Les régulateurs d’apoptose de la famille Bcl2 dans les gamètes et lors du développement...

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Revue generale

Les regulateurs d’apoptose de la famille Bcl-2 dans les gametes

et lors du developpement embryonnaire precoce

The Bcl-2 family pathway in gametes and preimplantation embryos

I. Boumela a, Y. Guillemin a, J.-F. Guerin b, A. Aouacheria a,*a CNRS UMR 5086, IFR 128, institut de biologie et chimie des proteines, universite de Lyon-1, 69367 Lyon, France

b Laboratoire de biologie de la reproduction, hopital Edouard-Herriot, 5, place d’Arsonval,

69437 Lyon cedex, France

Recu le 3 mars 2009 ; accepte le 4 juin 2009

Disponible sur Internet le 13 aout 2009

Resume

Des signes d’apoptose, une forme de suicide cellulaire programme, ont ete decrits dans les gametes et l’embryon preimplantatoire de

nombreuses especes de mammiferes y compris l’homme, a la fois in vitro et in vivo. Parce que le developpement embryonnaire serait lie a un

equilibre entre proliferation et mort cellulaire, l’etude du controle genetique de l’apoptose dans les embryons preimplantatoires est d’une

importance considerable. Par ailleurs, on sait que la qualite des gametes (en particulier des ovocytes) influencerait leur propre survie mais

egalement le developpement embryonnaire precoce. Les regulateurs d’apoptose appartenant a la famille BCL-2 occupent une place centrale dans

les voies de decision de vie ou de mort cellulaire. Dans cet article, nous presentons une revue de la litterature sur l’expression des membres de la

famille Bcl-2 dans les gametes et l’embryon precoce. Les resultats indiquent que les trois sous-groupes composant la famille (membres

multidomaines pro- et anti-apoptotiques et membres tueurs a BH3 seulement) presentent un profil d’expression dynamique tout au long de la

differenciation des cellules germinales males et femelles et lors du developpement embryonnaire precoce. Si la proteine pro-apoptotique Bax joue

un role cle dans l’apoptose des gametes et de l’embryon precoce, l’importance relative des differentes proteines de survie (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w,

Mcl-1) et des membres a BH3 seulement (Bim, Bad, Bik) est en revanche moins claire. Bien que l’analyse des patrons d’expression des differents

membres de la famille Bcl-2 soit incontournable, l’etude d’autres proprietes telles que le controle transcriptionnel (par des stimuli environne-

mentaux), la localisation subcellulaire ou les modifications post-traductionnelles semble particulierement pertinente. En plus de son interet

fondamental, la decouverte du mecanisme d’action moleculaire des membres de la famille Bcl-2 dans les gametes et l’embryon preimplantatoire

peut permettre d’ouvrir des pistes de recherche diagnostique et therapeutique interessantes.

# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Mots cles : Apoptose ; Mort cellulaire ; Ovocyte ; Spermatozoıde ; Embryon ; Developpement embryonnaire preimplantatoire ; Famille Bcl-2

Abstract

Apoptosis, a form of cell death by self-destruction, has been reported in gametes and preimplantation embryos both in vitro and in vivo. Recent

evidence suggests that cell death processes, whose control deserves to be elucidated, can impact embryo developmental competence. Moreover,

quality of the gametes (particularly of the oocytes) is relevant not only for their survival rates but exert an influence during the early stages of

embryo development. Thus, the investigation of apoptosis-related genes and mechanisms in early embryos is crucial. BCL-2 family proteins,

through balanced interactions between pro- and anti-death members, play a pivotal role in controlling cell life and death. In this article, we review

the literature concerning the expression of Bcl-2 family members in gametes and early embryos. Research results indicate that the various Bcl-2

subfamilies (pro- and anti-apoptotic ‘‘multidomain’’ family members and ‘‘BH3-only’’ death factors) exhibit a dynamic expression pattern during

male and female gamete differentiation and early embryo development. While pro-apoptotic Bax protein plays a critical role in germ cell and early

embryo degeneration, the relative importance of the prosurvival (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) and ‘‘BH3-only’’ (Bim, Bad, Bik) members is not

clear. Although information on expression patterns of Bcl-2 family transcripts and proteins is necessary, other elements such as transcriptional

control (by environmental stimuli), subcellular localization and post-translational modifications should also be taken into account. Aside from

Gynecologie Obstetrique & Fertilite 37 (2009) 720–732

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (A. Aouacheria).

1297-9589/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

doi:10.1016/j.gyobfe.2009.06.004


basic research, a better understanding of apoptosis-related proteins and mechanisms involved in gamete and embryo viability at the molecular level

may provide new guides for diagnosis and therapeutic strategies.

# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Apoptosis; Cell death; Oocyte; Spermatozoa; Embryo; Preimplantation embryo development; Bcl-2 family

1. Introduction

L’apoptose est un processus de mort cellulaire programmee

indispensable au developpement embryonnaire et fœtal, et a

l’homeostasie tissulaire chez l’adulte [1]. Elle resulte d’une

cascade complexe d’evenements regules et coordonnes par

l’interaction d’au moins 100 produits de genes qui inhibent ou

activent l’autodestruction de la cellule. Des phenomenes

d’apoptose ont ete decrits dans les embryons preimplantatoires

de nombreuses especes de mammiferes y compris l’humain, a

la fois in vitro et in vivo [2–8]. L’apoptose presente dans

l’embryon preimplantatoire peut avoir des origines intrinseques

a l’embryon ou extrinseques en relation avec l’environnement

dans lequel il se developpe, mais sa cause primaire pourrait

egalement resulter d’une mauvaise qualite des gametes (en

particulier l’ovocyte). Ceci est a mettre en relation avec la forte

selection que subissent les gametes tout au long de leur

differenciation. En effet, il est estime qu’environ 99,9 % des

cellules germinales femelles generees pendant la vie fœtale

n’atteindront pas l’etape ultime de l’ovulation a l’age adulte [9]

et qu’environ 75 % des spermatozoıdes attendus sont perdus

[10,11]. Cette perte massive de cellules germinales pendant

l’ovogenese et la spermatogenese serait due a un processus

apoptotique.

