L'Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test nella NAFLD e nella NASH

Destinato all’uso al di fuori degli Stati Uniti

Rassegna bibliografica Volume II

L’Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test nella NAFLD e nella NASHsiemens-healthineers.com

The products/features (mentioned herein) are not commercially available in all countries. Their future availability cannot be guaranteed.

Figura 1: un punteggio ELF pari a 9,8 indica un alto rischio di fibrosi avanzata

Introduzione

NAFLD/NASH: un’epidemia in crescitaNAFLD/NASH: un’epidemia in crescita La steatosi epatica non alcolica (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) è la forma più comune di malattia cronica del fegato (CLD) a livello globale, con una prevalenza del 25% circa.1 La NAFLD si riferisce a uno spettro di malattie, dal fegato grasso semplice alla più aggressiva steatoepatite non alcolica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH). Benché i pazienti con N ASH siano più a rischio di sviluppare una malattia progressiva, che può sfociare in cirrosi, insufficienza epatica o epatocarcinoma (HCC), anche i pazienti che non mostrano evidenze istologiche di NASH sono a rischio.2 In genere, la CLD progressiva si manifesta in assenza di segni e sintomi e molti pazienti rimangono senza diagnosi finché non si presenta la malattia scompensata. Rispetto al processo infiammatorio, è la fibrosi del fegato a essere stata riconosciuta come fattore chiave di patogenicità nella NAFLD/ NASH.3,4 Il rilevamento precoce della fibrosi progressiva e l’intervento sono fondamentali per il miglioramento degli esiti. Benché la perdita di peso e un cambiamento dello stile di vita possano aiutare a invertire la malattia, attuarla può rappresentare una sfida.

Test per la fibrosi epatica basati sul sangueDiverse terapie in stadio avanzato di sviluppo possono rappresentare, se approvate, un’opzione farmacologica, ma ciò renderà necessaria l’identificazione dei pazienti ad alto rischio (ossia, dei pazienti affetti da fibrosi significativa o avanzata). Nonostante la biopsia dei tessuti sia da sempre lo standard, si tratta di una procedura invasiva che comporta rischi, con accuratezza non ottimale e non ben tollerata quanto uno screening o un test ripetuto di routine. I test non invasivi (NIT), sia basati sul sangue che di imaging per l’elasticità epatica, sono emersi come alternative e si riscontrano evidenze crescenti dell’utilità dei NIT come alternativa efficace alla biopsia.5,6 I test basati sul sangue possono facilmente supportare alti volumi di analisi, non richiedono che il paziente debba accedere ad apparecchiature specialistiche di imaging né operatori altamente specializzati e presentano in genere una minore incidenza di fallimento e risultati inaffidabili per le modalità con imaging.7,8

I test basati sul sangue per la fibrosi epatica includono marcatori indiretti e diretti.9 I marcatori indiretti possono riflettere elementi legati all’infiammazione o al danno, mentre i marcatori diretti misurano gli analiti direttamente coinvolti nella fibrosi e nel ricambio della matrice extracellulare (ECM). Poiché la fibrosi è l’indicatore chiave di danno e progressione della CLD, la valutazione diretta della fibrosi si è dimostrata preziosa nell’identificazione dei pazienti a rischio. Il marcatore diretto maggiormente studiato è l’Enhanced Liver Fibrosis (ELF™) Test*, un immunodosaggio che richiede un singolo campione di siero.

L’ELF Test è un test quantitativo che misura i livelli di tre importanti sostanze coinvolte direttamente nel metabolismo della matrice epatica: l’acido ialuronico (HA), il peptide amino-terminale del procollagene III (PIIINP) e l’inibitore tissutale della metalloproteinasi della matrice 1 (TIMP-1). Un punteggio numerico di facile interpretazione aiuta a identificare i pazienti ad alto rischio di progressione in fibrosi o cirrosi (Figura 1). L’ELF Test ha un valore prognostico elevato e si è dimostrato in grado di produrre risultati migliori per gli esiti nei pazienti affetti da CLD rispetto sia ai marcatori semplici che rispetto alla biopsia.10-12

2

Literature Compendium · L'Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test dans la NAFLD et la NASH

L’ELF Test: un test ematico semplice per un processo complessoBenché la fibrosi epatica sia complessa dal punto di vista biochimico, è promossa principalmente dalle cellule stellate epatiche (HSC) attivate. Le HSC attivate producono componenti dell’ECM che includono proteine come fibronectina, laminina, collageni, acido ialuronico (HA) e proteoglicani, e collagene di tipo I, III, IV e V, che forma il tessuto cicatriziale epatico.13 I depositi di ECM si accumulano progressivamente e sostituiscono il normale tessuto del fegato con cicatrici che danneggiano l’architettura epatica e portano all’insufficienza d’organo.

