La medicina basada en la evidencia y los fármacos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis....

Rev Clin Esp. 2009;209(1):25-36

0014-2565/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados

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Revista ClínicaEspañola

Revista Clínica Española

Publicación Oficial de la Sociedad Española de Medicina Interna

EDITORIAL

1 Nueva Dirección de Revista ClínicaEspañola

J. García Puig, G. Gaspar Alonso-Vega y J.J. Ríos Blanco

ORIGINAL

3 Alteraciones del metabolismo dela glucosa y estudio de seguimientode una población adulta no diabética

M. Vernet Vernet, M.J. Sender Palacios, E. Jovell Fernández, R. Casals Riera, E. Tor Figueras y J. Anglada Barceló

9 Factores asociados a mortalidad ennonagenarios. Estudio NonaSantfeliu.Seguimiento a los dos años

F. Formiga, A. Ferrer, J. Pérez-Castejón, A. Riera-Mestre, D. Chivite y R. Pujol

COMUNICACIÓN BREVE

15 Riesgo de enfermedad tromboembólicay estudio de utilización detromboprofilaxis en pacientes médicoshospitalizados y al alta hospitalaria

A.M. Borobia, C. Fernández Capitán, N. Iniesta Arandia, P. García de Paso, J. Valero Recio, M. Bizighescu y A.J. Carcas Sansuan

COMENTARIO CLÍNICO

21 Tratamiento del fenómeno de Raynaud V. Fonollosa-Pla, C. Pilar Simeón-Aznar

y M. Vilardell-Tarrés

Incluida en Medline/Index Medicus, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports y Embase/Excerpta Medica

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Volumen 209

Número 1

Enero

2009REVISIÓN

25 La medicina basada en la evidenciay los fármacos aprobados para eltratamiento de la osteoporosis. Papeldel calcio y la vitamina D

M. Sosa Henríquez y M.J. Gómez de Tejada Romero

SESIÓN CLÍNICA CERRADA

37 Conferencias clinicopatológicasde la SEMI

Coordinadores: R. Pujol Farriols y M. Aranda Sánchez

MEDICINA EN IMÁGENES

43 Lesión purpúrica recurrente enel dorso de la mano

46 Ictus isquémico agudo en joveninmigrante

49 Estallido vertebral en pacientecon infección por elVIH

51 Mujer de 47 años con úlcerasrecidivantes y placas induradas enmiembros inferiores

CARTAS AL DIRECTOR

54 Aneurisma distal de la arteriacerebral media izquierda localizadocon neuronavegación durantela cirugía

55 Trombosis de la vena yugular externa

56 Anemia hemolítica y abusoalcohólico: ¿pensamos en el síndromede Zieve?

ISSN: 0014-2565

*Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Sosa)

REVISIÓN

La medicina basada en la evidencia y los fármacos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis. Papel del calcio y la vitamina D

M. Sosa Henríqueza* y M.J. Gómez de Tejada Romerob

aUniversidad de Las Palmas de Gran Canaria. Grupo de Investigación sobre Osteoporosis y Metabolismo Mineral. Hospital Universitario Insular. Unidad metabólica ósea. Las Palmas. Gran Canaria. EspañabDepartamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Sevilla. España

Aceptado para su publicación el 5 de septiembre de 2008.

PALABRAS CLAVEOsteoporosis;Fractura;Tratamiento;Calcio;Vitamina D

ResumenLa osteoporosis es una enfermedad muy frecuente, que afecta sobre todo a personas de edad de ambos sexos. La manifestación clínica de la osteoporosis la constituyen las fracturas, entre las cuales, las más frecuentes son las de vértebras, extremidad distal del radio y fémur proximal.El objetivo principal en el tratamiento de la osteoporosis es evitar o reducir la aparición de fracturas. Para ello, se deben integrar medidas no farmacológicas, como una dieta equilibrada, la realización habitual de ejercicio, la supresión o moderación de hábitos tóxicos (tabaco, exceso de alcohol) y en los casos en los que esté indicado, tomar un fármaco.Disponemos de varios fármacos que reducen el riesgo de fractura, que han sido evaluados siguiendo los criterios de la “Medicina Basada en la Evidencia”. Debe tenerse en cuenta que no todos los fármacos reducen el riesgo de todas las fracturas. Así, algunos sólo re-ducen el riesgo de las fracturas vertebrales, otros las fracturas no vertebrales y otros, el riesgo de fractura de cadera.En todos los estudios realizados con todos los fármacos, siempre se ha acompañado a los mismos de un suplemento de calcio y vitamina D. Por ello, la correcta prescripción de un tratamiento para la osteoporosis incluye las medidas generales no farmacológicas, el fármaco elegido y un suplemento de calcio y vitamina D.© 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

