudinal a corto plazo sobre la relación entre es-trés y la Enfermedad de Crohn se encontró un efecto po-sitivo y significativo entre el estrés cotidiano y las quejasde los pacientes sobre los signos y síntomas de la enfer-medad(64). Los resultados se mantuvieron incluso cuandose controlaron estadísticamente el posible efecto de losacontecimientos vitales estresantes mayores o extraordi-narios. A pesar de estas evidencias, el curso clínico recidivante dela EII caracterizado por periodos de remisión y recaídas re-quiere establecer intervalos de tiempo suficientementeamplios para poder estudiar adecuadamente la relacióntemporal entre el estrés y la EII. Con este propósito Greene et al.(5) diseñaron un estudio alargo plazo donde los participantes registraron durante unaño, una semana cada mes, los signos y síntomas de la en-

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fermedad y los sucesos estresantes diarios. Los autoresencontraron que los acontecimientos estresantes diariosse relacionaban positivamente con el nivel de actividad delos síntomas de la EII. Estos resultados son consistentescon los de la mayoría de los estudios de tipo retrospecti-vos donde se confirma el importante papel que desem-peña el estrés en el aumento de la actividad y en la gra-vedad de los síntomas en la EII.En definitiva, hay que tener en cuenta que el estrés puededar lugar a procesos donde las demandas ambientalessuperen la capacidad de adaptación del organismo y, comoconsecuencia, generar cambios psicológicos y biológicosque aumenten el riesgo de la persona con EII a enfermary a recaer(5,54,65).

Principales fuentes de estrés y

preocupaciones en pacientes con EII

Los estudios comentados anteriormente muestran la com-pleja relación que existe entre los factores biopsicosocia-les y el bienestar de la persona. Así, se comprueba queademás del nivel de actividad de la EII los factores de per-sonalidad, el ajuste psicosocial, la estabilidad emocional yel nivel de estrés son determinantes para la calidad de vidade la persona.En una revisión de la literatura Casati et al.(66) identificarony clasificaron en ocho categorías algunas de las preocu-paciones más frecuentes de los pacientes con EII. Entreellas las más importantes tenian que ver con la falta deenergía, el miedo, la pérdida de control, los aspectos re-lacionados con cambios en la imagen corporal, la pérdidade confianza en uno mismo, sentirse sucios y malolientes,y la falta de una adecuada información por parte del mé-dico.

A continuación se describen las más representativas:a) Cambios de humor. Es frecuente que los pacientes

manifiesten cierta labilidad emocional. Quizás el sobre-esfuerzo que conlleva vivir con una enfermedad crónicajunto con las responsabilidades diarias aumenta la vul-nerabilidad ante los agentes estresantes. Las emocio-nes negativas más habituales en personas con EII sue-len ser la ansiedad, la tristeza, la ira, el miedo, lairritabilidad y los sentimientos de frustración y hostilidad.

b) Sensación de pérdida de control. El curso impredeciblede la enfermedad (incontinencia, urgencia, deposicionesfrecuentes, flatulencia, dolor, etc.) y el estigma social,son los responsables, en muchos casos, de la dismi-nución y restricción de actividades que afectan a todoslos aspectos de la vida diaria. Se ve alterada la actividadnormal de la persona con la consecuente pérdida de re-

forzadores gratificantes y la aparición de sentimientosde indefensión ante la enfermedad.

c) Alteración de la imagen corporal. Pueden aparecer unaserie de síntomas que repercuten en la imagen corpo-ral y que se relacionan con los efectos secundarios dealgunos tratamientos como la conocida cara de lunallena, granos en la piel, hinchazón, vello corporal, etc.También la aparición de cicatrices y modificaciones enel cuerpo como consecuencia de intervenciones qui-rúrgicas (estomas abdominales) y los cambios en elpeso con aumentos y pérdidas muy llamativas. Todasestas preocupaciones relacionadas con cuestiones es-téticas influyen negativamente en el estado psicoló-gico, fundamentalmente en la autoestima. Su impactosuele ser mayor en personas jóvenes, sobre todo enadolescentes y adultos jóvenes. Por otra parte, la au-toimagen, la sexualidad y las habilidades en las relacio-nes personales íntimas pueden verse afectadas por laEII. Esto es fácil de comprender si se tiene en cuentaque un porcentaje muy alto de personas con EII pade-cen enfermedades perianales como fístulas, fisuras yhemorroides que pueden afectar a su actividad sexual.En algunos pacientes las preocupaciones y el miedo ala incontinencia pueden dar lugar a una completa absti-nencia sexual(67).

d) Cansancio físico y emocional. La falta de energía y la de-bilidad son cuestiones referidas constantemente por lospacientes que suelen señalar el cansancio como uno delos síntomas que más incapacidad genera en la vida dia-ria. El cansancio puede deberse a consecuencias pro-pias de la enfermedad como la malnutrición, la anemiay la inflamación y, también, a factores emocionalescomo la ansiedad, el estado de ánimo deprimido, elmiedo, etc.

e) Dificultades de concentración y rendimiento. La mayo-ría de las personas que son diagnosticadas de EII sonjóvenes y se encuentran en un momento vital de plenodesarrollo personal y laboral. Son frecuentes las quejassobre las dificultades de concentración y la disminucióndel rendimiento personal a lo que se añade la pérdida dedías escolares y las bajas laborales.

Consecuencias a medio y largo plazo

a) Estado ansioso-depresivo. Las alteraciones emociona-les más frecuentes tienen que ver con las manifesta-ciones de sintomatología ansiosa y/o depresiva siendomenos habitual la presencia de trastornos psicopatoló-gicos graves(37,42).

b) Aislamiento. El paciente con EII puede disminuir sus re-laciones sociales evitando así cualquier situacion quepueda resultar embarazosa. Otras veces el aislamiento


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viene provocado por el rechazo social de los iguales so-bre todo en niños y adolescentes(68,69).

c) Baja autoeficacia y pérdida de confianza en sí mismo.Como consecuencia de las limitaciones que la enfer-medad impone a los pacientes, éstos no pueden seguirel ritmo habitual en su vida cotidiana teniendo que asu-mir ciertos cambios que conllevan la modificación de há-bitos de comportamiento en sus rutinas diarias. Laadaptación a esos cambios va a depender de las estra-tegias de afrontamiento que se utilicen para hacerlefrente(70). Los pacientes con EII se ven obligados a ha-cer esfuerzos importantes y necesarios dentro de unproceso de adaptación y reestructuración de las propiascapacidades.

d) Autovaloración negativa y baja autoestima. La presen-cia de sentimientos de culpa, de inutilidad, de ser unacarga para la pareja o la familia, expectativas negativassobre sí mismo, el miedo al rechazo y creencias erró-neas sobre la propia valía personal puede afectar a la au-toestima.

Tratamiento psicológico en la EII

El apoyo y tratamiento psicológico forma parte del abordajemultidisciplinar de la EII.

Enfoques psicoterapéuticos en la EII

En la EII se han llevado a acabo intervenciones psicote-rapéuticas de tipo psicodinámico(71,72) cognitivo-conduc-tual(70,73) y diversos programas educacionales que incluyensesiones de lecturas informativas sobre la enfermedad yel autocuidado personal(74,75). También se han desarro-llado programas más específicos de relajación y de afron-tamiento del estrés(76-78). Los objetivos de estas intervenciones se han centradoprincipalmente en mejorar el curso de la enfermedad, in-fluir positivamente en el estado psicosocial del pacientey aumentar su calidad de vida(79). También se ha comprobado la existencia de una serie decaracterísticas de personalidad que hacen más “resis-tente” a la persona ante la enfermedad como el senti-miento de autoeficacia, la fortaleza, el optimismo, el sen-tido del humor, la creatividad, etc. Conceptos como el deresilencia encabezan las propuestas de nuevos enfoquesterapéuticos que parten de un marco conceptual deno-minado psicología positiva(80).La utilidad de las terapias cognitivo-conductuales y losavances que han supuesto las llamadas terapias psicoló-gicas de tercera generación como la terapia de aceptación

y compromiso (ACT), han sido especialmente eficaces enel campo de las enfermedades de curso crónico(81,82). Enla planificación de los programas de intervención en la EIIdebe tenerse en cuenta las características peculiares dela enfermedad e incluir el abordaje terapéutico de losfactores psicosociales implicados. Con ello se pretendedotar al paciente de las habilidades y de los recursos deafrontamiento necesarios para la adaptación a la enfer-medad.Es necesario contemplar en el tratamiento psicológico, almenos, los siguientes aspectos: a) Información. Proporcionar y adaptar a las necesidades

de cada paciente información adecuada sobre su en-fermedad. Principalmente sobre los síntomas (físicos,emocionales y conductuales), la necesidad de un en-foque multidimensional para el tratamiento (equiposmultidisciplinares) y la desmitificación de creenciaserróneas sobre la enfermedad (contagiosa, hereditaria,mortal, etc.).

b) Explicación de la terapia. Introducir al paciente en la te-rapia, establecer las metas y los valores personalesque guiarán al paciente y realizar la planificación de ob-jetivos (realistas, alcanzables y de exigencia gradual). Esimportante manejar los sentimientos de culpa que sue-len aparecer con frecuencia y prestar una atención es-pecial a aquellos momentos más complicados como elimpacto inicial del diagnóstico, los periodos de hospi-talización, las intervenciones quirúrgicas y las recaídas.

c) Entrenamiento en el afrontamiento del estrés. Se sue-len emplear técnicas de relajación y de control de la res-piración. En niños es muy útil utilizar la imaginación y/orecuerdo de situaciones placenteras.

d) Fomento de la autoeficacia. Se suelen emplear dife-rentes técnicas, entre ellas, el aprendizaje de estrate-gias de solución de problemas y de toma de decisio-nes.

e) Recuperar, ampliar y mantener las redes de apoyo so-cial. Enseñar estrategias y habilidades sociales quemejoren la competencia social y el comportamientoasertivo.

En general, los resultados de los estudios indican que eltratamiento psicológico tiene efectos terapéuticos bene-ficiosos para los pacientes con EII. Aquellos pacientes quehan recibido psicoterapia necesitan menos días de hos-pitalización, se recuperan antes de una recaída y sueleninformar de una menor intensidad, duración y gravedad dela sintomatología además de una mayor calidad de vida ybienestar personal(70,72-78).

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REVISIONES

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¿Tan importante es el tabaco en la enfermedad de Crohn?


El objetivo de este trabajo es revisar las principales eviden-cias publicadas que nos permiten afirmar que el abandonodel hábito tabáquico en pacientes con EC es la mayor es-trategia coste-efectiva en el manejo de estos pacientes.

Efecto del tabaco en la enfermedad de Crohn

Riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn

Numerosos autores han estudiado la posible asociaciónentre el tabaquismo y la EC en todo tipo de estudios epi-demiológicos (retrospectivos, prospectivos, hospitalarios,poblacionales), que además han sido integrados en variosmetaanálisis. En muchos de ellos se ha demostrado queel hábito tabáquico aumenta el riesgo de desarrollar EC. El metaanálisis realizado por Calkins(5), que incluye siete es-tudios realizados en EC, confirma que los fumadores ha-bituales tienen un riesgo aumentado de desarrollar EC (OR2.0 [1.65-2.47 CI 95%]) en relación con no fumadores. Elriesgo también es mayor en ex-fumadores (OR 1.83 [1.33-2.51 CI 95%]) cuando se compara con no fumadores. Enel grupo de ex-fumadores el riesgo de desarrollar EC eramayor en aquellos que llevaban sin fumar menos de 4años y disminuía en aquellos que llevaban sin fumar másde 10 años. El estudio realizado por Bridger y cols(6) tam-bién confirma que fumar es un factor de riesgo para pa-decer EC (OR 3.55 [2.01-5.02 CI 95%]). En él, muestra queesta enfermedad es menos frecuente en los no fumado-res en el momento del diagnóstico. El estudio caso-control realizado por Sicilia y cols(7) en po-blación española incluye 103 pacientes con EC, en el aná-lisis univariante se identificaron como factores de riesgo,el tabaco (OR 3.09 [1.58-6.05 CI 95%]), la historia familiary el uso de anticonceptivos, pero en todos los modelos deanálisis multivariante sólo el tabaco se relacionó con au-mento del riesgo. Se ha visto en algunos estudios(8,9) queeste riesgo asociado al tabaco es mayor en mujeres.

En la localización y comportamiento evolutivo

Además, fumar parece que influye en la localización de laenfermedad. En algunos de los estudios se pone de ma-nifiesto en pacientes fumadores una alta prevalencia de lo-

SÍ

O. Merino Ochoa1, J. Ituarte Arizaga1,3, J. C. Vitoria Cormenzana2,3

1Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Cruces. 2Servicio de Pediatría. Sección Gastroenterología Infantil. Hospital de Cruces.3Universidad del País Vasco/EHU.

Introducción

El consumo de tabaco es, desde el punto de vista indivi-dual además de una adicción, una enfermedad crónica, ydesde el punto de vista de la salud pública una pandemia. Según la OMS un tercio de la población mundial de más de15 años fuma, por lo que se puede calcular que existen enel mundo más de 1.100 millones de fumadores. En España,según los datos de la última Encuesta Nacional de Salud(2006), el 26,4% de la población mayor de 15 años fumadiariamente. A esta proporción hay que agregar el 3,1%que fuma de manera ocasional, lo que totaliza un 29,5%. El consumo del tabaco es el principal problema de saludpública actualmente en los países desarrollados. Hastaahora se ha asociado a más de veinticinco enfermedades,siendo la principal causa de morbi-mortalidad prematuraevitable. Causa 5 millones de muertes al año en el mundo,o dicho de otro modo, 8.000 fumadores mueren al día enel mundo(1). En España en un trabajo realizado por Banegas y cols(2) seatribuyen a su consumo el 15,5% de todos los falleci-mientos ocurridos en individuos de edad igual o superiora 35 años, dos tercios de las cuales fueron debidas a 4 cau-sas: cáncer de pulmón (28,8%), EPOC (20%), cardiopatíaisquémica (12,4%) y enfermedades cardiovasculares(8,9%). De todo ello se desprende que el consumo de ta-baco supone un importante problema socio-sanitario,siendo el factor de riesgo aislado con mayor coste en tér-minos de mortalidad, morbilidad y años de vida perdidosEl tabaco, de todos los factores ambientales implicados enla etiología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII),es el mejor caracterizado en la patogénesis de la mismay existe una robusta evidencia de su influencia tanto en laenfermedad de Crohn (EC) como en la colitis ulcerosa(CU). La primera asociación entre el tabaquismo y la EII serealizó en 1982 cuando Harries y cols(3) publicaron que unaescasa población de pacientes con CU eran fumadores.Dos años más tarde un estudio caso-control(4) que incluía82 pacientes con EC estableció que el riesgo relativo dedesarrollar la enfermedad fue 4.8 veces mayor en los pa-cientes que fumaban antes del diagnóstico, y 3.5 para losno fumadores.

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calización ileal de la enfermedad y una baja prevalencia deenfermedad localizada a nivel colónico(10-14). Pero es undato no confirmado de forma uniforme por todos los in-vestigadores(15,16).También se ha demostrado en algunos estudios, que el ta-baco puede influir en el comportamiento evolutivo. Se haasociado más frecuentemente a enfermedad complicada,definida ésta como el desarrollo de estenosis y fístulas, aun-que existen estudios en contra de esta asociación(13, 17). Enun estudio realizado por Picco y cols(18) se determinó laprevalencia de los diferentes tipos de enfermedad (infla-matoria, estenosante y fistulizante) en una serie de 311 pa-cientes con EC seguidos durante un periodo de 8 años. Seestudió la influencia de determinadas variables en el com-portamiento evolutivo de la enfermedad tales como la lo-calización, los antecedentes personales de EII, la etnia, y elnúmero de paquetes/año fumados. Detectaron que las va-riables independientes predictivas del comportamiento dela enfermedad eran: 1) duración de la misma mayor de 8años (OR1.40 [1.01-2.01 CI 95%]), 2) afectación ileal (OR0.26 [0.09-0.78 CI 95%]) y 3) fumar más de 1 paquete/díaal año tras el diagnóstico (OR 0.09 [0.02-0.06 CI 95%]). Es-tos datos indicaban que el tabaquismo era el factor predic-tor más importante para el desarrollo de una enfermedadcomplicada. Louis y cols(19) encontraron durante un periodode seguimiento de 5 años, que los fumadores evoluciona-ban más frecuentemente a un comportamiento penetrante. Al igual que ocurre con el desarrollo de EC, algunos estu-dios han encontrado que las mujeres, en lo que se refiereal desarrollo de un comportamiento más agresivo de la en-fermedad, son más susceptibles a los efectos nocivos deltabaco que los hombres(8,20,21).

En el curso clínico

La mayor parte de los estudios confirman que los fuma-dores muestran un curso clínico peor. Cosnes y cols(22) es-tudian una cohorte de 622 pacientes con EC y monitorizanel grado de recaídas. De los fumadores 46% tuvieron unarecaída en comparación con 30% de los no-fumadores y23% de los ex-fumadores. El RR de recaída, tras ajustarlocon otros factores, era de 1.35 (1.03-1.76 CI 95%) en fu-madores. Este riesgo aumentaba en aquellos que no te-nían enfermedad colónica. En otros estudios, como el deDuffy y cols(23), se monitorizaron pacientes con EC durante6 meses, y también observaron que los fumadores teníanuna mayor tasa de recaídas. Se ha confirmado que los fumadores tienen mayor nece-sidad de esteroides e inmunosupresores(11,16, 24). Pareceque este efecto depende más de la dosis de cigarrillos con-sumidos por día que de la dosis acumulada(14, 16) y es mássignificativo en mujeres que en hombres. Así en el estu-

dio de Cosnes y cols(16), las mujeres fumadoras tenían unriesgo de precisar tratamiento esteroideo o inmunosu-presor de 52% +/-11% comparado con 24% +/- 10% enlas mujeres no fumadoras. En el estudio de Russell y cols(25) se confirma que las mu-jeres jóvenes que continúan fumando necesitan más me-dicación, pero además se observa que sufren más síntomasdigestivos y sistémicos, más disfunción emocional, más ci-rugía, y una peor calidad de vida que las no fumadoras.También existen evidencias de que los fumadores tienenmayor necesidad de intervenciones quirúrgicas, así comomayor tasa de recurrencia clínica y endoscópica posqui-rúrgica. En un estudio retrospectivo de una cohorte de 345pacientes, Sands y cols(26) observaron que 69 (20%) pre-cisaba intervención quirúrgica durante los primeros 3 añostras el diagnóstico. El único factor independiente de riesgopara cirugía precoz fue ser fumador (OR 3.42 [1.54-6.35 CI95%]), mientras que la localización colónica (sin afectacióndel intestino delgado) se relacionó inversamente con la ne-cesidad de cirugía (OR 0.36 [0.22-0.57CI 95%]). El consumo de tabaco también es el principal determi-nante de recurrencia postoperatoria en EC. Cottone ycols(27) estudiaron la influencia del tabaco en el curso clínicode la EC en 182 pacientes sometidos a cirugía (110 fuma-dores, 19 ex-fumadores, 53 no-fumadores) y seguidos porun periodo de tiempo de 20 años. La recurrencia clínica ocu-rrió en el 24%, 21%, y 8% respectivamente. El ser fuma-dor era un factor de riesgo independiente de recurrencia clí-nica (RR 1.4 [1.1-1.09 CI 95%]), y recurrencia quirúrgica (RR2.0 [1.2-3.3 CI 95%]). En un subgrupo de 19 pacientes quesuspendieron el hábito tabáquico al menos un año antes dela intervención quirúrgica, y que fueron considerados comoex-fumadores, el curso posterior fue significativamentemejor que en los fumadores habituales y, fue similar queen los no fumadores. Este estudio también sugiere que losfumadores desarrollan lesiones más severas en la anasto-mosis comparado con los no fumadores o ex-fumadores. Otros trabajos han confirmado el efecto deletéreo del ta-baquismo en el riesgo de recurrencia(10,15,28-31) y la impor-tancia de abandonar el tabaco para reducir el riesgo de rein-tervención quirúrgica por recurrencia de la EC(32). Enmujeres, el estudio de Sutherland y cols(28) fue el primeroque demostró un riesgo mayor de recurrencia postopera-toria precoz en fumadoras (0R 4.2 [2.0-4.2 CI 95%]) que enfumadores (OR 1.5 [0.8-0.6 CI 95%]). Posteriormente se hapublicado otro estudio(30) que ha confirmado estos hallazgos.

