Le basi della lesività microbica

P. Urbano per il Master in Medicina NBC – 2014

Master in Medicina N.B.C.Orario delle lezioni del I modulo “Le basi della lesività NBC”

Settimana dal 3 Marzo al 6 Marzo 2014 Coordinatori: Prof.ssa E. Masini, Gen. A. Santoro

Lunedì 3 Marzo Martedì 4 Marzo Mercoledì 5 Marzo Giovedì 6 Marzo 8.30-10.00 8.30-10.00 8.30-10.00

Prof. P. Urbano Prof. F. Fusi Prof. A. Conti"Le basi della lesività

microbica"

10.00-10.15 10.00-10.15 10.00-10.15 Intervallo Intervallo Intervallo

10.30-12.30 10.15-11.45 10.15-11.45 10.30-11.45 Prof. A. Vannacci Gen. A. Santoro

Inaugurazione del Corso “Tossicologia generale “Tossicologia di interesse militare”

Saluto del Direttore della

Scuola11.45-13.15 11.45-13.15 11.45-13.15

Prof. P. Romagnoli Prof. P. Romagnoli Prof. F. AnnunziatoProf.ssa E. Masini “Basi embriologiche della

teratogenesi “Basi embriologiche della

teratogenesi”“Immunologia”

Intervallo pranzo 13.15-14.30 13.15-14.30 13.15-14.30

12.30-14.31 Intervallo pranzo Intervallo pranzo Intervallo pranzo14.30-16.00 14.30-16.00 14.30-16.00

Prof. M. Balzi Prof. M. Monici “Meccanismi di azione delle

radiazioni”“Ruolo dei fattori fisici nei

processi biologici”

../../../D:/Documenti/WebNBC2013/PPT/BasiLesivit%C3%A0Microbica.pptx



Master in Medicina NBC - 2014

Le basi della lesività microbica

Prof. Pasquale Urbano4 marzo 2014


PremessaConviene tener distinti i

concetti di virulenza e di

patogenicità

Cave: spesso i diversi autori,

in diverse lingue, adottano

definizioni diverse, o mescolano

i concetti


La virulenzaÈ la caratteristica che qualifica gli agenti infettivi [microrganismi o virus] in quanto tali

È una variabile estrinseca o relativa

[dipende dall’ospite che si considera]È una variabile quantitativa, suscettibile, teoricamente, di misurazioneÈ, solitamente, multifattoriale


Virulenza: aspetti quantitativi

[probabilità di infettare]

Diluizioni scalari vengono inoculate a gruppi omogenei di ospiti, per determinare la dose capace di infettarne la metà: DI50

Più é bassa la DI50 , più é alta la virulenza

Per ovvie ragioni, è misurabile solo la virulenza per organismi

sperimentali


Schema di una diluizione in serie [in ragione 10]


Distribuzione delle soglie di reattività

differenziale

cumulativa

Per ogni dose, gruppi di ospiti

Soglie di sensibilità = o < a ciascuna dose

integrale della curva normale


Valutazione della ID50


Virulenza aspetti quantitativi[intensità, …]

•Attiene alla virulenza di un germe anche la sua intensità di replicazione, la sua capacità di estendere l’infezione, o di prolungarla nel tempo• Tali aspetti sono stimabili sperimentalmente, titolando l’agente ai vari tempi, nei vari tessuti dell’ospite infetto


Iniziata l’infezione, la sua intensità può essere stimata dal reciproco del tempo di comparsa dei sintomi, o della morte

In un gruppo di ospiti infetti con un multiplo della DI50, gli agenti più virulenti, che si replicano o invadono di più, portano più rapidamente ai sintomi o alla morte

Virulenza aspetti quantitativi[intensità, …]

Medie armoniche !!


