LE AZIONI EMODINAMICHE DELL'INSULINA

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GIDM Rassegna20, 81-92, 2000

Studi recenti hanno potuto dimostrare come al di là dei ben noti effetti regolatori sull’accumulo e utilizzo tes-sutale dei substrati energetici, l’insulina eserciti un ruolo determinante nella modulazione di alcuni parametricardiovascolari. La somministrazione acuta di insulina, in condizioni di euglicemia, sembra infatti produrre unaumento della frequenza, e della gittata cardiaca, del flusso arterioso dell’avambraccio, e una diminuzionedelle resistenze vascolari periferiche. In aggiunta, l’iperinsulinemia si associa a una importante stimolazione delsistema nervoso simpatico come evidenziato dall’incremento delle concentrazioni plasmatiche di noradrena-lina e della scarica simpatica muscolare. Dati recenti hanno potuto dimostrare come queste due opposte, eapparentemente contrastanti azioni dell’insulina, la vasodilatazione da un lato, e l’attivazione del sistema ner-voso simpatico dall’altro, siano in effetti presenti anche per insulinemie fisiologiche quali quelle abitualmenteriscontrabili dal periodo post-prandiale. Il risultato finale di questi due opposti effetti sull’omeostasi pressoriadipende dalla coesistenza o meno di una disfunzione del sistema nervoso autonomo e di uno stato di insulino-resistenza, che condizionerebbero, in ultima analisi, il prevalere delle azioni “depressorie” o, viceversa, “pres-sorie”, rispettivamente. La interazione dell’insulina con il sistema nervoso simpatico, così come il suo ruolonella modulazione del flusso arterioso del muscolo scheletrico sono comunque stati, nel corso degli ultimi anni,oggetto di controversia e dibattito. In particolare è materia di discussione e osservazione se la vasodilatazionemuscolare insulino-indotta, possa rappresentare o meno un fattore di regolazione del metabolismo di gluco-sio stesso e ancora, se l’attivazione del sistema nervoso simpatico da parte dell’iperinsulinemia sia un fattorecausale nel determinismo dell’ipertensione arteriosa.Parole chiave. Vasodilatazione, insulino-resistenza, flusso arterioso, neuropatia autonomica.

Hemodynamic actions of insulin. It is now well established that insulin, apart from its effect on carbohydrate meta-bolism and ion flux, may exert cardiovascular actions and, more recently, a growing body of work has emerged sug-gesting that marked physiological and specific effects are also present in humans. The cardiovascular responses asso-ciated with acute administration of insulin in man, in the absence of hypoglycemia, include a rise in heart rate, car-diac output and forearm blood flow and a substancial decrease in perpheral vascular resistance. Moreover, hyperin-sulinemia is associated with a dose dependent increment in the circulating levels of norepinephrine and with a mar-ked stimulation of muscle nerve simpathetic activity. Recent data have also established that the cardiovascular effects of insulin are not merely pharmacological beingpresent during elevation of plasma insulin to within post-prandial physiological range. These findings would suggestthat in normal humans, increases in plasma insulin produce both pressor (increases in simpathetic nerve acivity andnorepinephrine) and depressor (vasodilation) actions. With post-prandial hyperinsulinemia these opposing actionsappear relatively balanced so that arterial blood pressure does not change, presumably because the pressor acionsare offset by vasodilator actions. In contrast, in subjects with autonomic failure the vasodilator effect prevails andblood pressure decreases while, experimental data suggest, that in insulin resistance state, pressor effect might pre-dominate thus supporting the role of hyperinsulinemia in promoting hypertension. The interaction between insulinand the sympathetic nervous system as well as its role in stimulating blood flow have been subjects of renewed inte-rest and recent controversy. Furthermore, since the degree of skeletal muscle perfusion might be an important deter-minant of insulin-induced glucose uptake, insulin-mediated vasodilation could act as an amplifier of insulin actionin peripheral tissue, thus providing evidence of a tight coupling between hemodynamic and metabolic actions ofinsulin.Key words. Vasodilation, insulin-resistance, forearm blood flow, autonomic neuropathy.

LE AZIONI EMODINAMICHE DELL’INSULINAF. PORCELLATI, L. SCIONTI, F. SANTEUSANIO, G.B. BOLLI

Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche,

Università degli Studi di Perugia, Perugia

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GIDM

Nessun altro principio ormonale sembra condividerela molteplicità di azioni biologiche dell’insulina (1, 2).Attraverso la sua azione sull’attività ed espressionegenica di un gran numero di enzimi, l’insulina è ilprincipale fattore in grado di modulare l’accumulo el’utilizzo tessutale dei substrati energetici.Ancora, essa possiede importanti attività regolatoriesulla crescita e differenziazione cellulare, sul metabo-lismo elettrolitico e sull’attività del sistema nervososimpatico. Nell’ultimo trentennio, infine, da una ricca mole dievidenze sperimentali, inizialmente condotte sull’ani-male, è emerso il suo ruolo nella modulazione di alcu-ni parametri cardiovascolari. La somministrazioneacuta di insulina sembra infatti produrre un aumentodella frequenza e della gittata cardiaca e una diminu-zione delle resistenze vascolari periferiche. A livellodel muscolo scheletrico si assiste a un incremento delflusso ematico, proabilmente attraverso il recluta-mento di un letto capillare accessorio.Dal momento che l’uptake di glucosio insulino-dipendente si manifesta principalmente a livello delmuscolo scheletrico, alcuni autori hanno ipotizzatocome la vasodilatazione muscolare indotta dall’insuli-na, possa rappresentare un fattore di regolazione delmetabolismo di glucosio stesso, in tal modo prospet-tando una stretta connessione tra azioni emodinami-che e metaboliche.