En la respuesta terapéutica a diferentes fármacos

Hay diversos estudios que han investigado el efecto del ta-baco en la respuesta a fármacos como el infliximab. Aun-que no en todos los estudios, parece que el tabaco dificulta

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la respuesta al fármaco, a pesar de la intensa y potente ac-tividad del mismo. Parsi y cols(33) estudiaron una cohortede 100 pacientes con EC, inflamatoria o fistulizante quefueron seguidos durante tres meses tras el tratamientocon infliximab. Los no fumadores mostraron una res-puesta significativamente mejor y de mayor duración al fár-maco. En los pacientes con EC inflamatoria, respondierona infliximab el 73% de los no fumadores, pero sólo 22%de los fumadores (p<0,001). La respuesta sostenida (>2meses) se observó en el 59% de los no fumadores y enel 6% de los fumadores (p<0,001). No se observó dife-rente respuesta a infliximab en los pacientes con EC fis-tulizante, pero si se constató que los no fumadores teníanuna respuesta de mayor duración (p = 0.046). En este es-tudio se consideró ser fumador, a fumar >5 cigarrillos/díaal menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con in-fliximab. Utilizando la misma definición de fumador, el es-tudio de Arnott y cols(34), que incluye 74 pacientes con EC,obtiene la misma conclusión, que el fumar influye negati-vamente en la respuesta a infliximab (OR 0.24 [0.06-0.91CI 95%]). Además, también se observa que la tasa de re-caídas es mayor en fumadores que en no fumadores(100% vs. 39.6%, p=0,0026, RR 3.2). En otros tres estudios no se ha encontrado ninguna rela-ción entre el tabaco y la respuesta a infliximab. En uno deellos(35), que incluía 240 pacientes no se demostró aso-ciación, pero en este estudio los autores no reflejan unadefinición clara de lo que consideran ser fumador. Enotros estudios(36,37) tampoco se identificó relación entre eltabaco y la respuesta a infliximab. Pero en éstos se definecomo fumador el consumo de más de 7 cigarrillos/se-mana en el momento de la primera infusión de infliximab. La conclusión que se puede extraer de estos estudios esque fumar parece que influye de forma negativa en la res-puesta al infliximab.

Efecto del abandono del hábito tabáquico

Aunque parece claro que fumar es un hábito nocivo para laEC, la pregunta que nos debemos hacer es si abandonareste hábito tiene un verdadero impacto en pacientes conEC. Obviamente hay un beneficio demostrado en la pre-vención del cáncer y en disminuir el riesgo de enfermeda-des cardiovasculares, pero también parece que tiene unefecto beneficioso en el desarrollo y curso clínico de la EC. En cuanto al riesgo de desarrollar EC, en el metaanálisisde Calkins(5) los ex fumadores tienen más riesgo de des-arrollar EC comparado con los que nunca han fumado.Este riesgo disminuye sólo tras pasar más de 4 años deabandonar el tabaco. Con respecto al riesgo de recurren-cia postquirúrgica, según los datos del estudio de Cottoney cols(27) los ex-fumadores que habían abandonado el há-

bito tabáquico un año antes de la intervención quirúrgicatenían el mismo riesgo de recurrencia clínica y endoscó-pica que los no fumadores. Cosnes y cols(24) valoraron, enel único estudio intervencionista, el curso clínico de la en-fermedad en 474 pacientes con EC tras el abandono delhábito tabáquico. Sólo 59 pacientes (12%) fueron capacesde abandonar este hábito. La duración media de segui-miento fue de 29 meses (1-54 meses). Se observó eneste grupo que, el riesgo de recaídas, las necesidades detratamiento esteroideo e inmunosupresores, fue similara los no fumadores y estaba aumentada en los pacientesque continuaron fumando. No obstante, el riesgo de ci-rugía no era diferente en los tres grupos. De este estudiose pueden extraer dos conclusiones. Por un lado, se de-muestra el beneficio que tiene dejar de fumar en la his-toria natural de la EC y por otro, también se refleja que úni-camente un 12% de los pacientes consiguieron laabstinencia durante un año. Todo ello nos hace reco-mendar que el médico no se limite sólo a informar delefecto nocivo del tabaco en la enfermedad, sino tambiéndebe aportar todo el soporte necesario para lograr aban-donar éste hábito.

Fumador pasivo y enfermedad de Crohn

El impacto que tiene ser fumador pasivo en el desarrollo deEII ha sido escasamente investigado y actualmente escontrovertido. Es difícil identificar un periodo de exposicióna partir del cual podamos decir que hay mayor riesgo de EC. Algunos estudios(8,38,39) muestran una posible asociaciónentre ser fumador pasivo en periodos tempranos de la viday el desarrollo de EC en la madurez.

Conclusiones

En la EC el tabaco es claramente nocivo. De hecho, fumaraumenta el riesgo de padecerla y tiene un efecto deleté-reo en su curso clínico. Los fumadores tienen más recaídas, desarrollan un mayornúmero de complicaciones con evolución a formas este-nosantes y penetrantes, precisan más corticoides e in-munosupresores, mayor número de intervenciones y rein-tervenciones, y además, probablemente tendrán unapobre respuesta a infliximab. Estos efectos negativos son mayores en mujeres. Si aellos añadimos los efectos deletéreos sobre el resto de ór-ganos, podemos concluir que uno de nuestros grandes fa-llos en el manejo de la EC puede ser olvidarnos del tabaco. Los pacientes debieran ser informados de la asociación ad-versa entre fumar y el efecto sobre la enfermedad y se de-biera definir estrategias individualizadas para ayudar a es-tos pacientes a que consigan abandonar el hábitotabáquico.

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Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamato-rio intestinal crónico en el que la susceptibilidad genéticadel paciente(1), factores ambientales y la flora entérica(2) es-tán implicados en desencadenar, en la pared intestinal, unarespuesta inmune anómala(3) característica de este pro-ceso. Dentro de los factores ambientales, el tabaco ha sido es-tudiado exhaustivamente habiéndosele atribuido un efectonegativo sobre esta enfermedad(4,5); sin embargo, la acciónperjudicial del tabaco sobre la EC parece más compleja quelo previamente evidenciado en los estudios clínicos y losdatos son, en ocasiones, conflictivos. Por ello, en estas pá-ginas repasaremos los aspectos más controvertidos de larelación entre el tabaco y la EC.

El tabaco como factor de riesgo para

desencadenar la EC

En la Tabla I se muestran los resultados más destacadosde los estudios que han valorado el efecto del consumode tabaco sobre el desarrollo de la EC.Aunque, no existe ninguna duda de la relación existenteentre el consumo de tabaco y el desarrollo de la EC en-tre los fumadores activos(6,7) (Tabla I), no todos los datos,en esta relación están plenamente establecidos. Así, eltabaco inicialmente se consideró como un potente fac-tor de riesgo para el debut de la EC, cuyo efecto semantenía incluso entre los pacientes exfumadores (conmás de 4 años del abandono del consumo de tabaco)como puso de manifiesto el metaanálisis de Calkin y

cols.(6) publicado en 1989; los resultados de este estudiomostraron una odds ratio de 1.80 (intervalo de confianzadel 95%: 1.33-2.55; p < 0.001) para el desarrollo de la ECentre exfumadores con respecto a los pacientes quenunca habían fumado. Sin embargo, en un segundo me-taanálisis publicado en 2006(7) esta asociación en exfu-madores no llega a alcanzar la significación estadística(odds ratio: 1.30; intervalo de confianza del 95% 0.97-1.76; p = 0.08). Por otra parte, algunos autores han mostrado una mayorinfluencia del tabaco entre mujeres con EC(8) pero estedato no ha sido confirmado en otros trabajos(9) que hanobservado un mayor riesgo entre hombres fumadores.Por el contrario, frente a estos resultados contradictorios,la influencia de factores étnicos parece estar mejor es-tablecida (Tabla I). En diferentes estudios, sobre series li-mitadas de pacientes, se ha observado que, tanto enasiáticos(10), como entre judíos(11,12) el tabaco no se rela-ciona con un mayor riesgo de presentar EC. Este resul-tado ha sido confirmado en un estudio multicéntrico decasos y controles, llevado a cabo en Israel, sobre una am-plia serie de judíos(13), en el que se demostró la ausenciade efecto del consumo de tabaco sobre el desarrollo dela EC y la acción protectora del mismo sobre la colitis ul-cerosa. La falta de asociación entre el consumo de ta-baco y el desarrollo de la EC en esta raza, es atribuida auna mayor influencia de los factores genéticos sobrelos factores ambientales en el desarrollo de la EC, al con-trario de lo que sucedería en la colitis ulcerosa(13).

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D E B A T E


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SÍ, PERO NO TANTO

J. M. Paredes Arquiola Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

Odds Ratio Intervalo de confianza del 95% Significación estadística

Meta-análisis

Calkins BM(6) 2.00 1.65-2.47 < 0.001

Mahid SS(7) 1.76 1.40-2.22 < 0.001

Grupos étnicos

Reif S (Judíos)(13) 1.30/0.96* 0.85-1.99/0.63-1.46* > 0.05/> 0.05*

Jang JY (Asiáticos)(10) 0.21 0.12-0.45 < 0.001

En nuestro medio (España)

Fraga XF(14) 1.4 0.5-3.7 > 0.05

Sicilia B(15) 3.09 1.58-6.05 < 0.001

*Resultados enfermedad de Crohn frente a: pacientes con otras enfermedades/sujetos sanos

Tabla I. Relación entre consumo de tabaco y desarrollo de la EC.


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DEBATE

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

Los dos estudios realizados en nuestro medio presentanresultados discordantes. Fraga y cols.(14) no mostraron unriesgo aumentado de desarrollar EC entre fumadores al es-tudiar 63 pacientes frente a sus controles; sin embargo, enel trabajo de Sicilia y cols.(15) sí se evidenció una asociaciónpositiva entre el desarrollo de la EC y el consumo de ta-baco (Tabla I).

Impacto del tabaco sobre la localización y el

comportamiento de la EC

La conocida variabilidad en la forma de presentación de laEC(16-18), se ha relacionado tanto con factores genéticos(19)

como ambientales(20). El consumo de tabaco se ha asociado con un diagnósticomás tardío de la enfermedad (mayores de 40 años)(21), porlo que no parece ser un factor relevante en la mayor agre-sividad del curso de la misma relacionada con un diag-nóstico a edades tempranas(22). Respecto a la localización, los estudios parecen coincidiren una menor frecuencia de afectación del colon(23,24) y pe-rianal(25) entre los pacientes fumadores. Por otra parte, elconsumo de tabaco se ha relacionado con una enferme-dad más complicada, con el desarrollo de fístulas, este-nosis(20,26,27), y con una mayor frecuencia de recaídas(28). La relación entre el consumo del tabaco y un comporta-miento más agresivo (patrones estenosante y fistulizante)de la EC no se confirma en todos los estudios(29,30). En eltrabajo de Brant y cols.(29), la presencia de mutaciones parael gen NOD2/CARD15 y la localización ileal de la EC se re-lacionaron con el desarrollo de estenosis o fístulas inter-nas pero no así con el consumo de tabaco. Estos hallaz-

gos, se ven apoyados por los resultados del trabajo de Ald-hous y cols.(30) donde tras un seguimiento de 10 años, denuevo la localización ileal, pero no el hábito de fumar, fueel único factor en el análisis multivariante relacionado conel desarrollo de estenosis; tampoco la presencia de com-plicaciones fistulizantes (intraabdominales ni perianales) serelacionó con el consumo de tabaco. Al igual que con los datos epidemiológicos, nos encon-tramos con que la interacción entre los factores ambien-tales y genéticos es un punto crítico a la hora de presen-tar una EC más agresiva; donde el tabaco podría tener unpapel indirecto sobre la localización, y actuar activando losmecanismos patológicos en pacientes genéticamente pre-dispuestos a presentar un comportamiento más agre-sivo(30).

Impacto del tabaco sobre el tratamiento

médico-quirúrgico de la EC

Otra forma de analizar el efecto negativo del tabaco sobrela EC, ha sido determinar la necesidad de recursos tera-péuticos entre los pacientes fumadores. En diferentestrabajos se ha evidenciado una mayor necesidad tanto decorticoides como de inmunosupresores entre pacientes fu-madores con EC(24,31-33). Sin embargo, estudios más re-cientes(28,34-36) no muestran mayor necesidad de estos fár-macos entre los pacientes fumadores. Tampoco se haevidenciado una mayor frecuencia de desarrollar cortico-dependencia entre pacientes fumadores con EC(37). El efecto del tabaco, también se extiende al tratamientocon las terapias biológicas. Varios autores(38-40) han mos-trado una menor respuesta y/o una menor duración del

Autor/Año publicación N Resultados (no fumadores vs fumadores)

Parsi MA/2002(38) 100 Global: respuesta 73% vs 22% (p < 0.001); duración > 2 meses: 59% vs 6% (p < 0.001)

B3 (3 dosis): respuesta 83% vs 76% (p = 0.7); duración 6 meses vs 3 meses (p = 0.046).

B1 (1 dosis): respuesta 73% vs 22% ; duración 4.5 meses vs 1.8 meses (p = 0.2)

Vermeire S/2002(41) 240 Respuesta: 69.5% vs 75.5% (OR 1.376; IC 95% 0.674–2.809, p = 0.38)

Arnott ID/2003(39) 74 Fumar está relacionado con una peor respuesta a las 4 semanas (OR 0.24; IC 95% 0.06.0.91; p = 0.035),

y mayor riesgo de recaída al año (RR 2.6; p = 0.0054)

Fefferman DS/2004(42) 200 B3 (3 dosis): respuesta 89% vs 83% (p = 0.9); duración 19.8 semanas vs 10.1 semanas (p = 0.1)

B1 (1 dosis): respuesta 74% vs 64% (p = 0.5); duración 9.4 semanas vs 8.4 semanas (p = 0.6)

Orlando A/2005(43) 573 *Fumadores B3: 39% repuesta vs 46% no respuesta (OR 0.8; IC 95% 0.43-1.47; p = 0.45)

*Fumadores B1: 35% respuesta vs 37% no respuesta (OR 0.81; IC 95% 0.42-1.55; p = 0.51)

Rudolph /2008(40) 198 Respuesta Inicial: 86.9 % vs 92.1% (p = NS).

Mantienen la respuesta a los 48 meses: 25.8% vs 2.8% (p = 0.0017)

OR= odds ratio; IC= intervalo de confianza del 95% B3 = patrón fistulizante, B1= patrón inflamatorio; *Respondedores vs. no respondedores a infliximab entrelos pacientes fumadores con EC

Tabla II. Relación entre el consumo de tabaco y la respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn.


efecto del infliximab entre pacientes fumadores con EC.Sin embargo, encontramos el mismo número de estu-dios(41-43) que no confirman esta peor respuesta a las tera-pias biológicas entre fumadores (Tabla II). Las razones dela discrepancia entre estos resultados no están claras.Por otro lado, si el efecto del tabaco estuviera relacionadoclaramente con una EC más grave, con más frecuencia decomplicaciones, este hecho se vería reflejado en un ma-yor número de intervenciones quirúrgicas entre los pa-cientes fumadores con EC. Estudios publicados a princi-pios de los años noventa(26,44-46), previamente a laexpansión del empleo de inmunosupresores y terapias bio-lógicas, y alguno más reciente(29,47) muestran una mayortasa de cirugía entre los pacientes fumadores con EC; sinembargo, estudios posteriores a la expansión de estos fár-macos(14,24,28,31,33-36,48-49), ya no muestran una relación tanevidente (Tabla III). Entre todos estos estudios, que abor-dan la relación entre tabaco y la necesidad de cirugía en lospacientes con EC, el de Cosnes y cols.(33) muestra que elriesgo de cirugía es superior entre pacientes fumadoresque no recibían tratamiento inmunosupresor y que este

tratamiento neutraliza el efecto del tabaco respecto almayor riesgo de cirugía. Por último, el estudio de Laghi y cols.(47) evidencia que lapredisposición genética (portadores de CARD15) es un fac-tor de riesgo más importante (odds ratio: 1.78; intervalo deconfianza del 95%: 1.2-2.49) que el consumo de tabaco(odds ratio: 1.48; intervalo de confianza del 95%:1.06-2.06) para una primera y precoz resección quirúrgica, aun-que el consumo de tabaco acelera esta progresión a la ci-rugía en los pacientes genéticamente predispuestos.Con todos estos datos, no es posible confirmar una mayornecesidad de recursos terapéuticos o una peor respuestaa los mismos entre los pacientes fumadores con EC.

¿Podemos explicar el mecanismo patogénico

del tabaco sobre la EC?

El mecanismo exacto mediante el cual el tabaco actúa so-bre la EC es desconocido. El tabaco está formado por másde 4.500 componentes(50) de los cuales la nicotina, los ra-dicales libres y el monóxido de carbono son los más co-nocidos(51).

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D E B A T E


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Autor/Año publicación Fumadores operados % No fumadores operados % p OR (IC)

Sutherland LL R 1990(44) 36 en 5 años 20 en 5 años 0.007 2.1 (1.1-4.1)

70 en 10 años 41 en 10 años

Lindberg E 1992(26) 62 en 5 años 76 en 5 años 0.03 1.24 (1.01-1.27)

76 en 10 años 85 en 10 años 0.017 1.24 (1.04-1.47)

Cottone M 1994(45) 25 9 < 0.2 2 (1.2-3.3)

Breuer-Katschinski BD 1996(46) 76 39 0.001 3.9 (2.2-6.9)

Cosnes J 1996(31) 52 50 NS 1.69 vs. 1.28 AZA vs no AZA (p 0.05)

Moum B 1997(34) 40 16 NS

Fraga XF 1997(14) 67 vs. 63* NS

Russel M 1998(24) 19 17 NS

Cosnes J 2001(33) 19** 22** 0.3

exfumadores 24**

Odes HS 2001(35) 31.3 30.6 0.268

Brandt SR 2003(29) - - - 2.6 menor tiempo para intervención

entre fumadores

Fidder HH 2003(36) 14 vs. 19* 0.624

Laghi L 2005(47) 0.02 1.48 (1.06-2.0)

Sicilia B 2005(48) - - - No asociación en análisis bivariante

Lakatos PL 2005(28) - - 0.10 - 0.35 (0.46-1.06)

Tremaine 2007(49) 65.21 66.6 0.24 Fumadores 2.4 (0.8-7.3)

OR= odds ratio; IC= intervalo de confianza del 95%; AZA= Azatioprina; *Porcentaje de fumadores intervenidos frente a no intervenidos. **Pacientes con riesgode cirugía a los 36 meses.

Tabla III. Relación entre el consumo de tabaco y la necesidad de cirugía en pacientes con Enfermedad de Crohn.


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Los efectos del tabaco sobre el tubo digestivo consistenen una alteración del sistema inmune (tanto celular, comohumoral)(50), una alteración de la motilidad intestinal (re-ducción del tono y la contractilidad del músculo liso)(52), al-teración de la permeabilidad intestinal(53) y de la microcir-culación(54). Mediante estos mecanismos el tabaco hamostrado efectos paradójicos: capacidad para disminuir lasíntesis de citoquinas proinflamatorias en la mucosa delcolon de pacientes con enfermedad inflamatoria intesti-nal(55), pero por otro lado, disminución del potencial paraneutralizar radicales antioxidantes(56), la deficiencia en elaclaramiento bacteriano por parte de los macrófagos(50) yla isquemia resultante de la alteración de la microvascula-rización(54) que parecen estar relacionados con el desarro-llo de la EC. Aun así, cualquier discusión sobre el meca-nismo exacto que el tabaco pueda ejercer en la EC esespeculativa(4).

¿Cuál es el resultado del cese del consumo

de tabaco sobre la EC?

Dado el riesgo de neoplasias y enfermedades cardiovas-culares asociadas al consumo de tabaco, junto con la su-puesta relación entre el tabaco y un curso más complicadode la EC, el gastroenterólogo debe realizar todos los es-fuerzos posibles para conseguir que estos pacientes conEC, sometidos en ocasiones a tratamientos inmunosu-presores agresivos, dejen el tabaco.El estudio que mejor refleja el efecto que tiene el cese delconsumo de tabaco sobre el curso de la EC, es el realizadopor Cosnes y cols. en 2001(33). En este estudio, se les fa-cilitó a 474 pacientes fumadores con EC la posibilidadabandonar el tabaco. Posteriormente, a los pacientes queconsiguieron mantenerse sin fumar (exfumadores) se lessiguió durante 1 año y se les comparó con otros dos gru-pos de pacientes con EC (fumadores y nunca fumadores).Al finalizar el seguimiento (29 meses de media), los pa-

cientes exfumadores presentaron un curso más benigno(menos recaídas, menor necesidad de corticoides y de in-munosupresores), semejante a los nunca fumadores,frente a los pacientes fumadores activos. Sin embargo, los resultados de este estudio pueden estarcondicionados por el hecho de que en el grupo de pa-cientes exfumadores, la remisión conseguida de forma qui-rúrgica en el año previo a comenzar el seguimiento, fuesignificativamente superior que en el grupo de pacientesfumadores activos (16.9% frente a un 1.69% respectiva-mente –p: 0.01-). También, conviene tener en cuenta que a pesar de tenerun acceso fácil a un programa para la deshabituación (convisitas semanales), sólo un 12% de los pacientes consiguedejar de fumar, si bien la tasa de deshabituación del con-sumo de tabaco no parece inferior entre pacientes con ECfrente a la población general(57). El éxito para conseguir dejar de fumar es menor cuandola EC presenta actividad importante o está complicada(5).Por ello, el ser fumador activo y su posible asociación conuna peor respuesta al tratamiento, no debe retrasar las de-cisiones terapéuticas adecuadas para la EC en espera delsupuesto efecto beneficioso del abandono del tabaco so-bre el curso de la EC.