26 M. Sosa Henríquez y M.J. Gómez de Tejada Romero

Introducción. Importancia de la osteoporosis

La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más fre-cuente en el hombre. Inicialmente fue defi nida por Fulton Allbright como “demasiado poco hueso”. Hoy en día, la defi -nición aceptada por consenso es “enfermedad esquelética sistémica caracterizada por masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a fracturas”1. Los elementos esenciales de esta defi nición son la masa ósea baja y la alteración de la microarquitectura, que distinguen a la osteoporosis de otras enfermedades óseas. La alteración de la microarquitectura se caracteriza por la pérdida, adelgazamiento y falta de conexión entre las trabéculas óseas, junto con una serie de factores, como alteraciones en el remodelado óseo, la propia geometría del hueso, etc., que se han agrupado bajo el concepto de calidad ósea2. Todo ello produce un deterioro de la integri-dad estructural del hueso y favorece la fragilidad esqueléti-ca, lo cual conlleva un incremento del riesgo de fracturas. Precisamente las fracturas y sus complicaciones son las ma-nifestaciones clínicas de la osteoporosis3,4. Se consideran como típicamente osteoporóticas las fracturas de la extre-midad proximal del fémur, vértebra y muñeca5, aunque, en general, cualquier hueso es susceptible de fracturarse.

Tratamiento de la osteoporosis. Objetivos

El principal objetivo en el tratamiento de la osteoporosis ha de ser evitar o reducir la aparición de fracturas osteoporó-ticas (ya se trate de la primera vez o con existencia ya de

otras fracturas previas), puesto que constituyen su princi-pal complicación y problema clínico3-5. Otros objetivos, como el aumento de la densidad mineral ósea (DMO), la modifi cación de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo o las complicaciones y efectos adversos son secunda-rias.

Debe, asimismo, evitarse la idea de que el tratamiento de la osteoporosis consiste únicamente en la administración a largo plazo de un fármaco que reduzca el riesgo de frac-turas. El tratamiento correctamente indicado requiere, además, de una serie de actuaciones no farmacológicas, pero igualmente importantes, como son el abandono de los hábitos tóxicos (como el tabaco y el abuso de alcohol), la realización diaria de ejercicio físico (acorde al estado clíni-co del paciente) y una dieta equilibrada.

Cómo evaluar la efi cacia del tratamiento de la osteoporosis. La medicina basada en la evidencia

En la actualidad disponemos de una gran variedad de fár-macos para el tratamiento de la osteoporosis. La mayor parte de ellos han demostrado su efectividad mediante en-sayos clínicos realizados de acuerdo a los criterios de la medicina basada en la evidencia (MBE)6-8, y cuentan con la indicación para el tratamiento de la osteoporosis tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea.

Hoy en día, los estudios con fármacos para el tratamiento de la osteoporosis se realizan con el objetivo principal de la reducción del riesgo de fractura, ya que constituye la com-plicación clínica fundamental de la osteoporosis y la razón

KEYWORDSOsteoporosis;Fracture;Treatment;Calcium;Vitamin D

Evidenced based medicine and drugs approved for the treatment of osteoporosis. Role of calcium and vitamin D

AbstractOsteoporosis is a very common disease, which affects aged elderly people. Fractures are the main clinical manifestation of osteoporosis, being the more frequent fractures, vertebral fractures, distal forearm fractures and proximal femur fractures.The main objective in the treatment of osteoporosis is to avoid or to reduce new fractures. To obtain this, an integral approach should be done, including non-pharmacological measures, as a well balanced diet, the practising of regular exercise, avoiding or suppressing toxic habits (excess of alcohol and tobacco), and when indicated, patients should take a drug.There are several drugs available whose reduce the risk of fracture, all of them evaluated under the “Evidence-Based Medicine” criteria. Not all the drugs reduce the risk of all fracture. Thus, there are drugs that reduce only the risk of vertebral fractures, drugs that reduce the risk of non-vertebral fractures and fi nally, drugs that reduce the risk of hip fracture.All the studies performed on osteoporosis, the drugs have been always prescribed together with a supplement of calcium and Vitamin D. So, the correct prescription of a treatment for osteoporosis should include general measurements, the chosen drug and a supplement of calcium and Vitamin D.© 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

