Gynecologie Obstetrique & Fertilite 42 (2014) 732–740

Pratiques et tendances

Induction de l’ovulation par administration pulsatile de GnRHen 2014 : revue de la litterature et synthese des pratiques courantes

Ovulation induction by pulsatile GnRH therapy in 2014: Literature review and synthesis

of current practice

H. Gronier a,*, M. Peigne b, S. Catteau-Jonard b, D. Dewailly b, G. Robin b

a Service de gynecologie-obstetrique et medecine de la reproduction, centre hospitalier inter-communal de Poissy St-Germain, 10, rue Champ-Gaillard, 78303

Poissy cedex, Franceb Service de gynecologie endocrinienne et medecine de la reproduction, centre hospitalier regional universitaire de Lille, hopital Jeanne-de-Flandre, avenue

Eugene-Avinee, 59037 Lille cedex, France

1. Abreviations

GnRH gonadotropin-releasing hormone, anciennement appelee

GH growth hormone

SOPK syndrome de ovaires polymicrokystiques

OPK ovaires polykystiques

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 18 avril 2014Accepte le 8 juillet 2014

Disponible sur Internet le 22 septembre 2014

Mots cles :

Pompe a GnRH

Induction de l’ovulation

Amenorrhee hypothalamo-hypophysaire

Keywords:

Pulsatile GnRH

Ovulation induction

Hypothalamic amenorrhea

R E S U M E

L’indication majeure de l’administration pulsatile de GnRH est l’anovulation hypothalamique, qu’elle

soit de cause genetique ou acquise. La pompe a GnRH est un traitement simple et efficace des

amenorrhees hypothalamiques avec un taux de grossesse cumule compris entre 70 et 100 % apres

6 cycles, en regard d’un taux faible de complications et de grossesses multiples. Le nombre moyen de

cycles pour obtenir une grossesse sous pompe a ete evalue de maniere retrospective a 2,8. L’objectif de

cet article est de proposer sous forme de questions courtes un mode d’emploi simple et pratique de la

pompe a GnRH.

� 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

The hypogonadotropic hypogonadism is an easily treatable form of female infertility. The most common

cause of hypogonadotropic hypogonadism is functional hypothalamic amenorrhea. The GnRH pump is a

simple and effective treatment to restore fertility of patients with hypothalamic amenorrhea:

cumulative pregnancy rate is estimated between 70 and 100% after 6 cycles, compared to a low rate of

complications and multiple pregnancies. While only 2.8 cycles are on average required to achieve a

pregnancy with a pump, this induction of ovulation stays underused in France. The objective of this

paper is to propose a practical manual of pulsatile GnRH, in order to improve the accessibility of pulsatile

GnRH for patients with hypogonadotropic hypogonadism.

� 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

LHRH

FSH follicle-stimulating hormone

LH luteinizing hormone

hCG human chorionic gonadotropin

TSH thyroid stimulating hormone

PRL prolactine

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : drgronier@gmail.com (H. Gronier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.07.017

1297-9589/� 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

2. Introduction

Les troubles de l’ovulation representent environ 30 a 40 % descauses d’infertilite feminine [1]. Les traitements inducteurs del’ovulation regroupent le citrate de clomifene, les gonadotrophineset la pompe a GnRH. Ces traitements sont prescrits en casd’anovulation ou de dysovulation, sans autre anomalie associee aubilan d’infertilite (anomalie tubaire, masculine. . .).

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La pompe a GnRH est le traitement de reference d’inductionde l’ovulation en cas d’amenorrhee hypothalamique. Malgrel’efficacite indeniable de ce traitement le plus « physiologique »,il reste sous-utilise.

L’objectif de cet article est de proposer, sous la forme dequestions courtes, un mode d’emploi simple et pratique de lapompe a GnRH, en s’appuyant sur les donnees de la litteraturejusqu’en 2014 et sur notre experience clinique, pour permettre auplus grand nombre d’avoir acces a ce precieux outil therapeutique.

3. Quel est le role de la GnRH ?

La gondadotropin-releasing hormone (GnRH), anciennementnommee luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) a eteidentifiee au debut des annees 1970 [2]. Secretee par les neuronesa GnRH et liberee dans le systeme porte hypothalamo-hypophysaire,la GnRH est responsable de la secretion des gonadotrophines, FSH etLH par l’antehypophyse dans le sang peripherique [3] (confereFig. 1). La secretion de la GnRH est pulsatile [4,5] et cette pulsatiliteest indispensable au bon fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire [5–7]. Ainsi, la frequence et l’amplitude des pulses deGnRH guident la production et/ou la secretion preferentielle de FSHet/ou de LH selon les differentes phases du cycle menstruel : unepulsatilite plus lente sera plutot en faveur de la secretion de FSH,tandis qu’une pulsatilite plus rapide favorisera la secretion de LH.Pendant le cycle menstruel, on decrit classiquement un pulse deGnRH toutes les 90 min en debut de phase folliculaire, puis toutes les60 min en fin de phase folliculaire et enfin toutes les 240 minpendant la phase luteale [4,5]. C’est en 1980 qu’ont ete obtenues les2 premieres grossesses chez des patientes en amenorrhee hypotha-lamique grace a la supplementation pulsatile de GnRH [8,9]. Certainspraticiens ont egalement utilise l’administration pulsatile de GnRHpour induire la puberte chez des patientes presentant unhypogonadisme hypogonadotrope central [6].