Conclusión

El consumo de tabaco está claramente relacionado con eldesarrollo de la EC. Aunque, la relación con un curso másagresivo o con peor respuesta a los tratamientos de la ECestá en el contexto de la interacción entre factores gené-ticos y ambientales, esto hecho no debe hacer que el gas-troenterólogo no ponga todos los medios para que el pa-ciente con EC abandone del consumo de tabaco. Tampocola supuesta peor respuesta al tratamiento entre fumado-res debe retrasar la terapia adecuada para la EC en esperade que el paciente deje de fumar.

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DEBATE

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

El formato de debate* que utilizamos en esta sección dela revista puede resultar interesante como ejercicio inte-lectual. De hecho, la visión de un mismo problema desdediferentes puntos de vista nos puede ayudar a compren-der cualquier dilema científico con mayor profundidad. Alhablar del tabaco (1) corremos, sin embargo, un riesgo muyimportante: caer en algunas de las trampas tendidas porla industria tabaquera. Si el lector quiere conocer estetema, al menos superficialmente, le recomiendo una es-tupenda revisión(2), pero si lo que desea es un análisis pro-fundo del tema, lo puede encontrar en un extraordinario li-bro de Allan Brandt, profesor de Historia de la Medicina enHarvard(3). Una de las estrategias de la industria tabaqueraque más éxito ha tenido es la de crear confusión, utilizandosin ningún escrúpulo, tanto las dudas inherentes a cual-quier estudio científico, como las técnicas de la pseudo-ciencia(4), técnicas con un fácil éxito entre la población, ymás aún si el receptor de la información es un adicto al ta-baco: una de las características de la adicción al tabaco esla dificultad para aprender de los propios errores(5).

Por fortuna, nuestra labor para este comentario viene fa-cilitada por el excelente trabajo de los autores de los doscapítulos que lo motivan. Olga Merino, Juan Ituarte y JuanCarlos Vitoria revisan el cúmulo de pruebas científicasque relacionan el tabaquismo con la enfermedad de Crohn.Podríamos añadir, aunque como prueba muy indirecta, eltremendo paralelismo entre las curvas de incidencia de laepidemia de tabaquismo en el siglo XX(6), y la “epidemia”de enfermedad inflamatoria intestinal(7). Obviamente, haymuchos factores implicados(8), pero no podemos descar-tar el tabaco como uno de los contribuyentes, como se-ñalan las pruebas que se resumen en el primer artículo. Nomenos interesante es el segundo trabajo: en él, José Ma-ría Paredes hace un análisis crítico, señalando algunasdebilidades de los estudios que relacionan el tabaquismoy la enfermedad de Crohn.No acertamos, sin embargo, a observar una diferenciareal entre ambos trabajos. Creemos, de hecho, que másque contrarios (“Que se muestran completamente dife-rentes”) son complementarios (Que sirven para comple-

COMENTARIO

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Tabaco y enfermedad de Crohn: un debate falso, un único camino

*“Discusión de opiniones contrapuestas entre dos o más personas”.


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D E B A T E


EII

tar o perfeccionar algo). Entre ambos artículos, podemosapreciar una panorámica muy completa del problema, y poreso he titulado este comentario como falso debate. Y, ennuestra opinión, no podía ser de otra forma. La tendenciapsicológica que tenemos, como seres humanos, a las ex-plicaciones sencillas y unívocas (nuestra mentalidad má-gica) nos hace querer simplificar los problemas(9). Quizásalguien espere que obtengamos una conclusión del estilo:“el tabaco es la causa de la enfermedad de Crohn, y evi-tar el tabaquismo es el tratamiento fundamental”; o tal vez:“la relación entre el tabaco y la enfermedad de Crohn esinexistente, o cuando menos intrascendente”. La biologíaes mucho más variada(10), y lo que llamamos enfermedadde Crohn es el paradigma de enfermedad compleja: un vis-tazo a los artículos recientes sobre la genética de la en-fermedad de Crohn nos puede dar una idea de la com-plejidad(11). Y qué decir sobre el falso debate nature versusnurture: ¿es que en algún momento los factores genéticosactúan sin interaccionar con los factores ambientales?, ¿sepueden separar fuera del laboratorio? Por ello, si alguienbusca una respuesta sencilla, puede acudir a los informa-tivos de la televisión; pero si busca una aproximación a larespuesta compleja en el estado actual de la ciencia debeleer con atención ambos artículos. Y nos parece superfluorevisar la información que contienen, porque, insisto, am-bos son excelentes. Si acaso, cabe recordar que el taba-quismo también puede ser un factor de riesgo para el cán-cer de colon(12) y también para la tuberculosis y susconsecuencias(13), una patología que nos puede plantearproblemas en casos individuales de pacientes tratados conbiológicos.El tabaquismo sí se relaciona con la enfermedad deCrohn, y es, de hecho, el factor ambiental sobre el quedisponemos de más pruebas, tanto epidemiológicas,como básicas y clínicas(14). Indudablemente, no es elúnico factor causal, ni el único determinante de la evo-lución clínica. El tabaquismo es la causa de muerte evi-table más importante en todo el mundo(15). El tabaquismova a afectar gravemente a los países subdesarrollados enlos próximos años, en estos países están en la fase ini-cial de la epidemia, dentro de unos años su situación serácrítica, con una enorme repercusión incluso en su desa -rrollo económico(16). El tabaquismo de una persona, es eltabaquismo de las personas que conviven con ella(17). Portanto, pocas dudas caben en que nuestra obligacióncomo médicos, mucho más allá de nuestra obligacióncomo expertos en enfermedad inflamatoria o gastroen-terólogos, es luchar activamente contra el tabaquismo(18).Cada uno decidirá el grado de su implicación. Eso sí, conel paciente enfrente, en la consulta, una parte importantede nuestro esfuerzo debe dedicarse a promover el aban-

dono del tabaquismo, con información, consejo, y po-niendo en contacto al paciente con los expertos en des-habituación, si el paciente finalmente lo desea. Un “noes conveniente que fume” al final de la visita, práctica-mente cuando el paciente se está despidiendo, no es su-ficiente. En los años 40 y 50 del siglo pasado, las com-pañías tabaqueras utilizaron profusamente imágenes demédicos para garantizar que tal o cual marca era más sa-ludable que otras(3). Y quizás valga la pena repasar algunas cosas. Aquellos mé-dicos que anunciaban el tabaco, ya morían a causa delmismo: uno de los estudios que fundaron la epidemiolo-gía clínica, realizado por Richard Doll y A. Bradford Hill de-mostraba como el tabaco se relacionaba claramente conla mortalidad de los médicos ingleses(19). En un estudio decincuenta años después se confirmaba que los hombresnacidos hacia 1920 en Inglaterra, fumadores, mostrabaníndices de mortalidad tres veces superior a los controles,con una esperanza de vida media diez años menor(20).Otros estudios, en otros países, y en población generalmuestran una evidencia prácticamente incontrovertible(21).Uno de los mitos difundidos por la industria tabaqueraalude a que quizás no valga la pena dejar de fumar: los es-tudios que hemos citado lo desmienten rotundamente.Siempre vale la pena dejar de fumar: en el estudio de Dolly Peto(20) dejar de fumar a los 50 reduce el efecto en lamortalidad a la mitad; y dejar de fumar a los 30 práctica-mente elimina el riesgo. Dejar de fumar a los 60, 50, 40 y30 años representa ganar 3, 6, 9 o 10 años de esperanzade vida aproximadamente(20); dos de cada tres muertes enfumadores tienen una clara relación con el tabaco(21). Y seha demostrado en las condiciones más exigentes meto-dológicamente, en un ensayo clínico randomizado, que elabandonar el tabaco resulta en una mayor esperanza devida, incluso en personas con daño ya avanzado producidopor el tabaco(22). Este brevísimo resumen, referido casi ex-clusivamente a la mortalidad, debería hacernos reflexionar:nuestra consulta nos proporciona una excelente oportu-nidad para influir en el bienestar de nuestros pacientes ysus familias.Quedan muchos interrogantes, y debemos continuarinvestigando en la relación entre el tabaco y la enfer-medad de Crohn. Desde luego, no todo está claro: losmecanismos de control de la inflamación son muy com-plejos(23-24): el efecto de la nicotina probablemente estámediado por la acción de receptores naturales, y su in-vestigación nos puede proporcionar pistas sobre agentesterapéuticos, por ejemplo. Hay muchos caminos abiertos,algunos sugeridos en los artículos que comentamos. Hayun único camino para el paciente: abandonar el tabaco.Debemos tratar de conseguir que lo siga.


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DEBATE

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https://www.researchgate.net/publication/25516988_A_Descriptive_Model_of_the_Cigarette_Epidemic_in_Developed_Countries?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2













https://www.researchgate.net/publication/247932181_The_Mortality_of_Doctors_in_Relation_to_Their_Smoking_Habits?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2

https://www.researchgate.net/publication/247932181_The_Mortality_of_Doctors_in_Relation_to_Their_Smoking_Habits?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2







https://www.researchgate.net/publication/298543142_Smoking_and_deaths_between_40_and_70_years_of_age_in_women_and_men?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2



https://www.researchgate.net/publication/285774057_Mortality_in_relation_to_smoking_Twenty_years'_observations_of_male_British_doctors?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2












Publicaciones españolas en revistas internacionales EII

CLÍNICA

Resumen

Estudio retrospectivo sobre la incidencia de pancreatitis aguda (PA) en una serie multicéntrica de pacientes con EII. Laincidencia acumulada fue del 1,6%, siendo la causa más frecuente de PA el tratamiento con tiopurinas, seguido de lasformas idiopáticas. Las PA medicamentosas fueron, en general, leves y se produjeron al poco tiempo de haberse iniciadoel tratamiento médico.

Summary

Retrospective analysis of the incidence of acute pancreatitis (AP) in a multicentre IBD cohort. The cumulative incidenceof AP resulted in 1.6%, being the most frequent ethiology thiopurine-induced AP, followed by idiopathic AP. Drug-inducedAP were mild in all cases and occurred early after starting treatment.

Palabras clave

Enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, tiopurinas.

Keywords

Inflammatory bowel disease, pancreatitis, thiopurines.

Comentario

El presente estudio se engloba dentro de la actividad de ungrupo de hospitales de la Comunidad de Madrid que haemprendido diversos proyectos de carácter marcada-mente clínico y práctico. El estudio que se presenta teníapor objetivo evaluar la incidencia de pancreatitis aguda (PA)en pacientes con EII y, en base a lo esperado de los resul-tados, detallar las características de la PA inducida por tio-purinas. A pesar de su diseño retrospectivo, el estudiocuenta con el valor de incluir un total de más de 5.000 pa-cientes, seguidos en los últimos 14 años. Los investiga-dores preestablecieron como criterio para el diagnósticode PA un mínimo de 2 de las siguientes circunstancias: 1)epigastralgia de inicio brusco; 2) elevación de amilasa o li-pasa sérica al menos 3 veces el valor normal, o 3) cambios

morfológicos característicos en la TC. Aquellos pacientescon pancreatitis crónica conocida fueron excluidos del es-tudio. Bajo estos criterios se identificaron un total de 82episodios de PA en un total de 67 pacientes, con una inci-dencia acumulada del 1,6%. De los pacientes con PA, casiel 80% padecían enfermedad de Crohn, y dos terceras par-tes se hallaban inactivos o con actividad leve de su EII enel momento del diagnóstico de PA. En el 98% de los casosla PA fue leve, siendo el 100% cuando se trataba de PA in-ducida por tiopurinas. De hecho, las tiopurinas constituye-ron la etiología de la PA en casi el 60% de los casos,seguidas de las formas idiopáticas (21%) y las PA biliares(12%). Desde otra perspectiva, la incidencia de PA en pa-cientes que habían recibido tiopurinas alcanzó el 3,5%. En

Acute pancreatitis in inflammatory bowel disease, with special reference to azathioprine-induced pancreatitisPancreatitis aguda en enfermedad inflamatoria intestinal, con especial interés en la pancreatitis inducida portiopurinasBermejo F, López-Sanromán A, Taxonera C, Gisbert JP, Pérez-Calle JL, Vera I, Menchén L, Martín-Arranz MD, Opio V, Carneros JA, Van-Domselaar M, Mendoza JL, Luna M, López P, Calvo M, Algaba A.Hospitales de Fuenlabrada, Ramón y Cajal (Madrid), Clínico San Carlos (Madrid), La Princesa (Madrid), Alcorcón, Puerta de Hierro (Madrid), Gregorio Marañón (Madrid), La Paz (Madrid) y Getafe.

Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 623-628.

E. Domènech MorralSección de Gastroenterología-Enfermedades Inflamatorias Intestinales. Servicio de Aparato Digestivo.

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España.


125

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

Resumen

Estudio transversal, prospectivo y multicéntrico español que evalúa la prevalencia y los factores de riesgo asociados a lainfección por virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) en pacientes con EII. La prevalencia de ambos no difirió entreenfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), y resultó similar a la comunicada en la población general española. Lahistoria familiar de hepatitis y una actividad moderada o grave de la EII se asociaron de forma independiente a infecciónpor VHB, mientras que la infección por VHC se asoció a transfusión sanguínea antes de 1991 y al uso de antibióticos.

Summary

Cross-sectional, multicentre, prospective, nationwide, study evaluating the prevalence and risk factors for hepatitisvirus infection among IBD patients. Prevalence of hepatitis B (HBV) and C (HCV) virus did not differ between CD andUC patients, and were similar to those reported in the Spanish general population. Familial history of hepatitis andmoderate-to-severe disease were the only independent risk factors for HBV infection, whereas HCV infection wasindependently associated to blood transfusions before 1991 and antibiotic use.

Palabras clave

Enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis, VHB, VHC.

Keywords

Inflammatory bowel disease, hepatitis, HBV, HCV.

Prevalence and factors related to hepatitis B and C in inflammatory boweldisease patients in Spain: a nationwide, multicenter studyPrevalencia y factores asociados a hepatitis B y C en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal enEspaña: estudio multicéntrico nacionalLoras C, Saro C, González-Huix F, Mínguez M, Merino O, Gisbert JP, Barrio J, Bernal A, Gutiérrez A, Piqueras M, Calvet X, Andreu M, Abad A, Ginard D, Bujanda L, Panés J, Torres M, Fernández-Bañares F, Viver JM, Esteve M.Hospitales Mútua de Terrassa (Terrassa), Josep Trueta (Girona), Clínico (Valencia), Cruces (Barakaldo), La Princesa (Madrid), Río Hortega (Valla-dolid), Galdakao (Galdakao), General de Alicante (Alicante), Terrassa (Terrassa), Parc Taulí (Sabadell), del Mar (Barcelona), Sant Llorenç (Vilade-cans), Son Dureta (Palma de Mallorca), Donostia (San Sebastián), Clínic (Barcelona), Esperit Sant (Santa Coloma de Gramanet).

Am J Gastroenterol 2009; 104: 57-63.

los casos de PA inducida por tiopurinas, ésta se diagnosticótras una media de 20 días de tratamiento (rango 7 a 35días). Curiosamente, el análisis multivariante demostró queúnicamente el sexo femenino y la enfermedad de Crohnconstituían factores independientes de riesgo de desarro-llar PA en la EII, manteniéndose la enfermedad de Crohncuando sólo se incluían pacientes tratados con tiopurinas.Los datos aportados confirman resultados similares obteni-dos en series parecidas provenientes de otras áreas geo-gráficas y que indican que la PA es más frecuente en la EII

que en la población general, pero a expensas de un marcadoincremento de la PA medicamentosa (fundamentalmentepor tiopurinas y, especialmente en la enfermedad de Crohn).Las PA idiopáticas (analizadas de forma más detallada en unartículo publicado por Garrido y cols. en Journal of Crohn’sand Colitis –ver referencia en “otras publicaciones con par-ticipación española” al final de esta sección-), aunque po-drían considerarse una manifestación extraintestinal,constituyen una rareza en el curso evolutivo de la EII.

E.D.

Comentario

Las infecciones crónicas o latentes han adquirido una im-portancia creciente en el manejo de los pacientes con EIIdado el riesgo de reactivación o agravamiento con el usode inmunomoduladores convencionales y, especialmente,con agentes anti-TNF. En este sentido, GETECCU ha sidoespecialmente activa y precoz tanto en establecer reco-

mendaciones para su detección y prevención, como porrealizar estudios de prevalencia y seguridad. Si en el número anterior de EII al día se comentaba el pri-mer estudio publicado a nivel internacional sobre preva-lencia de tuberculosis latente y seguridad de las pautas dequimioprofilaxis en pacientes con EII candidatos a terapia


EII


En segundo lugar, la prevalencia de marcadores de infec-ción activa o pasada tanto por VHB como por VHC no re-sultó ser superior a la comunicada en la población generalespañola, a pesar de que un 28% de los pacientes habíansido sometidos a cirugía a causa de su EII y que casi el80% seguían tratamiento inmunosupresor. A destacar quecasi el 60% tanto de los pacientes con positividad paraHBsAg o anti-VHC presentaban infección activa, demos-trada por la positividad para ADN-VHB y ARN-VHC, res-pectivamente.Por último, pocos fueron los factores asociados de forma in-dependiente a la infección por algunos de estos virus. Lahistoria familiar de hepatitis (en el caso de VHB) y el ante-cedente de transfusión sanguínea antes de 1991 (para elVHC) constituyen factores teóricamente esperables a priori;sin embargo, la relación con un curso más agresivo de la EIIindicado por una actividad moderada o grave (VHB) o conel uso de antibióticos (VHC), son más difícilmente explica-bles. Otros factores como la cirugía, los inmunosupresoreso las hospitalizaciones que también indican (quizás deforma más clara) un curso más agresivo de la EII y que po-drían explicar mejor un mayor riesgo de infección nosoco-mial, obtuvieron significación estadística en el análisisunivariante pero no en el multivariante.Por último y tal como los autores comentan en la discu-sión, los datos hallados apoyan una baja incidencia de in-fección nosocomial y, por extensión, una implementaciónde medidas preventivas adecuadas para prevenir este tipode contagio en nuestro entorno.Esperamos, sin duda alguna, que el proyecto Repentinasiga dando frutos de la calidad y relevancia como los ini-ciales, y sirva de estímulo para aumentar la participaciónen los estudios que emprende GETECCU.

E.D.

anti-TNF, realizado en distintos centros integrantes de GE-TECCU (Inflamm Bowel Dis 2008), el estudio que aquí secomenta constituye el segundo estudio de prevalencia devirus de la hepatitis en pacientes con EII a nivel mundial.Más relevante aún, este estudio representa el fruto del es-fuerzo de múltiples investigadores españoles integradosen GETECCU utilizando, por vez primera en nuestro grupo,una base de datos on line diseñada específicamente al res-pecto y con el soporte de GETECCU. Los resultados pu-blicados conforman la primera parte del ambiciosoproyecto REPENTINA, todavía en marcha y del que esteaño se están comunicando los resultados de la segundaparte donde se evalúa el efecto de los tratamientos in-munmosupresores sobre la replicación de VHB y VHC. Más allá de lo que representa para GETECCU la publica-ción de los resultados del proyecto REPENTINA-1 en unarevista de impacto como American Journal of Gastroen-terology, el estudio incluyó, de forma prospectiva, un im-portante número de pacientes (un total de 2.076 pacientes-1.128 Crohn, 928 colitis ulcerosa, 20 colitis indetermi-nada-) y contó con la participación final de 17 centros. Losdos objetivos principales fueron determinar la prevalenciade infección por VHB y VHC en pacientes españoles conEII, e intentar identificar factores de riesgo asociados a lasmismas. La determinación de los marcadores virales se realizó en2 fases: en la primera se determinaron HBsAg, anti-HBs,anti-HBc y anti-VHC. En la segunda fase, se determinaronHBeAg, anti-HBe y ADN-VHB (sólo en caso de HBsAg po-sitivo) y ARN-VHC (sólo en caso de anti-VHC positivo). El primer dato relevante es que no se detectaron dife-rencias en la prevalencia de marcadores positivos entreEC y CU, a diferencia de lo que sugería un estudio ita-liano previo.