Parmi les regulateurs d’apoptose connus a ce jour, les

proteines de la famille B-cell leukemia/lymphoma 2 (Bcl-2)

representent des candidats de premier plan dans le controle de

l’apoptose (Fig. 1), y compris des gametes et des cellules

embryonnaires. Cette famille proteique constitue en effet un

point de convergence et d’integration des stimuli apoptotiques

dans la plupart des cellules [12,13]. A ce jour, le repertoire de

la famille Bcl-2 se compose chez l’humain de sept proteines

Fig. 1. Les voies d’activation de l’apoptose. Il existe deux voies majeures dans la signalisation apoptotique : la voie des recepteurs de mort (a droite) initiee par des

signaux extracellulaires comme Fas ligand ou le TNF-a, qui active directement des proteases (clivant leurs substrats au niveau d’un residu aspartate) baptisees

caspases (caspases-8 et caspase-3), et la voie mitochondriale (a gauche) initiee par divers signaux (dommages de l’ADN, carence en facteurs trophiques, hypoxie,

irradiation, etc.) qui aboutit a une modification de la permeabilite de la membrane externe des mitochondries. Les proteines de la famille Bcl-2, selon qu’elles sont

pro- (Bax/Bak et membres BH3-only) ou anti-apoptotiques (ex : Bcl-2/Bcl-xL), regulent positivement ou negativement la permeabilite mitochondriale et la liberation

de facteurs apoptogeniques, tel que le cytochrome c qui participe avec Apaf-1 a la formation de l’apoptosome, Smac/Diablo (deux bloqueurs de IAPs, qui sont des

inhibiteurs de caspases), et l’endonuclease G (qui participe a la fragmentation apoptotique de la chromatine). La proteine BH3-only Bid, dont le clivage par la

caspase-8 libere la forme active tBid, constitue un relais entre les deux voies d’apoptose.

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anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Bfl-1, Mcl-1, Bcl2l10

et eventuellement Bpr), six proteines pro-apoptotiques a multi-

domaines (Bax, Bak, Bok, Bcl-G, Bcl-rambo et Bfk) et de 8

proteines de mort a « BH3-seulement » (Bid, Bad, Bik, Bim,

Bmf, Noxa, Puma et Hrk) (Fig. 2) [14]. L’equilibre entre les

membres pro- et anti-apoptotiques determinerait en partie la

sensibilite de la cellule a l’apoptose, ces proteines s’antago-

nisant mutuellement. Les proteines anti-apoptotiques comme

Bcl-2 interagissent avec les proteines pro-apoptotiques de type

Bax de facon a neutraliser leur activite. Les proteines a BH3-

seulement repondent aux signaux de mort en activant les

membres pro-apoptotiques de type Bax soit directement soit

indirectement en inactivant les proteines de survie de type

Bcl-2. L’activation de Bax conduit a la rupture de la

permeabilite de la membrane mitochondriale externe, au

relargage du cytochrome c dans le cytoplasme et a l’activation

des caspases, responsables de la mort cellulaire. La plupart des

proteines de la famille Bcl-2 presente un domaine C-terminal

transmembranaire (TM) permettant leur ancrage au niveau des

membranes intracellulaires et en particulier de la membrane

externe de la mitochondrie. Par ailleurs, il faut noter que des

changements post-traductionnels (phosphorylation, clivage,

changement conformationnel) peuvent aussi controler la

fonction de ces proteines.

Le but de cette revue est de faire un etat des connaissances

actuelles sur l’expression et le role des membres de la famille

Bcl-2 dans les gametes et l’embryon preimplantatoire humain.

En effet, d’un point de vue fondamental, le controle de la mort

cellulaire au niveau des gametes et des premiers stades du

developpement embryonnaire demeure mal connu [15,16,17].

Ceci est paradoxal car certaines formes de sterilite pourraient

etre associees a des perturbations du processus apoptotique

dans les cellules germinales. Parce que les donnees disponibles

chez l’humain sont insuffisantes, certains resultats issus de

modeles murins seront egalement discutes.

2. Lignee germinale male

2.1. Apoptose au cours de la spermatogenese

La production des gametes males commence pendant

l’embryogenese lorsque les cellules germinales primordiales

colonisent la gonade. Sous l’influence des cellules de Sertoli,

ces cellules proliferent et se differencient en spermatogonies.

Les spermatogonies vont rester quiescentes jusqu’a la puberte,

ou elles seront reactivees pour initier le processus de

spermatogenese (Fig. 3). Ce processus dynamique associe

trois grandes etapes : la proliferation des spermatogonies, les

Fig. 2. Topologie des membres de la famille Bcl-2. Les domaines d’homologie de la famille Bcl-2 (BH) ainsi que l’extremite C-terminale transmembranaire (TM)

sont representes. La region TM permet un ancrage dans les membranes intracellulaires et en particulier dans la membrane mitochondriale externe. Les domaines Bcl-

2 Homology (BH) sont importants pour les interactions proteiques entre membres de la famille ou avec d’autres proteines. Chez les membres anti-apoptotiques, les

domaines BH1, BH2 et BH3 forment une poche qui peut accueillir le domaine BH3 des proteines pro-apoptotiques. Cette interaction est necessaire a l’activite toxique

des proteines tueuses de la famille. Les domaines BH1 et BH2 sont situes de part et d’autre de deux helices-a importantes pour l’insertion et la fonction de ces

proteines au niveau membranaire. Le domaine d’homologie BH4 est principalement retrouve dans les membres anti-apoptotiques et serait implique dans des

interactions avec des proteines regulatrices appartenant a d’autres familles de proteines.

I. Boumela et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 37 (2009) 720–732722


divisions meiotiques des spermatocytes et la differenciation des

spermatides haploıdes en spermatozoıdes matures. L’ensemble

de ces etapes se deroule dans les testicules au niveau des tubes

seminiferes. Chez la souris, le developpement du 1er pool

de spermatogonies en spermatozoıdes matures correspond a la

1re vague de spermatogenese.

Chez la plupart des mammiferes, l’initiation de la

spermatogenese s’accompagne d’une vague d’apoptose qui

limite le rendement des premiers cycles spermatogeniques

[10,11]. De plus, des signes d’apoptose ont ete observes dans

les spermatozoıdes ejacules, en particulier chez les hommes

atteints de sterilite, suggerant un role de l’apoptose dans la

determination du pouvoir fecondant spermatique [18].

Au cours de ces dernieres annees, les progres rapides dans la

connaissance des acteurs moleculaires de l’apoptose, ainsi que

l’apport des modeles de transgenese chez la souris (Tableau 1)

ont permis de mettre en evidence le role cle de certains

membres de la famille Bcl-2 dans la regulation de l’apoptose

des gametes males.