Cenni storici

La prima evidenza sperimentale in favore di un possi-bile effetto ipotensivo indotto dall’insulina risale allafine degli anni ‘60, e alla esperienza di Miles andHayter (3), riprodotta successivamente da Page eWatkins (4). Questi autori osservarono come la som-ministrazione parenterale di insulina, sotto forma diboli, era in grado di indurre un marcato calo pressorioin ortostatismo, sino alla provocazione di tipici episo-di sincopali, in pazienti diabetici affetti da neuropatiaautonomica. Tale fenomeno non sembrava peraltroosservarsi in diabetici esenti da tale complicanza.Tali studi, tuttavia, non esaminarono gli effetti cardio-vascolari dell’insulina per se, differenziandoli da quel-li indotti dall’attivazione del sistema di controregola-zione glicidica, dal momento che tutti gli episodi ipo-tensivi si manifestavano in corso di ipoglicemia.Già nel 1962, peraltro, Rabinowitz e Zierler (5) ave-vano descritto un aumento del flusso arterioso dell’a-vambraccio pari al 20% durante infusione intra-arte-

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Introduzione riosa di insulina, attribuendolo tuttavia a un artefattotecnico, determinato dal prolungato cateterismoarterioso.Più recentemente, nel 1982, Liang e coll. pubblicaro-no quello che è considerato il primo lavoro integrato,sugli effetti cardiovascolari dell’insulina (6). Gli studicondotti sul cane, utilizzando la tecnica del clampeuglicemico iperinsulinemico associata a quella dellemicrosfere radiomarcate, presero in considerazione leazioni dell’insulina su parametri emodinamici sistemi-ci e regionali, indipendentemente da variazioni glice-miche. Venne così dimostrato come l’insulina, in dosirelativamente elevate, avesse un marcato effetto nel-l’aumentare la gittata cardiaca, e il flusso arterioso delmuscolo scheletrico, rispettivamente del 25 e 40%; dalmomento che non si osservavano variazioni sensibilidella pressione arteriosa media, i dati suggerivano unpotente effetto dell’insulina nel ridurre le resistenzevascolari periferiche. Gli autori osservarono inoltreun’importante stimolazione del sistema nervoso sim-patico come evidenziato da un incremento del 40%delle concentrazioni di noradrenalina plasmatica, lequali riflettevano senza dubbio il rilascio dalle termina-zioni nervose simpatiche, piuttosto che una stimola-zione della midollare del surrene, non accompagnan-dosi a modifiche dei livelli plasmatici di adrenalina.Successivamente, nel 1985 Creager e coll. conferma-rono come l’insulina in concentrazioni farmacologi-che causasse una vasodilatazione a livello dell’avam-braccio (7). Sebbene i ricercatori avessero utilizzato latecnica del clamp euglicemico, le elevate concentra-zioni plasmatiche di adrenalina resero tuttavia diffici-le differenziare la vasodilatazione indotta dalla stimo-lazione β-adrenergica, rispetto a quella imputabileall’insulina.In un lavoro più recente, Gelfand e Barrett ottennerocomunque lo stesso risultato, osservando come lainfusione di insulina direttamente nell’arteria brachia-le fosse in grado di incrementare il flusso arteriosodell’avambraccio del 25% (8).Da queste prime prove sperimentali, emergeva tutta-via come molte delle azioni cardiovascolari dell’insu-lina fossero puramente farmacologiche, giustificandoperché questa area di ricerca rimanesse limitata fino apochi anni or sono.

Le controversie

Il flusso arterioso

Nuovo interesse all’argomento venne successiva-mente fornito, verso la fine degli anni ‘80, da una