4. A qui s’adresse l’administration pulsatile de GnRH ?

La pompe a GnRH s’adresse aux patientes presentant un troublede l’ovulation lie a un defaut de secretion ou d’action de la GnRH.

Fig. 1. Anatomie simplifiee du complexe hypothalamo-hypophysaire. Au sein de l’hypo

secretion de GnRH. Cette secretion de GnRH est pulsatile et va induire, apres circulation d

de la LH et de la FSH qui ont pour cible principale les ovaires chez la femme.

L’indication majeure de l’administration pulsatile de GnRH estl’anovulation hypothalamique, qui est caracterisee par uneamenorrhee hypo-estrogenique, c’est-a-dire ne repondant pasau test au progestatif, avec un taux d’estradiol bas en regard detaux bas, mais parfois normaux, de FSH et LH [10] et avec desovaires d’aspect normal ou multi-folliculaire a l’echographiepelvienne. L’anovulation d’origine hypophysaire se presente sousun tableau similaire d’amenorrhee centrale mais n’est pas uneindication de la pompe a GnRH, c’est pourquoi nous n’endetaillerons pas la prise en charge dans cet article.

Les principales etiologies d’anovulation hypothalamique sont :

� les causes genetiques ou congenitales, dont le diagnostic estsouvent realise devant un impuberisme plus ou moins complet[11,12] et dont la frequence chez les femmes est estimee entre 1/8000 et 1/50 000 [11] :� le syndrome de Kallmann de Morsier qui est classiquement

associe a une anosmie (en realite inconstante, selon lamutation impliquee) : mutation des genes KAL2 ou FGFR1

(association a une agenesie dentaire et anomalies de la lignemediane), KAL3 ou PROKR2, KAL4 ou PROK2, KAL5 ou CHD7,KAL6 ou FGF8 [13],� les mutations de la GnRH ou de son recepteur [14,15] : atten-

tion, en cas de perte totale de fonction du recepteur a la GnRH,la pompe a GnRH ne pourra pas etre envisagee car serainefficace,� la mutation codant pour une perte de fonction de GPR54/Kiss 1

[16],� la mutation de TAC3 et TAC3R, de type perte de fonction, genes

codant respectivement pour la neurokinine B et son recepteur[17],� la mutation de la leptine et/ou du recepteur de la leptine [18],� les formes syndromiques, qui sont souvent diagnostiquees plus

tot, dans l’enfance devant les atteintes extra-gonadiques,comme le syndrome de Prader-Willi [18] ou le syndromeLaurence Moon egalement nomme syndrome Bardet Biedl[19],� et enfin les formes idiopathiques, dont les genes n’ont pas

encore ete identifies a ce jour ;

thalamus, le neurone a kisspeptine integre de nombreux stimuli regulateurs de la

ans le systeme porte hypothalamo-hypophysaire, la secretion par l’antehypophyse

H. Gronier et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 42 (2014) 732–740734

� les causes acquises [20] (dont certaines sont responsables delesions hypophysaires et donc non eligibles a un traitement parpompe a GnRH) :� tumeurs du systeme nerveux central (craniopharyngiomes

surtout, dysgerminome, astrocytome, gliome hypothalamiqueou optique, tumeurs hypophysaires a prolactine surtout maisaussi a GH, ou ACTH. . .),� causes traumatiques, infectieuses ou infiltratives (hystiocy-

tose, granulome),� causes iatrogenes (irradiation),� l’amenorrhee hypothalamique fonctionnelle par deficit de la

balance energetique [21,22].

Cette derniere cause, l’amenorrhee hypothalamique fonction-nelle, est de loin la cause plus frequente d’amenorrhee hypotha-lamique et donc l’indication la plus courante d’induction del’ovulation par pompe a GnRH. Elle est caracterisee par une baissede pulsatilite de la GnRH secondaire a une restriction, une selectionalimentaire ou une augmentation de l’activite physique respon-sables d’une balance energetique deficitaire. L’hypoestradiolemieest associee a des taux seriques de LH abaisses. Les taux de FSH sontegalement diminues ou peuvent rester normaux (la LH est souventbeaucoup plus effondree que la FSH). L’hormone anti-mullerienne(AMH) et le compte des follicules antraux (CFA) ne sont pas modifiespar cette pathologie et refletent la reserve ovarienne de la patiente.

L’administration pulsatile de GnRH est donc le traitement depremiere intention des anovulations hypothalamiques en sesubstituant aux neurones a GnRH. Elle permet de restaurer uncycle ovulatoire en entraınant une secretion physiologique degonadotrophines hypophysaires.