La fibrosi epatica è un processo ampiamente bidirezionale.15,16 La fibrosi e i meccanismi riparatori sono stati legati a pathway correlate all’ECM. HA e PIIINP sono componenti del danno associati alla progressione della cicatrizzazione. La regressione e la riparazione del danno sono associate alla sovraregolazione delle metalloproteinasi della matrice (MMP), capaci di degradare i depositi di ECM e pertanto fondamentali nel processo di guarigione. I livelli di MMP sono inibiti dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP), che si legano alle MMP. La sovraespressione di TIMP-1 impedisce la degradazione e la clearance della matrice fibrotica, comportando un aumento dei livelli di ECM interstiziale e, progressivamente, la fibrosi.17,18 Inoltre, bassi livelli di TIMP-1 possono promuovere l’apoptosi delle cellule stellate epatiche.16 L’ELF Test, che rileva i marcatori diretti associati sia ai depositi di ECM (PIIINP e HA) che all’inibizione della riparazione (TIMP-1), fornisce una misura quantitativa diretta per valutare l’attività fibrotica e il ricambio dell’ECM.

Conclusioni

I tre marcatori diretti dell’ELF Test forniscono informazioni complementari e il punteggio combinato produce risultati migliori per gli esiti rispetto sia ai marcatori individuali che ai punteggi semplici come APRI o FIB-4.11,19 Le prestazioni dell’ELF Test per la fibrosi epatica sono ben dimostrate nella letteratura scientifica; inoltre la facilità di esecuzione del test e di interpretazione dei risultati supportano l’uso clinico di routine come alternativa alla biopsia invasiva. La presente rassegna riporta solo alcune delle numerose pubblicazioni relative all’ELF Test in pazienti affetti da NAFLD e NASH, inclusi alcuni studi recenti che valutano le terapie in fase di sviluppo che hanno utilizzato l’ELF Test.

3

L’Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test nella NAFLD e nella NASH

Noninvasive Tests Accurately Identify Advanced Fibrosis Due to NASH: Baseline Data from the STELLAR TrialsAnstee QM, et al. Hepatology. 2019 Nov;70(5):1521-30.

ObiettivoValutare l’impiego e l’accuratezza dei NIT rispetto alla biopsia nei pazienti affetti da steatoepatite non alcolica (NASH), per una migliore identificazione dei pazienti con fibrosi avanzata che potrebbero beneficiare delle nuove terapie.

Metodi• Sono stati analizzati i dati provenienti dallo screening dei

pazienti arruolati in 26 Paesi in due studi di fase 3 che esploravano la potenziale efficacia di un inibitore della chinasi 1 che regola il segnale dell’apoptosi (apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1).

• La popolazione dello studio includeva pazienti affetti da fibrosi a ponte (F3) e cirrosi compensata (F4).

• Per i NIT alternativi, l’area sottesa alla curva delle caratteristiche operative del ricevente (AUROC) è stata valutata per la discriminazione della fibrosi avanzata (rispetto ai dati provenienti da biopsia).

• I NIT confrontati comprendevano il punteggio della fibrosi NAFLD (NFS), l’indice fibrosi-4 (FIB-4), l’Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test e la rigidità epatica mediante elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (LS by VCTE).

• Sono state determinate nuove soglie ottimali per i singoli NIT utilizzando set di valutazione/convalida e sono stati inoltre esaminati i valori contenuti nella letteratura scientifica per i NIT.

• Gli approcci analizzati includevano un test singolo con una soglia, un test singolo con due soglie e combinazioni simultanee o sequenziali di due test.

• Nell’approccio a due test, tutti i pazienti sono stati inizialmente esaminati con un solo test e coloro che rientravano in un intervallo indeterminato venivano esaminati successivamente con un secondo test.

• Sono state valutate le prestazioni NIT singoli o in combinazione nella discriminazione della fibrosi avanzata.

• Sono state inoltre incluse le prestazioni dei test in relazione alle fasce d’età dei pazienti.

• Gli autori fanno notare che la valutazione di LS by VCTE era opzionale, pertanto la valutazione includeva solo un sottogruppo sbilanciato verso i soggetti idonei all’arruolamento.

Risultati• L’ELF Test e LS by VCTE hanno mostrato l’AUROC più elevata

relativamente all’impiego di un NIT singolo con una soglia per la discriminazione della fibrosi avanzata.

• L’NFS ha mostrato le prestazioni peggiori nella fascia d’età più anziana, mentre il FIB-4 ha mostrato le prestazioni peggiori nella fascia d’età più giovane. Per tutti i NIT è stata notata una tendenza all’aumento della sensibilità e alla diminuzione della specificità con l’aumento dell’età, anche se gli autori hanno evidenziato che l’ELF Test presentava in genere una maggiore stabilità tra tutte le fasce d’età.