serie di studi rivolti in prima istanza a indagare alcuniaspetti metabolici (9-12).Di fatto numerosi ricercatori si interessavano aglieffetti dell’insulina sull’uptake di glucosio dell’avam-braccio e/o della gamba, utilizzando la tecnica delclamp euglicemico iperinsulinemico associata a quel-la del bilancio d’organo. Con quest’ultima tecnica simisurano le concentrazioni di glucosio in condizionidi stato stazionario, sia nei vasi arteriosi affluenti chein quelli venosi reflui da un arto.Attraverso la contemporanea misurazione del flussoematico dell’arto, è possibile quindi calcolare, appli-cando il principio di Fick, l’uptake o il bilancio di unasostanza, in questo caso il glucosio. Pertanto, sebbe-ne gli investigatori non fossero interessati in primoluogo alle azioni emodinamiche dell’insulina, nelcorso degli studi venne necessariamente indagato ilsuo effetto sul flusso ematico. Indipendentementedal distretto muscolare esaminato, avambraccio ogamba, e dalla tecnica di misurazione del flusso arte-rioso impiegata, diluizione del dye o pletismografia,nessun autore fu in grado di osservare significativevariazioni di flusso, a concentrazioni fisiologiche diinsulina (6-9).Contemporaneamente, i dati di Natali (13) successi-vamente confermati da Cisholm (14), negavano l’esi-stenza di una diretta e locale azione dell’insulina nellaregolazione del flusso arterioso: insulinemie intrabra-chiali crescenti fino a 125 µU/mL, non sembravanodeterminare alcuna modificazione del flusso.Fino all’inizio dell’ultimo decennio, la schiaccianteevidenza dei fatti deponeva quindi per un ruolo asso-lutamente trascurabile dell’insulina, nella modulazio-ne del tono vascolare del muscolo scheletrico.Finalmente nel 1990 Baron e coll. riportarono i primidati in favore di un effetto dose-dipendente dell’insu-lina nell’aumentare il flusso arterioso a riposo dellagamba, durante euglicemia (15). Il flusso ematico erastato misurato mediante posizionamento di una ago-cannula, inserita direttamente nei vasi femorali. Gliautori osservarono come, in soggetti magri, l’insulinadeterminasse un aumento del flusso arterioso dellagamba pari al doppio del valore basale, con una doseeffettiva nel produrre la risposta semi-massimale di40 µU/mL, suggerendo un potente e fisiologico effet-to emodinamico.Contemporaneamente e successivamente, numerosialtri gruppi di ricercatori, giunsero alle stesse conclu-sioni, utilizzando sia metodiche invasive che non, perla determinazione del flusso arterioso (16-18).A questo punto è evidente come la controversia risie-da nella discrepanza tra i precedenti dati negativi e laesperienza più recente, deponente per un effetto

positivo dell’insulina nell’aumentare il flusso ematicodel muscolo scheletrico.La ragione di questi dati contrastanti non è almomento ancora chiara, sebbene sia ragionevolepensare che le diverse tecniche di misurazione delflusso, la durata e velocità di infusione insulinica, e lecaratteristiche demografiche dei soggetti studiatipossano aver contribuito, singolarmente o in combi-nazione, alle differenti conclusioni.

Il sistema nervoso simpatico

La seconda controversia sulle azioni emodinamichedell’insulina riguarda la sua interazione con il sistemanervoso simpatico.Nel corso dell’ultimo decennio, contemporaneamen-te ai risultati emergenti sulle azioni dell’insulina nellamodulazione del flusso arterioso, si sono accumulateevidenze in favore di una attivazione del sistema ner-voso simpatico da parte dell’iperinsulinemia, indi-pendentemente dal suo effetto ipoglicemizzante.Di fatto, successivamente al lavoro pionieristico diLiang (6), numerosi altri ricercatori hanno dimostratocome insulinemie di tipo farmacologico erano ingrado di determinare una stimolazione simpatica,evidenziata dall’aumento della concentrazione pla-smatica di noradrenalina (19-21).Rowe e coll. ad esempio, utilizzando la tecnica delclamp euglicemico iperinsulinemico osservaronocome l’infusione di insulina si accompagnasse a unaumento dose-dipendente dei livelli circolanti dinoradrenalina, essendo insulinemie superiori a 400-500 µU/mL, peraltro in grado di determinare un sen-sibile incremento dei valori pressori (21).L’attivazione del sistema simpatico veniva inoltreconfermata, sempre con il clamp euglicemico iperin-sulinemico, associato a differenti tecniche usualmen-te utilizzate per misurare l’attività simpatica: la micro-neurografia, registrazione intraneurale che permettedi ottenere informazioni sulla scarica simpatica a livel-lo muscolare (MSNA), e il turnover della noradrenali-na, metodo con il quale attraverso l’infusione di nora-drenalina marcata, si acquisiscono i dati dello spillo-ver della noradrenalina stessa dalle terminazioni ner-vose (22-24)Nonostante comunque permanga ancora qualchescetticismo, l’attivazione simpatica da parte dell’insuli-nemia sembra essere ormai un fenomeno generalmen-te accettato per dosi farmacologiche; non lo è inveceper insulinemie di tipo fisiologico, quali quelle abitual-mente riscontrabili nel periodo post-prandiale (25).La stessa osservazione di Page e Watkins del 1975 diun effetto cardiovascolare dell’insulina è forse chiara-mente discutibile e priva di rilevanza clinica, dal