5. Quel bilan avant la pose d’une pompe a GnRH ?

Toute induction de l’ovulation doit systematiquement etreprecedee par un bilan complet de l’infertilite du couple comprenantau minimum un spermogramme, une evaluation de la permeabilitetubaire, ainsi qu’une evaluation de la reserve ovarienne parechographie pelvienne en debut de cycle et/ou un dosage d’AMH.

Le diagnostic etiologique du trouble de l’ovulation repose surl’interrogatoire, le bilan hormonal de base (FSH, LH, E2, PRL, TSH,androgenes (testosterone, delta-4-androstenedione, 17-hydroxy-progesterone) et AMH si possible) et la realisation d’uneechographie pelvienne en debut de cycle, avec CFA [1]. Les autrescauses de dysovulation doivent etre eliminees. Le Tableau 1 fait lasynthese des causes de dysovulation.

Le bilan diagnostique confirmera l’hypogonadisme hypogona-dotrope et s’efforcera de rechercher la cause acquise oucongenitale (confere ci-dessus) par une IRM hypophysaire et unbilan hormonal ante-hypophysaire (ACTH et Cortisol de 8h, IGF1,TSH, T4L, Prolactine, FSH, LH, E2).

Tableau 1Diagnostic etiologique des troubles de l’ovulation.

Groupe selon l’Organisation

mondiale de la sante (OMS = WHO)

WHO 1 W

Origine/mecanisme Centrale : hypogonadisme

hypogonadotrope

Idi

FSH, LH Basses FS

Estradiol Bas No

Androgenesa Bas No

AMHb Normale No

Echographie ovarienne Normale ou ovaires

multi-folliculaires

No

a Androgenes non doses systematiquement, seulement si signes d’appel (hyperandrob AMH plasmatique non systematiquement dosee, non prise en charge par la Sec

prolactinemie.

En cas de pathologie genetique ou congenitale, une consultationgenetique s’avere indispensable avant de debuter une grossessepour expliquer au couple les risques de transmission a ladescendance de cette pathologie ainsi que les eventuellesmalformations associees (generalement mineures, a type d’agene-sie dentaire et anomalies de la ligne mediane pour Kal2 parexemple. . .).

En cas d’atteinte fonctionnelle (amenorrhee hypothalamiquefonctionnelle : AHF), une prise en charge nutritionnelle aidee d’unpsychologue ou d’un psychiatre est necessaire. En effet, il estindispensable que la patiente arrive a ameliorer avant toutegrossesse sa restriction ou sa selectivite alimentaire qui peuventetre presentes, meme avec un poids normal pour d’une part,ameliorer le pronostic fonctionnel ovulatoire et, d’autre part,diminuer les complications obstetricales et fœtales secondaires aun deficit energetique.

6. Qui peut prescrire une pompe a GnRH ?

Contrairement a la fecondation in vitro et aux inseminationsintra-uterines qui sont regies par les lois de bioethique, aucune loin’encadre la pratique des inductions de l’ovulation. Neanmoins, laprescription de medicaments inducteurs de l’ovulation, necessite« une formation medicale adequate et une experience dans cedomaine » selon les recommandations de bonne pratique [23]. Encas d’anovulation hypothalamique sans autre cause d’infertiliteassociee, le traitement de premiere intention est l’administrationpulsatile de GnRH. En cas de non-disponibilite ou d’echec de lapompe a GnRH, les patientes peuvent recevoir en secondeintention une induction de l’ovulation par administrationconcomitante de FSH et de LH ou d’HMG, mais avec une efficacitemoindre et un risque augmente d’hyperstimulation ovarienne etgrossesses multiples [24,25].

Il est difficile d’evaluer en France le nombre de patientesbeneficiant d’administration pulsatile de GnRH ainsi que lenombre de cycles par patientes, le nombre de rechargesnecessaires par cycle, et le nombre de centres ou praticiensproposant la pompe a GnRH. Il y aurait en France 300 telecom-mandes en cours de pret. Ainsi, la pompe semble sous-utilisee alorsqu’elle est un traitement simple, fiable et efficace.

7. En pratique, que prescrire sur l’ordonnance et quels conseilsdonner aux patientes ?

Alors que le dispositif auto-injecteur Lutrepulse1 (ancienne-ment commercialisee sous le nom Zyklomat1) est fourni par lelaboratoire Ferring, le medecin prescrit les recharges de GnRH,commercialisees sous le nom de Lutrelef1 3,2 mg (Ferring). Unetelecommande (Fig. 2) pretee par le laboratoire Ferring permet lefonctionnement et les reglages du dispositif auto-injecteur.

HO IIa WHO Mb WHO III

opathique Syndrome des ovaires

polykystiques

Peripherique : insuffisance

ovarienne

H > LH Souvent LH > FSH N ou elevees

rmal Normal ou eleve Bas

rmaux Eleves ou normaux Normaux ou bas

rmale Elevee Basse

rmale OPK (> 12 foll/ovaire) Pauci-folliculaire

(< 5 foll/ovaire)

genie, cycles longs).

urite Sociale. Cette classification n’a de sens qu’apres elimination d’une hyper-

Fig. 2. Telecommande Lutrepulse1 (a gauche) et Pod (a droite).