• L’uso di soglie massime e minime per l’inclusione o l’esclusione della fibrosi avanzata ha mostrato gradi di sensibilità e specificità moderatamente elevati, ma ha prodotto un’ampia percentuale di risultati indeterminati.

• L’impiego di un approccio sequenziale per gestire meglio i risultati indeterminati ha ridotto significativamente la loro frequenza, con solo un lieve aumento delle classificazioni errate.

• Le nuove soglie derivate dai dati dello studio hanno mostrato prestazioni simili a quelle dei NIT basate sulla letteratura esistente.

• Non è stata trovata una soglia singola per i NIT in grado di bilanciare sensibilità e specificità in maniera ottimale.

4


Rilevanza• La valutazione della fibrosi avanzata è fondamentale

per una valutazione adeguata dei pazienti con NASH nota o sospetta, in quanto la fibrosi rappresenta il predittore indipendente chiave della progressione della malattia. I NIT possono essere utilizzati rapidamente su popolazioni di pazienti di ampie dimensioni e non comportano il rischio associato alla biopsia.

• Tutti i NIT possono non notare alcuni casi di fibrosi avanzata (falsi negativi) oppure identificare erroneamente la fibrosi avanzata (falsi positivi). L’impiego di un approccio sequenziale (ad esempio, FIB-4 seguito da ELF Test per i risultati indeterminati) può migliorare l’accuratezza.

• Sia il punteggio ELF che FIB-4 possono essere ottenuti agevolmente a partire da un campione ematico e pertanto vantano facilità di impiego in contesti sia di assistenza primaria che specialistici, dove i campioni possono essere inviati ai laboratori di analisi disponibili. Un ampio numero di pazienti può essere testato rapidamente a prescindere dall’accesso a centri di imaging specialistico.

• Il presente è stato uno studio controllato con un’ampia prevalenza di fibrosi avanzata e pertanto potrebbe non riflettere i riscontri nella popolazione “reale”. Il valore di inclusione utilizzato per l’ELF Test era molto elevato (11,3), quindi l’impiego del valore assegnato dal produttore per la fibrosi grave (>9,8) si è dimostrato inadeguato.

Conclusioni I NIT mostrano buone prestazioni nell’identificazione dei pazienti affetti da NASH con fibrosi avanzata. Un percorso sequenziale (ad esempio, FIB-4 seguito da ELF Test) può migliorare il rilevamento e ridurre al tempo stesso le inclusioni inappropriate.

Mediana dell’ELF nella popolazione F0-F2 9,2

ediana dell’ELF nella popolazione F3-F4 10,39

Prestazioni sequenziali di FIB-4 con l’ELF Test nell’esclusione (F0-F2) o nell’inclusione della fibrosi avanzata (F3-F4):

Prevalenza di F3-F4 72%

Soglie impiegate FIB-4 1,3 and 2,67; ELF Test at 9,8 or 11,3

Sensibilità 69%

Specificità 92%

5

L'Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test dans la NAFLD et la NASH · Literature Compendium

Cost-Comparison Analysis of FIB-4, ELF, and FibroScan in Community Pathways for Non- Alcoholic Fatty Liver DiseaseSrivastava, et al. BMC Gastroenterology. 2019;19:122.

ObiettivoValutare i vantaggi clinici ed economici di un migliore rilevamento della fibrosi avanzata in un contesto di assistenza primaria utilizzando percorsi di test non invasivi (NIT) alternativi rispetto allo standard di cura (SOC) in pazienti affetti da NAFLD con test della funzionalità epatica elevati.

Metodi• È stato formato un gruppo di lavoro che comprendeva medici

(sia di assistenza primaria che specialisti) e rappresentanti del sistema sanitario pubblico e dei pazienti. Sono stati identificati percorsi che includevano NIT (basati sull’imaging e sul sangue) per identificare i pazienti a rischio di fibrosi avanzata che beneficerebbero di un rinvio allo specialista. Tali percorsi sono stati confrontati con il SOC mediante un modello di simulazione analitica con decisione probabilistica.

• Sono stati definiti quattro percorsi con NIT:

– Scenario 1: SOC

– Scenario 2: FIB-4 (i casi con FIB-4 <1,30 sono rimasti nell’assistenza primaria e i casi >3,25 sono stati rinviati) seguito da ELF Test per i risultati indeterminati

– Scenario 3: FIB-4 (i casi con FIB-4 <1,30 sono rimasti nell’assistenza primaria e i casi >3,25 sono stati rinviati) seguito da FibroScan per i risultati indeterminati

– Scenario 4: solo ELF Test

– Scenario 5: solo FibroScan

• La fibrosi avanzata è stata definita come valore ELF >10,3 valore FibroScan >7,9 kPa.

• È stato impiegato un orizzonte temporale di 1 anno per studiare i vantaggi a breve termine e di 5 anni per i vantaggi a lungo termine.