Cytomegalovirus infection in ulcerative colitis: A prospective, comparativestudy on prevalence and diagnostic strategyInfección por citomegalovirus en la colitis ulcerosa: estudio prospectivo y comparativo sobre la prevalencia yestrategia diagnóstica.Domènech E, Vega R, Ojanguren I, Hernández A, Garcia-Planella E, Bernal I, Rosinach M, Boix J, Cabré E, Gassull MA.Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona).

Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 1373-1379.


Resumen

Estudio prospectivo que evalúa la prevalencia de la infección cólica por citomegalovirus (CMV) en distintas situacionesclínicas y terapéuticas de pacientes con colitis ulcerosa (CU). Asimismo, se evalúan distintas estrategias diagnósticas. Los resultados demuestran que la infección cólica por CMV en pacientes con CU constituye una reactivación de unainfección latente, es un proceso local y sólo ocurre en pacientes con enfermedad activa que han recibido esteroidesdurante un mínimo de 7 días con o sin ciclosporina. Se establece un algoritmo diagnóstico en esta situación.

Summary

Prospective study evaluating the prevalence of cytomegalovirus (CMV) colonic disease in different clinical andtherapeutical settings among patients with ulcerative colitis (UC). In addition, different diagnostic strategies are alsoevaluated. The study shows that CMV colonic disease in UC patients represents a reactivation of a latent CMV infection,it only occurs in active disease and in those patients who had been treated with systemic steroids for at least 7 days,with or without concomitant cyclosporin. A diagnostic algorithm is proposed.

Palabras clave

Colitis ulcerosa, citomegalovirus, refractariedad, esteroides, ciclosporina, inmunohistoquímica.

Keywords

Ulcerative colitis, cytomegalovirus, refractoryness, steroids, cyclosporin, immunohistochemistry.

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 127

periférica. Para ello se incluyeron 25 controles sanos, 25pacientes con CU en remisión bajo tratamiento con 5ASA,25 CU en remisión bajo tratamiento inmunosupresor conazatioprina, 25 CU activa antes y a los 7 días de iniciar es-teroides, y 18 casos de CU refractaria a esteroides antesy 7 días después de iniciar ciclosporina. En todos los pa-cientes se descartaron inmunodeficiencias congénitas(dosificación Igs) o adquiridas (serología VIH) y se deter-minó el estado serológico para CMV (IgG).De forma resumida, el estudio demostró que la infeccióncólica por CMV en la CU es una reactivación, es decir, nose trata de una primoinfección sino que sólo se da en in-dividuos seropositivos para CMV. Además, esta reactiva-ción no se advierte en la CU en remisión, incluso si lospacientes siguen tratamiento inmunosupresor con tiopu-rinas. Finalmente, en los pacientes seropositivos con CUactiva sólo se produce reactivación en caso de recibir unmínimo de 7 días de esteroides. Esta reactivación no se

Comentario

Entre el 30% y el 50% de los pacientes con colitis ulcerosa(CU) activa tratada con esteroides sistémicos van a reque-rir terapias de rescate. Si bien se desconoce en detalle lascausas para esta resistencia al tratamiento esteroideo,desde hace años se ha sugerido que la infección por cito-megalovirus (CMV) podría jugar un papel. Sin embargo, losdatos al respecto son mayoritariamente de naturaleza re-trospectiva, y sólo se disponía de un estudio prospectivoen pacientes con CU refractaria a esteroides que demos-traba que alrededor de un tercio de estos pacientes pre-sentaba datos histológicos sugestivos de infección cólicapor CMV y que su tratamiento específico podía revertir la re-fractariedad al tratamiento con esteroides. Con estas premisas se diseñó este estudio en el que seevaluó la existencia de infección cólica por CMV mediantetinción histológica en biopsias rectales (hematoxilina-eo-sina e inmunohistoquímica específica), determinación deARNm (pp67) en tejido y antigenemia (pp65) en sangre


Originales

Garrido Gómez E, López Sanromán A, Bermejo San José F.Idiopathic pancreatitis in inflammatory bowel diseaseJCC- J Crohn Colitis 2008; 2:237-240.

Revisiones

Gisbert JP, McNicholl AG.Questions and answers on the role of faecal calpro-tectin as a biological marker in inflammatory boweldiseaseDig Liver Dis 2009; 41: 56-66.

Participación/Colaboración en estudios interna-cionales

Pena-Rossi C, Schreiber S, Golubovic G, Mertz-Nielsen A,Panes J*, Rachmilewitz D, Shieh MJ, Simanenkov VI, Stan-ton D, Graffner H.Clinical trial: a multicentre, randomized, double-blind,placebo-controlled, dose-finding, phase II study ofsubcutaneous interferon-beta-la in moderately activeulcerative colitisAliment Pharmacol Ther 2008; 28: 758-767.* Hospital Clínic, Barcelona.

Otros artículos con autoría española publicados en revistas internacionales

EII


90 pacientes evaluados con CU activa o en remisión), nopermitió a los investigadores evaluar dos aspectos clavey todavía por dilucidar: en primer lugar, si el factor preci-pitante de la reactivación de CMV es la inflamación man-tenida o los fármacos administrados (fundamentalmenteesteroides, pero también ciclosporina), y en segundolugar, si el tratamiento con antivirales revierte esta situa-ción de refractariedad.En vista de los resultados obtenidos, los autores proponenla determinación de serología IgG-CMV (técnica barata yrápida) en todo paciente que inicie esteroides sistémicospor un brote de CU; en caso de falta de respuesta a este-roides, debería descartarse reactivación del CMV mediantebiopsias rectales (y tratarse en caso de confirmarse) sóloen pacientes seropositivos, mientras que debería proce-derse a terapias de rescate sin más dilación en el 25-30%de individuos adultos seronegativos para CMV.

E.D.

acompaña de afectación extracólica (coriorretinitis, hepa-titis, miocarditis), siendo la sintomatología idéntica a aque-llos pacientes con CU refractaria “primaria”. La incidenciade reactivación por CMV en esta serie se situó en el 32%de los pacientes con CU refractaria (similar a la descritapreviamente), pero alcanzó hasta el 54% si sólo se incluíaa los pacientes seropositivos de este grupo.Una vez más, la inmunohistoquímica se mostró superior a lahematoxilina-eosina para la identificación de infección porCMV. Respecto al resto de técnicas diagnósticas, la antige-nemia mostró una pobre correlación con la inmunohistoquí-mica; sin embargo, la determinación de ARNm en tejido rectalresultó positiva en todos los pacientes con reactivación segúnhistología e incluso su positividad fue más precoz, lo que de-berá ser investigado de forma más detallada para evaluar suutilidad en el diagnóstico precoz de esta complicación.Lamentablemente, el escaso número de pacientes conreactivación de CMV (6 pacientes de un total de más de


Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 129

Publicaciones españolas en revistas internacionalesEII

Comentario

El tubo digestivo contiene en condiciones normales un ele-vado número de bacterias – hasta 1012 unidades forma-doras de colonias por gramo de contenido luminal en elcaso del colon – pertenecientes a cientos de especies di-ferentes y que contribuyen de forma esencial al manteni-miento de la homeostasis del organismo (para revisión, verGuarner y Malagelada, Lancet 2003).

La presencia de bacterias comensales en la luz intestinales imprescindible además para el desarrollo de la enfer-medad inflamatoria intestinal (EII) humana y en variosmodelos experimentales; de hecho, la pérdida de tole-rancia del sistema inmune gastrointestinal frente a antí-genos de la flora comensal parece constituir el principalfactor desencadenante para el desarrollo de la EII (Fioc-

Unstable composition of the fecal microbiota in ulcerative colitis duringclinical remissionComposición inestable de la microbiota fecal en la colitis ulcerosa durante la remisión clínicaMartínez C, Antolín M, Santos J, Torrejón A, Casellas F, Borruel N, Guarner F, Malagelada JR. Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Am J Gastroenterology 2008;103:643-8

Resumen

Los autores llevan a cabo un estudio longitudinal que analiza mediante métodos de biología molecular el perfil de com-posición de la flora fecal en pacientes con colitis ulcerosa (CU) en remisión, de forma secuencial a lo largo de un año. Losperfiles obtenidos mostraron una notable variabilidad individual a lo largo del tiempo en los pacientes con CU; en con-troles sanos por el contrario el perfil de composición de la flora fecal se mantuvo estable durante el periodo de inclusiónen el estudio. Además la biodiversidad de la microbiota dominante resultó significativamente menor en pacientes conCU que en controles sanos.

Summary

Authors perform a longitudinal study in order to evaluate, by means of molecular biology methods, the composition ofthe faecal commensal flora in patients with ulcerative colitis (UC) in remission through a one-year period. Results sho-wed a significant individual variability of the faecal microbiota in UC patients throughout the study period; profiles ofhealthy control were otherwise stable. Moreover, biodiversity of the dominant flora were significantly lower in patientswith UC compared to healthy volunteers.

Palabras clave

Colitis ulcerosa, microbiota, ARN ribosómico 16S, electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización.

Keywords

Ulcerative colitis, fecal microbiota, 16S ribosomal RNA, denaturing gradient gel electrophoresis.

INVESTIGACIÓN BÁSICA Y APLICADA

L. Menchén VisoSección de Gastroenterología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España


chi, Gastroenterology 1998). Entre los factores que sub-yacen a dicha pérdida de tolerancia, es probable queciertas variaciones cuantitativas y cualitativas de la com-posición de la flora comensal estén relacionadas, al me-nos en parte, con la reacción anómala del sistema in-mune gastrointestinal frente a la misma que caracterizala EII.Los autores de este trabajo, del grupo del Hospital Valld´Hebrón de Barcelona, analizan la estabilidad de los pa-trones de composición de la flora comensal intestinal me-diante el análisis periódico de las heces de una cohorte de33 pacientes con CU que llevaban al menos 3 meses enremisión clínica y con tratamiento de mantenimiento ex-clusivamente con mesalazina por vía oral a dosis estables;se incluyeron también en el estudio 8 voluntarios sanospara constituir el grupo control. 16 de los pacientes con CUseleccionados se mantuvieron en remisión clínica duranteel año de seguimiento y fueron incluidos en el análisis fi-nal. Cabe destacar que la selección de este grupo homo-géneo de pacientes en remisión intenta soslayar la difi-cultad de interpretar los resultados como un hechoprimario o un epifenómeno relacionado con el proceso in-flamatorio. Teniendo en cuenta la escasa sensibilidad delos métodos de cultivo microbiológico convencionales enel estudio de la microbiota entérica, el análisis de la florafecal en el presente estudio se llevó a cabo mediante téc-nicas de biología molecular: en primer lugar la amplificaciónpor PCR de ciertas secuencias específicas de genes quecodifican ARN ribosómico bacteriano y, posteriormente, suelectroforesis en gel con gradiente de desnaturalización(DGGE). Este método se describió para el análisis de po-blaciones microbianas complejas a principios de los años90 y fue empleado por vez primera para el estudio del eco-sistema intestinal humano hace 10 años, en un trabajo ex-traordinario que puso de manifiesto la verdadera variedady complejidad del mismo (Suau y cols., Appl Environ Mi-crobiol 1999); el método ha sido posteriormente amplia-mente validado y ofrece una alta sensibilidad para el aná-lisis microbiológico de ecosistemas complejos mostrandopatrones únicos (“huellas dactilares” individuales) fácil-mente comparables entre sí. Así, mediante la utilización deun software específicamente diseñado, es posible com-parar los patrones obtenidos en pacientes y controles, así

como en cada individuo según el momento del análisis alo largo del periodo de evaluación.Los autores observan en primera instancia, confirmando re-sultados descritos en estudios previos, que cada individuoestudiado muestra una microbiota intestinal única. Peromientras en los controles sanos se constata una relativa es-tabilidad de la composición de la flora fecal a lo largo deltiempo, en los pacientes con CU en remisión pudo obser-varse una marcada modificación de la misma a lo largo delperiodo de estudio, determinada por la variación en el nú-mero, la posición y la intensidad de las bandas visualizadasen el gel de electroforesis; el análisis estadístico informa-tizado mostró, en el grupo de pacientes con CU que semantuvieron en remisión durante el periodo de análisis,unos índices de similitud decrecientes de forma constantea lo largo del mismo, reflejando una marcada inestabilidadde la microbiota durante los 12 meses de estudio; es in-teresante destacar que 6 de los pacientes con CU teníanuna afectación exclusivamente rectal. Por el contrario losíndices de similitud de la población control sana se man-tuvieron altos tras un intervalo de 2 años. Finalmente semuestra que la diversidad de la microbiota, estimada por elnúmero de bandas en los geles de electroforesis, es sig-nificativamente mayor en la población control que en los pa-cientes con CU – insistimos, en remisión – lo que los au-tores traducen como reflejo de la mayor complejidad delecosistema bacteriano entérico en personas sanas. En conjunto, los hallazgos presentados en este trabajo da-tos ponen de manifiesto con una notable solidez la exis-tencia de cambios cualitativos a lo largo del tiempo – lasespecies predominantes son diferentes y menos hetero-géneas – en la composición de la flora entérica de pa-cientes con CU en remisión clínica. Tanto la causa comolas consecuencias de estos cambios son aún interrogan-tes, pero resulta atractiva la hipótesis, planteada por los au-tores, de que la menor biodiversidad y la inestabilidadtemporal de la microbiota en pacientes con CU podríanasociarse a una mayor susceptibilidad a la acción deleté-rea de factores medioambientales, incluyendo por ejem-plo microorganismos de mayor virulencia que puedencontribuir al desarrollo y la perpetuación del proceso in-flamatorio mucoso intestinal que caracteriza esta entidad.

L.M.



131Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

UR-1505, a salicylate able to selectively block T-cell activation, shows intestinalanti-inflammatory activity in the chronic phase of the DSS model of rat colitisUR-1505, salicilato capaz de bloquear selectivamente la activación de los linfocitos T, demuestra actividad anti-inflamatoria en la fase crónica del modelo de colitis en ratas inducido por DSSBailón E, Comalada M, Román J, Michelena P, Ramis I, Merlos M, Nieto A, Concha A, Zarzuelo A, Gálvez J. Departamento de Farmacología, Universidad de Granada; Palau Pharma S.A., Barcelona; Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario “Virgen de las Nieves”, Granada.

Inflamm Bowel Dis 2008;14:888-897.


Resumen

El estudio analiza el efecto de un nuevo derivado salicilato denominado UR-1505 sobre la inflamación intestinal en dosprotocolos de colitis inducida por sulfato de sodio dextrano (DSS) – aguda y crónica – en ratas. Se estudia además el efectode este compuesto sobre la fisiología de los linfocitos T in vitro. Los resultados muestran que el fármaco disminuye deforma significativa el infiltrado inflamatorio intestinal en los animales del protocolo de colitis crónica mediante, al menosen parte, la inhibición de la activación de linfocitos T.

Summary

The study analyzes the effect of a new salicylate compound – UR-1505 – on the intestinal inflammation of two protocolsof DSS-induced colitis – acute and chronic – in rats. The effect of the compound on the physiology of T cells in vitro isalso evaluated. The results show that UR-1505 significantly decreases inflammatory infiltrate in the colon of the chro-nic colitis protocol animals by means of, at least in part, the inhibition of T cell activation.

Palabras clave

Colitis por DSS, salicilatos, linfocitos T, macrófagos.

Keywords

DSS colitis, salicylates, T cells, macrophages.

Comentario

Una sólida evidencia sustenta la hipótesis de que los lin-focitos T ejercen un papel central en la patogenia de la EIIhumana y en los modelos experimentales que la remedancon mayor similitud. De hecho, fármacos de uso frecuenteen el tratamiento de la EII como los inmunosupresores tio-purínicos, el metotrexate o el infliximab ejercen su efectoanti-inflamatorio en el intestino, al menos en parte, ac-tuando de una u otra forma sobre esta estirpe celular. Pa-rece por tanto que los linfocitos T constituyen una dianaterapéutica óptima en EII; la búsqueda de nuevos fárma-cos que mejoren no sólo la eficacia sino también el perfilde seguridad de los ya existentes es un objetivo priorita-rio para los grupos de investigación que desarrollan su ac-tividad en este campo, como el de la Universidad de Gra-nada que firma este trabajo.

En el presente estudio se analiza el efecto de un nuevoderivado salicilato denominado UR-1505 en dos mode-los de colitis inducida por DSS: aguda y crónica. Mien-tras que la fase aguda de este proceso está mediadaprincipalmente, desde el punto de vista celular, por leu-cocitos polimorfonucleares y macrófagos, en la fasecrónica el infiltrado inflamatorio está constituido predo-minantemente por linfocitos. Puede establecerse portanto, cierto paralelismo con la EII humana. En cual-quier caso la colitis inducida por DSS en roedores resultafenotípicamente similar a la colitis ulcerosa, al estar elproceso inflamatorio limitado a la mucosa del colon ypresentar mayor intensidad en tramos distales. Los au-tores basan su hipótesis en estudios previos que de-muestran la capacidad de este fármaco para inhibir de


EII


menor índice de daño histológico – menores daño epi-telial, depleción de mucina y proliferación celular en lascriptas, así como infiltrado inflamatorio en la lamina pro-pria y la submucosa – con respecto a los animales no tra-tados; b) un mayor nivel tisular de glutation; y c) una me-nor secreción de TNFα e IL-1β y expresión de enzimaspro-inflamatorias como iNOS y ciclo-oxigenasa (COX)-2en el colon. Resulta interesante el hallazgo de que los niveles demieloperoxidasa en el colon de los animales tratados nomostraron cambios con respecto a los controles, lo quesugiere que UR-1505 no afecta a la infiltración tisular porleucocitos polimorfonucleares y apoya de forma indi-recta que su efecto anti-inflamatorio está mediado prin-cipalmente por su capacidad de inhibir la proliferación yactividad de linfocitos T, como se demostró en los ex-perimentos in vitro expuestos previamente.Los autores argumentan que las diferencias de eficaciaobservadas en los dos protocolos de inflamación inducidapor DSS – agudo y crónico – pueden estar justificadaspor la diferente selectividad del fármaco hacia los tiposcelulares implicados en mayor grado en ambas fases. Noobstante, y al igual que ocurre en la práctica clínica, la uti-lización de dosis mayores del fármaco durante la faseaguda podría haber mostrado resultados favorables tam-bién como tratamiento de inducción de remisión.En resumen, el presente trabajo presenta una alternativaterapéutica – un nuevo fármaco de una vieja familia –que demuestra, de momento en modelos experimen-tales, mejorar el proceso inflamatorio crónico intestinalcaracterístico de la colitis inducida por DSS mediante lainhibición de la proliferación y la actividad de los linfoci-tos T.

L.M.

forma selectiva la proliferación y activación de linfocitosT tanto in vitro (Roman y cols., Mol Pharmacol 2007)como in vivo, en un modelo de colitis transmural indu-cida por ácido trinitrobenzeno sulfónico (TNBS) tambiénen ratas, llevado a cabo por los mismos autores (Bailóny cols, Biochem Pharmacol 2007).Como primer hallazgo los autores describen la capacidadde UR-1505 de inhibir tanto la proliferación como la ca-pacidad de secreción de las citoquinas proinflamatoriasinterleuquina (IL)-1β e IL-6 de linfocitos T aislados delbazo de ratones Balb/C, y activados in vitro. Por el con-trario el fármaco no disminuyó la proliferación ni el es-tado de activación – determinado por la secreción deTNFα e IL-1β, y la inducción de la expresión de la sintasade óxido nítrico inducible (iNOS) – de macrófagos esti-mulados con factor estimulante de colonias (M-CSF) olipopolisacárido (LPS), respectivamente.En segundo lugar los autores evalúan el efecto de UR-1505 sobre la fase aguda de la colitis inducida por DSSen ratas, observando que el fármaco no modifica deforma significativa los parámetros objetivos de inflama-ción intestinal que caracterizan este modelo – diarrea,pérdida de peso, infiltrado inflamatorio en el colon, y de-pleción de glutation o actividad mieloperoxidasa tisula-res – cuando se comienza a administrar el mismo día enel que se inicia la inducción con DSS.Finalmente se analiza el efecto de este nuevo salicilatosobre la inflamación del colon en un protocolo de colitiscrónica inducida por DSS – 5% durante los primeros 5días, como en el protocolo de colitis aguda, seguido de2% durante 10 días más – instaurando el tratamientoesta vez en el momento de disminuir la concentración deDSS. En esta ocasión si se pone de manifiesto un sig-nificativo efecto anti-inflamatorio objetivado por: a) un


Resumen

Los autores llevan a cabo un estudio prospectivo diseñado para evaluar los mecanismos moleculares subyacentesa la hiperactivación plaquetaria observada en pacientes con enfermedad de Crohn (EC). Se observa que el estadode hiperactivación de las plaquetas de pacientes con EC está relacionada con un incremento significativo de laliberación de ligando CD40 soluble por parte de las propias plaquetas con respecto a las de controles sanos, en unfenómeno directamente mediado por la metaloproteinasa de matriz (MMP)-9.