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momento che il fenomeno si osservava dopo boliparenterali di insulina, in dosi comunque soprafisiolo-giche; sebbene venisse descritto un effetto anchedopo la somministrazione sottocutanea, si trattavacomunque di boli superiori alle 100 unità di insulinaregolare (4). Per dirimere questa controversia, sono state quindicondotte numerose osservazioni sperimentali nelperiodo post-prandiale, sia dopo assunzione di unpasto misto (26), anche associato a manipolazionifarmacologiche, che dopo carico orale di glucosio(22). I risultati di una effettiva attivazione del sistemanervoso simpatico da parte di insulinemie fisiologichefurono peraltro contraddittori e dettero comunqueil via a una serie di speculazioni sull’effettivo ruolodell’insulina per se nella modulazione dell’attivitàsimpatica.Recentemente, tuttavia, dagli eleganti studi diAnderson e coll., sono emersi nuovi e importantispunti (23). Gli autori hanno studiato giovani volon-tari con la tecnica del clamp euglicemico associatoalla microneurografia per la misurazione dell’attiva-zione simpatica, e alla pletismografia a occlusione,per valutare il flusso arterioso dell’avambraccio. I sog-getti furono sottoposti a due differenti infusioni diinsulina al fine di simulare insulinemie fisiologiche,tipiche del periodo post-prandiale, o più strettamen-te farmacologiche. Durante l’infusione vennero esa-minati i differenti parametri emodinamici e registratala scarica simpatica neuronale a livello muscolare. Idati dimostrarono come, sia insulinemie farmacologi-che che, più interessantemente, quelle fisiologiche,fossero in grado in primo luogo, di produrre unaumento della scarica simpatica, sia in termini di fre-quenza che di attività integrata, e secondariamente,di indurre importanti modificazioni cardiovascolariidentificate in un significativo aumento della frequen-za cardiaca, della pressione arteriosa sistolica e delflusso arterioso del muscolo scheletrico. In contrastosi assisteva a una diminuzione della pressione diasto-lica la quale sottintendeva una riduzione delle resi-stenze vascolari periferiche. Nell’insieme, tuttavia, talimodifiche emodinamiche non si traducevano insostanziali variazioni della pressione arteriosa sistemi-ca (figg. 1, 2).Di fatto, l’importanza di questo studio è quella di aversottolineato come insulinemie fisiologiche fossero ingrado di determinare due opposte e apparentemen-te contrastanti azioni emodinamiche: la vasodilata-zione da un lato e l’attivazione del sistema nervososimpatico dall’altro.I dati di Anderson furono di seguito confermati danumerosi altri ricercatori (27, 28), con il risultato di

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dare luogo a una serie di interrogativi tuttora insolu-ti: come si integrano due azioni opposte in fisiologia;in altri termini cosa prevale sul piano pressorio, qualeè l’effetto finale? E ancora: esiste un ruolo dell’insuli-na per se sulla attivazione simpatica o piuttosto si trat-ta di una attivazione riflessa, forse mediata dai baro-cettori stessi, quale meccanismo di compenso allavasodilatazione?Effettivamente, a supporto di tale ultima ipotesi, de-porrebbero l’attivazione esclusiva della via noradrener-gica e la chiara ipotensione che si registra in presenza difattori che impediscono l’attivazione simpatica riflessa.Recentemente, tuttavia, per confondere ulteriormen-te i già tanto confusi rapporti tra insulina e sistemanervoso simpatico, Gans e coll. hanno pubblicato

Salina

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Salina Bassa dose Alta dose Recovery

Tempo(minuti)

Fig. 1. Pressione arteriosa sistolica (SBP), diastolica (DBP) e media(MAP) [pannello superiore] e frequenza cardiaca [pannello inferio-re] durante infusione di salina, insulina 38 mU/m2/min (bassadose), insulina 76 mU/m2/min (alta dose), e durante recovery (23).

una serie di studi, condotti sull’uomo, secondo i qualil’insulina aumenterebbe la sensibilità dei vasi aglieffetti pressori della noradrenalina (29). I loro datihanno mostrato, infatti, come i livelli circolanti dinoradrenalina richiesti per indurre un incrementopressorio superiore a 20 mmHg, siano minori duran-te un clamp euglicemico iperinsulinemico, chedurante infusione di salina.All’opposto, osservazioni in vitro, di seguito confer-mate in vivo, sembrano suggerire un’attenuazionedella risposta vasocostrittiva della noradrenalina daparte dell’insulina (30, 31).È a questo punto necessario sottolineare come recen-ti e rilevanti dati epidemiologici abbiano indicato l’e-sistenza di una importante associazione tra insulino-resistenza/iperinsulinemia e ipertensione arteriosa(32, 33). Numerosi ricercatori hanno pertanto sugge-rito che sia l’iperinsulinemia stessa a giocare il ruolo

patogenetico nel determinismo dell’ipertensione,attraverso la sua azione di stimolo sul sistema nervo-so simpatico (34, 35). Tale ipotesi è tuttavia confuta-ta da chi sostiene che, viceversa, l’attivazione delsistema simpatico sia il fattore causale dell’insulino-resistenza (36).È comunque indubbio come sia sempre più necessa-ria e auspicabile, anche alla luce di queste ultime evi-denze, una miglior conoscenza delle interazioni esi-stenti tra sistema nervoso simpatico e insulina sulpiano cardiocircolatorio.

Il significato fisiologico

Dai dati riferiti appare comunque evidente come l’in-sulina eserciti due opposte e apparentemente contra-stanti azioni emodinamiche: da un lato, infatti, essa

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Salina Bassa doseinsulina

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Tempo(minuti)

Fig. 2. Insulinemie e glicemie plasmatiche (pannello superiore e inferiore sinistro, rispettivamente), scarica simpatica muscolare, MSNA inbursts/min e integrata, MSNA in unità arbitrarie (pannello superiore e inferiore destro, rispettivamente) durante infusione di salina, insuli-na 38 mU/m2/min (bassa dose), insulina 76 mU/m2/min (alta dose) e durante recovery (23).