La medicina basada en la evidencia y los fármacos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis. Papel del calcio y la vitamina D 27

de su importancia. Desde un punto de vista práctico, se tiende a separar la reducción del riesgo de fractura verte-bral del de otras fracturas, que se han agrupado empírica-mente con el nombre de fracturas no vertebrales, aunque posiblemente esta clasifi cación no sea del todo afortuna-da9, puesto que como fractura no vertebral se agrupan frac-turas muy diferentes, tanto desde el punto de vista de la sintomatología como de su mortalidad, como son, por ejem-plo, una fractura de costilla y otra de cadera. En el pasado, los estudios se realizaban tomando como objetivo principal evaluar los cambios de la DMO y, aunque se sigue haciendo, su utilidad práctica es mucho menor, ya que se ha observa-do repetidamente que no existe una correlación entre los incrementos en la DMO y el descenso del riesgo de fractu-ra10. Así, con aumentos en la DMO tan discretos como un 5,4%, se ha observado un descenso en el riesgo de fractura del 41% en el caso de risedronato11. Incluso en el estudio PROOF, realizado con calcitonina12, se constató que una subpoblación de pacientes presentó reducción del riesgo de fractura pese a que no se observaron modifi caciones en la DMO. Estos hallazgos pusieron en evidencia el importante papel que desempeña la denominada calidad ósea, tanto en la fi siopatología de la osteoporosis como en la resistencia del hueso13,14. También es una norma que los pacientes sean asignados de manera aleatoria al grupo que recibe trata-miento o al de control, de manera tan rigurosa que poste-riormente se comprueba que no existen diferencias estadís-ticamente signifi cativas entre ambos grupos en sus características basales, con la única excepción del trata-miento que recibe uno y otro. De esta manera, las diferen-cias que posteriormente observemos podemos atribuirlas al fármaco. Sin embargo, aunque metodológicamente impeca-ble, en este tipo de estudios los pacientes del grupo control (que, al igual que los casos, presentaban alto riesgo de su-frir fracturas) recibían hasta ahora únicamente calcio y vi-tamina D, además del placebo. Esto ha provocado una inte-resante polémica desde el punto de vista ético.

Otra cuestión importante, requerida para los estudios so-bre osteoporosis, es que el tamaño muestral sea grande. Ya han pasado a la historia las conclusiones tomadas en fun-ción de estudios efectuados con unas pocas decenas de pa-cientes. En la actualidad, los trabajos se realizan con tama-ños muestrales de varios miles de pacientes, lo que, por una parte, tiene la ventaja de ofrecer un rigor estadístico mu-cho más sólido, pero por otra, el inconveniente de encare-cer notablemente el presupuesto de los proyectos, los cua-les en su práctica totalidad han de ser cooperativos multicéntricos. Cuando se manejan bases de datos con esta cantidad de pacientes es posible efectuar estudios estadís-ticos robustos que permiten alcanzar conclusiones inequí-vocas y, además, estudiar determinadas subpoblaciones que llegan a alcanzar un tamaño respetable e, incluso, obtener conclusiones válidas con análisis post hoc.

Los estudios suelen realizarse con una duración aproxi-mada de 3 años. Cuando el seguimiento se prolonga más tiempo suele existir un importante número de casos perdi-dos, y el tamaño muestral fi nal puede llegar a disminuir tanto que llega a difi cultar la valoración de los resul-tados.

En la tabla 1 se muestran los criterios propuestos por el Centre for Evidence Based Medicine (CEBM) de Oxford, con

escalas de clasifi cación jerárquica de la evidencia, a partir de las cuales se establecen recomendaciones respecto a la adopción de un determinado procedimiento médico o inter-vención sanitaria, así como una evaluación económica6-8,15. Están disponibles en: http://www.cebm.net/levels_of_evi-dence.asp y se mantienen permanentemente actualizadas.

Los fármacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis

Nos referiremos para cada fármaco al estudio más repre-sentativo o estudio pivotal, el habitualmente utilizado por la industria farmacéutica para conseguir la aprobación para el tratamiento de la osteoporosis, tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea.