Summary

The authors perform a prospective study in order to evaluate the molecular mechanisms involved in the platelethyperactivation that characterize Crohn´s disease (CD). They show that platelets from CD patients release more solubleCD40-Ligand than controls as a consequence of their higher endogenous content of both CD40L and matrixmetalloproteinase (MMP)-9, which seems to be directly responsible of this phenomenon.

Palabras clave

Enfermedad de Crohn, plaquetas, CD40-ligando, MMP-9, infliximab.

Keywords

Crohn´s disease, platelets, CD40 ligand, MMP-9, infliximab.

Matrix metalloproteinase 9 is involved in Crohn´s disease-associated platelethyperactivation through the release of soluble CD40 ligandLa metaloproteinasa de matriz 9 está implicada en la hiperactividad plaquetaria asociada a la enfermedad deCrohn a través de la liberación de CD40-ligando solubleMenchén L, Marín-Jiménez I, Arias-Salgado EG, Fontela T, Hernández-Sampelayo P, García Rodríguez MC, Butta Coll NV. Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, y Departamento de Fisiopatología, Centro Investigaciones Bio-lógicas, CSIC, Madrid.

Gut 2008; Nov 27 [Epub].


Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 133

el estado de activación plaquetaria en una cohorte de 21pacientes con EC; este fenómeno se analiza mediante di-ferentes aproximaciones en un intento de proporcionarmayor solidez al hallazgo: así, se comprueba que, en com-paración con las de controles sanos, las plaquetas de pa-cientes con EC expresan y liberan más CD40L tanto encondiciones basales como tras su estimulación con pép-tido activador del receptor de trombina (TRAP); se com-prueba que su agregación in vitro inducida por ciertosagonistas clásicos como el ADP y el TRAP es mayor; seconstata su capacidad de unir más fibrinógeno tanto encondiciones basales como tras estimulación con agonistas;y se observa, por último, que exhiben una mayor expresiónde P-selectina, otro marcador de activación plaquetaria. En segundo término se evalúa – también mediante unaaproximación combinada, en esta ocasión farmacológica ygenética – la contribución de CD40L soluble a la hiperacti-

Comentario

Además de su papel en la hemostasia primaria, las pla-quetas pueden ejercer en determinadas circunstanciaspotentes efectos pro-inflamatorios mediados principal-mente por su capacidad de liberar moléculas – eicosanoi-des, histamina, factores de crecimiento, proteasas y qui-mioquinas entre otros – que inducen, a grandes rasgos,incremento de la permeabilidad vascular y recluta-miento/activación de células inmunes. El papel de las pla-quetas en la patogenia de la EC está cobrando relevanciaen los últimos años a raíz de la publicación de algunos tra-bajos que han puesto de manifiesto su estado de hipe-ractivación y capacidad de desencadenar inflamación mi-crovascular en pacientes con EC (para revisión, ver Danesey cols., Am J Gastroenterol 2004).En este estudio los autores profundizan en la fisiopatolo-gía plaquetaria en la EC. En primer lugar, y con el fin de co-rroborar resultados publicados por otros grupos, evalúan


Resumen

Los autores llevan a cabo un estudio aleatorizado, en ratones deficientes de interleuquina (IL)-10, con el fin de evaluar elefecto de la sustitución de parte de la grasa de la dieta por triglicéridos de cadena media (TCM) sobre la incidencia y gra-vedad de la colitis espontánea que desarrollan de forma característica estos roedores; en el grupo de ratones aleatoriza-dos a recibir una dieta suplementada con TCM se observa una menor incidencia de colitis espontánea en relación con ladisminución significativa de la infiltración mucosa por linfocitos T, de la producción de IL-6 e interferón (IFN)- γ y de laexpresión del receptor “Toll-like” (TLR)-9.

Parcial replacement of dietary (n-6) fatty acids with medium-chain triglyceridesdecreases the incidence of spontaneous colitis in interleukin-10 – deficient miceLa sustitución parcial de ácidos grasos (n-6) de la dieta con triglicéridos de cadena media disminuye laincidencia de colitis espontánea en ratones deficientes de interleuquina 10Mañé J, Pedrosa E, Lorén V, Ojanguren I, Fluviá L, Cabré E, Rogler G, Gassull MA. Mañé J, Pedrosa E, Lorén V, Ojanguren I, Fluviá L, Cabré E, Rogler G, Gassull MA. Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud y Departamentos de Anatomía Patológica y Gastroenterología, Hospital Universitario “Ger-mans Trias i Pujol”, Badalona; Clínica de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario de Zurich, Suiza.

J Nutr 2009;139:603-610.

EII


nalmente, en un subanálisis en el que se incluyen otros 7pacientes con EC que no habían recibido previamente tra-tamientos biológicos para el control de su enfermedad, secomprueba que el tratamiento con el anticuerpo mono-clonal anti-TNFα infliximab disminuye los niveles plasmá-ticos de CD40L soluble y su liberación por parte de pla-quetas activadas a posterior in vitro, así como la actividadde MMP-9 en las plaquetas.MMP-9 desempeña un papel de notable relevancia en lapatogenia de los procesos inflamatorios locales y sisté-micos a través principalmente de la degradación de la ma-triz extracelular, lo cual facilita la infiltración tisular por cé-lulas inflamatorias y el desarrollo de fibrosis (para revisión,ver Ram y cols., J Clin Immunol 2006). La expresión deesta enzima se encuentra marcadamente regulada al alzaen el intestino y en leucocitos polimorfonucleares de pa-cientes con EC, siendo un elemento clave en la patogeniade diversos procesos característicos de la entidad como lainflamación transmural, el desarrollo de fístulas y la fibro-sis (Kierkegaard y cols, Gut 2004). En el presente trabajo se subraya además su relevancia enla patogenia de la hiperactividad plaquetaria característicade la EC, que está a su vez implicada tanto en el propio fe-nómeno inflamatorio intestinal, como en el desarrollo de fe-nómenos tromboembólicos que se desarrollan con mayorfrecuencia en estos pacientes. La modulación de su acti-vidad mediante inhibidores farmacológicos específicos po-dría constituir un enfoque terapéutico prometedor en la EC.

L.M.

vidad plaquetaria observada en la EC. Cabe recordar en estepunto que CD40L soluble se libera tras la escisión mediadapor MMPs de CD40L, una glicoproteína de membrana per-teneciente a la superfamilia del factor de necrosis tumoralalfa (TNFα) y que se expresa en la superficie plaquetaria trassu estimulación con una amplia variedad de agonistas; estamolécula constituye un importante mediador inflamatoriomerced a su capacidad de inducir la secreción de quimio-quinas y la activación de moléculas de adhesión en las cé-lulas endoteliales. En el presente trabajo se observa por unlado que la incubación de las plaquetas con CD40L solublerecombinante incrementa su unión a fibrinógeno de formadosis dependiente; por otro se determina que la inhibiciónfarmacológica de su liberación previene este fenómeno; ypor último se comprueba que las plaquetas de pacientescon síndrome hiper-IgM ligado a X – que presentan una mu-tación en el gen que codifica CD40L – muestran una unióna fibrinógeno mucho menor que las de controles sanos. Los autores estudian además el papel de las MMPs en lahiperactivación plaquetaria en este contexto, compro-bando la expresión de varias proteínas pertenecientes aesta familia en las plaquetas tanto de controles sanoscomo de pacientes con EC. Pero mientras que los nivelesde expresión de MMP-1, MMP-2 y MMP-3 no difieren en-tre ambos grupos, tanto la expresión como la actividad deMMP-9 se encuentran significativamente incrementadasen las plaquetas aisladas de pacientes con EC; es más, suinhibición farmacológica específica se demuestra capaz dedisminuir el estado de hiperactivación de las mismas. Fi-


Summary

Authors perform a randomized trial in order to evaluate the effect of replacing part of the dietary fat with medium-chain triglycerides (MCT) on the incidence and severity of spontaneous colitis in IL-10 knockout mice. They show asignificantly lower incidence of spontaneous colitis in the group of mice fed the MCT diet, related with a marked de-crease of T cells infiltration, IL-6 and IFN-γ production, and TLR-9 expression.

Palabras clave

Colitis experimental, ratones deficientes de IL-10, nutrición enteral, triglicéridos de cadena media.

Keywords

Experimental colitis, IL-10 knockout mice, enteral nutrition, medium-chain triglycerides.


Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 135

de este fenómeno los autores observan en primer lugar quela dieta rica en MCT da lugar a la disminución del porcentajede linfocitos T intraepiteliales y en la lamina propria del colon,como consecuencia de una mayor inducción de apoptosis delos mismos; en este sentido cabe destacar que la resisten-cia a la apoptosis de los linfocitos T es un hecho caracterís-tico en la EC (Ina y cols. J Immunol 1999). En segundo lugary profundizando en el análisis de los mecanismos molecula-res de los hallazgos previamente descritos, los autores ob-servan que la producción de citoquinas Th1 – IL-6 e IFNγ – enla mucosa intestinal de los animales alimentados con nutriciónenteral rica en MCT resultó significativamente menor. De la misma forma la expresión del gen que codifica TLR-9– receptor expresado en las células epiteliales intestinales,entre otras, e implicado en la respuesta inmune innata frentea bacterias – fue también menor en éstos que en los ani-males del grupo control. La regulación al alza de la expresiónde TLR-9, especialmente cuando lo hace de forma abe-rrante en la membrana basolateral de las células epitelialesintestinales, está asociada a la activación del factor nuclearkappa B (NF B), elemento central en el desarrollo de la cas-cada inflamatoria (Lee y cols. Nat Cell Biol 2006).El efecto inmunomodulador de los TCM ha sido sugeridorecientemente, pero el conocimiento de los mecanismospor los cuales modulan la actividad del sistema inmune in-nato y adquirido en la mucosa gastrointestinal, tanto encondiciones normales como patológicas, es muy limitado;se han sugerido efectos directos sobre células de estirpeinmune, o indirectos, mediante la regulación por ejemplode la función de barrera epitelial. El presente trabajo, enconclusión, profundiza en el análisis de los mecanismospor los cuales la nutrición enteral rica en TCM ejerce suefecto anti-inflamatorio en un modelo de enterocolitis es-pontánea con características macroscópicas, histológicase inmunológicas similares a la EC.

L.M.

Comentario

La nutrición enteral constituye una herramienta terapéuticade gran atractivo en la enfermedad de Crohn (EC), a la vistade resultados notables de eficacia y seguridad, especial-mente en la enfermedad pediátrica. Los mecanismos por loscuales la nutrición enteral ejerce su efecto anti-inflamatorioen la mucosa intestinal, así como los componentes respon-sables del mismo, apenas comienzan a dilucidarse. En el presente trabajo el grupo del Hospital “Germans Triasi Pujol” de Badalona profundiza en el esclarecimiento del pa-pel de la nutrición enteral con alto contenido en TCM en eltratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, asícomo de los efectores celulares y moleculares implicados ensu efecto anti-inflamatorio; y basan su hipótesis en estudiosprevios clínicos y experimentales que sugieren el beneficiode los TCM en este contexto. Los autores utilizan un modelo murino ampliamente vali-dado – ratones modificados genéticamente con deficien-cia de IL-10 – en el que se desarrolla de forma espontáneauna enterocolitis fenotípicamente similar a la EC (Kühn ycols., Cell 1993). El diseño del estudio es sencillo: los ani-males fueron aleatorizados para recibir dos tipos de dietacon una misma cantidad de proteínas, hidratos de carbono,fibra y grasa (8 g/100 g), pero un origen diferente de estaúltima: bien aceite de girasol (grupo control), bien aceite degirasol y aceite de coco a partes iguales; este último con-tiene una alta proporción de TCM mientras que el de gi-rasol es rico en ácido linoleico, precursor del ácido ara-quidónico y por tanto, presumiblemente, de eicosanoidespro-inflamatorios.El primer y principal hallazgo del estudio es la observación deuna incidencia de colitis significativamente menor en el grupode ratones aleatorizados a recibir dieta rica en TCM (67 vs8%); y esto se asoció a una pérdida de peso significativa, aunas menores cifras de hemoglobina, y a un mayor índice delesión histológica en los animales alimentados con la dietacontrol. Al investigar los mecanismos celulares responsables


Resumen

Los autores evaluaron si la administración de infliximab después de una resección por enfermedad de Crohn disminuyela recurrencia postquirúrgica. Estudiaron 24 pacientes sometidos a resección ileocólica, que asignaron aleatoriamentea tratamiento con infliximab IV (5 mg/kg) a las 0-2-6 semanas, dentro de las 4 semanas tras la operación y continuandocada 8 semanas durante un año, o a placebo. El objetivo primario fue la proporción de pacientes con recurrencia endoscópica al año. Como objetivos secundarios, seadoptaron las tasas de recurrencia clínica y de recurrencia histológica en el mismo plazo. La tasa de recurrenciaendoscópica al año fue significativamente menor en el grupo tratado con infliximab (1 de 11 pacientes; 9,1%)comparado con el grupo placebo (11 de 13 pacientes; 84,6%) (P<0,0006). Hubo una proporción mayor, pero no demanera significativa, de pacientes en remisión clínica en el grupo tratado con infliximab (8 de 10; 80%) al compararlocon el grupo placebo (7 de 13; 53,8%) (P 0’38). La recurrencia histológica al año fue significativamente menor en el grupoinfliximab (3 de 11 pacientes; 27,3%) que en el grupo placebo (11 de 13 pacientes; 84,6%) (P <0.01). Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos, y ninguno apareció en el postoperatorio inmediato. Laconclusión de los autores, es que el uso de infliximab tras la resección quirúrgica en la enfermedad de Crohn es eficazpara prevenir la recurrencia histológica y endoscópica.

Summary

Authors evaluated whether the administration of infliximab after resective intestinal surgery for Crohn’s diseasereduces postoperative recurrence. We randomly assigned 24 patients with Crohn’s disease who had undergoneileocolonic resection to receive intravenous infliximab (5 mg/kg), administered within 4 weeks of surgery andcontinued for 1 year, or placebo. The primary end point was the proportion of patients with endoscopic recurrence at1 year. Secondary end points were clinical recurrence and remission and histologic recurrence. The rate of endoscopicrecurrence at 1 year was significantly lower in the infliximab group (1 of 11 patients; 9.1%) compared with the placebogroup (11 of 13 patients; 84.6%) (P <0.0006). There was a nonsignificant higher proportion of patients in clinicalremission in the infliximab group (8 of 10; 80.0%) compared with the placebogroup (7 of 13; 53.8%) (P 0.38). The histologic recurrence rate at 1 year was significantly lower in the infliximab group(3 of 11 patients; 27.3%) compared with the placebo group (11 of 13 patients; 84.6%) (P <0.01). The occurrence ofadverse events was similar between the placebo and infliximab groups, and none occurred in the immediatepostoperative period. The authors conclude, that the administration of infliximab after intestinal resective surgery waseffective at preventing endoscopic and histologic recurrence of Crohn’s disease.

Palabras clave

Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, infliximab, recurrencia

Keywords

Inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, infliximab, recurrence

Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resectionInfliximab previene la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de resección ilealRegueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR, Pesci M, Harrison J, Plevy SE. University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, EEUU

Gastroenterology 2009;136:441–450

Resumen de artículos relevantes EIICLÍNICA

A. López San RománServicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España



Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009


137

dor de la evolución futura del paciente. La cápsula es unmedio en desarrollo, con buena correlación con la ileos-copia. Las biopsias se examinaron de acuerdo a un índicehistológico preestablecido.El objetivo primario escogido fue la proporción de pacien-tes con recurrencia endoscópica al año, definida como uníndice de Rutgeerts 2, 3 ó 4. Parece un objetivo relevante,ya que en general la recurrencia endoscópica va seguidade la recurrencia clínica, y es presumible que lo observadoal año refleje lo que vaya a ocurrir en tiempo posterior.Como objetivos secundarios, se eligieron la recurrenciaclínica, el grado de actividad histológica, la proteína C re-activa y la VSG. Quizás hay un pero metodológico, y esque la recurrencia clínica se definió como un CDAI<200,y la remisión como CDAI<150, cuando es sabido que elempleo de este índice es problemático en pacientes in-tervenidos, y los propios autores comentan que esto fuelo que hizo que emplearan la recurrencia endoscópicacomo objetivo primario.Se incluyó un número bajo de pacientes (limitación reco-nocida por los autores), 11 en el grupo de infliximab y 13en el de placebo. No se menciona el procedimiento dealeatorización. Las pérdidas no fueron significativas, y porlo que se entiende, todos los pacientes hicieron la eva-luación final. Los grupos no fueron exactamente compa-rables, ya que había más fumadores en el grupo tratadocon infliximab, que además tenía unas mayores VSG yproteína C reactiva basales y menor uso de inmunosu-presores.En cuanto al objetivo primario, la recurrencia endoscópica,hubo diferencias muy significativas, ya que ésta aparecióen 1 de 11 (9,1%) pacientes del grupo infliximab, frente a11 de 13 (84,6%) del grupo placebo (P<0,0006). Tambiénla recurrencia clínica fue diferente, ya que no apareció enningún paciente tratado con infliximab y sí en 5 de 13(38,5%) del grupo placebo (P<0,046). La recurrencia his-tológica fue más leve en el grupo tratado. Los efectos ad-versos relevantes fueron una reacción infusional en elgrupo infliximab y una reactivación de la enfermedad deCrohn en el grupo placebo.Resumiría entonces los resultados de los autores diciendoque sí, que la administración de infliximab durante un añoes capaz de prevenir la recurrencia endoscópica y clínicatras una resección ileocecal por enfermedad de Crohn noestenótica. Incluso a pesar de la mayor proporción de pa-cientes fumadores en el grupo tratado, lo que a priori de-bería haber disminuido la efectividad del tratamiento.Los propios autores advierten que disponemos de mediosútiles para la profilaxis de recurrencia. Hoy por hoy, comose ha comentado ya, los pacientes operados deberían ser

Comentario

Ya en el pasado número de Enfermedad Inflamatoria In-testinal al Día nos referimos a las opciones de tratamientopreventivo de la recurrencia de la enfermedad de Crohn.Recordemos que denominamos recurrencia a la reapari-ción de la enfermedad después de una intervención qui-rúrgica, mientras que hablamos de recidiva si la actividadreaparece tras un tratamiento médico. Esta recurrenciatiene un curso progresivo, ya que los cambios histológicosse siguen de otros endoscópicos y terminan llevando a lareaparición de la clínica en un gran porcentaje de los pa-cientes. Una resección quirúrgica es una oportunidad in-teresante para empezar de nuevo el tratamiento, y altiempo proteger al paciente de la recurrencia, que en unosserá más grave y precoz que en otros. Probablemente nadie discute que las pautas de profilaxisde la recurrencia deben incluir en muchos casos azatio-prina, acompañada en los 3 primeros meses de metroni-dazol. Pero, dado que en ocasiones la reaparición de laenfermedad es más de temer que en otras (pacientes po-lioperados, grandes resecciones intestinales, enfermedadagresiva previa, comienzo infantil…), es oportuno plante-arse, como han hecho los autores, si el tratamiento conagentes biológicos puede emplearse en esta situación.Las bases fisiopatológicas son claras, ya que la inhibicióndel TNF-alfa, citoquina central dentro de la respuesta in-flamatoria, llevará a un retraso y disminución en la inten-sidad de la neoileitis.Los grupos escogidos por los autores fueron adecuados.En efecto, la intervención quirúrgica más frecuente en laenfermedad de Crohn, excluyendo la cirugía perianal, es laresección ileocólica. Esto no es más que una traduccióndel hecho de que esta sea la localización más frecuente dela enfermedad en sí. Se excluyó a una serie de pacientesque quizás hubieran dificultado la interpretación de losdatos, tales como enfermedad de Crohn de más de 10años de evolución con primera indicación quirúrgica porestenosis corta, enfermedad macroscópica no resecada,presencia de estoma y reacciones adversas graves a in-fliximab.La intervención se hizo de manera controlada, y empleandolas dosis y pautas de infliximab que se usan en práctica clí-nica: 5 mg/Kg, tres dosis de inducción y mantenimientocada 8 semanas. Si el paciente se encontraba en trata-miento con mercaptopurinas, se mantuvieron éstas.El diagnóstico de recurrencia endoscópica se hizo me-diante el sistema de Rutgeerts, empleando la cápsula en-doscópica en caso de que no se pudiera intubar el íleon.Aunque la primera es de uso universal, nunca se ha pro-cedido a una validación sistemática. Siendo cierto, que elpropio grupo de Lovaina ha demostrado que es un indica-


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Quedan preguntas por contestar. La primera, ¿qué pasamás allá del año? Los pacientes deben disponer de estra-tegias preventivas que puedan cubrir periodos prolonga-dos de tiempo. En la evidencia que manejamos, estelímite mágico de las 52 semanas, nos deja nadando enaguas desconocidas en la mayoría de los casos. Sería po-sible valorar la continuación indefinida del tratamiento bio-lógico, o quizás su sustitución por inmunomoduladores.Finalmente, también tenemos que considerar la posibili-dad de efectos adversos en el seguimiento y el coste deesta alternativa.En resumen, es un dato bienvenido para tener en cuentaen pacientes que requieran control postquirúrgico de en-fermedad residual o cuyo pronóstico haga que una ciru-gía más pudiera comprometer su evolución futura.

categorizados según su riesgo de recurrencia. Por su-puesto, deberían caer en este grupo todos aquellos con al-guna resección previa, con resecciones extensas, conenfermedad residual y con patrón perforante. Estos casosson tributarios de metronidazol durante tres meses y aza-tioprina a largo plazo. En los de menor riesgo, se instaurará profilaxis con me-salazina a dosis completa, y se evaluará la anastomosis alos seis meses o al año. La presencia de recurrencia degrado 2b o superior, indicaría el cambio del tratamiento aazatioprina. La profilaxis con infliximab, que es eficaz, porlo que vemos, debería quedar reservada probablementepara los pacientes con datos más claros de mal pronós-tico, y quizás serían aquellos con enfermedad activa resi-dual tras la cirugía los que más se podrían beneficiar.


139Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

Enfermedades asociadasEIIR. Moreno López1, B. Sicilia Aladrén2

1Servicio de Nefrología. Hospital San Juan de Dios de Zaragoza. Profesora Asociada. Universidad de Zaragoza.2Servicio de Medicina Interna (Digestivo). Hospital de Alcañiz. Teruel.

Alteraciones renales en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

desciende hasta el 6%, pudiendo afectar tanto a la co-litis ulcerosa (CU) como a la enfermedad de Crohn(EC)(1-6). En la prevalencia de las manifestaciones extraintestinalesinfluirá la intensidad de su búsqueda, pues muchas de ellaspueden presentar escasos síntomas y resultar enmasca-rados por la sintomatología intestinal o incluso tener unaevolución subclínica, y este concepto es especialmenteimportante en la insuficiencia renal crónica(3,4). Algunas de las manifestaciones guardan relación con la ac-tividad de la enfermedad, mientras que otras tienen una

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfer-medad sistémica que involucra primeramente al intes-tino, pero que potencialmente puede afectar, a lo largo desu evolución, a casi cualquier órgano, lo que influye en lamorbilidad y mortalidad. Los órganos más comúnmente afectados son la piel, lasarticulaciones, los ojos y el hígado(1-4). La afección renalno es muy frecuente, aunque potencialmente irrever-sible y grave(4,5). La incidencia de manifestaciones ex-traintestinales en la EII varía según las series publicadasoscilando entre el 21 y el 36% aunque en algún trabajo

Resumen

Las alteraciones renales en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal son poco frecuentes, aunque poten-cialmente graves o irreversibles y con síntomas poco específicos. Además de las manifestaciones renales extraintestinales, asociadas o no a la actividad de la enfermedad inflamatoria,como proteinuria, nefritis intersticial, amiloidosis secundaria, glomerulonefritis, nefrolitiasis, compresión ureteral e hi-dronefrosis, y de la posible nefrotoxicidad o inmunogenicidad de los fármacos empleados para su control, debemostener presente otros factores generales de riesgo añadido en el desarrollo y progresión del daño renal. La determinación periódica del filtrado glomerular como parte del seguimiento, así como la sospecha y detección pre-coz de la afectación renal son las claves para evitar la progresión hacia situaciones más graves o irreversibles que limi-ten la calidad de vida y supervivencia del paciente.

Summary

Renal abnormalities in patients with inflammatory bowel disease are infrequent and symptoms often non-specific, butare also potentially serious or irreversible. In addition to the kidney extraintestinal manifestations, associated or not withintestinal inflammatory activity, such as proteinuria, interstitial nephritis, secondary amyloidosis, glomerulonephritis,nephrolithiasis, ureteral compression and hydronephrosis, and possible nephrotoxicity or immunogenicity of the drugsused for its control, we must consider other general risk factors added in the development and progression of renal da-mage. Periodic determination of glomerular filtration as part of monitoring, as well as suspicion and early detection ofrenal involvement are the keys to prevent progression to more serious or irreversible limiting quality of life and patientsurvival.

Palabras clave

Enfermedad Inflamatoria Intestinal, manifestaciones extraintestinales, manifestaciones renales, nefrotoxicidad.

Keywords

Inflammatory bowel disease, extraintestinal manifestations, renal manifestations, nephrotoxicity.


actividad independiente y no se han definido las variablesepidemiológicas, clínicas, y evolutivas que puedan influiren su aparición y desarrollo(1,3). Las manifestaciones extraintestinales renales de los pa-cientes con EII incluyen fundamentalmente la nefritis tu-bulointersticial, la amiloidosis secundaria, diversos tipos deafectación glomerular y la nefrolitiasis(3,4,7). La presencia demicroalbuminuria y proteinuria se postula como posiblemarcador de actividad de la EII(8). Una consideración especial deberían tener las posiblescomplicaciones renales derivadas de los fármacos utili-zados en el tratamiento de los pacientes con EII, que ana-lizaremos en un segundo lugar. Se han descrito diferen-tes afecciones renales asociadas fundamentalmente a lautilización de mesalazina, fármacos anticalcineurínicoscomo ciclosporina y tacrolimus y biológicos como inflixi-mab.Además de las manifestaciones renales extraintestinales,asociadas o no a la actividad de la EII, y la toxicidad de losdiferentes fármacos utilizados; debemos considerar la po-sibilidad de la deshidratación en reagudizaciones de la en-fermedad y la susceptibilidad personal al daño renal, en re-lación a otros factores generales de riesgo como HTA,diabetes, edad avanzada, proteinuria o la existencia de in-suficiencia renal previa no conocida. En este sentido, la in-suficiencia renal “oculta” supone hasta un 11% en po-blación general adulta según el estudio EPIRCE, estudioepidemiológico de la insuficiencia renal crónica (IRC) en Es-paña(9). En un seguimiento prospectivo durante un año de pa-cientes con EII se observó que el 2,2% de ellos presen-

taban insuficiencia renal(10); y en otro con seguimiento de4 años, el porcentaje de pacientes con deterioro mode-rado de la función renal al inicio del estudio fue de16%(11), lo que puede darnos una idea de la susceptibili-dad de esta población al desarrollo o progresión de in-suficiencia renal. Por último, existen otras complicaciones extraintestinalesfundamentalmente derivadas de la compresión a nivelurológico y renal de las masas inflamatorias que se desa -rrollan en el contexto de actividad de la propia EII. Los pacientes con EC tienen una incidencia de masa in-flamatoria en la unión íleo-cecal de hasta el 19%(1-3) y lasmanifestaciones clínicas a nivel urológico de estos pa-cientes varían desde la hidronefrosis derecha hasta eldesarrollo de fístulas enterovesicales en el 1,7 - 7,7%que cursan con pneumaturia, infecciones urinarias recu-rrentes y fecaluria(12).Resumimos en la Tabla I las posibles alteraciones renalesque pueden darse en los pacientes con EII, así como elmecanismo implicado en su desarrollo.

Manifestaciones extraintestinales renales de

los pacientes con EII

Litiasis renal

La litiasis renal es la manifestación extraintestinal renalmás frecuente en los pacientes con EII, con una inci-dencia que varía según series entre el 2 y el 19%(4,5,13,14).Los pacientes con enfermedad de Crohn del íleon ter-minal tienen episodios de litiasis renal en un 7-15%(15),siendo la incidencia superior (28%) en los que tienen másde 100 cm de íleon resecado(16). Se desarrolla con mayor


EII

Patología Frecuencia Mecanismo

Nefritis intersticial 0,26-1% • Asociado a tratamiento con 5-ASA

a) dosis dependiente

b) idiosincrásico

• No asociado a 5- ASA

Amiloidosis secundaria <1% • Depósito fibrilar de amiloide en inflamación crónica.

Glomerulonefritis < 30 casos descritos • Inmunocomplejos circulantes

• Producción anormal de citoquinas

Nefrolitiasis 2-19% • Hiperoxalosis, deshidratación y escaso volumen urinario, pH urinario ácido, hipocitraturia.

Hidronefrosis / fístulas urinarias 8-19% • Compresión ureteral por masas inflamatorias intestinales.

Proteinuria 20% • Actividad de la EII

• Efecto tóxico de fármacos

Nefrotoxicidad Variable • 5-ASA, ciclosporina, tacrolimus, infliximab, antibióticos, antiinflamatorios, etc.

Insuficiencia renal 2,2% anual Múltiples

Tabla I. Alteraciones renales en EII.


frecuencia en pacientes con EC con afectación ileal y co-lon intacto. La colectomía en la colitis ulcerosa conllevaun aumento de riesgo de litiasis(13-16).La mayor parte de las litiasis se componen de oxalato cál-cico, comúnmente atribuido a la hiperoxaluria que acom-paña a la malabsorción de sales biliares y grasas, pre-sente en el 36% de pacientes con EC y ausente enCU(17,18). La litiasis de ácido úrico es típica de pacientescon diarrea severa e ileostomía, en los que se produceuna orina ácida hiperconcentrada. Hecho que dificulta lasolubilidad del acido úrico y disminuye la excreción uri-naria de citrato, un inhibidor de la litogénesis(19,20). Otros factores de sobresaturación urinaria están impli-cados en el desarrollo de la litiasis, siendo incluso másimportantes que la hiperoxaluria, como son los nivelesurinarios bajos de los agentes antilitogénicos, magnesioy citrato en relación al calcio, expresado como índiceCMC (citrato x magnesio/calcio), así como un bajo volu-men de orina y un pH urinario ácido(19,20-22).Como medidas terapéuticas generales en la litiasis cál-cica conviene disminuir la ingesta de sodio y carne en ladieta (lo que disminuye la hipercalcemia), así como el tra-tamiento con tiazidas que disminuyen la calciuria. No esrecomendable la limitación de calcio en la dieta ya quepodría inducir osteoporosis e hiperoxaluria. En casos dehipocitraturia es conveniente aportar citrato potásico,como inhibidor litogénico. En la litiasis úrica es necesaria una hidratación correcta,alcalinizar la orina con citrato potásico y en algunos casosse puede considerar el alopurinol, y posiblemente en elfuturo otros fármacos como el febuxostat. Siempre esconveniente asegurar un volumen urinario adecuado paraevitar la sobresaturación de sales en orina(19,21).Se podría predecir la formación de litiasis en pacientescon EII y colon funcionante en aquellos pacientes con unbajo índice CMC, y prevenir y tratar los cálculos renalesevitando bajas concentraciones urinarias de citrato ymagnesio además de asegurar un volumen urinario ade-cuado. El estudio analítico urinario determinará el índicecitrato x magnesio/calcio, así como la acidez de la orinay la necesidad de aporte de citrato como factor inhibidorde la litogénesis(19-22).

Nefritis túbulo-intersticial

Los pacientes con EII tienen una mayor incidencia de ne-fritis túbulo-intersticial (NTI), fundamentalmente asociadaal tratamiento con mesalazina; sin embargo, hay algunosautores que han comunicado casos de NTI que no estánrelacionados con las preparaciones de 5-ASA por lo que po-dría tratarse, además, de una manifestación extraintesti-nal de la EII(23,24).

En la literatura hay diversos casos publicados en los quela aparición de la NTI se desarrolla en pacientes con EC sinestar en tratamiento con 5-ASA o habiéndolo suspendidoal menos 1 año antes: Larchet 1998(25) 1 caso, Archiman-dritis 1993(26) 1 caso, Baumer 1999(27) 1 caso, Tovbin2000(28) 1 caso, Izzedine(23) 4 casos y Unal(29) 1 caso. En unestudio retrospectivo(30) en el que se describen las mani-festaciones renales asociadas a estos pacientes, se co-municaron 40 pacientes con insuficiencia renal y NTI de losque solo 26 estaban en tratamiento con mesalazina. Por otra parte, la insuficiencia renal tiene una incidencia del2,2% en un estudio observacional prospectivo de 1.529pacientes con EII seguidos durante un año, tanto en pa-cientes con como sin tratamiento con 5-ASA(10). También se han descrito casos de granulomas renales enpacientes con EII asociados o no a nefritis intersticial y enpacientes que toman y no 5-ASA(26,27) sugiriéndose asíque la destrucción tubular inflamatoria no específica podríaconsiderarse como causa de la formación de microgranu-lomas renales(29,31) y que podrían ser una manifestación ex-traintestinal de la EII.Basados en estas afirmaciones, diferentes autores noapoyan la recomendación clásica de monitorizar la creati-nina plasmática en pacientes que son tratados con 5-ASAya que no encuentran nefritis intersticial a lo largo de unseguimiento de 4 años en pacientes con EII y sin factoresde riesgo de enfermedad renal(11), o bien su incidencia esmuy escasa y relacionada con otros factores o con el po-sible daño renal inducido por la EII(10).

Amiloidosis

La amiloidosis es una enfermedad del metabolismo de lasproteínas que se caracteriza por el depósito extracelular deun conjunto de proteínas fibrilares cuya característica co-mún es asumir una estructura laminar en disposición betaplegada. Los tipos más importantes son la amiloidosisprimaria o AL constituida fundamentalmente por frag-mentos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas y la ami-loidosis secundaria o AA constituida por fibrillas de prote-ína A(32-34). El amiloide A sérico es una proteína, reactantede fase aguda, que se caracteriza por incorporarse a las li-poproteínas de alta densidad durante los procesos infla-matorios. La amiloidosis renal afecta a cerca del 1% (0,5-0,9%) dela población occidental(33,34). Entre las patologías respon-sables de amiloidosis secundaria destaca la artritis reu-matoide, que supone el 48-71%, las infecciones crónicas,fundamentalmente bronquiectasias y úlceras crónicas,que son el 9-17% y la enfermedad inflamatoria intestinal,sobre todo la enfermedad de Crohn, que supone el 3-9%de las amiloidosis secundarias(35,36).

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ENFERMEDADES ASOCIADAS

Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009


La amiloidosis es una complicación poco frecuente perograve de la EII, especialmente de la enfermedad deCrohn(37,38). Hay una amplia variedad geográfica en la inci-dencia de la amiloidosis, ocurre sólo en el 0,5-0,9% de lapoblación con enfermedad de Crohn en EEUU(33,34), el 6-8% en el norte de Europa(30,40,41) y el 2% en Inglaterra(42).La impresión subjetiva de los clínicos expertos es que laincidencia de esta complicación ha disminuido en los últi-mos años, probablemente como consecuencia de un me-jor control del proceso inflamatorio.La afección renal es muy frecuente en la amiloidosis se-cundaria, se da en el 90-95% de casos(33), manifestándosecon una gran variedad de signos y síntomas entre los quedestacan: proteinuria (90%), edemas (77%) insuficienciarenal (61%), hematuria (45%), disnea (48%) hipertensiónarterial (24%), etc.(43). En relación con la patogenia, podemos deducir que laamiloidosis AA tiene en todos los casos (autoinmunes, in-fecciosos) un denominador común, el estímulo inflama-torio crónico que sería el responsable de la sobreproduc-ción de amiloide sérico A (SAA), elaborado por loshepatocitos. Datos indirectos del estímulo inflamatoriode base son los valores elevados de la velocidad de sedi-mentación globular y de la proteína C reactiva(33,34). La biopsia tisular es el método de confirmación diagnós-tica. La biopsia hepática y la renal son positivas en cercadel 90% de los casos. Otros tejidos como la grasa abdo-minal, la mucosa rectal y médula ósea son positivas paraamiloide en 70, 60 y 50% de las ocasiones, respectiva-mente(44,45).La amiloidosis secundaria puede conducir a insuficienciarenal crónica avanzada (IRC grado V antes llamada “ter-minal”, IRCT), sobre todo en aquellos pacientes que pre-sentan niveles del amiloide sérico A persistentementesuperiores a 10 mg/l(46). Es por ello que la principal armaterapéutica en esta entidad consiste en el correcto tra-tamiento del proceso inflamatorio subyacente, lo quepuede resultar en la estabilización y la mejora de la fun-ción renal, en la reducción de la excreción urinaria de pro-teínas y en la resolución parcial de los depósitos de ami-loide(47). El riesgo en amiloidosis secundaria de progresión a IRC es4 veces mayor en pacientes con enfermedad de Crohn,que en aquellos que no la tienen. Es posible que la fre-cuencia alta de intervenciones quirúrgicas y la adminis-tración de inmunosupresores contribuyan al fallo renal enestos pacientes(48). Se han asociado diversos factores conun peor pronóstico, como la edad, un nivel bajo de albú-mina en sangre, la presencia de insuficiencia renal crónicaal inicio del diagnóstico y la concentración de proteínaamiloide elevada, siendo este último el factor de riesgo

más importante para el desarrollo de IRCT y de muerte. Sinembargo, puede disminuirse con un tratamiento efectivoen controlar la enfermedad de base(44).Los antibióticos y la colchicina se han utilizado clásica-mente para la amiloidosis secundaria en infecciones cró-nicas, en la enfermedad de Behçet y en la enfermedad in-flamatoria intestinal, y se han comunicado casos aisladosde éxito con dimetilsulfóxido(37,49,50). Sin embargo, actual-mente las estrategias terapéuticas están firmemente ba-sadas en el conocimiento del mecanismo patogénico y tie-nen como objetivo reducir el precursor amiloide contratamiento antiinflamatorio o inmunosupresor intensivo(51)

y, en algunos casos, anticitokinas TNF-alfa(52), IL - 1 beta obloqueo de la IL - 6(53); así como el tratamiento del foco in-feccioso (cirugía, antibióticos). Nuevas estrategias se centran en la disolución de los de-pósitos de amiloide. La interacción entre las proteínas ami-loides y los glucosaminoglicanos favorecería el ensam-blaje fibrilar, contribuyendo a su depósito y al desarrollo dela enfermedad. El eprodisato (Fibrillex) es un inhibidor de lafibrilogénesis que dificulta las interacciones entre las pro-teínas amiloidógenas y los glucosaminoglicanos, e inhibeasí la polimerización de las fibrillas amiloides y su depósitoen los tejidos(48,54). Los resultados de un reciente ensayoaleatorio mostraron que puede ralentizar la progresión dela amiloidosis AA relacionados con la enfermedad renal,pero se necesitan estudios de confirmación(55).

Proteinuria

La aparición de proteinuria en los pacientes con EII puedeser una manifestación extraintestinal de la enfermedad oel resultado de un efecto adverso del tratamiento. El daño tubular proximal subclínico(24,56,57) con proteinuriade origen tubular acontece en buena parte de los enfermoscon EII(58), siendo un marcador de la actividad inflamatoriade la enfermedad, más que del daño por el tratamiento con5-ASA. En este sentido, Mahmud y cols. en una serie de95 pacientes con EII detectaron microalbuminuria en el100% de los enfermos, siendo significativamente superioren los enfermos en fase de actividad, en comparación conaquellos en remisión(8). Kreisel y cols. encontraron sólo un20% de pacientes con daño tubular mínimo(24). Así, la mi-croalbuminuria también sería marcador de inflamación yactividad en pacientes con EII. La microalbuminuria seríael resultado del aumento de la permeabilidad de la micro-circulación renal o de la pérdida de glicosaminoglicanos dela membrana basal glomerular en respuesta al incrementode citoquinas liberadas (interleukina 1, interleukina 6, fac-tor de necrosis tumoral α) por leucocitos y fibroblastos in-testinales, los cuales serían activados como consecuenciadel daño tisular local(8).


EII


Cabría plantear si sería oportuno en estos pacientes el tra-tamiento con fármacos antiproteinúricos, como los IECAso los inhibidores del receptor de la angiotensina (ARA-II),ya que la proteinuria constituye por sí misma uno de losprincipales factores de progresión de daño renal.