Fig. 3. Pod colle sur la peau d’une patiente.

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Le produit Lutrelef1 est desormais exclusivement administrepar voie sous-cutanee, alors qu’avec les dispositifs precedents, iletait possible de choisir la voie intraveineuse ou sous-cutanee.Dans l’etude retrospective de Christin-Maitre et al., la voieintraveineuse avait montre sa superiorite en taux de grossessepar rapport a la voie sous-cutanee mais au prix de complicationsplus frequentes (de type lymphangite ou phlebite superficielle)[26]. De plus, dans notre experience, les patientes ayant beneficiedes deux types de dispositifs semblent mieux accepter et supporterle nouveau dispositif sous-cutane qui a l’avantage d’etre discret etde ne necessiter aucune tubulure.

La prescription du produit Lutrelef1 correspond a la prescrip-tion du materiel correspondant a une recharge de produit(solvant + poudre) ayant une duree de 3 jours au terme desquelsle dispositif est jete. Toutes les pharmacies n’ayant pas forcementen stock des recharges de GnRH, nous conseillons de manieresubjective la prescription de 7 recharges (ou boıtes) pourl’initiation du traitement, assurant 21 jours de stimulation, afind’eviter tout arret de tentative pour manque de produit. Laconservation du produit se fait a temperature ambiante.

D’un point de vue pratique, il est conseille aux patientesd’eviter les bains mais des douches sont possibles bien que ledispositif ne soit pas etanche. De plus, la telecommande doit etretenue a distance des telephones portables qui peuventprovoquer des interferences a l’origine d’un blocage et dudeclenchement d’une alarme de la pompe. Dans ce cas, unereinitialisation de la pompe est necessaire avec mise en placed’un nouveau produit reconstitue et donc la perte de celui enplace. Enfin, en dehors des sports extremes a eviter, la patientemene une vie completement normale et l’experience cliniquedans nos centres va dans le sens d’une tres bonne acceptation dutraitement par les patientes qui arrivent meme a « oublier lapompe ».

8. Dans quelles conditions l’auto-injecteur delivre-t-il de laGnRH ?

Le laboratoire Ferring fournit a la patiente des dispositifs auto-injecteurs (ou « pods »), a usage unique et jetables, dont la dureed’utilisation est de 72 heures par dispositif. Chaque auto-injecteurdoit etre rempli par une recharge de Lutrelef1 (obtenue parreconstitution du produit actif dans un solvant) et coordonne avecla telecommande pretee par le laboratoire Ferring (qui identifie lapatiente, la date, la posologie).

Lors de l’initiation du premier cycle, le medecin prescripteurdoit regler en presence de la patiente la telecommande (Fig. 2) quiregit l’administration de GnRH (cf. plus bas). Attention, lefonctionnement de la telecommande necessite des piles. Lemedecin prescripteur doit prevenir la patiente de la necessite deprevoir des piles de rechange.

Le pod, une fois charge et synchronise avec la telecommande, secolle sur la peau comme visualise sur la Fig. 3. L’administrationsous-cutanee est alors automatique, sans necessite de l’interven-tion d’une infirmiere (Fig. 3). En revanche, une infirmiere estnecessaire pour la reconstitution du produit (melange solvant-produit actif), du moins pour la recharge du 1er pod (par la suite, lamajorite des patientes realisent cette reconstitution et rechargentl’auto-injecteur seules). En pratique, habituellement, apres lapremiere consultation educative avec pose de la pompe, la patienteest re-convoquee pour la premiere reconstitution du produit etrecharge de la pompe, soit 72 h apres la pose du pod afin des’assurer que la patiente soit totalement autonome.

9. Quand commencer le traitement ?

La majorite des patientes etant en amenorrhee hypo-estrogen-ique (responsable d’une atrophie endometriale et parfois memed’une hypotrophie uterine), le traitement pourrait etre debuten’importe quand. Neanmoins, pour reunir de bonnes conditionspour la survenue d’une grossesse des le 1er cycle, certaines equipesprescrivent une supplementation estroprogestative lors du moisprecedant le 1er cycle de traitement, dans le but d’obtenir unetrophicite uterine et en particulier endometriale satisfaisante.Cette attitude therapeutique, bien que n’ayant jamais prouve sonefficacite dans la litterature, est conseillee.

Un pretraitement estroprogestatif associant un estrogenenaturel pendant 25 j/mois, par voie transdermique ou orale(environ 2 mg/j), en association avec de la progesterone naturelleou de la dydrogesterone par voie orale du 15e au 25e jour detraitement est choisie par la majorite des centres. Cette supple-mentation provoquera une hemorragie de privation apres laquellele cycle peut debuter. Certains praticiens prescrivent une contra-ception estroprogestative pour sa facilite d’administration. Nean-moins, elle n’est que rarement prescrite, en raison d’une meilleuretrophicite endometriale attendue sous association sequentielled’estrogenes et de progestatifs moins atrophiants que ceuxutilisees dans les associations estroprogestatives contraceptives.