2.2. Expression des membres de la famille Bcl-2

2.2.1. Au cours du developpement pubertaire

La proteine anti-apoptotique Bcl-xl pourrait jouer un role

important dans la regulation de l’apoptose massive qui touche

les cellules germinales durant la 1re vague de spermatogenese

puisqu’elle est fortement exprimee dans le testicule de souris a

cette periode [19,20]. De plus, sa surexpression dans les

cellules germinales murines perturbe la 1re vague spermato-

genique en reduisant l’incidence de l’apoptose [19]. Bien que le

gene de survie Bcl-2 soit peu exprime de facon endogene dans

les cellules germinales, sa surexpression ectopique conduit a un

phenotype similaire a celui observe avec Bcl-xl [19]. Ce resultat

est attendu puisque Bcl-2 presente de fortes similarites

structurales et fonctionnelles avec Bcl-xl (Fig. 2).

La proteine pro-apoptotique Bax est fortement exprimee

dans les testicules de souris et de rats prepuberes [19,20] et

pourrait etre responsable du declenchement de l’apoptose

physiologique qui touche les spermatogonies et les spermato-

cytes lors des premiers cycles spermatogeniques. En effet, les

testicules de souris adultes dont le gene Bax a ete invalide

(knock-out [KO]) contiennent un nombre excessif de sperma-

togonies et de spermatocytes resultant d’un echec d’apoptose

lors de la 1re vague de spermatogenese [21] (Tableau 1). Ce

surplus de cellules germinales est elimine ulterieurement par

une apoptose massive Bax-independante, conduisant a une

atrophie testiculaire severe et a une sterilite chez l’adulte.

Les souris double KO pour les proteines a BH3-seulement

Bim et Bik sont steriles avec une forte reduction du nombre de

cellules germinales et l’absence de production de spermato-

zoıdes [22] (Tableau 1). Ce phenotype serait du au blocage de

l’apoptose lors de la 1re vague de spermatogenese. En effet, de

facon comparable a ce qui se produit dans les testicules des

souris Bax�/�, un nombre excessif de spermatogonies et de

spermatocytes s’accumule de facon aberrante dans les testicules

des jeunes souris bim�/� bik�/�, avant elimination. Bad est

une autre proteine a BH3-seulement abondamment exprimee

dans les cellules germinales murines lors du developpement

pubertaire [20]. L’expression de Bad pourrait etre hautement

significative puisque sa phosphorylation est l’un des meca-

nismes par lesquels les facteurs de croissance inhibent

l’apoptose.

Fig. 3. Apoptose et expression des membres de la famille Bcl-2 au cours de la spermatogenese. (A) Representation schematique des etapes de la

spermatogenese. (B) Graphique illustrant l’evolution du nombre de cellules germinales en fonction de l’age chez l’homme. La diminution drastique du nombre

de cellules germinales au debut de la puberte est causee par une vague d’apoptose massive [91]. (C) Profils d’expression de certains membres de la famille Bcl-2 au

cours de la spermatogenese. Le taux d’expression des differents membres est relatif, issu de la synthese de plusieurs etudes. Le code couleur (degrade de rouge) traduit

le niveau d’expression du gene.



2.2.2. Chez l’adulte

Bcl-w est abondamment exprime dans les cellules

germinales de la souris [23] et du rat [24]. Les souris males

dont le gene Bcl-w a ete invalide presentent une vague

d’apoptose prepubertaire normale, mais a l’age l’adulte, les

tubes seminiferes sont desorganises avec une diminution

drastique du nombre de cellules germinales de differents

stades et une absence totale de spermatozoıdes matures en

raison d’une forte incidence de l’apoptose [23] (Tableau 1).

La proteine anti-apoptotique Bcl-w semble donc jouer un

role essentiel dans le maintien d’une spermatogenese

normale a l’age adulte. Cependant, il n’est pas clair si ce

phenotype est du a la deficience en Bcl-w dans les cellules

germinales elles-memes ou s’il est secondaire a la mort des

cellules de Sertoli, dont on sait qu’elles expriment de forts

taux de Bcl-w [23].

Apres la puberte, une diminution du niveau d’expression de

Bcl-xl dans les cellules germinales est observee chez le rat [24]

et la souris [19]. Chez l’humain, la proteine de survie Bcl-xl

est detectee dans les spermatogonies, les spermatocytes ainsi

que dans les spermatozoıdes ejacules [18,25,26]. Dans les

spermatozoıdes, Bcl-xl se localise preferentiellement au niveau

Tableau 1

Phenotypes resultant de l’invalidation des membres de la famille Bcl-2 en relation avec les cellules germinales et le developpement embryonnaire precoce.

Membres Phenotype References

Femelle Male Embryon

Anti-apoptotique

Bcl-2 Reduction du nombre de

follicules primordiaux

[43]

Bcl-X Letal au stade

embryonnaire j14

[93]

Bcl-X hypomorphe Forte reduction du nombre de


Sterile,

absence de spermatogonies,

de spermatocytes et de spermatides

[35]

Bcl-W Fertile Sterile, defaut de maturation des

spermatozoıdes ; cellules apoptotiques

au niveau des tubes seminiferes

[23,94]

Mcl-1 Letalite embryonnaire par

defaut d’implantation

[60]

A1 (A1-a) Fertiles [95]

Diva/Boo Fertiles [96]

Pro-apoptotique multidomaine

Bax Augmentation du nombre de follicules

primordiaux, menopause retardee

Sterile ;

atrophie testiculaire, defaut

de differentiation

[21,46]

Bak Fertiles [97]

Pro-apoptotique A BH3-seulement

Bad Fertile mais presence de cellules multinuclees

au niveau des tubes seminiferes

[98]

Bim Fertiles [22]

Bik Fertiles [22]

Bid Fertiles [99]

Puma Fertiles [100]

Noxa Fertiles [100]

Hrk/DP5 Fertiles [101]

Double knock-out

Bax/Bak Fertile Sterile,

atrophie testiculaire, defaut de differentiation

[97]

Bim/Bak Fertiles [22,102]

Bim/Bax Sterile ;

atrophie testiculaire, defaut de differentiation

[22,102]

Bim/Bik Sterile, pas de production de spermatozoıdes [22]

Bim/Bid Fertiles [103]

Bim/Puma Fertiles [104]

Baxnull/Bclxhypo Fertile Sterile,

exces de spermatogonies et de spermatocytes

[35]

Bim/Bcl-2 Fertiles [105]

Bik/Bcl-2 Fertiles [106]

Bax/Bcl-2 Reduction du nombre de


[107]



de la piece intermediaire, compartiment riche en mitochondries

[18].