• I costi sanitari sono stati calcolati sia per l’assistenza primaria che per quella specialistica ed è stato valutato l’impatto dei percorsi sulla spesa sanitaria.

• I parametri clinici includevano il migliore rilevamento della fibrosi avanzata e della cirrosi e una riduzione dei rinvii non necessari.

Risultati• Tutti i percorsi con NIT hanno ridotto il tasso di rinvii non

necessari nell’orizzonte temporale a 1 anno rispetto al SOC. Il FIB-4 seguito dall’ELF Test (scenario 2) ha ottenuto i tassi di riduzione più elevati (85%).

• La riduzione dei rinvii non necessari ha comportato a sua volta una riduzione della necessità di investigazioni nel contesto

secondario, con un risparmio sui costi per tutti i percorsi rispetto al SOC.

• È stato osservato un migliore rilevamento della cirrosi nell’orizzonte temporale a 1 anno per tutti i percorsi rispetto al SOC, in misura compresa tra il 113% e il 136%.

• I benefici clinici notati includevano un aumento del rilevamento della fibrosi avanzata, una riduzione dei tassi di HCC incurabile ed emorragia variceale nei percorsi NIT e un aumento del rilevamento di HCC curabile nell’orizzonte temporale a 1 anno. Il modello ha dimostrato che la gestione della cirrosi nell’assistenza secondaria può ridurre i ricoveri dovuti a complicanze della CLD.

• L’analisi costi-esiti ha evidenziato risparmi per tutti i percorsi con NIT rispetto al SOC sia nell’orizzonte temporale a 1 anno che in quello a 5 anni.

• La combinazione di FIB-4 ed ELF Test ha prodotto i risparmi maggiori sui costi.

Rilevanza• L’implementazione di percorsi con semplici NIT in un contesto

di assistenza primaria può migliorare considerevolmente la gestione e il rinvio appropriato dei pazienti affetti da NAFLD a maggior rischio di avanzamento della malattia e di esiti epato-correlati.

• I test basati sul sangue (FIB-4 seguito da ELF Test oppure il solo ELF Test) offrono la maggiore capacità di gestione di popolazioni di pazienti di ampie dimensioni o con accesso limitato/assente all’imaging specialistico.

• I vantaggi possono includere un miglioramento degli esiti dei pazienti, una riduzione dei rinvii non necessari e una riduzione significativa dei costi per il sistema sanitario.

• Le risorse possono essere spostate a favore dei pazienti a rischio maggiore e le valutazioni degli specialisti si possono concentrare sui soggetti che ne beneficerebbero maggiormente.

Conclusioni“Il modello fornisce evidenze convincenti affinché i medici, i funzionari e i decisori politici considerino l’introduzione formale dei test non invasivi per la fibrosi epatica nell’assistenza primaria, in linea con altre dichiarazioni politiche a livello centrale.”

Varia

zion

e pe

rcen

tual

ede

lla sp

esas

anita

ria to

tale

rispe

tto a

l SO

C

0%-5%

10%-15%-20%-25%-30%

Scenario 2(FIB-4/ELF)

Impatto sulla spesa sanitaria totaleScenario 3(FIB-4/TE)

Scenario 4(ELF)

Scenario 5(TE)

6


Direct Comparison of the Specialised Blood Fibrosis Tests FibroMeterV2G and Enhanced Liver Fibrosis Score in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease from Tertiary Care CentresGuillaume M, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Dec;50(11-12):1214-22.

ObiettivoConfrontare l’accuratezza tra due test ematici specialistici (ELF Test e FibroMeterV2G) l’uno rispetto all’altro, con FIB-4 e con il punteggio della fibrosi (NFS) per la Non-alcoholic Fatty Liver Disease (steatosi epatica non alcolica, NAFLD) in pazienti affetti da NAFLD trattati presso due centri di assistenza terziaria.

Metodi• I pazienti con NAFLD determinata tramite biopsia sono stati

testati con ELF Test, FibroMeterV2G, NFS e FIB-4 e sono stati valutati per la fibrosi avanzata (F3/F4) rispetto al punteggio CRN NASH come endpoint primario.

• FibroMeterV2G include HA (un marcatore diretto di fibrosi), alfa2-macroglobulina e marcatori indiretti (AST, urea, piastrine, tempo di protrombina), insieme a età e sesso.

• L’impiego di FibroMeterV2G (sviluppato per l’HCV) è stato preferito rispetto all’impiego di FibroMeterNAFLD, in quanto secondo gli autori il primo ha mostrato prestazioni superiori rispetto al secondo nei pazienti affetti da NAFLD. FibroMeterNAFLD utilizza solo marcatori indiretti.

• L’analisi statistica ha incluso confronti tra i metodi utilizzando l’indice di Obuchowski e l’indice di Youden.