10. Comment programmer la telecommande ?

Le medecin prescripteur regle la telecommande lors du 1er

cycle.Lors de cette programmation initiale, il faut decider :

� de la posologie par pulse : il est habituel de debuter par 10,15 ou 20 mg par pulse, selon la reserve ovarienne estimee

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prealablement. En cas d’aspect d’OPK echographique (defini parun compte des follicules antraux superieur a 19 ou 25 selon lesetudes recentes) associe a l’amenorrhee hypothalamique, il estparfois souhaitable de debuter avec une dose encore plus basse :5 mg/pulse pour eviter un recrutement folliculaire multiple ;� de la frequence des pulses : d’apres Letterie et al., les meilleurs

taux d’ovulation par cycle ont ete obtenus avec des pulses toutesles 90 et 120 min [27]. En France, il est courant de choisir uneduree entre pulses de 90 min [26].

Lors du suivi, en cas d’absence de reponse apres 7 jours environde traitement, l’augmentation de la dose administree par pulse sefait classiquement par palier de 5 mg, sous controle du monitorage,mais une adaptation plus fine est aussi possible puisque ledispositif autorise l’administration de GnRH au mg pres de 5 a25 mg/pulse.

11. Quel monitorage est necessaire ?

La duree de stimulation est d’autant plus longue que le deficitgonadotrope (caracterise par les taux effondres d’E2 et de LH) estprofond, notamment pour le 1er cycle.

Le monitorage de l’ovulation, par echographie pelvienne etdosages plasmatiques d’estradiol, de LH puis de progesterone enphase luteale est indispensable, afin de verifier l’efficacite dutraitement (obtention d’une ovulation) et l’absence de complica-tion (recrutement multi-folliculaire, exceptionnelle avec l’admi-nistration pulsatile de GnRH).

Un premier controle a 7–8 jours de l’initiation du traitement estrecommande, puis tous les 3 a 7 jours selon l’evolution (cf. Fig. 4).En cas d’absence de reponse, la posologie peut etre augmentee(confere ci-dessus).

Certaines equipes prescrivent un test post-coıtal ou test deHuhner lors de l’ovulation obtenue lors du 1er cycle de pompe,afin de verifier la qualite de la glaire chez ces patientes auxantecedents d’hypoestrogenie profonde, et de verifier l’interaction

Fig. 4. Les differentes etapes d’un cycle d’administration pulsatile de GnRH. Apres une pha

apres l’hemorragie de privation. Un premier controle de monitorage comprenant echogra

Les controles suivants sont classiquement espaces de 3 a 7 jours avec adaptation posologiqu

endogene du pic de LH mais elle peut etre declenchee si desire. Des que l’ovulation est form

5 jours apres l’ovulation), le relais du soutien de phase luteale doit etre envisage. Il peut s’effe

de la pompe par soit trois injections d’hCG 1500 a 72 h d’intervalle (la premiere injection a

vaginale (600 a 800 mg/j). Apres au minimum 14 jours apres le retrait de la pompe ou la prog

grossesse, surtout en cas de soutien phase luteale par progesterone vaginale qui pourrait

glaire-spermatozoıdes [28]. Neanmoins, la faible reproductibilitede ce test et sa subjectivite poussent la plupart des equipes a ne pasle prescrire.

12. Combien de cycles peuvent etre prescrits ?

Le nombre moyen de cycles pour obtenir une grossesse souspompe a ete evalue de maniere retrospective a 2,8 (IC 95 % : 1,1–4,5) [26].

Habituellement, apres 6 cycles sans succes, il est interessant derefaire le point et de discuter de l’indication des techniquesd’assistance medicale a la procreation comme des inductionsd’ovulations simples par les gonadotrophines associant FSH et LHcouplees a des inseminations intra-uterines.

13. Quel est le prix d’un cycle d’administration pulsatile deGnRH ?

Le prix d’un cycle d’induction de l’ovulation par pompe a GnRHdepend principalement du nombre de jours de stimulation et dutype de soutien de phase luteale choisi. Le prix de la recharge d’unpod est de 437,56 euros pour 72 heures d’administration et 5 podssont en moyenne necessaires pour la phase de stimulationfolliculaire. Le rechargement du pod est generalement fait parles patientes elles-memes mais une infirmiere diplomee d’etatpeut etre sollicitee. Les patientes ne doivent generalement pasavancer le cout de ces traitements puisqu’elles sont prises encharge a 100 % par la Securite Sociale pour infertilite du couple.

14. Faut-il « declencher » l’ovulation lors de l’administrationpulsatile de GnRH ?

Sous administration pulsatile de GnRH, la croissance folliculaireet l’hyperestrogenie qui en resulte induit un pic de gonadotro-phines endogenes responsables d’une ovulation, sans qu’il ne soitnecessaire d’administrer un bolus d’hCG. Ces mecanismes sont

se de preparation endometriale avant le premier cycle, la pose de pompe est realisee

phie pelvienne, E2, LH et � progesterone est effectue 7 jours apres la pose de la pompe.

e possible a chaque controle. L’ovulation aura lieu de facon spontanee apres l’elevation

ellement attestee par une progesteronemie � 5 ng/mL (ce qui survient en general 3 a

ctuer sous la forme d’une poursuite de la pompe a GnRH (le plus couteux), ou d’un relai

yant lieu le jour du retrait de la pompe) soit par de la progesterone naturelle par voie

esterone superieure a 5 ng/mL, on peut proposer la realisation systematique d’un test de

empecher la survenue de regles.