induce modificazioni potenzialmente “pressorie”(aumento dell’attività simpatica e dei livelli circolantidi noradrenalina) e dall’altro fenomeni fondamental-mente “depressori” (vasodilatazione muscolare).Il risultato di tali effetti contrapposti sull’omeostasipressoria dipende, in primo luogo dall’integrità delsistema nervoso simpatico e, secondariamente, dallapossibile presenza di uno stato di insulino-resistenza.Nel soggetto normale l’incremento acuto dei livelliinsulinemici, quale abitualmente si riscontra nelperiodo post-prandiale, non si traduce in significativevariazioni pressorie, in quanto le due opposte azionisono relativamente bilanciate.Viceversa, in presenza di una disfunzione del sistemanervoso autonomico gli effetti ipotensivi predomina-no non essendo adeguatamente controbilanciatidalle azioni pressorie, a motivo di una compromissio-ne della secrezione di noradrenalina, effettore finaledell’attivazione simpatica.Diviene a questo punto naturale chiedersi, se, laddo-ve esista una compromissione autonomica, la stessasomministrazione terapeutica di insulina, nelle dosiche il paziente diabetico si inietta quotidianamentesottocute prima dei pasti, possa tradursi in modifica-zioni emodinamiche. A tale riguardo, una serie di studi svolti dal nostrogruppo (37), ha potuto dimostrare come soggettidiabetici con neuropatia autonomica presentino unasignificativa e costante riduzione dei valori pressori,modesta in clinostatismo (fig. 3), ma ben più impor-tante in ortostatismo, in risposta alla somministrazio-

ne sottocutanea di 0,2 U/kg di insulina regolare.Interessantemente, tale decremento pressorio con-trasta con la stimolazione dell’attività simpatica,effetto peraltro riscontrabile indipendentementedalla presenza o meno della disfunzione neuro-vege-tativa, ed è espressione di una netta riduzione delleresistenze vascolari sistemiche (tab. I). Infatti, mentreesse aumentano nei diabetici neuropatici, sebbenesolamente del 20%, nel passaggio dal clino- all’orto-statismo, subiscono un paradossale decrementodopo la somministrazione di insulina, espressione diuna inadeguata risposta del sistema nervoso simpati-co alla vasodilatazione insulino-indotta (fig. 4). Infine,ulteriore importante osservazione, è l’evidenza chel’effetto ipotensivo dell’insulina si manifesta non soloin presenza di un danno autonomico clinicamenteconclamato, ma anche nel caso in cui lo studio deiriflessi cardiovascolari mostri una esclusiva compro-missione parasimpatica. In questa categoria dipazienti, molto probabilmente l’iperinsulinemia tera-peutica “slatentizza” un sottile difetto del sistemanervoso simpatico, non diagnosticabile con i testcomunemente impiegati nella pratica clinica, in con-dizione di “ipoinsulinemia”.Diverso è il discorso in presenza di insulino-resistenza,ove, peraltro, non è possibile escludere un ruolo cau-sale dell’iperinsulinemia nel promuovere l’incremen-to pressorio, attraverso la sua azione sul sistema ner-voso simpatico. Di fatto sono state proposte numero-se ipotesi secondo cui l’iperinsulinemia favorirebbe lamalattia ipertensiva.

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TAB. I. Pressione arteriosa media (PAM, mmHg), resistenze vascolari dell’avambraccio (RVA, mmHg/mL/100 mL/min) e concentrazione plasmatica di noradrenalina (NA, nM), in clinostatismo e ortostatismo, prima e dopo iniezione sottocute di placebo o insulina,

in pazienti diabetici con neuropatia autonomica (37)

Clino (min) Orto (min) Clino (min) Orto (min)

–60 –55 0 30 60 90 120 125

PAMPlacebo 95±3 87±3 95±3 96±3 95±3 96±3 95±3 86±3Insulina 97±3 88±3 96±3 92±3*^ 89±3*^ 90±3*^ 89±3*^ 72±3*^,

RVAPlacebo 39±3,7 57±4,2 40±4 42±3 43±3* 44±3* 46±4 62±4,7*Insulina 38±4 56±4,8 41±4,5 36±3*^ 34±3,5*^ 35±3*^ 35±3*^ 36±2,5*^

NAPlacebo 0,92±0,1 1,56±0,14 0,9±0,14 0,83±0,1 0,89±0,1 0,85±0,1 0,87±0,1 0,65±0,2Insulina 0,88±0,1 1,61±0,1 0,85±0,1 0,95±0,1 1,16±0,1*^ 1,06±0,1*^ 1,11±0,2*^ 2,03±0,2*^

* p<0,05 vs –60 e 0 min in clinostatismo e vs –55 min in ortostatismo^p<0,05 insulina vs placebo

In primo luogo, la possibilità che negli stati clinicicaratterizzati da aumentati livelli insulinemici, cometipicamente si riscontra nell’insulino-resistenza, sianogli effetti pressori a predominare, come del restosostenuto dal lavoro di Rowe e coll. (21). Secondariamente, nell’insulino-resistenza che usual-mente accompagna l’obesità androide, l’ipertensio-ne arteriosa essenziale e il diabete tipo 2, l’equilibriotra effetti pressori e non, potrebbe alterarsi in favoredei primi. A questo proposito, gli studi di Lakksohanno dimostrato come i soggetti con insulino-resi-stenza abbiano una riduzione della vasodilatazioneindotta dall’insulina (38). Inoltre, un recente studio(39) mostra come ratti geneticamente ipertesi dimo-strino una esagerata risposta simpatoadrenergicaall’incremento dei livelli insulinemici, in assenza diipoglicemia, suggerendo una iperattività del sistemasimpatico.E ancora, è pure possibile che l’iperinsulinemia, attra-

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mm

Hg

A

Insulina 0,2 U/kg s.c.