Risultati• L’ELF Test e FibroMeterV2G mostravano un’accuratezza

diagnostica simile per la fibrosi avanzata, benché sia stato osservato un disaccordo per una percentuale di casi. Entrambi hanno avuto prestazioni superiori rispetto ai test “semplici”.

• L’impostazione di una sensibilità del 90% e di una specificità del 90% per entrambi i test ha prodotto prestazioni equivalenti nel rilevamento della fibrosi avanzata. Utilizzando questi criteri, per entrambi i test è stata notata una “zona grigia” che potrebbe richiedere una valutazione aggiuntiva (biopsia o altro).

• Gli algoritmi diagnostici sono stati studiati utilizzando soglie alte e basse. Un algoritmo basato sull’accordo tra i due test ha prodotto buone prestazioni, con un’accuratezza diagnostica dell’86% per la fibrosi avanzata.

• Gli autori hanno discusso il potenziale dell’imaging come valutazione di seconda linea per i risultati nella zona grigia. In alternativa, considerato l’elevato numero di pazienti che hanno bisogno di questi esami, gli autori hanno suggerito che inizialmente possono essere utilizzati i marcatori semplici, come FIB-4 o NFS, con i risultati nella zona grigia che dovrebbero essere soggetti a test specialistici. Gli autori hanno sottolineato come le analisi di efficacia in termini di costi potrebbero determinare meglio il valore dell’uso iniziale dei test ematici semplici rispetto ai test specialistici nell’identificazione dei pazienti a rischio.

Rilevanza• I marcatori diretti della fibrosi epatica mostrano prestazioni

superiori ai marcatori indiretti e ai test semplici.

• I test possono essere svolti nelle popolazioni trattate sia nell’assistenza primaria che nell’assistenza terziaria, per identificare meglio i pazienti con fibrosi avanzata rispetto ai pazienti a rischio minore. L’impostazione di un criterio elevato per sensibilità e specificità (90%) produce prestazioni buone con entrambi i test, ma determina una zona grigia che richiede analisi aggiuntive in una percentuale significativa di campioni.

• Gli algoritmi diagnostici che impiegano NIT alternativi, come imaging o test semplici, possono orientare ulteriormente la diagnosi e diminuire i risultati nella zona grigia.

• L’ELF Test offre come vantaggio la necessità di una singola provetta di campione di sangue e un punteggio automatizzato rispetto alla procedura di calcolo del punteggio per FibroMeterV2G, che richiede di testare vari analiti, ottenere i dati demografici del paziente e importare i dati per il calcolo del punteggio.

Conclusioni“In conclusione, l’accuratezza diagnostica di FibroMeterV2G e dell’ELF Test non è significativamente diversa in una popolazione di pazienti affetti da NAFLD trattati presso centri di assistenza terziaria. Questi due test ematici specialistici per la fibrosi, che includono biomarcatori diretti della fibrosi epatica, mostrano prestazioni significativamente superiori rispetto a quelle dei test ematici semplici per la fibrosi come FIB-4 e NFS.”

Stadio della biopsia ≥F2 ≥F3 F4

ELF Test AUROC 0.721 0.793 0.852

FibroMeterV2G AUROC 0.726 0.804 0.818

7


The Natural History of Advanced Fibrosis Due to Nonalcoholic Steatohepatitis: Data from the Simtuzumab TrialsSanyal AJ, et al. Hepatology. 2019 Dec;70(6):1913-27.

Obiettivo Analizzare i bracci di controllo e dello studio dei pazienti arruolati in uno studio clinico su simtuzumab utilizzando i marcatori sierici della fibrosi e altri parametri di test per la progressione della NASH; valutazione delle variazioni e degli esiti clinici.

Metodi• Sono stati arruolati pazienti affetti da NASH e fibrosi a ponte

(F3) o cirrosi compensata (F4). I bracci di trattamento e dello studio sono stati combinati dopo 96 settimane, a causa della mancanza di efficacia del trattamento sufficiente a valutare i test e gli esiti.

• Gli esiti analizzati includevano la progressione in cirrosi nel gruppo F3 e gli eventi epato-correlati nel gruppo F4.

• I test includevano biopsia (con stadiazione di Ishak), ELF Test, FibroSure/FibroTest, FIB-4, APRI, punteggio di attività della NAFLD (NAS) e contenuto di collagene epatico e alfa-actina muscolo liscio (mediante morfometria). Le microbiopsie sono state ottenute al basale e alle settimane 48 e 96, e sono state quindi valutate per stadiazione utilizzando il metodo di Ishak modificato. I marcatori sierici (compreso l’ELF Test) sono stati misurati al basale e ogni tre mesi.

• Gli esiti sono stati valutati in relazione ai valori al basale dell’ELF Test e di altri test. Sono state inoltre valutate le variazioni nel tempo.

Risultati• Il fattore determinante principale della progressione della

malattia in entrambi i sottogruppi di pazienti è stato la fibrosi determinata istologicamente o basata sull’ELF Test o su altri marcatori sierici.