Etidronato fue utilizado por Storm et al16 en un estudio publicado en 1990 y realizado en 66 mujeres postmenopáu-sicas, en el que el grupo que recibió etidronato lo tomó a razón de 400 mg diarios durante 14 días, con 13 semanas de descanso, para a continuación repetir el ciclo. Tanto el gru-po que recibió etidronato como el grupo placebo recibieron un suplemento de calcio y vitamina D. El estudio se prolon-gó durante 150 semanas (3,1 años), y se obtuvo una reduc-ción estadísticamente signifi cativa en la aparición de nue-vas fracturas vertebrales (p < 0,02).

El estudio FIT (Fracture Intervention Trial), aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego fue diseñado para observar el efecto de alendronato sobre la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postme-nopáusicas con baja masa ósea. La investigación se llevó a cabo en 6.459 mujeres postmenopáusicas con una DMO en cuello femoral ≤ 0,68 g/cm2 (una T-score equivalente de —1,6, aproximadamente), las cuales fueron distribuidas en dos ramas del estudio: en una, aquellas mujeres con fractu-ra vertebral en el momento basal y en la otra, las mujeres sin ella. El estudio de la primera rama fue realizado en 2.027 mujeres postmenopáusicas con al menos una fractura vertebral, que fueron asignadas aleatoriamente a uno de los dos siguientes grupos de tratamiento: alendronato 5 mg/día o placebo. La dosis de alendronato se incrementó en el grupo de dicho tratamiento a 10 mg/día a los 24 meses del inicio. Se realizó tratamiento complementario con car-bonato calcio (500 mg de calcio elemento) y vitamina D (250 UI) diarios en aquellas que tenían una dieta baja en calcio (< 1.000 mg/día), las cuales fueron el 82% de la par-ticipantes en el estudio. Al cabo de 3 años de seguimiento, el 2,3% de las mujeres que tomaban alendronato sufrieron una nueva fractura vertebral clínica, frente al 5% del grupo de las mujeres con placebo, siendo el riesgo relativo (RR) igual a 0,45 (intervalo de confi anza [IC] 95%: 0,27-0,72), es decir, el riesgo de sufrir una nueva fractura vertebral se redujo a casi la mitad en las pacientes tratadas con alen-dronato al cabo de 3 años17. La segunda rama del estudio se realizó en 4.432 mujeres con baja masa ósea pero sin frac-tura vertebral, con asignación aleatoria a los dos mismos grupos de tratamiento que la rama anterior (con igual au-mento de la dosis de alendronato a los 24 meses e iguales condiciones de suplementos de calcio y vitamina D). Los resultados mostraron que el riesgo de sufrir una primera fractura vertebral fue signifi cativamente menor en las tra-


tadas con alendronato, con una reducción del 44% (p < 0,002)18.

El estudio pivotal para risedronato lo constituye el deno-minado VERT (Vertebral Effi cacy with Risedronate Treat-ment). Este estudio, aleatorizado, a doble ciego y contro-lado con placebo, también constó de dos ramas, una norteamericana (NA)11 y otra europeo-australiana (EA)19. En la primera se incluyeron 2.458 mujeres postmenopáusicas menores de 85 años con al menos dos fracturas vertebrales o bien una fractura vertebral y baja masa ósea (T-score < —2). Cada paciente fue asignada para recibir uno de los si-guientes tratamientos: a) risedronato 2,5 mg/día; b) rise-dronato 5 mg/día y c) placebo. Todas las mujeres recibie-ron carbonato calcio (1.000 mg/día), y las que presentaron niveles bajos de 25 (OH) vit D (< de 16 ng/ml o 40 nmol/l) recibieron vitamina D (500 UI). El grupo que recibió 2,5 mg de risedronato dejó el estudio al año por corrección del protocolo. A los 3 años hubo una reducción signifi cativa del RR de fractura vertebral morfométrica del 41%; (IC 95%: 18-58%; p = 0,003) en las pacientes tratadas con risedrona-to 5 mg respecto al grupo placebo, y ya en el primer año se apreció una reducción del 65% (IC 95%: 38-81%) también signifi cativa (p < 0,001). La incidencia acumulada de frac-turas no vertebrales a los 3 años fue un 39% menor en el grupo tratado con risedronato (IC 95%: 6-61%) de manera signifi cativa (p = 0,02). En la rama EA fueron reclutadas 1.226 mujeres postmenopáusicas con al menos dos fractu-ras vertebrales. Los grupos de tratamiento fueron iguales, incluidos los suplementos de calcio y vitamina D, así como la duración del estudio. El grupo de risedronato 2,5 mg abandonó el ensayo a los 2 años. La reducción del riesgo de

incidencia de fractura vertebral fue del 49% con el risedro-nato 5 mg frente al placebo a los 3 años de tratamiento (p < 0,001). También en el primer año se observó ya una reducción del riesgo con risedronato, siendo del 61% (p = 0,001). El riesgo de fracturas no vertebrales se redujo un 33% comparado con el grupo control a los 3 años (p = 0,06).