Clinostatismo

Pressione arteriosa media

Frequenza cardiaca

Noradrenalina plasmatica

Minuti

104

98

92

86

80

8580757065

1,6

1,2

0,8

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nm

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-15 0 30 60 90 120

N 7 DMS con NA, OH posN 4 DMS con NA, OH negN 6 DMS senza NA

Media ± SEM

Fig. 3. Pressione arteriosa media (A), frequenza cardiaca (B) e con-centrazione plasmatica di noradrenalina (C) in clinostatismo primae dopo insulina in tre gruppi di pazienti diabetici: 6 diabetici senzaneuropatia autonomica (NA), 7 con neuropatia e ipotensioneposturale (NA OH pos), e 4 con neuropatia senza ipotensione (NAOH neg) (37).

verso un’azione di tipo trofico possa determinaremodificazioni strutturali dei vasi di resistenza in gradodi contribuire allo stato ipertensivo (40).Infine è da sottolineare l’importanza della regolazio-ne insulinica sull’attività di almeno due importantisistemi di pompe di membrana, la Ca2+-ATPasi e laNa+-K+-ATPasi e sul controtrasporto Na+-Li+. È pertan-to ipotizzabile che un deficit di insulina o comunquela condizione di insulino-resistenza possano alterarela funzione di queste pompe condizionando unaabnorme reattività cellulare alla stimolazione simpati-ca (41, 42).

Le speculazioni

Per l’aumentata attività simpatica

I potenziali meccanismi d’azione proposti al fine diinterpretare gli effetti dell’insulina sul sistema nervo-so simpatico includono:a) possibili alterazioni della glicemia plasmatica;b) attivazione riflessa, mediata dai barocettori in ri-

sposta alla vasodilatazione muscolare;c) azione sul sistema nervoso centrale.In relazione al primo punto, è stato già ampiamentediscusso come le più importanti osservazioni speri-mentali dimostranti l’attivazione simpatica, sianostate condotte utilizzando la tecnica del clamp eugli-cemico e quindi escludendo un possibile ruolo causa-le del sistema di controregolazione glicidica. In aggiunta, Berne e coll. hanno dimostrato comenon sia imputabile nemmeno l’incremento della gli-cemia, dal momento che l’infusione stessa di D-glucosio non è in grado di aumentare la scaricamuscolare simpatica o tantomeno i livelli circolan-ti di noradrenalina (22). Non solo, ma, sempre se-condo Berne e coll., l’osservazione che, viceversa,l’assunzione orale di glucosio determina un incre-mento della scarica simpatica muscolare, è un’ulte-riore prova della possibilità che sia l’insulina stessaresponsabile dell’attivazione simpatica poiché, men-tre l’infusione endovenosa di glucosio produce solotransitori e modesti incrementi dell’insulinemia, l’as-sunzione orale dello stesso si traduce in un sensibileaumento delle concentrazioni plasmatiche dell’or-mone. Pertanto, concludono gli autori, l’elevazionedel glucosio per se, non è sufficiente a provocare larisposta del sistema nervoso simpatico.La possibilità che un meccanismo barocettoriale atti-vi il sistema simpatico in via riflessa è ipotizzabile, mavi sono evidenze che suggeriscono la presenza di altrifattori. Primo fra tutti la mancanza di una correlazio-ne temporale tra aumento dell’attività simpatica e

diminuzione della pressione arteriosa diastolica. Nellavoro di Anderson, ad esempio, il calo pressorio siverificava entro 10 minuti dall’inizio dell’infusioneinsulinica quando, viceversa, scarica simpaticamuscolare e frequenza cardiaca erano ancora ai livel-li di controllo e cominciavano a muoversi solo dopo20 minuti dall’infusione. Ancora, mentre durante ilricovery non si assisteva a un ulteriore calo pressorio,la scarica simpatica muscolare continuava ad aumen-tare significativamente (23). Infine, l’aumento dellascarica muscolare, espresso come incremento per-centuale correlato alla riduzione in mmHg della pres-sione diastolica, superava quello riscontrato in unaprecedente osservazione, in cui si verificava una simileriduzione dei valori pressori con nitroprussiato (43).Un terzo potenziale meccanismo è rappresentato daun effetto diretto dell’insulina sul sistema nervosocentrale, sostenuto peraltro da numerose argomen-tazioni (44-46).Siti specifici di legame per l’insulina sono stati localiz-zati nella regione ipotalamica del cervello di ratto(47), e inoltre iniezioni intraventricolari di insulinasembrano aumentare il turnover delle catecolaminenel SNC (46). Ancora, Pereda e coll. hanno dimostra-to nel cane, come la somministrazione di insulinaintracarotidea, in dosi prive di effetti sistemici, sia ingrado di indurre un incremento pressorio (47).In conclusione sembra possibile che parte degli effet-ti dell’insulina sul sistema nervoso simpatico siano

dovuti a un’azione diretta sul SNC, cui contribuireb-be, almeno in parte, il meccanismo di attivazioneriflessa a partenza barocettoriale.È tuttavia anche ipotizzabile, e lo suggerisce la pro-lungata scarica muscolare simpatica osservata duran-te il periodo di recovery dagli studi di Anderson, chel’insulina agisca attraverso un terzo compartimento“non vascolare” (48) o mediante un’azione sul meta-bolismo intracellulare, attraverso la produzione di un“secondo messaggero”, capace a sua volta di una sti-molazione simpatica.