Media armonica

È il reciproco della media aritmetica dei reciproci dei termini

Conviene quando si ha a che fare con delle

velocità


Media armonica

In un gran premio un’auto percorre

metà corsa a 100 km/h, e l’altra metà

a 300 km/h

Quale è la velocità media nell’intera

corsa? hkm/150230022

3004

1001

3001


Tempi di incubazione dei sintomi in animali inoculati con la stessa dose di un agente

infettivoGiorni: 3 3 4 4 4 5 5 5 5 7

9moda 5,00

mediana 5,00

media aritmetica 4,91

media geometrica 4,66

media armonica 4,45


Fattori di virulenzaDi solito sono più di unoI casi di virulenza monofattoriale sono pochi, ma vengono enfatizzati didatticamente

È importante conoscerli, perché qualificano gli agenti per quello che più interessa il medico – la loro attitudine come agenti di infezione


Fattori di virulenzaConviene metterli in relazione coi fattori dell’immunità [principalmente quella innata] che contribuiscono a superare per stabilire, estendere o continuare il rapporto simbiotico parassitarioConviene riflettere sulle possibili interferenze da parte degli effettori dell’immunità acquisita


Fattori di virulenzaConviene ricondurli alle principali categorieAdesine

V. cholerae, E. coli, Salmonella spp, N. gonorrheae, N. meningitidis, Streptococcus pyogenes, …

InvasineRickettsie, Clamidie, S. typhi; Shigelle; ….

Parassitismo facoltativo nei fagociti

M. tuberculosis, Brucelle, S. typhi, F. tularensis, Legionella pneumophila …

Capsule e microcapsule antifagocitarie

S. pneumoniae, Superficie antifagocitaria [S. thyphi O, non R]


CLASS II

MHC II

Parassita

Peptide

Linfocito T

La risposta specifica agli antigeni dei parassiti intracellulari è mediata dagli antigeni di istocompatibilità, che si associano a peptidi del parassita per costituire il ligando mitogeno per i linfociti TH

SCIENTIFIC AMERICAN September 1993


La capsula protegge gli pneumococchi dalla fagocitosi, a meno che non siano opsonizzati

Macrofago



Gli antigeni capsulari evocano una risposta umorale specifica

Linfocito B



Altri Fattori di virulenza

LeucocidineS. aureus; S. pyogenes; P. aeruginosa, …

SideroforiP. aeruginosa, ….

Enzimi istolitici, ialuronidasi, elastasi, …

Clostridi della gangrena gassosasIgA proteasi

Neisserie, …Mimetismo, varietà e variabilità antigene

B. recurrentis; N. gonorrhoeae; Plasmodi; S. aureus, …


Controllo geneticoI fattori di virulenza e di patogenicità possono essere intrinseci, cioè far parte del genoma della specie, o possono essere acquisiti, con uno dei vari meccanismi di trasferimento genico. [trasformazione, coniugazione, transduzione, conversione lisogena]Possono risiedere nel cromosoma, o possono risiedere in elementi genetici accessori.


Schema di acquisizione


Sedi della replicazione - schema

Master in Medicina NBC - 2014

Patogenicità microbica

È prevalentemente, ma non esclusivamente,

infettiva


Patogenicità correlata alla virulenza

La flogosi è un meccanismo complesso di reazione dei tessuti e dell’organismo alla presenza di materiale estraneoLa sua intensità dipende dalla quantità di tale materialeGli agenti d’infezione e i loro prodotti sono flogogeni: maggiore la virulenza, maggiore la concentrazione dell’agente, maggiore la reazione infiammatoria


Patogenicità correlata alla virulenza

In molte infezioni i sintomi, il danno, la malattia derivano e consistono essenzialmente nella reazione infiammatoria alla presenza dell’agente e alla sua moltiplicazioneLa desinenza –ite indica la natura infiammatoria attribuita a molte malattie