Posteriormente se publicó otro estudio, cuyo objetivo principal fue analizar la reducción de la incidencia de frac-turas de cadera. Fue denominado estudio HIP (Hip Interven-tion Program)20, y en él se incluyó a 9.331 mujeres que cumplían uno de los dos siguientes criterios: edad entre 70-79 años y osteoporosis (n = 5.445); o edad ≥ 80 años con al menos un factor de riesgo clínico de fractura de cadera (no densitométrico). Se les asignó uno de los 3 grupos de trata-miento indicados en los estudios VERT, también durante 3 años. Los resultados analizando a todas las mujeres demos-traron que risedronato disminuye la incidencia de las frac-turas de cadera en un 30% (IC 95%: 10-40%; p = 0,02), En el grupo de mujeres con osteoporosis (70-79 años de edad) la disminución del riesgo de las tratadas con risedronato fue del 40% (IC 95%: 10-60%; p = 0,009). No fue signifi cativa, sin embargo, la reducción en el riesgo de fractura de cadera en el grupo de mujeres con factores de riesgo no densitométri-co (RR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2; p = 0,35).

Ibandronato tiene como estudio de referencia el deno-minado BONE (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe)21. Se trata de un estudio aleatorizado a doble ciego y controlado con pla-cebo, que se realizó en 2.946 mujeres postmenopáusicas con una T-score en la DMO ≤ —2 en al menos una vértebra

TABLA 1 Niveles de evidencia. Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) Oxford

Nivel de evidencia Tipo de estudio

1a Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, con homogeneidad1b Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confi anza estrecho1c Práctica clínica (“todos o ninguno”)a

2a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad2b Estudio de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidadb

2c Outcomes researchc, estudios ecológicos3a Revisión sistemática de estudios caso-control, con homogeneidad3b Estudio caso-control4 Serie de casos o estudios de cohortes y caso-control de baja calidad5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fi siología,

bench research o fi rst principlesd

Se debe añadir un signo menos (—) para indicar que el nivel de evidencia no es concluyente si: — Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confi anza amplio y no estadísticamente signifi cativo. — Revisión sistemática con heterogeneidad estadísticamente signifi cativa. aCuando todos los pacientes mueren antes de que un determinado tratamiento esté disponible, y con él algunos pacientes sobre-viven, o bien cuando algunos pacientes morían antes de su disponibilidad, y con él no muere ninguno. bPor ejemplo, con seguimiento inferior al 80%. cEl término outcomes research hace referencia a estudios de cohortes de pacientes con el mismo diagnóstico en los que se relacio-nan los eventos que suceden con las medidas terapéuticas que reciben. dEstudio de cohorte: sin clara defi nición de los grupos comparados y/o sin medición objetiva de las exposiciones y eventos (prefe-rentemente ciega) y/o sin identifi car o controlar adecuadamente variables de confusión conocidas y/o sin seguimiento completo y sufi cientemente prolongado. Estudio caso-control: sin clara defi nición de los grupos comparados y/o sin medición objetiva de las exposiciones y eventos (preferentemente ciega) y/o sin identifi car o controlar adecuadamente variables de confusión conocidas. eEl término fi rst principles hace referencia a la adopción de determinada práctica clínica basada en principios fi siopatológicos.


lumbar (L1-L4) y entre 1 y 4 fracturas vertebrales (T4-L4). Cada paciente se asignó a uno de los siguientes grupos de tratamiento: a) ibandronato oral 2,5 mg diarios; b) iban-dronato oral 20 mg/día en días alternos hasta tomar 12 dosis y repetir cada 3 meses y c) placebo. Todas las pacien-tes recibieron diariamente calcio (500 mg de calcio ele-mento) y suplemento de vitamina D (400 UI). Tras un segui-miento de 3 años, se apreció una reducción signifi cativa del riesgo de incidencia de nuevas fracturas morfométricas en las mujeres que tomaron ibandronato oral, tanto diaria (re-ducción de un 62%; IC 95%: 43-75%; p = 0,0001) como inter-mitentemente (un 50%; IC 95%: 26-65%; p = 0,0005), com-parados con el grupo placebo. Respecto a las fracturas vertebrales clínicas, se produjo una reducción del RR del 45% en el grupo de ibandronato de 2,5 mg y del 48% en el de 20 mg.