Le niveau d’expression de Bax diminue considerablement

apres la 1re vague d’apoptose et reste faible dans le testicule

murin adulte [19,20]. Puisque dans les souris KO pour Bax, le

developpement des cellules germinales est perturbe, le role de

ce membre pro-apoptotique dans la spermatogenese murine n’a

pas pu etre elucide. Un KO conditionnel du gene Bax dans le

testicule mature sera necessaire pour determiner son role a l’age

adulte. Chez l’homme pubere, l’expression de la proteine Bax a

ete detectee preferentiellement dans le noyau des spermatides

rondes et dans quelques spermatocytes [26]. Dans des cellules

cancereuses de la prostate, une telle translocation de Bax du

cytoplasme vers le noyau a ete associee avec une induction de

l’apoptose [27], suggerant une importance fonctionnelle de la

distribution subcellulaire de Bax dans les spermatocytes et

spermatides. Les mecanismes de cette translocation (et plus

generalement de la localisation subcellulaire) ne sont pas

connus, mais ils pourraient constituer un degre de regulation

general de l’activite des proteines de la famille Bcl-2 dans les

gametes (et l’embryon).

Enfin, une diminution de l’expression de Bad est observee

dans les testicules de rats adultes [20]. La proteine Bad humaine

est exprimee dans les spermatides et les spermatozoıdes au

niveau de la region acrosomale [26], qui represente la future

zone de contact avec l’ovocyte et sans doute une region de

detection des signaux de survie ou de mort.

L’ensemble de ces resultats indique que les trois sous-

groupes de la famille Bcl-2 jouent un role important dans la

regulation de la survie des cellules germinales males. En effet,

un changement dynamique dans les profils d’expression des

differents membres est observe tout au long du processus de

spermatogenese (Fig. 3). La surexpression de proteines pro-

apoptotiques telles que Bax semble etre cruciale pour le

declenchement de la vague d’apoptose des cellules germinales

qui accompagne les premiers cycles spermatogeniques. Cette

vague d’apoptose physiologique est indispensable pour un

deroulement normal de la spermatogenese. Elle permettrait

d’adapter le nombre de cellules germinales a celui des cellules

de Sertoli disponibles [10]. Par ailleurs, les cellules

germinales qui exprimeraient les niveaux les plus eleves de

proteines anti-apoptotiques telles que Bcl-xl et Bcl-w seraient

celles qui survivraient aux vagues d’apoptose. Ces travaux

sont importants car ils mettent en lumiere l’identite

moleculaire des acteurs en jeu dans la regulation densite-

dependante de la spermatogenese, un concept ne il y a plus de

20 ans [28]. Dans ce modele, les cellules de Sertoli auraient la

capacite d’assurer la croissance d’un nombre limite de cellules

germinales males, rappelant le systeme nerveux central en

developpement, dans lesquels les neurones sont en competi-

tion pour des facteurs trophiques [29]. Il est d’ailleurs

interessant de remarquer que, dans les deux cas (cerveau et

testicule en developpement), la diminution du support

trophique conduit a l’activation d’une voie de mort dependante

de Bax [30,31], qui peut etre bloquee par Bcl-2 ou Bcl-xl

[32,33]. Enfin, la presence d’une variete de proteines a BH3-

seulement assurerait la detection de differents stimuli

apoptotiques (dont la privation trophique) au cours de la

spermatogenese, voire plus tard dans l’epididyme et dans les

trompes. Les relations pouvant exister entre les differents

membres de la famille Bcl-2 et la survie des spermatozoıdes

dans ces deux conduits feront certainement l’objet d’etudes

correlatives futures. Les resultats glanes a partir de telles

etudes pourraient alors etre compares a ceux obtenus in vitro

avec des spermatozoıdes incubes dans des milieux syntheti-

ques capacitants (c’est-a-dire aptes a conserver leur pouvoir

fecondant), classiquement utilises en fecondation in vitro.

3. Lignee germinale femelle

3.1. Apoptose au cours de l’ovogenese

Chez la femme, les cellules germinales primordiales,

appelees ovogonies, apres qu’elles aient migre dans la gonade,

proliferent jusqu’a leur entree en prophase meiotique (au stade

d’ovocytes de 1er ordre ou ovocytes I), qui marque l’arret de

leur accroissement numerique. Cette prophase meiotique se

bloque au stade diplotene juste avant la naissance. A partir de la

puberte, un seul ovocyte au cours d’un cycle naturel va

reprendre la meiose, ce qui aboutit a la formation d’un premier

globule polaire et d’un ovocyte II, qui se bloquera a nouveau en

metaphase II pour constituer le gamete fecondable. La meiose

ne s’achevera que si l’ovocyte est feconde, avec emission du

deuxieme globule polaire.

Dans l’espece humaine, le nombre de cellules germinales

atteint un maximum de 7 millions a 20 semaines de gestation

(Fig. 4), mais a la naissance, il n’en reste qu’un million dans

l’ovaire. Le nombre d’ovocytes continue a diminuer pour

atteindre 400 000 a la puberte et environ un millier a la

menopause. La plupart des cellules germinales formees

pendant l’ovogenese sont destinees a mourir, puisque seuls

400 a 500 follicules environ atteignent le stade de l’ovulation au

cours de la vie d’une femme.

Plusieurs etudes utilisant des techniques se basant sur des

criteres morphologiques, la fragmentation de l’ADN ou encore

la cytometrie de flux ont montre que la degenerescence des

ovocytes tant immatures que matures resultait d’une mort

cellulaire par apoptose [9].


3.2.1. Au cours de la vie fœtale

L’expression de l’ARNm de Mcl-1 dans l’ovaire humain en

developpement augmente specifiquement entre la 14e et la 18e

semaine de gestation [34]. Un changement dans la localisation

histologique de la proteine anti-apoptotique Mcl-1 a egalement

ete observe. En effet, la proteine Mcl-1 est d’abord detectee

dans les cellules germinales de petite taille a la peripherie de

l’ovaire puis a partir des 17e–18e semaines de gestation, un

marquage plus intense est observe dans les cellules germinales

plus larges, incluant les ovocytes des follicules primordiaux

nouvellement formes a la semaine 21. Ces donnees suggerent

que Mcl-1 pourrait jouer un role crucial dans la regulation de la

survie des cellules germinales femelles pendant la vie fœtale, en



particulier lors de l’association avec les cellules somatiques

pour former les follicules primordiaux.