• Durante un follow-up medio di 29 mesi, i pazienti affetti da fibrosi a ponte sono stati valutati per la progressione in cirrosi (in base ai riscontri istologici, ai segni o ai sintomi). I punteggi ELF maggiori al basale o le variazioni maggiori nel tempo sono risultati significativamente associati alla progressione della malattia.

• Il valore soglia ottimale per il punteggio ELF al basale nella previsione della progressione della malattia (bilanciando sensibilità e specificità) è stato pari a 9,76.

• Il 21% dei pazienti affetti da fibrosi a ponte ha mostrato un miglioramento >1 stadio nel follow-up a 2 anni. I punteggi

• ELF inferiori al basale, ma non FibroSure/FibroTest, NAS o gravità della steatosi e dell’infiammazione lobulare, sono risultati associati al miglioramento/regressione della malattia.

• Durante un follow-up medio di 30,9 mesi, il 19% dei pazienti affetti da cirrosi compensata ha sperimentato un evento epato-correlato. Un punteggio ELF maggiore al basale, ma non un aumento maggiore nel tempo, è risultato associato a un maggiore rischio di tali eventi.

• Il valore soglia ottimale per il punteggio ELF al basale nella previsione degli eventi clinici (bilanciando sensibilità e specificità) è stato pari a 11,27. Il punteggio ELF al basale ha mostrato prestazioni superiori rispetto alla biopsia nella previsione degli eventi epato-correlati.

• La regressione della cirrosi è stata raggiunta nell’8,6% dei pazienti fino al termine dello studio ed è risultata associata a un punteggio ELF inferiore al basale, ma non a una variazione dei punteggi ELF.

Rilevanza• I dati dimostrano che la riduzione della fibrosi può costituire il

beneficio clinico maggiore in una popolazione ad alto rischio.

• Come misura quantitativa dei marcatori diretti della fibrosi, il punteggio ELF al basale oppure le variazioni dello stesso nel tempo possono essere utilizzati per la valutazione del rischio o per la valutazione del miglioramento o della progressione della malattia. In quanto si tratta di un NIT basato sul sangue, è possibile ottenere facilmente un punteggio ELF utilizzando un campione di siero di routine.

• Questo studio ha rilevato un tasso di progressione della malattia relativamente più rapido in un periodo di 2 anni, a suggerire che la storia naturale della NASH può essere più rapida di quanto precedentemente descritto. L’identificazione dei pazienti a rischio mediante marcatori quantitativi della fibrosi ottenuti con facilità, come il punteggio ELF, può supportare un’identificazione e un intervento più rapidi.

Conclusioni“Al contrario della stadiazione della fibrosi di Ishak al basale, che non ha mostrato alcun valore prognostico in nessuna delle due coorti, il punteggio ELF al basale e la sua variazione nel tempo sono stati associati alla progressione della malattia nei pazienti affetti da fibrosi a ponte e cirrosi.”

8


Evaluation and Comparison of Six Noninvasive Tests for Prediction of Significant or Advanced Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver DiseaseStaufer K, et al. United European Gastroenterol J. 2019 Oct;7(8):1113-23.

ObiettivoConfrontare le prestazioni dei NIT nella valutazione della fibrosi in pazienti affetti da NAFLD con e senza NASH.

Metodi• I pazienti affetti da NAFLD con biopsia sono stati valutati con

ELF Test, misurazione della rigidità epatica (liver stiffness measurement, LSM) con VCTE (FibroScan) e FibroMeter V2G e V3G. Sono stati inoltre calcolati i punteggi della fibrosi NAFLD (NFS) e l’indice FIB-4.

• I risultati dei NIT sono stati confrontati per verificare l’accuratezza diagnostica.

• Le soglie del punteggio ELF impiegate sono state pari a 9,8 per la fibrosi avanzata e 9,1 per la fibrosi significativa (il valore 9,1 è stato derivato dall’indice di Youden nella coorte dello studio).

• Sono stati valutati gli eventuali effetti sulle prestazioni dei NIT causati da età, diabete o IMC elevato.

Risultati• Il tasso di fallimento ha rappresentato un problema per

la VCTE, ma non per i test su sangue. Il fallimento della VCTE è stato causato da motivi tecnici nel 7% dei pazienti e ha prodotto valori non affidabili nel 12% degli stessi, compromettendo quindi circa il 20% dei risultati. La proporzione di misurazioni fallite/non affidabili è risultata indipendente dalla sonda scelta (i fallimenti si sono verificati sia con la sonda M che con la sonda XL).

• I valori di ELF, LSM e delle versioni V2 e V3 di FibroMeter sono aumentati con lo stadio della fibrosi. È stata osservata un’accuratezza diagnostica elevata sia per l’ELF Test che per le due versioni di FibroMeter nei pazienti affetti da NAFLD con NASH e fibrosi avanzata.