Tableau 2Modalites possibles de soutien de la phase luteale.

Type de

soutien

Voie

d’administration

Schema d’administration Avantages Cout par cycle

hCG Intramusculaire 3 injections de 1500 UI toutes les

72 h a partir du jour de retrait

de la pompe

Stimulation du corps jaune 5,68 euros les 3 ampoules � le cout

d’une IDE pour la realisation d’IM

(3,15 euros le geste � 2,50 si

deplacement a domicile � 8 euros

si dimanche)

Progesterone Vaginale 600 a 800 mg/jour (soit 3 a 4

gelules de 200 mg) pendant

14 jours

Facilite d’administration

absence d’injection

13,09 euros les 45 gelules de 200 mg

Pompe a GnRH Sous-cutanee 1 pod toutes les 72 h pendant

14 jours

Stimulation du corps jaune 2187 euros (437,56 euros le pod, 5 pods)

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complexes impliquant des mecanismes hypophysaires propres etautonomes, independants de l’acceleration des pulses de GnRH(puisqu’avec la pompe la frequence des pulses est constante)classiquement decrite comme responsable du declenchement del’ovulation. Ainsi, de nombreuses equipes ne jugent pas necessairesd’induire un « declenchement » par hCG en plus de l’administrationpulsatile de GnRH.

Neanmoins, certaines patientes apprecient de connaıtre pre-cisement la date d’ovulation (plus facile avec un « declenchement »)afin de pouvoir « optimiser » les rapports sexuels. Dans cettesituation, on attend classiquement d’obtenir des diametres follicu-laires d’environ 18–20 mm pour administrer l’hCG.

Aucune de ces deux attitudes n’a prouve sa superiorite.

15. Quel soutien de phase luteale prescrire ?

Lors de la phase luteale, le corps jaune assure la steroıdogenesenecessaire a l’implantation d’un eventuel embryon. Or, cettesteroıdogenese est sous la dependance de la LH, ce qui expliquepourquoi le soutien de phase luteale est obligatoire chez toutepatiente en amenorrhee hypothalamo-hypophysaire [1].

Trois schemas de soutien sont possibles (voir Tableau 2 etFig. 4) :

� le maintien de la pompe a GnRH jusqu’au debut de grossesse oula survenue de menstruations. Certaines equipes proposentd’espacer les bolus avec une duree entre pulses de 240 min.Neanmoins, meme en espacant les bolus, cette propositiontherapeutique est onereuse (2200 euros supplementairesenviron pris en charge par la Securite sociale) et n’est pluspossible avec les nouveaux dispositifs ;� le retrait de la pompe a GnRH des l’apparition d’une progeste-

ronemie adequate prouvant la qualite de l’ovulation. La fixationd’un seuil de progesteronemie est difficile a etablir compte tenudes variations importantes inter-laboratoires (notamment pourles valeurs basses), neanmoins, un seuil a 5 ng/mL sembleconsensuel entre differentes equipes et dans la litterature. Ainsi,des que la progesterone plasmatique atteint 5 ng/mL, le relais dusoutien de phase luteale est debute immediatement lors duretrait de la pompe :

Tableau 3Efficacite de la pompe a GnRH : synthese des donnees de la litterature.

Etudes Nombre de

patientes

Nombre

de cycles

Homburg et al., en 1989 118 434

Filicori et al., en 1994 292 600

Skarin et Ahlgren, en 1994 30 96

Kesrouani et al., en 2001 24 44

Christin-Maitre et al., en 2007 248 829

� soit par 3 injections d’hCG 1500 UI, chacune a 3 joursd’intervalle (soit a j0 jour du retrait de la pompe a GnRH,j3 et j6) a debuter au moment du retrait de la pompe. Cetteinjection est selon l’AMM realisee par voie intramusculairemais certaines equipes prescrivent egalement l’hCG par voiesous-cutanee [29],� soit par administration de progesterone micronisee par voie

vaginale, la posologie habituelle etant de 600 a 800 mg/jour en2 prises, a poursuivre jusqu’au dosage plasmatique d’hCG. Encas de grossesse, l’apport de progesterone exogene estmaintenu par de nombreuses equipes jusqu’a 8–9 semainesd’amenorrhee, bien qu’il n’existe que peu de donneespermettant de valider cette attitude therapeutique.

Aucun schema n’a fait la preuve de sa superiorite dans lesetudes retrospectives a notre disposition [26] et aucune etudeprospective n’est a notre connaissance en cours pour comparerl’efficacite de ces differentes attitudes therapeutiques. D’un pointde vue theorique, le soutien par hCG et celui par pompe semblentplus en adequation avec la physiologie car ces 2 soutiens stimulentle corps jaune tandis que la progesterone supplante ce dernier. Si laqualite du corps jaune risque theoriquement d’etre affectee parl’absence de stimulation par la LH avant d’etre stimule par l’hCGembryonnaire, en pratique il n’a jamais ete montre de baisse dutaux de grossesse ou bien d’augmentation du taux de faussescouches spontanees precoces avec ce type de soutien.