Des souris transgeniques dont l’expression du gene de survie

Bcl-x a ete diminuee par l’introduction d’un allele hypomorphe

montrent une diminution drastique du nombre de cellules

germinales primordiales a 15,5 jours de gestation [35] (Tableau

1). Ce resultat suggere que Bcl-xl joue un role crucial dans la

survie des cellules germinales fœtales. Toutefois, la presence

d’un petit nombre d’ovocytes apres la naissance suggere que

d’autres proteines anti-apoptotiques pourraient compenser

l’absence de Bcl-xl dans certaines cellules germinales.

L’expression de Bax est detectee dans les cellules

germinales fœtales chez l’humain [34,36,37] et chez la souris

[38]. L’inactivation du gene pro-apoptotique Bax est capable

d’inhiber la mort des cellules germinales fœtales causee par la

deficience en Bcl-xl, suggerant que l’equilibre entre Bax et Bcl-

xl est important pour le controle de la survie et de la mort des

cellules germinales fœtales [35].

3.2.2. Au cours de la vie postnatale

Les transcrits et la proteine codes par le gene anti-

apoptotique Mcl-1 sont abondamment exprimes dans les

ovocytes chez la femme adulte [2,34] suggerant un role

important dans leur survie. Bcl-xl est egalement exprime dans

les ovocytes humains [2] et murins [39] mais a des niveaux plus

faibles.

Le facteur anti-apoptotique Bcl-2 est faiblement exprime

dans les ovocytes humains [40,41] et murins [39,42].

Cependant, les souris KO pour le gene Bcl-2 presentent une

reduction du nombre de follicules primordiaux a l’age adulte

[43] (Tableau 1). Ce phenotype pourrait resulter d’une mort

excessive des cellules de soutien de la granulosa, qui expriment

fortement Bcl-2, causant indirectement la mort des cellules

germinales. En accord avec cette hypothese, lorsque Bcl-2 est

surexprime specifiquement dans les ovocytes, le nombre de

follicules a l’age adulte n’est pas affecte meme si les ovocytes

deviennent plus resistants a l’apoptose [44].

Parmi les membres pro-apoptotiques, Bax semble etre le

plus exprime dans les ovocytes humains [2,41] et murins [39].

L’etude de jeunes souris adultes Bax–/– agees de 42 jours a

montre une multiplication par trois du nombre de follicules

primordiaux par rapport a des souris sauvages [45]. De plus,

l’equivalent de la menopause est retarde chez ces souris, le

surplus de follicules etant maintenu a des ages avances. Ainsi,

des souris agees de 20–22 mois (ce qui correspondrait a une

femme agee de 100 ans) possedent des centaines de follicules a

divers stades de developpement alors que les souris sauvages de

cet age presentent une atrophie ovarienne physiologique due au

vieillissement [45]. Les ovocytes en metaphase II de souris

agees Bax�/� obtenus apres hyperstimulation ovarienne

permettent l’obtention d’embryons apres fecondation in vitro,

suggerant que l’invalidation du gene Bax prolongerait la

fertilite des souris femelles. Mais, curieusement, aucune

grossesse n’avait pu etre obtenue in vivo, ce resultat pouvant

etre lie a la forte diminution du taux de follicle-stimulating

hormone (FSH) (ou folliculostimuline) circulante observe chez

ces animaux (un lien positif pouvant exister entre les taux de

cette hormone et l’implantation de l’embryon dans la muqueuse

uterine ou le franchissement des premiers stades du develop-

pement embryonnaire). Pour tester cette hypothese, Perez et al.

[46] ont greffe le tissu ovarien de souris agees Bax�/� dans de

jeunes souris sauvages. Lorsque ces souris ont ete croisees avec

des males Bax+/�, elles ont donne naissance a des souriceaux

viables Bax�/� (ces souriceaux ayant obligatoirement pour

Fig. 4. Apoptose et expression des membres de la famille Bcl-2 au cours de l’ovogenese. (A) Representation schematique des etapes de l’ovogenese. (B)

Graphique illustrant l’evolution du nombre de cellules germinales en fonction de l’age chez la femme. La reserve de cellules germinales constituee pendant la vie

fœtale s’epuise au cours du temps par apoptose [92]. (C) Profil d’expression de certains membres de la famille Bcl-2 au cours de l’ovogenese. Le taux d’expression des

differents membres est relatif, issu de la synthese de plusieurs etudes. NB : le taux d’expression des genes de la famille Bcl-2 peut varier au cours de la maturation de

l’ovocyte a l’age adulte. Le code couleur (degrade de rouge) traduit le niveau d’expression du gene.



origine les ovocytes du greffon ovarien Bax�/�). Ces

experiences demontrent que les ovocytes Bax�/� sont

competents mais qu’ils ne peuvent pas se developper en

embryons viables pour des causes extrinseques (par exemple

des anomalies hormonales), qui interviendraient lors de

l’ovulation ou lors du developpement embryonnaire precoce.

L’ensemble de ces donnees montre qu’il existe des

differences dans les niveaux d’expression des genes de cette

famille (Fig. 4) et suggere qu’un equilibre entre facteurs pro-

apoptotiques (tels que Bax) et anti-apoptotiques (tels que Mcl-1

et Bcl-xl) jouerait un role important dans la survie de l’ovocyte

et l’evolution de la reserve ovarienne. Recemment, des analyses

transcriptomiques plus globales, rendues possibles grace a la

technologie des puces a ADN, ont permis de detecter

l’expression d’autres membres moins connus de la famille

Bcl-2, comme Bcl2l10 (anti-apoptotique), Bcl-G et Bcl-rambo

(pro-apoptotiques) [47,48] (Fig. 4). Parmi ceux-ci, Bcl2l10

semble presenter une expression specifique et conservee d’un

point de vue evolutif au niveau de la lignee germinale femelle

[49,50,51,52], l’homologue de Bcl2l10 chez le zebrafish etant

indispensable a la viabilite des embryons de poissons et a leur

developpement embryonnaire precoce [52].