Glomerulonefritis

La asociación de EII y glomerulonefritis es infrecuente, yes difícil saber si es meramente casual. Se han descritomenos de 30 casos en la literatura médica(59) pero en oca-siones ha llevado a la muerte del paciente(60). Entre lasafecciones glomerulares, la más frecuentemente descritaha sido la nefropatía IgA(61-65), aunque también se han aso-ciado la glomerulonefritis membranoproliferativa(7,66-68),mesangioproliferativa(69,70), membranosa(62,71,72) o mediadapor anticuerpos antimembrana basal glomerular(59) y sín-drome nefrótico por cambios mínimos(73-75). La enfermedadrenal ocurre en el contexto de EII activa en la mayoría delos casos, aunque en otros no concurre actividad de laEII(6,7,73).El mecanismo patogénico responsable del daño glomeru-lar en la EII es aún desconocido. La liberación de antíge-nos locales debido a la inflamación intestinal y la conse-cuente formación de anticuerpos e inmunocomplejospodrían inducir daño glomerular, habiéndose detectadoanticuerpos anticolon, activación del complemento e in-munocomplejos circulantes en pacientes con EII(6,76). Ex-perimentalmente se ha podido comprobar cómo la inocu-lación de tejido gastrointestinal de pacientes con ECinduce daño glomerular mediado por inmunocomplejos(77).En otros casos la producción anormal de citoquinas por dis-función de linfocitos T se sugiere como mecanismo pato-génico común de la EII, la nefropatía de cambios mínimosy la psoriasis(77). Los hallazgos de un nivel elevado de fac-tor de necrosis tumoral alfa (TNF) y el tratamiento efectivocon infliximab, un inhibidor de TNF, para ambas enferme-dades (EII y psoriasis) sugiere una relación entre ellas(78).

Complicaciones renales asociadas a

fármacos utilizados en pacientes con EII

Mesalazina

Aunque el 5-ASA comparte similitudes estructurales con laaspirina y fenacetina no hay evidencias de nefropatía rela-cionada con antiinflamatorios no esteroideos en pacientestratados largo tiempo con 5-ASA(79). Sin embargo, en rela-ción con el empleo de mesalazina se han comunicado al-gunos casos de nefrotoxicidad potencialmente irreversible,en los que si bien se han descrito entidades como la dia-betes insípida nefrogénica(80) y el síndrome nefrótico(81), esla nefritis intersticial, la patología renal que con mayor fre-cuencia ocasiona este fármaco(8,82-85). La afectación renal

puede ocurrir en 1 de cada 100 pacientes, pero la nefritisintersticial clínicamente significativa ocurre en menos de 1de cada 500 pacientes tratados con este fármaco(82). Los datos relacionados con el potencial nefrotóxico del tra-tamiento con 5-ASA son contradictorios. Algunos estudiosinforman de una incidencia de nefritis intersticial de másdel 1% y otros sugieren que no tiene ningún efecto sobrela función renal(85). Gisbert y cols. en una exhaustiva revi-sión del tema en el año 2007 determinan una media anualde riesgo de nefrotoxicidad de los diversos estudios revi-sados de 0,26%/paciente(86).Algunos estudios epidemiológicos de casos-control(87,88)

muestran que pacientes que toman preparaciones de 5-ASA tienen aumentado el riesgo de afectación renal, conun OR ajustado de 2,48, aunque su incidencia es baja y norelacionada con la dosis o tipo de preparado y podría atri-buirse parcialmente a la enfermedad de base; y que su dis-continuación lleva a la recuperación de la función renal enel 85% de los pacientes(83). Se desconoce el mecanismo por el que la mesalazinaejerce su efecto nefrotóxico, barajándose, además de po-sible nefrotoxicidad dependiente de la dosis(83), un fenó-meno de hipersensibilidad idiosincrásica independientede la dosis, ya que en casi todos los casos existe un in-tervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento y la apa-rición del daño renal(89,90).La identificación temprana y la retirada de este fármacopueden dar lugar a una reversión parcial o total de la dis-función renal por lo que se ha sugerido un control de cre-atinina mientras se mantenga el tratamiento con mesala-zina(84). Incluso se han encontrado diferencias pronósticasen relación a la duración del tratamiento, con menos de 10meses de tratamiento recuperaban la función renal másdel 83% de pacientes frente al 30% si el periodo de tra-tamiento se prolongaba 18-34 meses(85). Respecto a los salicilatos tópicos son fármacos muy se-guros, objetivándose que la aparición de efectos secun-darios a largo plazo es la misma que con el placebo(91).

Fármacos anticalcineurínicos: ciclosporina y

tacrolimus

Los pacientes en tratamiento con fármacos anticalcineu-rínicos como ciclosporina (CyA) y tacrolimus tienen altoriesgo de desarrollar daño renal(92,93). La nefrotoxicidad semanifiesta como fracaso renal agudo, efecto mayoritaria-mente reversible tras la reducción de dosis o supresión delfármaco(94-96) y como enfermedad renal crónica progresiva,que generalmente es irreversible(95,96). Por ello, debe demonitorizarse durante el tratamiento con CyA la función re-nal de modo que si la creatinina aumenta > 30% se reco-mienda disminuir la dosis de ciclosporina un 25%.

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Existen múltiples interacciones farmacológicas que au-mentan o disminuyen la concentración de ciclosporinasanguínea o favorecen la nefrotoxicidad (Tabla II). El riesgode nefrotoxicidad asociado a la CyA se ve aumentado deforma significativa por el uso concomitante de los antiin-flamatorios no esteroideos, el contraste endovenoso, la an-fotericina B, el metotrexato y los aminoglucósidos.En un reciente estudio retrospectivo(97) en el que se analizala toxicidad asociada al tratamiento con ciclosporina en111 pacientes con EII, se describe una nefrotoxicidad graveque obligó a la suspensión del fármaco en 6 pacientes(5,4%), una nefrotoxicidad leve que se solucionó tras ajus-tar las dosis en el 19% y una alteración de la correcta fun-ción renal también en un 19% de estos pacientes.De forma prospectiva y controlada, tan sólo se han pu-blicado 2 artículos(98-99) que incluyen globalmente 50 pa-cientes en los que no se describe ningún efecto adversorenal, lo que podría ser alentador en su utilización para lainducción de remisión de CU grave(100). Sin embargo, entratamientos a largo plazo y a dosis altas deberían evi-tarse(101). En el uso agudo de la ciclosporina, se debe uti-lizar la dosis mínima efectiva, se deben monitorizar los ni-veles sanguíneos y se debe controlar periódicamente lafunción renal; con estas medidas pueden minimizarselos riesgos.

Otros fármacos

Aunque no es un tratamiento específico de los pacientescon EII, hay antibióticos potencialmente nefrotóxicos, so-bre todo en el contexto de deshidratación del paciente, yque también podrían aumentar la toxicidad de otros fár-macos como ciclosporina. También es necesario conocer que nuevos inmonomodu-ladores como infliximab pueden, aunque raramente, desen -

cadenar desórdenes autoinmunes como lupus inducido(102)

o vasculitis con afectación glomerular(103,104).

Conclusiones y recomendación final

Las complicaciones renales y urológicas no son tan infre-cuentes en pacientes con enfermedad inflamatoria intes-tinal, y pueden estar directa o indirectamente relacionadascon el proceso de la enfermedad subyacente o con su tra-tamiento. Muchos de estos pacientes tienen una enfer-medad asintomática, o los síntomas urinarios son inespe-cíficos o ensombrecidos por síntomas intestinales. Cuando una complicación renal se considera significa-tiva desde el punto de vista de su clínica, la progresión dela enfermedad o el daño renal puede estar ya claramenteestablecido y ser irreversible. Estos riesgos requieren unalto grado de diligencia por parte de los especialistas quesiguen habitualmente a estos pacientes; precisamentepor ser una enfermedad crónica, el seguimiento correctode estos pacientes puede facilitar la detección precoz detrastornos renales, en una fase mucho más tratable(4,5). La determinación periódica de la creatinina plásmática y elcálculo del filtrado glomerular por la fórmula de Cockrcofto la ecuación MDRD, que ya reflejan la mayoría de labo-ratorios clínicos, tal y como aconseja el documento de con-senso de la Sociedad Española de Nefrología y la SociedadEspañola de Bioquímica Clínica y Patología Molecular(105),la vigilancia y control de factores conocidos de riesgo deprogresión de la enfermedad renal como HTA, diabetes,proteinuria o edad avanzada; así como otros factores co-adyuvantes como situaciones de deshidratación o em-pleo de posibles nefrotóxicos, y sobre todo la sospecha ydetección precoz de problemas renales más específicospara una oportuna referencia al especialista, pueden ser lasclaves para evitar la progresión del daño renal hacia situa-ciones más graves o irreversibles que limiten la calidad devida y supervivencia del paciente (Tabla III).


EII

Aumentan toxicidad de CyA Disminuyen

toxicidad de CyA

Macrólidos Acetazolamida Fenitoína

Fluorquinolonas Danazol Nafcilina

Antifúngicos Alcohol Fenobarbital

Imipenem AntiH2 Isoniazida

Bloqueantes de calcio Colchicina Octeotrido

Andrógenos Sulindac Carbamacepina

Corticoides Metoclopramida Cotrimoxazol

Anticonceptivos orales Lovastatina Rifampicina

Tabla II. Interacciones farmacológicas con ciclosporina.

Factores de riesgo Factores protectores

Proteinuria Prevención

HTA Diagnóstico precoz

Diabetes Tratamiento precoz

IRC previa

Edad avanzada

Deshidratación

Nefrotóxicos

Tabla III. Factores en el desarrollo de insuficiencia renal.


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Manejo de la artropatía asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal

J. Etchevers, I. Ordás, E. RicartDepartamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. España.

• Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): estos fárma-cos tienen un papel fundamental en el control del dolory la rigidez y son el tratamiento de primera elección, aun-que su uso en la EII es controvertido por el posible riesgode desencadenar brotes(5). Sin embargo, existe evidenciasuficiente para indicarlos cuando es necesario, sobretodo si es por tiempo limitado y a bajas dosis ya que elporcentaje de pacientes con EII “sensibles” a los AINEses sólo de un 15%. Se recomienda prestar especial aten-ción a los síntomas de actividad de la EII después de ini-ciar el tratamiento y evitar su uso únicamente en aquelloscon historia previa de brotes relacionados con el con-sumo de AINEs(6). Los inhibidores selectivos de la COX-

Introducción

Las manifestaciones extra-intestinales (MEIs) ocurren enun tercio de los pacientes con EII. Los trastornos articula-res representan la MEI más frecuente, aproximadamenteel 30% de los pacientes van a presentar algún trastorno ar-ticular a lo largo de su enfermedad(1). Aunque la patogé-nesis de esta asociación no está completamente aclarada,se postula que ante una predisposición genética se pro-duce una activación del sistema inmune por los antígenosentéricos microbianos con aumento de la permeabilidadintestinal y posterior migración de los linfocitos-T activa-dos a la sinovial (eje intestino-sinovial) induciendo infla-mación articular(2).

Clasificación y diagnóstico

Las artritis asociadas a la EII se denominan artropatías en-teropáticas y se incluyen dentro de las espondiloartropa-tías seronegativas. Se pueden presentar como artritisperiférica, artritis axial o trastornos periarticulares. La artri-tis periférica se subdivide en 2 grupos (tipo 1 pauciarticu-lar y tipo 2 poliarticular) con diferencias en su distribucióne historia natural. El diagnóstico es clínico, con dolor, hin-chazón y aumento de la temperatura de las articulacionesafectadas. La radiología suele ser normal(3-4) (Tabla I). La afectación axial incluye la sacroileítis y la espondilitisanquilosante (EA). Clínicamente se manifiestan con dolorde espalda tipo inflamatorio y dolor de nalgas esporádico,alternante con rigidez matutina. Cabe destacar que la ma-yoría de las sacroileítis son asintomáticas. Para su detec-ción son útiles la radiología simple, la tomografía o laresonancia magnética, siendo ésta ultima el método deelección para la detección precoz de cambios inflamato-rios y de alteraciones en el cartílago. Actualmente el diag-nóstico de EA se basa en los criterios modificados deNueva York(3) (Tabla II).

Tratamiento

• Medidas generales: programas de ejercicios apropiadosy regulares, fisioterapia, hidroterapia, y estiramientos pa-sivos. Debe evitarse el uso de entablillados, correctoreso corsés. En caso de artritis periférica tipo 1 es impor-tante optimizar el tratamiento de la EII activa.

Terapéutica breve EII

Tabla I. Clasificación de la artropatía enteropática.

Artritis periférica

• Tipo 1 (pauciarticular)

– Menos de 5 articulaciones afectadas

– Ataques agudos, autolimitados (<10 semanas)

– En relación con actividad de la EII

– Fuerte asociación con otras MEIs

• Tipo 2 (poliarticular)

– 5 ó más articulaciones afectadas

– Síntomas persistentes durante meses o años

– Curso independiente de la EII

– Asociación probable con uveítis pero con ninguna otra MEI

Artritis axial

• Sacroileítis

• Espondilitis anquilosante

Otras manifestaciones

• Artralgias

• Entesitis

• Tendinitis

• Periostitis

• Osteopatía hipertrófica

• Lesiones granulomatosas articulares


Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 149

II son tan eficaces como los AINEs con porcentajes deexacerbación de la EII descritos del 7.5 al 11.5%.

• Sulfasalazina y mesalazina: son beneficiosos para la en-fermedad articular periférica. Su utilidad en la EA se li-mita a mejorar la rigidez matutina sin efectos funcionales,analgésicos o de movilidad espinal(7).

• Inmunosupresores: el metotrexate tiene algún efecto be-neficioso en caso de afectación articular periférica; sinembargo, una reciente revisión sistemática no demostrósu superioridad respecto a placebo para la EA(8). La aza-tioprina, fármaco de efectividad demostrada en la EII,tiene escasa eficacia en el tratamiento de la artropatíaenteropática.

• Probióticos: estudios con VSL#3 en animales y un es-tudio piloto en pacientes sugieren su utilidad en pa-cientes con artralgias en estadios precoces de laenfermedad.

• Terapia biológica: el mayor impacto en el tratamiento delas espondiloartropatías se produjo con las terapias anti

TNF-α. Infliximab, adalimumab y etanercept han de-mostrado ser altamente eficaces para la enfermedad ar-ticular tanto periférica como axial. Dado que eletanercept no tiene eficacia en la EII, su uso en la artro-patía enteropática no está justificado. El tratamiento bio-lógico debe considerarse como segunda opciónterapéutica para aquellos pacientes que son refractarioso intolerantes a los AINEs(9-10).

Conclusiones

La patología articular es la MEI más frecuente de la EII.Tiene un impacto significativo en la calidad de vida ypuede originar trastornos invalidantes. En el caso de la ar-tritis periférica tipo 1, debe optimizarse el tratamiento dela EII activa. En el caso de los otros tipos de artropatías en-teropáticas, el tratamiento de primera elección son losAINEs y en caso de estar contraindicados o de refracta-riedad a los mismos, debe considerarse el uso de agentesanti TNF-α.

1. Criterios clínicos

a) Dolor lumbar y rigidez > 3 meses que mejora con el ejercicio y no con el reposo

b) Limitación de la movilidad lumbar en plano frontal y sagital

c) Limitación de la expansión torácica

2. Criterios radiológicos

• Grado 1: cambios sospechosos

• Grado 2: mínimas anormalidades: pequeñas áreas con erosión/esclerosis

• Grado 3: anormalidades inequívocas: erosiones, esclerosis, estenosis o anquilosis parcial

• Grado 4: grave. Anquilosis total.

1. EA definitiva: criterios radiológicos + al menos un criterio

clínico

2. EA probable: a) presencia de 3 criterios clínicos, o b)

presencia de criterios radiológicos sin ningún criterio

clínico

Tabla II. Criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de espondilitis anquilosante.

Criterios diagnósticos

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TERAPÉUTICA BREVE







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Resumen

Se trata de un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y multicéntrico. Su objetivo es comparar la eficacia de me-tronidazol (3 meses) más azatioprina durante (1 año) frente a metronidazol más placebo en la prevención de la re-currencia postquirúrgica endoscópica en pacientes intervenidos por enfermedad de Crohn con “alto riesgo” dereaparición de enfermedad. El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes con recurrencia endoscó-pica significativa en neoileon a los tres y a los doce meses, entendiendo como tal un índice de Rutgeerts mayor oigual a 2. Ochenta y un pacientes fueron randomizados para iniciar el estudio; 19 lo discontinuaron de forma precoz. Se de-tectó una recurrencia endoscópica significativa a los doce meses en 14 de 32 pacientes (43,7%) en el grupo tratadocon azatioprina asociada a metronidazol frente a 20 de 29 (69%) en el grupo con metronidazol (P=0,048). En el aná-lisis por intención de tratar las diferencias también fueron estadísticamente significativas. Los autores concluyenque, a pesar de que el estudio se ha realizado en una población con alta probabilidad de recurrencia, el procentajeal año de aparición de la misma es bajo, probablemente por el tratamiento en ambos grupos con metronidazol. Eluso concomitante de azatioprina resulta en una menor recurrencia endoscópica a los 12 meses. Los autores reco-miendan el tratamiento combinado en todos los pacientes con enfermedad de Crohn intervenidos con alto riesgode recurrencia.

Summary

This is a multicentre, prospective and randomized clinical trial. The aim of the study was to compare treatment withmetronidazole (3 months) versus metronidazole and azathioprine (1 year) to reduce the recurrence of postoperativeCrohn’s disease in “high risk” patients. The primary end-point was the proportion of patients with significant en-doscopic recurrence in the neoileum at 3 and 12 months after surgery.Eighty-one patients were randomized to start the study; 19 discontinued early. Significant endoscopic recurrence wasobserved in 14 of 32 (43,7%) patients in the azathioprine group and 20 of 29 (69%) in the placebo group at month12 (P=0.048). Intention-to-treat analysis differences were also significant. Authors concluded that despite the highrecurrence risk, the overall incidence of significant recurrence was rather low, probably owing to the metronidazoletreatment that all patients received. Concomitant azathioprine treatment resulted in lower endoscopic recurrence 12months postsurgery. In conclusion, authors recommended combined treatment in postsurgical setting in patientswith enhanced risk.

Palabras clave

Enfermedad de Crohn, recurrencia postquirúrgica, azatioprina, metronidazol.

Keywords

Crohn´s disease, postoperative recurrence, azathioprine, metronidalzole.

Therapy of Metronidazole with azathioprine to prevent postoperativerecurrence in Crohn´s disease: a controlled randomized trialTerapia de metronidazol más azatioprina para prevenir la recurrencia postquirúrgica en la enfermedad deCrohn: un ensayo clínico aleatorizado y controladoD´Haens G, Vermeire S, Van Assche G, Noman M, Aerden I, van Olmen G, Rutgeerts P.

Gastroenterology 2008,135:1123-1129.

P. Nos Mateu1, J.P. Gisbert2

1Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia. CiberEHD.2Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. CiberEHD.

Lectura crítica de la literatura EII


151Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

¿Se orienta el ensayo clínico a una pregunta

claramente definida?

Sí. Se plantea una pregunta concreta que es conocer si la ad-ministración de azatioprina es superior a placebo en la pre-vención de la recurrencia morfológica postquirúrgica en lospacientes con enfermedad de Crohn. En el estudio todos los pacientes llevan tratamiento con me-tronidazol (250 mg tres tomas al día durante tres meses) yse compara la asociación de azatioprina 100-150 mg al díadurante un año frente placebo. La población del ensayo está bien definida: pacientes conenfermedad de Crohn que han sido intervenidos y en losque se ha realizado una resección ileal o ileocecal y unaanastomosis ileocólica y pertenecen a población con “altoriesgo” de recidiva. Se entiende como alto riesgo que pre-senten al menos uno de los siguientes factores de riesgo:edad menor de 30 años, fumador activo, uso de corticoidesen los tres meses previos a la cirugía, más de una resecciónquirúrgica y enfermedad fistulizante (entendiendo como talla presencia de absceso o fístula como indicador de cirugía).

¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a

los tratamientos?

Sí. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a cada brazo deltratamiento. No obstante, aunque se especifica el sistemade aleatorización que se empleó (secuencias aleatorias porun programa escrito en Visual Basic) no se indica si se man-tuvo oculta la secuencia de aleatorización, es decir, si exis-tió desconocimiento por parte de los investigadores deltratamiento que le iba a corresponder al siguiente paciente,con el fin de evitar modificaciones subjetivas en la inclusiónde casos.