En pratique, les trois schemas therapeutiques peuvent etreproposes en tenant compte cependant du cout engendre par lapoursuite de la pompe pour la Securite sociale (2200 euros versus15 euros). . .

16. Quelle est l’efficacite attendue de l’administration pulsatilede GnRH ?

L’ensemble des etudes retrospectives realisees depuis 1980 ret-rouve une tres bonne efficacite, en termes de taux d’ovulation parcycle, estime entre 70 et 95 % [26,30–33], de taux de grossesses parcycle ovulatoire, estime entre 18 et 45 % [26,30–33], et de taux degrossesse cumule, estime entre 70 et 100 % apres 6 cycles[26,30,31]. Ces resultats sont resumes dans le Tableau 3.

Taux d’

ovulation/cycle

Taux de

grossesse/cycle

Taux cumulatif

de grossesse

70 % 23 % 93 % a 6 mois

75 % 18 % NR

95 % 30 % NR

89,6 % 45,5 % NR

NR 25 % 71,4 % a 3 ans

H. Gronier et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 42 (2014) 732–740738

Dans son etude retrospective sur 829 cycles, Christin-Maitreet al. estiment le nombre moyen de cycles de pompe a GnRHnecessaires pour obtenir une grossesse a 2,8 (IC 95 % : 1,1–4,5) [26].

Plusieurs etudes ayant inclus des patientes presentant uneautre cause d’anovulation, comme un Syndrome de OvairesPolymicroKystiques (SOPK) isole sans amenorrhee hypothalami-que associee, n’ont logiquement pas prouve l’efficacite del’administration de la pompe a GnRH chez ces patientes[34,35]. En revanche, chez les patientes presentant une amenor-rhee hypothalamique, il est possible d’avoir un OPK echographiquevoire un SOPK sous-jacent. Dans ce dernier cas, l’administrationpulsatile de GnRH peut exacerber les symptomes du SOPK quietaient masques par l’AHF [36].

Une etude prospective recente sur 30 patientes presentant uneAHF moderee (taux de LH en base non effondres) associee a un SOPKa montre la superiorite en termes de taux de grossesse del’administration pulsatile de GnRH sur l’administration combineede gonadotrophines recombinantes (rFSH + rLH) sur un seul cycleavec un taux de grossesse de 46 % versus 0 % [37]. Ainsi, l’associationd’une AHF a un SOPK sous-jacent ne semble pas diminuerl’efficacite de la pompe mais doit faire l’objet de precautions (poureviter une croissance multi-folliculaire) et d’une surveillanceaccrue. Des etudes prospectives menees sur grands effectifs sonta prevoir pour confirmer ces premiers resultats.

Une etude retrospective recente comparant 24 patientespresentant une AHF isolee a 21 patientes presentant une AHFassociee a des ovaires morphologiquement polykystiques a montreun taux de grossesse par cycle similaire entre les 2 groupes, sansaugmentation du risque d’hyperstimulation. Ainsi, la presenced’ovaires morphologiquement polykystiques en association a uneAHF ne doit pas modifier l’indication de l’administration pulsatilede GnRH [38].

De plus, chez toutes les patientes avec une amenorrheehypothalamique fonctionnelle, la superiorite de la pompe a GnRHversus l’induction de l’ovulation par gonadotrophines a bien eteetablie avec un taux de grossesse cumule de 96 % versus 72 % apres6 cycles [25], qu’il s’agisse de gonadotrophines urinaires (HMG)[24,25] ou bien de gonadotrophines recombinantes [25]. Recem-ment, une equipe a montre la superiorite des gonadotrophinesrecombinantes apportant 2 fois plus de FSH que de LH(Pergoveris1) par rapport aux HMG d’extraction urinaire pourl’induction de l’ovulation des patientes ayant un hypogonadismehypogonadotrope, avec un taux de grossesse de 55,6 % versus23,3 % [39]. Il a egalement ete prouve que l’induction de l’ovulationpar gonadotrophines etait responsable d’un taux plus eleve degrossesses multiples [25].

Enfin, l’efficacite de la pompe a GnRH peut etre modulee selonl’etiologie : elle peut etre diminuee dans certaines mutationsresponsables de deficits gonadotropes congenitaux (par exemplecertaines formes partielles de mutation du recepteur de la GnRHqui peuvent conferer un certain degre de resistance a la GnRH desynthese) ou lorsque que la fonction des cellules gonadotropeshypophysaires est alteree (atteinte hypophysaire associee). Chezles patientes en AHF, le poids est un facteur pronostique degrossesse, c’est pourquoi la prise en charge nutritionnelle etpsychologique fait partie a part entiere du traitement d’inductionde l’ovulation [40].

La pompe a GnRH est donc un traitement d’induction del’ovulation tres efficace en cas d’amenorrhee hypothalamique etdoit rester le traitement de premiere intention.