En marge de l’expression, il existerait egalement une

localisation fonctionnelle des proteines de la famille Bcl-2 dans

les ovocytes (comme decrit precedemment dans les cellules

germinales males). Par exemple, l’etude de la localisation

subcellulaire des proteines Bax et Bcl-xl par microscopie

confocale a montre qu’elles etaient exprimees preferentielle-

ment dans la region sous-corticale de l’ovocyte et qu’elles

avaient tendance a s’accumuler au niveau de l’un des poles

[53]. Cette distribution subcellulaire est sans doute importante

puisque la region sous-corticale de l’ovocyte est riche en

mitochondries dites d’avant-garde qui jouent un role important

dans la regulation des flux calciques lors de la fecondation

[54,55]. De plus, il pourrait y avoir transmission d’informations

de position au niveau subcellulaire au cours des premiers

clivages de l’embryon. Des comarquages immunocytochimi-

ques Bax versus Mcl-1 ou Bcl2l10 devront etre realises dans

l’ovocyte et les cellules embryonnaires, de maniere a

determiner si ces proteines a fonctions opposees segregent

au niveau des memes compartiments.

4. Embryon preimplantatoire

4.1. Apoptose au cours du developpement embryonnaire

precoce

La periode preimplantatoire constitue une etape cruciale

pour le developpement de l’embryon. En effet, environ 50 %

des embryons humains cultives in vitro n’arrivent pas a

atteindre le stade blastocyste [17], ils se fragmentent et (ou)

arretent leur developpement.

Des phenomenes d’apoptose ont ete decrits dans l’embryon

preimplantatoire, et ce, des les stades les plus precoces [2,5], en

particulier dans les embryons cultives in vitro [41,56,57]. Il a

ete propose que l’apoptose puisse jouer un role important dans

Fig. 5. Expression des membres de la famille Bcl-2 au cours du developpement embryonnaire preimplantatoire. (A) Les differents stades du developpement

embryonnaire preimplantatoire [85]. (B) Profil d’expression de certains membres de la famille Bcl-2 au cours du developpement embryonnaire preimplantatoire. Le

taux d’expression des differents membres est relatif, issu de la synthese des resultats de plusieurs etudes. En orange : membres exprimes principalement a partir du

genome maternel. L’expression de Bok et Bid n’a pas ete analyse dans les ovocytes non-fecondes mais elle a ete detectee des le stade zygote. En vert : membres

exprimes principalement a partir du genome embryonnaire En bleu : membres exprimes a partir des genomes maternel et embryonnaire RGA : reactivation du genome

embryonnaire. Le code couleur (degrade de rouge) traduit le niveau d’expression du gene.



l’elimination des zygotes ou des cellules embryonnaires

comportant des anomalies chromosomiques, nucleaires et/ou

cytoplasmiques [3,58]. Cependant, le taux d’apoptose ne peut

pas depasser un certain niveau, sans mener a la rupture de

l’homeostasie embryonnaire avec pour consequence l’arret du

developpement. Ainsi l’equilibre entre les facteurs de survie et

les facteurs de mort de la famille Bcl-2 pourrait se reveler d’une

importance majeure dans la determination du devenir de

l’embryon.


4.2.1. Transcrits maternels et/ou zygotiques

Certains membres tels que Bcl-w, Bok et Bid (Fig. 5) sont

des facteurs maternels exprimes uniquement durant les

premiers stades de clivage [2,59].

D’autres facteurs tels que Mcl-1, Bcl-xl, Bfl-1, Bax, Bak,

Hrk, Bad et Bik (Fig. 5) sont exprimes a la fois a partir des

genomes maternels, puis embryonnaires, suggerant qu’ils

pourraient jouer un role tout au long du developpement

embryonnaire preimplantatoire chez l’humain [2,59]. L’expres-

sion de Bcl-2 a quant a elle ete detectee principalement a partir

du stade quatre cellules, suggerant qu’il s’agit d’un facteur

embryonnaire [59].

Parmi ces membres, seule l’invalidation du gene Mcl-1 chez

la souris conduit a une letalite embryonnaire precoce [60]

(Tableau 1). Cependant, l’analyse des embryons murins Mcl-

1�/� a revele que cette letalite n’etait pas due a une

augmentation du taux d’apoptose mais a un defaut d’implanta-

tion. Ce resultat surprenant suggere que Mcl-1 pourrait jouer un

role dans l’adhesion cellulaire, son absence empechant

l’attachement de l’embryon a la paroi uterine. Cette hypothese

est appuyee par le fait qu’une degradation de Mcl-1 a pu etre

correlee a l’apoptose (dependante de Bax) par detachement de

la matrice extracellulaire (anoıkis) dans des cellules somatiques

cancereuses [61].

Le membre pro-apoptotique Bax a ete frequemment etudie

et ce gene semble etre exprime de facon constitutive tout au

long du developpement preimplantatoire humain [2,41,59,62].

Cependant, l’expression de Bax ne renseigne pas sur son etat

d’activite. En effet, il est bien etabli que la proteine Bax peut se

trouver sous forme inactive dans le cytosol et que son activation

se fait par changement de conformation suite a un signal de

mort [63–66]. Des experiences a l’aide d’un anticorps

specifique reconnaissant la forme active de Bax (temoignant

de son activation allosterique et de sa translocation a la

membrane mitochondriale externe) devraient permettre une

relecture des donnees de la litterature.