El último bifosfonato que ha sido aceptado para su utili-zación en el tratamiento de la osteoporosis es zoledronato, y su estudio de referencia se denomina Horizon22. En el mis-mo se demostró la reducción de fracturas vertebrales y de cadera en las mujeres postmenopáusicas tratadas con zole-dronato, 5 mg anuales por vía intravenosa, junto con un suplemento de calcio y vitamina D. Fue un estudio aleatori-zado, doble ciego, en el cual 3.889 mujeres con una edad media de 73 años recibieron 5 mg de zoledrónico intraveno-so, mientras que 3.876 mujeres formaron el grupo control. El estudio se prolongó durante 3 años y los objetivos princi-pales fueron la reducción del riesgo de fractura vertebral y fractura de cadera. Los resultados mostraron un descenso del riesgo de fractura vertebral a los 3 años del 70% (3,3% en el grupo tratado frente al 10,9% en el grupo placebo), lo cual mostró un RR relativo de 0,30; con un IC 95% de 0,24 a 0,38 y una reducción del riesgo de fractura de cadera del 41% (1,4% en el grupo tratado con zoledrónico frente al 2,5% en el grupo placebo; hazard ratio de 0,59 con un IC 95% de 0,42 a 0,83). Las fracturas no vertebrales, las frac-turas clínicas y las fracturas clínicas vertebrales se reduje-ron en un 25, 33 y 77% respectivamente, siendo p < 0,001 en todos los casos.

El estudio principal que mostró la efi cacia de raloxifeno es el MORE (Multiple Outcome Research): multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, fue realizado en 7.705 mujeres con al menos 2 años de meno-pausia y que cumplían criterio densitométrico de osteopo-rosis. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a uno de los siguientes grupos de tratamiento: a) raloxifeno 60 mg/día; b) raloxifeno 120 mg/día y c) placebo. A todas se les realizó un seguimiento de 3 años. Todas las mujeres re-cibieron, además, un suplemento de calcio (500 mg/día) y de vitamina D (400-600 UI/día de colecalciferol). Al fi nal del estudio el riesgo de fractura vertebral morfométrica se re-dujo en ambos grupos tratados con raloxifeno frente al pla-cebo (raloxifeno 60 mg, RR: 0,7; IC 95%: 0,5-0,8; raloxifeno 120 mg, RR:0,6; IC 95%: 0,4-0,7; lo que supuso una reduc-ción del 30 y el 40 %, respectivamente)23.

Calcitonina tiene su estudio de referencia en el PROOF (Prospective Reduction of Osteoporotic Fractures), ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, que fue realizado en 1.255 mujeres postmenopáusicas con os-teoporosis establecida. Los grupos de tratamiento a los que fueron asignadas eran: calcitonina de salmón intranasal en

dosis de 100, 200 y 400 UI diarias y el grupo placebo. Todas las mujeres recibieron 1.000 mg diarios de calcio elemento y 400 UI/día de vitamina D. Es uno de los pocos estudios diseñados con un seguimiento de 5 años y al fi nal del mismo se observó que la dosis de 200 UI diarias de calcitonina de salmón producía un descenso del 33% en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales frente al placebo (RR: 0,67; IC 95%: 0,47-0,97; p < 0,03)12.

Entre los fármacos anabolizantes, la parathormona (PTH) 1-34 o teriparatida mostró su capacidad de reducir la apari-ción de nuevas fracturas vertebrales en un estudio efectua-do en 1.637 mujeres postmenopáusicas con al menos una fractura vertebral, que fueron aleatoriamente asignadas a uno de los 3 siguientes grupos de tratamiento: PTH 1-34 (20 μg o 40 μg) o placebo, diariamente por vía subcutánea y durante 3 años. En todos los casos se administraron también 1.000 mg diarios de calcio y 400-1.200 UI de vitamina D. El estudio fue interrumpido a los 21 meses al observarse en una investigación paralela un aumento de producción de osteosarcoma en ratas con el tratamiento. La media de du-ración del tratamiento fue de 19 meses. Se observó una reducción del RR de sufrir nuevas fracturas vertebrales del 65% en aquellas mujeres que recibieron 20 μg de teripara-tida, comparadas con el grupo placebo (RR: 0,35; IC 95%: 0,22-0,55) y del 69% en el grupo que recibió 40 μg frente al placebo (RR: 0,31; IC 95%: 0,19-0,50)24.