17. Quelles complications peut-on observer sous pompe aGnRH ?

Le risque de grossesse multiple a ete evalue par la litteraturelors d’etudes retrospectives entre 3,8 % et 8,8 % [26,31]. Ce taux bas,

equivalent a celui observe dans la population generale, estexplique par la persistance du retro-controle negatif exerce parl’estradiol et de l’inhibine B sur la secretion de FSH au niveau descellules gonadotropes ante-hypophysaires. Ainsi, il est observe58 a 91 % de croissance mono-folliculaire grace a ce maintien d’une« fenetre de FSH » physiologique [26]. Le respect strict desindications de la pompe a GnRH paraıt etre le meilleur moyen degarantir un taux bas de grossesses multiples. De plus, il estrecommande d’adapter la posologie a la reserve ovarienne, endebutant par une posologie minimale (10 ou 15 mg par pulse, voire5 mg en cas d’aspect d’ovaires polykystiques echographiques) lorsd’un premier cycle et en n’augmentant qu’avec precaution et tresprogressivement en cas de reserve ovarienne importante.

La croissance etant majoritairement mono-folliculaire, le phe-nomene d’hyperstimulation n’est jamais observe mais il est possibleque surviennent des kystes ovariens en cours de stimulation, dont lafrequence de survenue a ete estimee a 2,3 % des cycles [26].

Le risque de fausses couches spontanees pour les grossessesobtenues apres administration pulsatile de GnRH avait ete evalueen 1994 a 30 % [31], ce qui n’a pas ete retrouve lors des etudesulterieures, notamment par Christin-Maitre et al. qui ne retrouventque 8,2 % de fausses couches spontanees [26]. Ce chiffre sembleplus pres de la realite et s’explique par la selection fine despatientes. En effet, Filicori et al. avaient inclus dans leur etude despatientes SOPK apres echec de citrate de clomiphene sans deficitgonadotrope, or ces patientes presentent un risque majore defausses couches [41,42].

Les patientes presentant une amenorrhee hypothalamiquefonctionnelle par deficit de la balance energetique sont despatientes fragiles, a risque de carences et de decompensationpsychologique lors de la grossesse. Il est souvent necessaired’exiger une alimentation plus riche en lipides et un poidsminimum avant d’autoriser le traitement par pompe a GnRH, ceafin d’aider a la reussite de l’administration pulsatile de GnRH [40]et surtout d’assurer le bon deroulement de la grossesse. Cespatientes sont en effet plus a risque d’accouchement premature etde faible poids de naissance [43] et doivent etre aidees par uneprise en charge psychologique specialisee.

La restauration de l’activite hypophysaire peut demasquer unSOPK sous-jacent, responsable d’hyperandrogenie [36,44] avechirsutisme pour certaines patientes et augmentation du nombre defollicules antraux lors du monitorage echographique.

Enfin, des phenomenes allergiques locaux sont possibles, avecune frequence estimee a 1,7 % des cycles [26]. Ces phenomenesallergiques semblent moins frequents avec le dispositif recentd’administration sous-cutanee.

18. Quelles sont les alternatives futures a la pompe a GnRH ?

Dans l’avenir, une induction de l’ovulation par administrationde kisspeptine pourrait eventuellement etre envisagee. En effet, lakisspeptine induit la secretion de GnRH par stimulation positivedes neurones a GnRH. Il a ete montre recemment chez la brebis quel’administration de kisspeptine au niveau du systeme portehypothalamo-hypophysaire pouvait restaurer un fonctionnementphysiologique [45,46]. Chez la femme, il a egalement ete montreque l’injection de kisspeptine pouvait induire le pic de LH [47] et ce,y compris chez les femmes presentant un deficit en neurokinine[48]. Neanmoins, cette alternative therapeutique necessited’autres etudes complementaires avant de pouvoir representerune alternative a la pompe a GnRH, puisqu’il a ete montre quel’administration chronique sous-cutanee de kisspeptine etaitresponsable d’une tachyphylaxie, c’est-a-dire d’une tolerancerapide du metabolisme face a ce produit necessitant uneaugmentation de la posologie efficace [49] rendant difficile lemonitorage et l’adaptation des posologies.

H. Gronier et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 42 (2014) 732–740 739

Chez les patientes en AHF carencees en leptine, l’administrationde leptine recombinante est une autre piste qui pourrait permettrela restauration des cycles menstruels, sans que pour l’instantaucune grossesse n’ait encore ete obtenue [50].

Au total, la pompe a GnRH est un traitement « physiologique » etefficace des amenorrhees hypothalamiques, meme si elles sontassociees a des ovaires polykystiques echographiques, avec untaux de grossesse cumule compris entre 70 et 100 % apres 6 cycles,en regard d’un taux faible de complications et de grossessesmultiples.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

Remerciements

Nous remercions chaleureusement Lydie Lombardo, infirmieredans le service de gynecologie endocrinienne a Lille qui nous aeclaires de son experience pour la redaction des questionspratiques sur la pompe a GnRH.

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