4.2.2. Influence de la qualite embryonnaire

En ce qui concerne l’implication des membres de la famille

Bcl-2 dans la degenerescence embryonnaire, les donnees

semblent contradictoires. Alors que l’analyse concomitante de

11 membres de la famille Bcl-2 n’a pas montre de desequilibre

dans l’expression des membres pro- et anti-apoptotiques dans

les embryons humains de mauvaise qualite par rapport a

des embryons sains [59], d’autres etudes suggerent un role

potentiel. Ainsi, l’immunodetection de la proteine Bax a

montre qu’elle etait fortement exprimee dans les embryons

preimplantatoires humains, avec un taux un peu plus eleve dans

les embryons de mauvaise qualite [41,53,59]. L’accumulation

de Bax dans les fragments embryonnaires suggere que, dans

certains cas, la fragmentation de l’embryon pourrait etre un

mecanisme de survie permettant de sequestrer et d’eliminer les

proteines pro-apoptotiques afin de favoriser le developpement

et la survie de l’embryon. Une augmentation du niveau

d’expression des transcrits de Bak [59] et de Hrk [2] a

egalement ete detectee dans les embryons fragmentes au stade 4

cellules. De plus, Jurisicova et al. [2] ont rapporte un

changement dans l’epissage alternatif du gene Bcl-x en faveur

du transcrit codant pour la proteine pro-apoptotique Bcl-xs dans

certains embryons fragmentes. Ces donnees suggerent que les

membres pro-apoptotiques pourraient jouer un role dans la

degenerescence de l’embryon preimplantatoire. Toutefois, une

accumulation de la proteine anti-apoptotique Bcl-2 dans les

embryons de mauvaise qualite a egalement ete rapportee

[41,59]. Cette surexpression a egalement ete interpretee comme

une tentative de survie des cellules embryonnaires. Pour

reconcilier ces interpretations apparemment contradictoires, il

faut poser que chaque blastomere pourrait etre capable de

reguler sa survie de maniere independante. Dans ce modele, les

taux d’activite des membres pro- ou anti-apoptotiques seraient

variables selon les blastomeres : un embryon precoce

comportant des marqueurs de mort dans un seul de ses

blastomeres pourrait continuer a se developper normalement ; a

l’inverse, un embryon exprimant fortement – mais localement –

un facteur de survie pourrait voir sa croissance s’arreter

prematurement, avant l’implantation.

Au bilan, les membres de la famille Bcl-2 exprimes dans

l’ovocyte persistent jusqu’aux premiers stades de clivage

embryonnaire, puis une expression de novo de certains membres

a lieu au moment de la reactivation du genome embryonnaire

(stade 4–8 cellules chez l’humain). Les etudes ayant analyse

l’expression de plusieurs membres de la famille ([2]

(7 membres), [59] (11 membres)) indiquent que les zygotes et

les embryons aux stades precoces exprimeraient davantage de

membres pro-apoptotiques que de membres anti-apoptotiques.

Ce resultat paradoxal rappelle la encore la situation du neurone,

qui a souvent ete compare a un condamne a mort en sursis

permanent [67,68]. L’embryon precoce serait lui aussi en sursis

constant, sa survie dependant de sa capacite a inhiber l’activite

des membres pro-apoptotiques. Ainsi, un embryon qui ne

contiendrait pas assez de facteurs de survie maternels ou qui ne

parviendrait pas a reactiver son genome pour synthetiser de

nouveaux facteurs de survie, ne serait pas capable d’inhiber

l’activite des membres pro-apoptotiques (principalement Bax) et

s’engagerait sur une voie d’apoptose.

Pour finir, on sait que l’entree du spermatozoıde lors de la

fecondation declenche une vague calcique d’activation qui

provoque de nombreuses modifications intracellulaires (notam-

ment cytosquelettiques) necessaires au developpement

embryonnaire precoce [69]. Or, de fortes elevations du calcium

cytosolique sont evoquees depuis longtemps dans la majorite

des processus de mort cellulaire [70], et les proteines de la



famille Bcl-2 sont connues pour reguler le signalement calcique

lors de l’apoptose [71,72]. Les facteurs de survie de la famille

Bcl-2 exprimes maternellement pourraient donc representer des

candidats potentiels dans la resistance de la cellule-œuf au

stress de la fecondation, a la fois in vivo mais egalement in

vitro. Ces memes facteurs pourraient voir leur taux diminuer

dans les ovocytes ages (in vivo ou en culture in vitro), qui

presentent des alterations de l’homeostasie calcique et des taux

de fecondation plus faibles [73,74,75,76]. L’etude des membres

anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 (tels que Bcl2l10, Mcl-1

ou Bcl-xL) exprimes au moment de la transition ovocyte-

embryon pourrait donc presenter un interet en Assistance

medicale a la procreation.

5. Role de l’environnement

Dans les paragraphes precedents, nous avons a plusieurs

reprises fait allusion a l’importance du contexte somatique, au

travers des cellules de Sertoli ou de la granulosa. A l’instar des

autres cellules de l’organisme, la survie des cellules germinales

et embryonnaires pourrait dependre au moins en partie des

signaux moleculaires issus de leur environnement.

5.1. Lignee germinale male

Les cellules de Sertoli secretent une variete de cytokines et

de facteurs de croissance tels que le TGF-b (facteur de

croissance transformant beta), le Stem Cell Factor (SCF),

l’insulin-like growth factor 1 (IGF-I), l’EGF (facteur de

croissance epithelial) et le bFGF (facteur de croissance

fibroblastique basique) [10], qui pourraient jouer un role

important dans la regulation de la differenciation et de la survie

des cellules germinales. L’interaction du SCF avec son

recepteur a activite tyrosine kinase c-KIT present a la surface

des cellules germinales a largement ete etudiee. In vitro, le SCF

semble favoriser la survie des cellules germinales en

augmentant l’expression des membres anti-apoptotiques Bcl-

xl et Bcl-w et en diminuant l’expression du facteur pro-

apoptotique Bax [20]. In vivo, le traitement de souris avec

l’anticorps ACK2, qui bloque specifiquement l’interaction

SCF/c-KIT, induit une augmentation du taux d’apoptose dans

les spermatogonies et les spermatocytes [77], l’implication des

proteines de la famille Bcl-2 n’etant pas connue.

5.2. Lignee germinale femelle

Au cours du developpement folliculaire, l’ovocyte etabli des

relations etroites avec les cellules de la granulosa qui

l’entourent (cellules du cumulus) via la formation de jonctions

communicantes. Les cellules de la granulosa secretent

egalement une variete de cytokines et de facteurs de croissance

tels que le TGFb, l’EGF et le SCF qui agissent sur l’ovocyte de

facon paracrine [78]. La encore, le SCF inhibe l’apoptose des

cellules germinales fœtales in vitro, en diminuant l’expression

de Bax [38]. Le SCF a egalement une action anti-apoptotique

sur les ovocytes matures en induisant l’expression des facteurs

anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xl et en diminuant l’expression

de Bax via l’activation de la voie phosphoinositide-3-kinases

(PI3K)/AKT [79].

Un effet toxique des hydrocarbures aromatiques polycy-

cliques (HAP), qui correspondent a des produits toxiques

presents en quantite dans l’environnement et dans la fumee de

cigarette, a pu etre demontre grace a des experiences in vivo.

Ces composes activent un facteur de transcription (Aryl

hydrocarbon receptor [AhR]), present dans les ovocytes, et qui

induit la transactivation de bax et une apoptose ovocytaire

dependante de p53 [80]. En accord avec ces donnees, il a ete

montre que l’invalidation du gene AhR par knock-out chez la

souris favorisait la survie des ovocytes [81]. Ces resultats sont

egalement a rapprocher de ceux montrant que Bax est implique

la destruction des reserves d’ovocytes provoquee par la

radiotherapie ou certains agents utilises en chimiotherapie

[82].