Otro estudio fue realizado con la molécula intacta de la PTH (1-84), llamado TOP (Treatment of Osteoporosis with PTH), en el que se demostró una reducción del riesgo de fractura vertebral con este fármaco. Realizado en 2.532 mujeres con osteoporosis postmenopáusica, se trata, igual que los anteriores, de un estudio aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego. Las pacientes fueron asignadas a uno de los 2 grupos siguientes de tratamiento: PTH (1-84) 100 μg/día, o placebo, ambos por vía subcutánea. El estu-dio se prolongó durante 18 meses. Una vez más, a todas las pacientes del estudio se les administró 700 mg diarios de calcio y 400 UI de vitamina D. Se obtuvo una reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales del 61% en las muje-res del grupo que recibió PTH intacta al compararla con las del grupo control. El RR fue de 0,42 (IC 95%: 0,24 – 0,72; p < 0,001)25.

Ranelato de estroncio es un fármaco de acción dual, ana-bolizante y antirresortiva, con el que se realizó el estudio TROPOS, para ver su efi cacia en la prevención de fracturas no vertebrales26, y el SOTI, para la prevención de las fractu-ras vertebrales27.

El estudio TROPOS26 se realizó en 5.091 mujeres postme-nopáusicas afectas de osteoporosis a las que se les adminis-tró 2 g/día de ranelato de estroncio o placebo de forma aleatorizada. Todas las mujeres recibieron un suplemento diario de calcio (> 1.000 mg) y vitamina D (400-800 UI) antes y a lo largo del estudio. El estudio se prolongó durante 5 años, realizándose un primer estudio estadístico a los 3 años. Se observó que las mujeres que recibieron ranelato de estroncio más calcio y vitamina D presentaron un des-censo del RR para todas las fracturas no vertebrales del 16% (p = 0,04) y un descenso del 19% para las fracturas por fra-gilidad más importantes (cadera, muñeca, pelvis, sacro, húmero, etc.), siendo p = 0,031. En el estudio SOTI27 se in-cluyeron 1.649 mujeres postmenopáusicas que tenían


osteoporosis densitométrica y al menos una fractura verte-bral. Fueron aleatorizadas y al grupo que recibió tratamien-to se le administró 2 g diarios de ranelato de estroncio du-rante 3 años. Tanto el grupo al que se le administró el estroncio como el grupo placebo recibieron un suplemento de calcio y vitamina D de forma similar al estudio anterior: dependiendo de la ingestión de calcio con la dieta se admi-nistraron al menos 1.000 mg de calcio diarios y la vitamina D se pautó en dosis de 400 a 800 UI día, dependiendo de los niveles basales de 25-hidroxivitamina D. En las mujeres tra-tada se obtuvo una reducción del 41% en el riesgo de pre-sentar nuevas fracturas vertebrales (RR 0,59; IC 95%: 0,48-0,73).

En la tabla 2 mostramos un resumen de estos estudios. Se observa que en todos ellos el fármaco objeto de los mismos se administró siempre con un suplemento de calcio y vita-mina D.

El calcio y la vitamina D reducen, por sí mismos, el riego de fracturas osteoporóticas

Además de los estudios realizados con un fármaco y place-bo, en los que en todos los casos se administró calcio y vi-tamina D, disponemos también de varios que compararon la reducción del riesgo de fractura cuando se utilizaba sola-mente calcio y vitamina D, esta vez como fármaco, no reci-biendo nada en absoluto el grupo control que tomaba un verdadero placebo. Aunque disponemos de múltiples estu-dios que confi rman estos hallazgos, hemos preferido refe-rirnos a los metaanálisis, ya que éstos tienen la máxima jerarquía en los niveles de evidencia establecidos por el centro de medicina basado en la evidencia de Oxford (CEBM). Así, Bischoff-Ferrari et al publicaron un metaanáli-sis en el año 200528 en el que analizaron el efecto del calcio y la vitamina D en la prevención de fracturas no vertebra-les. El período de revisión abarcó desde 1960 hasta 2005 y fi nalmente pudieron incluir 5 estudios realizados sobre frac-tura de cadera con un total de 9.294 pacientes y 7 estudios para fractura no vertebral, que incluyó a 9.820 pacientes. Los autores observaron que en dosis de 700-800 UI/día de vitamina D, la reducción del riesgo de fractura fue del 26% (RR: 0,74; IC 95%: 0,61-0,88) y para las fracturas no verte-brales del 23% (RR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87), mientras que dosis más bajas de vitamina D, por debajo de 400 UI/día, no ofrecen protección frente a las fracturas. Posteriormente, Boonen et al profundizan en el metaanálisis anterior para llegar a la conclusión de que este efecto benefi cioso sólo se consigue cuando se administra la combinación de calcio y vitamina D29. Más recientemente, Tang et al30, en otro me-taanálisis, obtuvieron una reducción del 12% en el riesgo de sufrir nuevas fracturas por fragilidad (RR: 0,88; IC 95%: 0,83–0,95; p = 0,0004) y concluyeron que la evidencia apoya la utilización de calcio, o calcio combinado con un suple-mento de vitamina D, en el tratamiento de la osteoporosis en personas de 50 años y más, y que para un óptimo efecto terapéutico recomendaban una dosis mínima de 1.200 mg/día de calcio y 800 UI/día de vitamina D.