Per la vasodilatazione

In merito ai meccanismi responsabili della vasodilata-zione muscolare insulino-indotta, sono state invecesostanzialmente proposte le seguenti due ipotesi:a) un possibile meccanismo diretto, locale ob) un’azione indiretta mediata dal rilascio di effettori

endoteliali o neuronali o legata alle richieste meta-boliche tessutali

È stato già ampiamente discusso, come non vi sianoprove convincenti riguardo l’esistenza di un’azionediretta dell’insulina nella modulazione del tonovascolare; le numerose osservazioni sperimentali con-dotte sia sull’animale che sull’uomo non sono maistate dirimenti a favore dell’una o dell’altra ipotesi.Viceversa, l’insulina potrebbe agire attraverso lamodulazione del rilascio di composti attivi localmen-

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mm

Hg

A

Clino

Pressione arteriosa media

Frequenza cardiaca

Noradrenalina plasmatica

Minuti

B

Bat

titi

/min

N=7 DMS

con NA, OH pos

Orto

N=4 DMS

con NA, OH negN=6 DMS

senza NA

primadopo Media ± SEMinsulina sc

primadopo Media ± SEMinsulina sc

Minuti

N=7 DMS

con NA, OH posN=4 DMS

con NA, OH negN=6 DMS

senza NA

A

nm

ol/L

B

mm

Hg

/mL

/100

mL

/min

Resistenze vascolari avambraccio

Clino Orto Clino Orto Clino Orto Clino Orto Clino Orto

Fig. 4. Pressione arteriosa media, frequenza cardiaca (pannello a sinistra A e B, rispettivamente), concentrazione plasmatica di noradrena-lina e resistenze vascolari periferiche (pannello a destra A e B, rispettivamente), in clino- e ortostatismo, nei tre gruppi di pazienti diabetici.I soggetti sono stati studiati 1 ora prima e 2 ore dopo insulina sottocute (37).

te, quali alcuni fattori endoteliali. A tal propositorecentemente Steinberg e coll., hanno esplorato lapossibilità che la vasodilatazione insulinica sia dipen-dente dal rilascio dell’ossido nitrico endoteliale (49).Gli autori hanno infatti condotto numerose osser-vazioni sperimentali utilizzando l’infusione intra-arteriosa di un analogo competitivo della L-arginina(L-NMMA), in grado di bloccare l’enzima ossido nitri-co sintasi endogena. Essi, unitamente al gruppo diBaron, hanno dimostrato come il 20% del flusso arte-rioso a riposo della gamba sia dipendente dal rilasciodell’ossido nitrico endoteliale; la percentuale sale al40% durante clamp euglicemico iperinsulinemico.Interessantemente, L-NMMA era, inoltre, in grado diabolire pressoché completamente l’aumento del flus-so arterioso provocato dall’insulinemia (50). Tali datisembrano pertanto sottolineare con forza il ruolo del-l’ossido nitrico nel favorire la vasodilatazione insulino-indotta.D’altro canto l’insulina potrebbe agire attraverso l’ini-bizione della sintesi endoteliale di potenti compostivasocostrittori come il trombossano o le endoteline o,viceversa, stimolando la produzione di agenti vasodi-latatori (51).Infine, dal momento che, sia per la ossidazione delglucosio, che per l’aumento del flusso arterioso, ladose effettiva di insulina per ottenere la risposta semi-massimale è equivalente, è ragionevole ipotizzare cheil flusso arterioso possa essere modulato da meccani-smi in qualche modo legati alle richieste metaboli-che; in altri termini un prodotto o un derivato delmetabolismo glicidico potrebbe essere responsabiledella vasodilatazione. A tal riguardo Vollenweider e coll. hanno studiato larelazione esistente tra ossidazione dei carboidrati evasodilatazione (52). Essi hanno sottoposto soggettinormali, non obesi, in occasioni diverse, a tre diffe-renti infusioni: insulina/glucosio (clamp euglicemicoiperinsulinemico), glucosio e fruttosio, misurandol’attivazione simpatica con la microneurografia, ilflusso arterioso mediante metodo pletismografico, el’ossidazione dei carboidrati con la calorimetria. Daidati appariva evidente come, considerando percen-tuali equivalenti di ossidazione dei carboidrati, lavasodilatazione, unitamente all’attivazione simpati-ca, erano di gran lunga maggiori durante infusione diinsulina/glucosio, in cui si ottenevano livelli insuline-mici più elevati, che durante infusione di solo gluco-sio (fig. 5). Inoltre, l’infusione di fruttosio che, anco-ra, si traduceva in una paragonabile quota di ossida-zione glucidica, ma non aveva effetti sull’insulinemia,non stimolava né l’attività simpatica, né il flusso arte-rioso (fig. 5). Gli autori conclusero, pertanto, che l’i-