5.3. Developpement embryonnaire preimplantatoire

Chez les mammiferes, les cellules du cumulus sont presentes

au moment de la fecondation et persistent, bien qu’en se

rarefiant, jusqu’a l’implantation de l’embryon. Le role de ces

cellules lors de la fecondation et du developpement pre-

implantatoire n’a pas ete clairement defini. Cependant, on peut

penser qu’elles continuent a secreter des facteurs importants

pour le developpement et la survie de l’embryon aux stades les

plus precoces. De facon surprenante, l’etude d’Assou et al. [83]

a rapporte une expression plus forte du membre pro-

apoptotique Bim dans les cellules du cumulus des ovocytes

qui ont donne lieu a une grossesse apres injection intra-

cytoplasmique de spermatozoıde (ICSI) par rapport a ceux qui

n’en ont pas donne. D’autres etudes seront necessaires pour

savoir si cette augmentation de l’expression de Bim est associee

au declenchement d’une apoptose physiologique. En effet, on

pourrait imaginer que les cellules du cumulus se suicident afin

de fournir des facteurs de survie et des nutriments pour

l’embryon, un tel modele de suicide social ayant deja ete decrit

pendant l’ovogenese chez la drosophile. Chez cet animal, les

cellules nourricieres transferent a l’ovocyte, via des ponts

cytoplasmiques, des nutriments et de nombreux facteurs dont

des ARNm et des proteines essentielles. Les cellules

nourricieres finissent par se vider de leur contenu et meurent

par apoptose [84].

Le developpement de l’embryon preimplantatoire est

egalement influence par les facteurs presents dans le milieu

maternel. Plusieurs etudes ont suggere que les facteurs de

croissance secretes par le tractus maternel tels que l’EGF, le

TGF-a (facteur de croissance transformant alpha), le Heparin-

binding EGF-like growth factor (HB-EGF), l’IGF-I, le PDGF-B

(facteur de croissance derive des plaquettes de type B), le LIF

(facteur d’inhibition de la leucemie) et le Granulocyte

Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) pouvaient

reguler le developpement et la survie de l’embryon pre-

implantatoire [85]. Par exemple, l’addition du GM-CSF

augmente l’expression des transcrits de Bcl-2 et inhibe

l’apoptose dans les embryons preimplantatoires de souris [86].

Enfin, les embryons preimplantatoires secretent a leur tour des



facteurs de croissance (EGF, TGF-a, IGF-II, LIF, SCF) qui

pourraient influencer leur developpement de facon autocrine

[85].

6. Conclusion et perspectives

Les donnees presentees dans cette revue suggerent que les

membres de la famille Bcl-2 jouent un role crucial dans la

regulation du devenir des gametes et de l’embryon precoce. En

effet, les trois sous-groupes composant cette famille presentent

un profil d’expression dynamique tout au long de la

differenciation des cellules germinales males et femelles et

lors du developpement embryonnaire precoce. Parmi ces

membres, le facteur pro-apoptotique Bax semble etre un

element central. En effet, Bax est exprimee constitutivement au

cours de la gametogenese et du developpement precoce,

suggerant que la survie des gametes et de l’embryon

preimplantatoire dependrait de leur capacite a inhiber son

activite. Neanmoins, l’identite exacte du ou des membre(s)

anti-apoptotique(s) capables de neutraliser Bax reste a decouvrir.

Un point faible de l’ensemble des etudes presentees vient du

fait qu’elles ont analyse un faible nombre d’echantillons, ne

tenant pas compte de la variabilite qui pourrait exister entre les

individus. Des etudes a plus grande echelle sont donc

necessaires mais la rarete du materiel biologique constitue

un obstacle a leur realisation.

En outre, peu d’informations sont disponibles quant a la

regulation des membres de la famille Bcl-2 au niveau

transcriptionnel, d’une part, et post-traductionnels, d’autre

part, au cours de la gametogenese et du developpement

embryonnaire preimplantatoire. Pour le premier point, les

cellules sexuelles et neuronales presentent des similarites

intrigantes de type densite-dependance ou de nature trophique,

qui pourraient justifier que l’on compare la regulation des

promoteurs des genes de la famille Bcl-2 (en particulier Bax)

entre ces differents tissus. Pour le second, meme si les etudes

portant sur la distribution des proteines Bcl-2 dans les gametes

et l’embryon precoce restent essentiellement descriptives, ces

travaux pionniers permettent d’etablir le concept d’une

localisation subcellulaire fonctionnelle. Si les spermatozoıdes

font partie des plus petites cellules de l’organisme, l’ovocyte est

la plus grande, dont la maturation necessite de nombreux

changements dans la structure cytosquelettique, ou encore dans

la distribution des organites intracellulaires. En particulier, les

ovocytes, puis les embryons precoces seraient le theatre d’une

compartimentation dynamique des mitochondries [53–55], a la

surface desquelles les proteines Bcl-2 exercent leur activite.

L’etude des processus de maturite cytoplasmique, de polarite

embryonnaire et de controle de l’apoptose par les proteines de

la famille Bcl-2 representent donc des champs d’investigation

particulierement riches.

Bien que sortant du champ de cette revue, une etude recente

vient de montrer que le gene Autophagy Related 5 Homolog

(Atg5) (implique dans l’autophagie, une mort programmee par

autodigestion de certains constituants cellulaires) etait essentiel

au developpement embryonnaire precoce chez la souris [87].

Or, on sait que certains membres de la famille Bcl-2 (tels que

Bcl-xl et Bax) sont impliques dans le controle de l’autophagie

des cellules somatiques [88]. D’autres etudes seront necessaires

pour determiner leur implication dans l’autophagie des cellules

embryonnaires. Ces resultats, couples a d’autres observations

[89], suggerent toutefois que la dichotomie facteurs pro-/anti-

apoptotique ou encore mort cellulaire/survie serait simpliste.

Sans doute faut-il etudier la mort cellulaire et le role de ses

acteurs moleculaires dans le contexte de la survie embryonnaire

elle-meme [90].

7. Conflits d’interets

Aucun.

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Les régulateurs d’apoptose de la famille Bcl2 dans les gamètes et lors du développement...

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