Patologie infiammatorie, per lo più [non sempre!] infettiveDermatite, congiuntivite, balanite, …Stomatite, Faringite, Otite, Gastrite, Enterite, Epatite, Pancreatite, Peritonite, Colite…Laringite, Bronchite, Polmonite, Pleurite, …Uretrite, Prostatite, Endometrite, Salpingite, ...Miosite, Osteite, Artrite, …Meningite, Mielite, Encefalite, Neurite …Flebite, arterite, endo- mio- peri- pan-cardite, …


Fattori dell’agente e dell’ospite


Patogenicità svincolata dalla

virulenzaAlcuni agenti producono delle tossine così potenti che il danno e la patologia possono essere forti e gravi anche se il germe è poco virulento, o addirittura in mancanza di rapporto infettivo o di reazione infiammatoriaBotulismo classico; Tetano; Colera; …


•Il botulismo classico è un’intossicazione, che segue all’ingestione della potente esotossina botulinica, che può trovarsi preformata in qualche alimento

•L’agente eziologico è il Clostridium botulinum, che provoca malattia [anche] senza infettare

Botulismo classico, alimentare


Il botulismo è l’esempio paradigmatico, ma ci sono diverse altre patologie a eziologia microbica, ma

non infettivePatologie da tossine fungineAflatossine, …

Patologie da tossine algaliTSS [toxic shock syndrome] mestruali e non


Botulismo infettivoClostridium botulinum produce una potente tossina, ma è poco virulento•Infetta solo in particolari condizioni• Spore che germinano nell’intestino di lattanti, con flora microbica non ben assestata [miele!]

• Spore che contaminano ferite con necrosi [come per il tetano]

• Spore inoculate con eroina ‘sporca’• Black tar heroin


Clostridium tetaniVirulenza ‘condizionata’: le spore, diffuse nell’ambiente, devono poter penetrare attraverso la cute, e raggiungere punti con potenziale di ossidoriduzione alterato, dove possano germinareAnche replicandosi poco, con poca reazione infiammatoria, producono una potente tossina, che provoca il tetano


Vibrio choleraeIngresso per osLocalizzazione alla superficie della mucosa dei villi intestinaliAdesine [fattori di virulenza]

Produzione di una esotossina binariaIntossicazione degli enterociti maturi, con alterazione funzionalePatologia: diarrea, perdita di acqua e sali, disidratazione


Corynebacterium diphteriae

Ingresso per osLocalizzazione dell’infezione alla mucosa dell’anello oro-faringeoInfiammazione fibrinosa, con formazione di pseudomembrane [ difterite]Produzione di una potente esotossina, che intossica organi e tessuti nobili [-> -osi]


DifteritePer lo più, localizzazione all’orofaringeA volte: localizzazione laringea = croup

Grave, per occlusione vie aereeNel neonato: onfalite diftericaNel lattante: rinite diftericaAnche: localizzazione cutaneaA parte il croup, la gravità

della malattia è dovuta all’intossicazione: la terapia efficace è quella antitossica, non tanto quella antibiotica


Malattie a patogenesi esotossica

Sono quelle che in tutto [botulismo] o in gran parte [tetano, difterite, colera] devono la loro gravità all’azione di esotossineIl primo premio Nobel per la medicina fu attribuito a Emil Von Behring per l’introduzione della sieroterapia e sieroprofilassi antitossicahttp://www.nobel.se/medicine/laureates/1901/

behring-bio.html

http://www.nobel.se/medicine/laureates/1901/behring-bio.html





Difterite - RussiaVaccinazione [con anatossine] introdotta negli anni ‘930di massa dal ‘95

declino continuo della morbosità, fino agli anni ‘980.Disgregazione URSS vasta epidemia, da ceppo clonale preesistente>150.000 casi; > 4.000 mortiEID, 8, 516, 2002

http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol8no5/01-0276.htm




Fattori di patogenicitàPer i batteri, i più classici sono

rappresentati dalle TOSSINEEndotossineEsotossine

Endotossine.pptx

Esotossine.pptx

Le basi della lesività microbica

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