• L’analisi della ROC ha mostrato un’accuratezza diagnostica elevata sia per �F2 che per �F3 utilizzando l’ELF Test, FibroMeter ed LSM. Prestazioni inferiori sono state osservate per FIB-4 e per NFS.

• Mentre una probabilità maggiore di fibrosi è risultata associata all’età, non sono state osservate differenze significative nell’AUROC per la fibrosi avanzata con l’ELF Test o gli altri NIT quando i pazienti sono stati divisi nelle due fasce di età <60 anni e >60 anni.

• Quando i pazienti sono stati divisi per IMC (<30 e >30), non sono state osservate differenze significative tra i test su sangue. Al contrario, è stato notato un chiaro impatto sulla LSM. Per la LSM, l’accuratezza è diminuita all’aumentare dell’IMC.

• Non sono state osservate differenze causate dal diabete per alcuno dei NIT.

Conclusioni“In conclusione, lo stadio della fibrosi nei pazienti affetti da NAFLD viene valutato meglio utilizzando l’ELF Test, FibroMeter V2G/V3G e/o VCTE.”

NIT Soglia Sensibilità % Specificità %

ELF Score 9,8 72 90

FMV2G 0,385 81 81

FMV3G 0,461 84 78

LSM 9,7 91 65

FIB-4 low 1,3 76 68

FIB-4 high 2,67 49 96

ELF Test: acido ialuronico (HA), peptide amino-terminale del procollagene III (PIIINP) e inibitore tissutale della metalloproteinasi 1 (TIMP-1). FMV2G: conta piastrinica, indice di protrombina, aspartato transaminasi (AST), alfa2-macroglobulina, HA, urea, età e sesso.FMV2G: conta piastrinica, indice di protrombina, aspartato transaminasi (AST), alfa2-macroglobulina, GGT, urea, età e sesso.LSM: elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (VCTE). FibroScan 502 Touch FIB-4: età, conta piastrinica, AST e ALT.

9


NGM282 Improves Liver Fibrosis and Histology in 12 Weeks in Patients with Nonalcoholic SteatohepatitisHarrison SA, et al. Hepatology. 2019 Feb 25. doi: 10.1002/hep.30590

ObiettivoI pazienti affetti da NASH confermata con biopsia sono stati trattati con un analogo ingegnerizzato del fattore di crescita dei fibroblasti 19 (NGM282) e sono stati valutati per il miglioramento istologico mediante biopsia, marcatori sierici della fibrosi (ELF Test e Pro-C3) e altri parametri.

Metodi• I pazienti affetti da NASH sono stati sottoposti a biopsia entro

3 mesi dallo screening e sono stati trattati con NGM282 (1 mg o 3 mg). Al termine del trattamento (12 settimane) è stata ottenuta una seconda biopsia.

• Il miglioramento istologico era caratterizzato da una diminuzione del NAS di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi o da una riduzione della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della NASH.

• I marcatori sierici della fibrosi (ELF Test e Pro-C3) sono stati prelevati al basale e alla settimana 12. Gli esami di imaging includevano MRI-PDFF e T1 corretto (cT1, un biomarcatore di imaging di malattia fibroinfiammatoria del fegato standardizzato e non proprietario).

• Il trattamento con NGM282 è risultato associato a miglioramenti istologici, incluso un miglioramento di 2 punti o superiore del NAS senza peggioramento della fibrosi o un miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH. Con il trattamento è stata inoltre osservata una significativa riduzione del contenuto di grasso epatico.

• Riduzioni significative del punteggio ELF e del Pro-C3 sono state riportate per i soggetti responder al trattamento.

Rilevanza• Nonostante il periodo di trattamento relativamente breve (12

settimane), il trattamento con NGN282 ha prodotto un miglioramento significativo. Miglioramenti più pronunciati sono stati osservati nei pazienti con fibrosi avanzata al basale.

• I marcatori sierici della fibrosi hanno riflettuto i riscontri delle biopsie e le variazioni causate dalla terapia nel breve termine e potrebbero essere impiegati come alternativa alla biopsia invasiva.

• L’ELF Test o gli altri marcatori diretti della fibrosi possono essere utili sia per identificare i candidati alla terapia che per supportare la valutazione della risposta al trattamento con un semplice campione ematico facile da prelevare.

Conclusioni“I livelli di Pro-C3, ELF e cT1 hanno mostrato riduzioni maggiori nei pazienti con risposta istologica rispetto ai pazienti senza risposta.”

ELF

Scor

e

10.5

10.0

9.5

9.0BL W12W6

1 mg NGM 282P <0.001P = 0.002

BL W12W6

3 mg NGM 282P <0.001P = 0.005

10


References: 1. Younossi ZM, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty

liver disease—meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64:73-84.