¿Fueron considerados adecuadamente hasta

el final del estudio todos los pacientes que

entraron en él?

Sí. El seguimiento fue completo hasta la semana 52. Se re-alizó un análisis por intención de tratar, asumiendo que en lospacientes en los que no se realizó valoración al año se habíafracasado, y otro por protocolo. Los autores refieren deta-lladamente en la Figura 1 del artículo el flujo de pacientescon las pérdidas y en el texto los motivos de las mismas.Fueron evaluables 61 pacientes al final del estudio, lo quesupone que se perdieron 20 pacientes y ello es una propor-ción asumible.

¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los

pacientes, los clínicos y el personal del

estudio?

No se especifica adecuadamente; no sabemos si los pa-cientes conocían o no el tratamiento que recibían. El único

Comentario

Entre el 40% y el 75% de los pacientes con enferme-dad de Crohn requerirán una resección quirúrgica en los5 y 15 primeros años tras el diagnóstico, respectiva-mente(1,2). El concepto de recurrencia postquirúrgica su-pone la reaparición de lesiones “de novo” tras laresección de la zona macroscópicamente afecta. Carac-terísticamente, ello acontece en la vertiente ileal de laanastomosis (neoileon) tras una resección ileal o ileocó-lica y con una frecuencia cercana al 80% al año (en al-gunas series incluso más elevada)(3). Desde los estudiosclásicos del grupo de Leuven (Rutgeerts y colaborado-res), se sabe que a mayor gravedad de las lesiones de-tectadas en el seguimiento endoscópico mayorposibilidad de síntomas(4). El índice endoscópico dise-ñado por este grupo, cuya escala va de 0 a 4, ha sido uni-versalmente utilizado en los ensayos clínicos que hanvalorado distintos fármacos en la prevención de la recu-rrencia. Numerosos estudios han intentado identificarfactores relacionados con un mayor riesgo de recidiva yel consumo de tabaco ha sido el más presente en todosellos(5). Los fármacos que han sido estudiados en la pre-vención de la recurrencia han tenido un éxito limitado.Los aminosalicilatos solo han probado un beneficio mar-ginal y se utilizan en pacientes con bajo riesgo de recu-rrencia(6). Los inmunosupresores no se han valorado deforma consistente y definitiva en esta indicación; los dosestudios publicados al respecto o bien utilizan dosis 6-mercaptopurina posiblemente insuficientes (50 mg)(7) obien han incluido pacientes en los que se había realizadouna estricturoplastia, intervención que no reseca eltramo afecto(8). La administración de metronidazol du-rante tres meses después de la resección ha demos-trado su ventaja frente a placebo y por ello serecomienda en las guías de práctica clínica. El trata-miento más prolongado es posible que se gravara poruna mayor toxicidad. Recientemente se ha publicado elprimer ensayo clínico controlado que evalúa, con éxito,el papel del infliximab en la prevención morfológica de larecurrencia postquirúrgica(9).El estudio que vamos a revisar críticamente titulado“Therapy of Metronidazole with azathioprine to preventpostoperative recurrence in Crohn´s disease: a contro-lled randomized trial” ha sido recientemente publicadoen Gastroenterology por el grupo de Leuven. Para la eva-luación crítica de ese artículo seguiremos la metodologíapropuesta por el grupo CASP (Critical Appraisal SkillsProgramme o programa de habilidades en lectura crítica)que tiene como objetivo ayudar a desarrollar habilidadescon el fin de efectuar una lectura crítica de la literaturacientífica.

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA



copio. También cabe remarcar que los pacientes con unIR=2 con ileítis aftosa difusa podrían tener un pronósticodistinto que aquellos con un IR=2 con ulceración de laanastomosis, en esta última probablemente intervienenmás factores isquémicos que la propia reaparición de laenfermedad. Recientemente se ha sugerido la diferen-ciación entre índice de Rutgeerts 2a y 2b para estas dossituaciones, apuntando que la evolución puede ser dis-tinta(9).Con todas estas reflexiones sobre el patrón de medida dela eficacia del tratamiento, el porcentaje de recurrencia en-doscópica (análisis por protocolo) fue del 43,7% en elgrupo tratado con azatioprina y de 69% de los pacientescon placebo a los 12 meses (P=0,048). En el análisis porintención de tratar, el artículo refiere que el porcentaje derecurrencia endoscópica es del 55% en el grupo tratadocon azatioprina y del 78% en el grupo control. En la Figura2 se expresa la proporción de pacientes con recurrenciasignificativa en los meses 3 y 12. Se expresan los por-centajes en cada grupo con su significación estadística (c2

y test exacto de Fisher). Como medida del efecto del tratamiento hemos calculadocon el programa diseñado para CASPe el valor del NNT(número necesario a tratar) (http://www.redcaspe.org/he-rramientas/hojas.asp). El valor es del NNT 4, es decir quese precisa tratar a 4 pacientes para obtener un beneficioadicional sobre el grupo control.

¿Cómo es la precisión de la estimación del

efecto del tratamiento?

No se dan detalles sobre el riesgo relativo y tampoco seexpresa el intervalo de confianza (IC) con lo que no seaportan datos sobre la precisión del efecto del trata-miento. Hemos procedido al cálculo del IC del porcentajede pacientes en remisión morfológica a los doce meses(Programa Epidat) y es amplio, los valores son de 38%-72% en el grupo tratado con azatioprina y de 64%-92% enel grupo control. Es decir es la precisión de la estimacióndel efecto es baja. El intervalo de confianza que hemos calculado para el NNTes de 2 a 29. Ello significa que, si bien hemos de tratar a4 pacientes (valor del NNT) para obtener un beneficiosobre el grupo control, pude ser que debamos tratardesde 2 hasta 29. El intervalo de confianza quizás sea ex-cesivo.

¿Pueden aplicarse estos resultados en tu

medio o población local?

Sí. Pero es importante matizar que nuestra población po-dría ser diferente a la referida, especialmente en lo queconcierne a la proporción de pacientes que llegan a la ci-

dato realmente detallado, y que ciertamente es el más im-portante al tratarse del objetivo primario, es que el en-doscopista que realizó la cuantificación del índice deRutgeerts no conocía a qué rama de tratamiento habíasido asignado el paciente.

¿Fueron similares los grupos al comienzo del

ensayo?

Sí. Como se muestra en la tabla 2 del artículo, no hubo di-ferencias entre los grupos en cuanto al sexo, edad media,número de intervenciones previas, hábito tabáquico nipeso. Tampoco lo hubo en las variables consideradascomo de “alto riesgo” de recidiva: número de pacientescon menos de 30 años, uso de azatioprina previo, uso deesteroides en los 3 meses previos y enfermedad fistuli-zante.

¿Al margen de la intervención en estudio los

grupos fueron tratados de igual modo?

Sí. En el apartado de tratamiento se especifica las posibi-lidades de tratamientos concomitantes y en el apartadode procedimientos del estudio se detallan las evaluacio-nes clínicas, analíticas y endoscópicas recibidas que fue-ron las mismas en ambos grupos.

¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento?

La variable principal de valoración (endpoint primario)viene determinada por la puntuación del índice de Rutge-erts (IR). Un IR=0 supone que en la ileoscopia no se evi-dencian lesiones, IR=1 supone que se visualizan menosde 5 lesiones aftosas, IR=2 supone que se han visualizadoo bien mas de 5 lesiones con mucosa normal entre ellaso bien úlceras grandes o confinadas a la anastomosis ile-ocólica en una distancia menor a 1 cm. Se considera fra-caso del tratamiento la aparición de lesiones cuantificadascomo un IR > 2.El IR está considerado el patrón oro en la cuantificaciónlesiones endoscópicas y ha sido utilizado en todos los en-sayos clínicos controlados que han valorado la eficacia defármacos para prevenir la recurrencia, pero nos gustaríamatizar dos consideraciones. Una es que no ha sido vali-dado y otra es que fue diseñado para la exploración deuna longitud de 30 cm de ileon(4). En el estudio que esta-mos analizando (igual que en otros que utilizan el IR) se su-pone que en todos los pacientes se ha conseguido lavisualización de 30 cm de neoileon puesto que no hay pér-didas por no haber podido cuantificar el índice. Es impor-tante remarcar este hecho pues el paso de un índice 1 (nofracaso de tratamiento) a 2 (fracaso) lo puede determinarel número de aftas presentes (más o menos de 5) y ellopuede depender de la longitud visualizada con el endos-

EII


Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA

153

es posible que algunos pacientes en nuestro medio pue-dan estar infratratados.

¿Los beneficios a obtener justifican los

riesgos y los costes?

El presente estudio propone una nueva estrategia de ac-tuación frente a la pauta de tratamiento habitual. La nuevaestrategia propuesta supone administrar azatioprina du-rante un año añadida a metronidazol. Los riesgos son mí-nimos y los costes también son mínimos, ambasmedicaciones son baratas. Sería importante remarcar quepese a esta combinación, al año el 43,7% de los pacien-tes presentan una recurrencia significativa con lo quesigue siendo un porcentaje elevado de pacientes en losque no se obtiene el beneficio deseado.En resumen, de los resultados obtenidos los autores su-gieren la utilización de la combinación metronidazol másazatioprina tras la resección ileocecal en pacientes dealto riesgo, aunque los beneficios probablemente seandiscretos es una opción barata y relativamente seguraque podemos ofrecer a nuestros pacientes para dismi-nuir el porcentaje de reaparición morfológica de enfer-medad.

rugía con tratamiento inmunomodulador, 6% en el estudioy 36% en un estudio reciente realizado nuestro medio(9).

Por lo demás, el porcentaje de fumadores es similar al denuestra población y el resto de características de los pa-cientes también. Probablemente en nuestro país estémás extendido el uso de inmunosupresores en los pa-cientes con alto riesgo tras la cirugía.

¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados

de importancia clínica?

Probablemente sí. Además de la variable principal del es-tudio (cuantificación de la recurrencia morfológica) se va-loraron como objetivos secundarios la puntación CDAI >250, la gravedad de la recurrencia y la presencia de efec-tos adversos. Se comenta en el texto que el hábito tabá-quico no ha influido en los resultados, aunque no se dandatos detallados ni se define qué estadística se ha utili-zado para medir este efecto.Cabe hacer también alguna consideración al respecto dela dosis utilizada de azatioprina, puesto que está demos-trado que debe ser de 2,5 mg/Kg de peso. En el estudio,la dosis utilizada es de 100 mg para los que pesan menosde 60 Kg y 150 para los que pesan más. Con esta pauta

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https://www.researchgate.net/publication/23275818_Postoperative_Crohn's_disease_recurrence_A_practical_approach?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2

https://www.researchgate.net/publication/23275818_Postoperative_Crohn's_disease_recurrence_A_practical_approach?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2

https://www.researchgate.net/publication/16464243_Rutgeerts_P_et_al_Natural_history_of_recurrent_Crohn's_disease_at_the_ileocolonic_anastomosis_after_curative_surgery_Gut_25_665-672?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2



https://www.researchgate.net/publication/20762444_Rutgeerts_P_et_al_Predictability_of_the_postoperative_course_of_Crohn's_disease_Gastroenterology_99_956-963?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2



https://www.researchgate.net/publication/23229218_The_effect_of_smoking_after_surgery_for_Crohn's_disease_A_meta-analysis_of_observational_studies?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2



https://www.researchgate.net/publication/23706644_Infliximab_Prevents_Crohn's_Disease_Recurrence_After_Ileal_Resection?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2



https://www.researchgate.net/publication/19238785_Farmer_RG_Whelan_G_Fazio_VW_Long-term_follow-up_of_patients_with_Crohn's_disease_Relationship_between_the_clinical_pattern_and_prognosis?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2










https://www.researchgate.net/publication/288667493_Azathioprine_and_mesalamine_for_prevention_of_relapse_after_conservative_surgery_for_Crohn's_disease?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2




https://www.researchgate.net/publication/299270375_Impact_of_azathioprine_on_the_prevention_of_postoperative_Crohn's_disease_recurrence_Results_of_a_prospective_observational_long-term_follow-up_study_vol_14_pg_508_2008?el=1_x_8&enrichId=rgreq-beacc682-8eca-44f8-8b8a-254e1b8f08c8&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzIzNjgwMzg3O0FTOjEwMjg5OTM0NjU3NTM3M0AxNDAxNTQ0NTI1MDE2





ABRILIII Curso Nacional de Emergencias enGastroenterología y hepatología16-18 de abrilHuesca. Palacio de Congresos de Huescahttp://www.indogastro.org

MAYOII Curso Geteccu de EII para cirujanos. DiálogoGastroenterología-Cirugía en EII15 de mayo Hotel NH Eurobuilding. Madridhttp://www.geteccu.org/

XIII Congreso Nacional de la Asociación Españolade Coloproctología 27-29 de mayoBarcelona. Hotel Fira Palacehttp://www.rnaec2009.com

Digestive Disease Week 200930 mayo – 4 junioMcCormick Place. Chicago. Illinois. EE.UU.www.ddw.org

JUNIOSED Semana de las Enfermedades Digestivas13-16 de junio Centro de Convenciones Norte IFEMA. Madridwww.sepd.es/sed

AGOSTONGM 2009 - Neurogastroenterology & MotilityJoint International Meeting 26-30 de agostoHilton Chigaco. Chicago. Illinois.NGM 2008, 45685 Harmony LaneBelleville, MI 4811United States http://www.fbgweb.org

OCTUBREXX Reunión Nacional de GETECCU2 y 3 de octubreMadrid. Hotel Meliá Castillahttp://www.geteccu.org/

UEGW-2009 - 17th United EuropeanGastroenterology Week 18-22 octubreLondres. Reino Unido. CPO Hanser Service GmbH Tel: +49 303 006 690 [email protected]://www.cpo-hanser.de

III Curso de formación continuada paraGastroenterólogos22 de octubreHotel Auditorium. Madridhttp://www.geteccu.org/

2 0 0 9

• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivode profesionales interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se hacreado la sección “Cartas al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias ocomentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar laaceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todas las necesidades deFormación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.

• Pueden remitir sus cartas a:Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid). E-mail: [email protected]. Referencia: EII al día. Cartas al director.

Cartas al director

Noticiario EII


155Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009

Normas para el envío de trabajoEII

NORMAS GENERALES

Entrega de originales

Los manuscritos pueden remitirse a la siguiente direc-ción de correo electrónico [email protected],o bien enviarse a esta dirección de correo postal:

Adalia farmaAp. Correos nº 428290 LAS MATAS (MADRID)

Los textos se entregarán sobre un soporte informáticode uso extendido (disquete, CD-ROM…) y realizadoscon un procesador de textos tipo Word. El CD o dis-quete deberá venir correctamente identificado, rese-ñando el nombre del autor y el título de artículo.Complementariamente se adjuntará un juego impresoen hojas de tamaño DIN-A4, escritas en tipo de letraArial y tamaño 12 pt. a doble espacio, con las páginasnumeradas.

Contenido del manuscrito

El contenido del manuscrito deberá ajustarse al si-guiente esquema:a) Carta de presentación

En esta carta de presentación se hará mención expresadel título propuesto para el artículo, así como el nombrecompleto de todos los autores, entendiéndose quetodos los autores firmantes del manuscrito han acep-tado los contenidos del mismo. Además, se hará men-ción expresa de la originalidad del artículo, indicando queéste no ha sido publicado en ninguna otra revista o libro.

b) Primera página• En la primera página deberá aparecer el título del

artículo, el nombre completo y filiación de todos y

Los manuscritos presentados a la revista ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA se adecuarán alas recomendaciones del Comité Internacional de editores de revistas Médicas en su última revisión de octu-bre de 2008. http://www.icmje.org/

A continuación se exponen unas normas generales para presentación de originales, y seguidamente, apare-cerán las normas específicas para cada una de las secciones de esta revista.

cada uno de los autores, así como una dirección decorreo electrónico y teléfono de contacto de losmismos.

• A continuación, aparecerá un resumen en españolque no deberá sobrepasar las 10 líneas de texto,así como su correspondiente traducción en inglés.

• También se recogerá un listado de palabras claveen español y en inglés de entre 5 y 8 palabras.

c) ArtículoLa extensión y estructura del artículo dependerá de loprevisto en cada una de las secciones

d) Figuras y tablasLas figuras y las tablas, deben ser originales y se intro-ducirán al final del manuscrito, en hojas aparte. Dentrodel texto deberán aparecer referenciadas en su lugar co-rrecto. Tanto las figuras como las tablas estarán nume-radas correlativamente, pero de forma independiente. Las tablas serán claras y con un diseño simpledonde se deje muy claro dentro de su estructura lajerarquización de sus contenidos. Las figuras han de tener muy buena calidad técnicae ir acompañadas de su correspondiente pie. Si seaportan originales en papel o diapositivas, estas de-berán ser originales y muy nítidas, y si se aportanoriginales en formato electrónico, estos han detener, como requisito, una resolución mínima de 300ppp al tamaño real al que vayan a ser reproducidas.Su número dependerá del establecido en cada unade las secciones de la revista.

e) BibliografíaLas citas bibliográficas deberán ir referenciadas dentrodel texto y adecuarse a las normas de Vancouver.


NORMAS POR SECCIONES

Sección Revisiones

• La estructura del manuscrito será la siguiente – Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)

• Estructura del texto – Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000 pa-

labras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90

Sección Debate

• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)


labras)– Límite de tablas y algoritmos: 3– Límite de figuras: 3– Límite de referencias bibliográficas: 20

Sección Publicaciones españolas en revistas

internacionales

• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)


labras)– Límite de referencias bibliográficas: 15

Sección Resumen de artículos relevantes

• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)


labras)– Límite de referencias bibliográficas: 15

Sección Enfermedades asociadas


• Estructura del texto – Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000

palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90

Sección Terapéutica breve



palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 2– Límite de figuras: 2– Límite de referencias bibliográficas: 10

Sección Medicina Basada en la Evidencia.

Lectura crítica de la literatura



palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15


EII


La cicatrización de la mucosa fue mejor enlos pacientes que recibieron el tratamientode dosis única de 2 gramos frente a los que la recibieron 2 veces al día.1

La combinación de Pentasa sobres 1 g(4 g/día) y Pentasa suspensión rectal(1 g/día) aumenta significativamente latasa de remisión y la tasa de mejoría.2

1. Dignass AU, Mross M, Klugmann T, Dietel P, Adamek H, Borner M, Bokemeyer B, Vinter-Jensen L, Silvennoinen J, Stijnen T, Oudkerk Pool M, Veerman H. Improved remission rates from once-versus twice-daily, mesalazine (Pen-tasa) granules for the maintenance of remission in ulcerative colitis: results from a multinational randomised controlled trial (Poster number OP-G-378) Gut 2008;57(Suppl 1):A1. 2. Marteau P, Probert C, Lindgren S, Gassull M, TanTG. Dignass A, Befrits R, Midhagen G. Rademaker J, Foldager M. Comparison of the efficacy and tolerability of oral 4 g PENTASA (mesalazine) for 8 weeks combined during the initial 4 week with either PENTASA 1 g/100 ml enemaor placebo enema in extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, parallel, double-blind trial. Abstract presented at The United European Gastroenterology Week (UEGW) Prague, September 2004, poster Tue-370.Full manuscript submitted to Gut, October 2004.

Pentasa línea completa

La administración única diaria mejora Las tasas de remisión1

P u b l i c a c i ó n d e G e T e c c u P a r a F o r m a c i ó n c o n T i n u a d a


VOLUMEN 8 | NÚMERO 2

VO

LUM

EN

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MER

O 2

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009

Año 2009 | ISSN 1696-7801

EII

REVISIONESn Enteroscopia en la EICI

n Consultas monográficas y unidades deenfermedad inflamatoria intestinal: ¿sonnecesarias?

n Citoaféresis en la enfermedad inflamatoriaintestinal: eficacia, aspectos técnicos yaplicabilidad práctica

n Factores psicosociales en la enfermedadinflamatoria intestinal: estado actual

DEBATEn ¿Tan importante es el tabaco en la enfermedadde Crohn?

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTASINTERNACIONALESn Clínica

n Investigación básica y aplicada


ENFERMEDADES ASOCIADASn Alteraciones renales en los pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal

TERAPÉUTICA BREVEn Manejo de la artropatía asociada a laenfermedad inflamatoria intestinal

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURAn Terapia de metronidazol más azatioprina paraprevenir la recurrencia postquirúrgica en laenfermedad de Crohn: un ensayo clínicoaleatorizado y controlado

NOTICIARIO

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Prevalence and Factors Related to Hepatitis B and C in Inflammatory Bowel Disease Patients in Spain:...

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Transcript of Prevalence and Factors Related to Hepatitis B and C in Inflammatory Bowel Disease Patients in Spain:...