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perinsulinemia per se, piuttosto che la stimolazionedel metabolismo dei carboidrati insulino-indotta,fosse responsabile della vasodilatazione.Una conseguenza naturale di queste osservazionipotrebbe, quindi, essere quella secondo cui il meta-bolismo glicidico endoteliale, modulato dall’insulina,regola la produzione di composti di sintesi endotelia-le quali l’ossido nitrico, il quale, a sua volta, favoriscela vasodilatazione indotta dall’insulina, prospettandopertanto una stretta connessione tra azioni emodina-miche e metaboliche. Questa osservazione ha quindi rafforzato nei più laconvinzione che gli stati di insulino-resistenza sianocaratterizzati da una ridotta capacità dell’insulina dimodulare la sintesi endoteliale di ossido nitrico indu-cendo, pertanto, una insufficiente vasodilatazionemuscolare la quale, in ultima analisi, si tradurrebbe inun meno efficiente scambio di glucosio tra sangue etessuti.Tale corrente di pensiero non trova d’accordo chisostiene, al contrario, che azione emodinamica e meta-bolica dell’insulina sono essenzialmente dissociate.Secondo Yki Jarvinen e coll., per insulinemie fisiologi-che, la capacità di modulare l’utilizzazione di glucosio

Infusione insulina

MS

NA

(%

)

Tempo (min)

Infusione glucosio Infusione fruttosio

Flu

sso

art

erio

sop

olp

acci

o (

%)

Insu

linem

ia(p

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l/L)

Oss

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g/m

in)

Fig. 5. Effetto di due ore d’infusione di insulina/glucosio (clampeuglicemico iperinsulinemico), glucosio, o fruttosio, sui livelli insu-linemici, ossidazione dei carboidrati, flusso arterioso del polpaccioe scarica simpatica muscolare (MSNA) (52).

e la funzione endoteliale, proprie dell’insulina, sonofenomeni distinti e non necessariamente coesistenti(53). In particolare, sempre secondo gli autori, l’a-zione dell’insulina sul flusso muscolare si espliche-rebbe attraverso una modulazione della sua “etero-geneità”, inducendo vasodilatazione in specifichearee tissutali ipoperfuse (54). Ne consegue pertantoche l’azione dell’insulina sul metabolismo del gluco-sio sarebbe espressione di una modificazione quan-titativa della sua utilizzazione, piuttosto che di unacorrezione di un difetto di utilizzazione dello stessoa livello cellulare.In conclusione, queste osservazioni ci inducono aconsiderare come, al momento, non sia dato saperese le azioni emodinamiche dell’insulina debbanoessere interpretate anche alla luce di quelle metabo-liche, oppure se, viceversa, metabolismo ed emodi-namica debbano essere necessariamente dissociatiper la comprensione dei meccanismi fisiopatologici.

Conclusioni

È evidente come l’importanza di questi studi sia statasostanzialmente quella di aver richiamato l’attenzio-ne sulle possibili azioni emodinamiche (tab. II) chel’insulina possiede, al di là dei suoi ben noti effetti sulmetabolismo intermedio.Se azioni emodinamiche e metaboliche dell’insulinasiano sostanzialmente dissociate o meno, è ancoraoggetto di interesse ed è stato peraltro materia di dis-cussione.Quello che interessa sottolineare è che tali effettiemodinamici sono ben presenti e clinicamente docu-mentabili a concentrazioni fisiologiche di insulina,quali quelle riscontrabili nel periodo post-prandiale.Inoltre, laddove esista una compromissione del siste-ma nervoso autonomo, essi si traducono in impor-tanti manifestazioni cliniche particolarmente invali-danti in considerazione del fatto che occorrono nellereali condizioni di vita: dopo l’iniezione sottocute, nelpost-prandio, dopo un prolungato ortostatismo. Negli anni più recenti, importanti studi di interventohanno dimostrato come il miglioramento del com-penso glicemico da un lato e del controllo pressoriodall’altro, siano in grado di prevenire o quanto menorallentare la progressione delle complicanze micro- emacroangiopatiche del diabete. Queste osservazionipotrebbero quindi finalmente fornire il presupposto,e forse la necessità, per approfondire ulteriormente irapporti fisiopatologici tra alterazioni metaboliche edemodinamiche e loro interazione con la patologiavascolare.

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simpatica (MSNA: Scarica SimpaticaMuscolare), in soggetti normali e in soggetti

diabetici con disfunzione autonomica(Neuropatia Autonomica, NA)

Soggetti normali Diabetici con NA

Pressione arteriosa sistolica =↑ ↓

Pressione arteriosa diastolica =↓ ↓

Pressione arteriosa media = ↓

Frequenza cardiaca =↑ ↑↑

Gittata cardiaca =↑ =↓

Flusso arterioso avambraccio ↑ ↑

Resistenze vascolari periferiche =↓ ↓↓

MSNA ↑ ↓

Noradrenalina plasmatica ↑ =↓

Spillover noradrenalina ↑ ?

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Corrispondenza a: Prof. Geremia B. Bolli, Dipartimento diMedicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche,Università di Perugia, Via E Dal Pozzo, 06126 Perugia

Pervenuto in Redazione il 26/1/2000 - Accettato per la pub-blicazione il 18/7/2000

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LE AZIONI EMODINAMICHE DELL'INSULINA

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