2. Bertot LC, et al. The natural course of non-alcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. 2016;17:774.

3. Angulo P, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2015;149:389-97.

4. Ekstedt M, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61:1547-54.

5. Younossi ZM, et al. Diagnostic modalities for nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and associated fibrosis. Hepatology. 2018 Jul;68(1):349-60.

6. Anstee QM, et al. Noninvasive tests accurately identify advanced fibrosis due to NASH: baseline data from the STELLAR trials. Hepatology. 2019 Nov;70(5):1521-30.

7. Staufer K, et al. Evaluation and comparison of six noninvasive tests for prediction of significant or advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. United European Gastroenterol J. 2019 Oct;7(8):1113-23.

8. Karlas T, et al. Evaluation of transient elastography (TE), acoustic radiation force impulse imaging (ARFI), and Enhanced Liver Function (ELF) score for detection of fibrosis in morbidly obese patients. PLoS One. 2015;10:e0141649.

9. Lurie Y, et al. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis. World J Gastroenterol. 2015 Nov 7; 21(41): 11567-83.

10. Parkes J, et al. Enhanced liver fibrosis test can predict clinical outcomes in patients with chronic liver disease. Gut. 2010;59:1245-51.

11. Irvine KM, et al. The Enhanced Liver Fibrosis score is associated with clinical outcomes and disease progression in patients with chronic liver disease. Liver Int. 2016;36:370-7.

12. Sanyal AJ, et al. The natural history of advanced fibrosis due to nonalcoholic steatohepatitis: data from the simtuzumab trials. Hepatology. 2019 Dec;70(6):1913-27.

13. Martinez-Hernandez A, et al. The extracellular matrix in hepatic regeneration. Localization of collagen types I, III, IV, laminin, and fibronectin. Lab Invest. 1991 Feb;64(2):157-66.

14. Orasan OH, et al. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016;89:24-31.

15. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005;115(2):209-18.

16. Ramachandran P, et al. Liver fibrosis: a bidirectional model of fibrogenesis and resolution Q J Med. 2012;105:813-7.

17. Yoshiji H, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse. Hepatology. 2002 Oct;36 (4 Pt 1):850-60.

18. Yilmaz Y, et al. Serum biomarkers of fibrosis and extracellular matrix remodeling in patients with nonalcoholic fatty liver disease: association with liver histology. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan;31(1):43-46.

19. Rosenberg WM, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology. 2004;127:1704-13.

11


Pubblicazione a cura di Siemens Healthcare Diagnostics Inc. · N. ordine 30-21-DX-1023-72 · 03-2022 · ©Siemens Healthcare Diagnostics Inc., 2022

Per noi di Siemens Healthineers, l’obiettivo è consentire agli operatori sanitari di offrire un servizio sempre migliore, fornendo loro strumenti di supporto nel percorso verso l’espansione della medicina di precisione, la trasformazione dell’offerta di cure sanitarie e il miglioramento dell’esperienza del paziente, il tutto grazie alla digitalizzazione dell’assistenza sanitaria.

Si stima che ogni giorno 5 milioni di pazienti a livello mondiale traggano benefici dalle nostre tecnologie e dai nostri servizi innovativi nei settori dell’imaging diagnostico e terapeutico, della diagnostica di laboratorio e della medicina molecolare, nonché della salute digitale e dei servizi per le imprese.

Siamo un’azienda leader nella tecnologia medica, che vanta oltre 120 anni di esperienza e 18.000 brevetti in tutto il mondo. Grazie all’impegno di oltre 50.000 colleghi in 75 Paesi, continueremo a innovare e plasmare il futuro dell’assistenza sanitaria.

ADVIA Centaur, Atellica, ELF e tutti i marchi associati sono marchi di Siemens Healthcare Diagnostics Inc. o delle sue affiliate. Tutti gli altri marchi depositati e le altre marche sono di proprietà dei rispettivi proprietari.

La disponibilità del prodotto può variare da un Paese all’altro ed è soggetta a prescrizioni normative diverse. Si prega di contattare il proprio rappresentante di zona per informazioni sulla disponibilità.

Non disponibile per la vendita negli Stati Uniti.

Sede centrale di Siemens HealthineersSiemens Healthcare GmbH Henkestr. 127 91052 Erlangen, Germania Telefono: +49 9131 84-0 siemens-healthineers.com

Pubblicato daSiemens Healthcare Diagnostics Inc.Laboratory Diagnostics511 Benedict AvenueTarrytown, NY 10591-5005USATelefono: +1 914-631-8000

Contatti localiSiemens Healthcare S.r.l.Via Vipiteno, 420128 Milano, ItaliaTelefono: +39 02 243 1siemens-healthineers.com/it

L'Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test nella NAFLD e nella NASH

Documents

Transcript of L'Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Test nella NAFLD e nella NASH