Por otra parte, los suplementos de vitamina D reducen un 20% el riesgo de caídas28,31,32, lo cual infl uye indirectamente en la reducción del riesgo de fractura.

La adherencia al tratamiento de la osteoporosis

Los pacientes afectos de osteoporosis no siguen el tratamiento

Múltiples estudios han demostrado que, considerando en su conjunto el tratamiento de la osteoporosis, éste no es co-rrectamente seguido por la mayor parte de las pacientes, fenómeno que ocurre prácticamente con todos los fárma-cos. Así, en un estudio realizado en 178 mujeres israelíes, Segal et al describieron que, en los 6 primeros meses de tratamiento, lo habían abandonado el 20% de las pacientes, pese al diagnóstico de osteoporosis en todos los casos33. En otro estudio realizado más a largo plazo en mujeres post-menopáusicas americanas, incluidas en la compañía de se-guros “Medicaid”, Kotzan et al34 encontraron que a los 29 meses continuaban tomando el tratamiento el 54% de las mismas, porcentaje que descendía a sólo un 17% a los 35 meses. Utilizando la misma base de datos, con mujeres postmenopáusicas de más de 65 años, Solomon et al35 en-contraron que, al cabo de un año, habían abandonado el tratamiento para la osteoporosis el 45,2% de las pacientes, siendo los fármacos prescritos calcitonina, tratamiento hor-monal sustitutivo (THS), alendronato, risedronato y raloxi-feno. A los 5 años del inicio del tratamiento, no lo continua-ban el 52,1% de las mujeres.

Analizando separadamente el tipo de fármaco utilizado, el THS ha sido uno de los tratamientos para la osteoporosis cuyo cumplimiento más se ha estudiado. Posee una ventaja adicional sobre cualquier otro tratamiento para la osteopo-rosis, y es el hecho de mejorar la sintomatología vasomoto-ra. Aún así, el cumplimiento del tratamiento con el THS es más bien pobre. De esta forma, Ettinger et al36 obtuvieron que, a los 9 meses de iniciado el THS, lo habían abandonado casi el 50% de las pacientes. Faulkner et al37 realizaron un estudio en 29.000 mujeres de entre 40-59 años que iban a iniciar THS, obteniendo que, al cabo de un año, más de la mitad de las pacientes (54,4%) lo habían dejado. Similares resultados fueron obtenidos en nuestro medio por Cano38, quien realizó un seguimiento de 331 mujeres postmenopáu-sicas durante un período de 5 años, encontrando que el 9% nunca llegó a comenzar el tratamiento, el 15% lo suspendió poco tiempo después de comenzado y un 14% lo tomaba in-termitentemente; y también el estudio realizado por nuestro grupo de trabajo39, en el que, tras un seguimiento durante 3 años de 146 mujeres a las que se les había indicado THS des-pués de diagnosticarles una osteoporosis por densitometría, encontramos que, al fi nal del estudio, habían abandonado el tratamiento con THS el 27,4%, de las cuales la mitad lo hizo en el primer año. Similares resultados se han obtenido cuan-do el fármaco escogido fue raloxifeno, ya fuese solo o com-parándolo en grado de adherencia con el THS. Así, Tosteson et al40 realizaron una encuesta telefónica a 956 mujeres que habían tenido una densitometría con un valor de T-score in-ferior a —1 y a las que se les había indicado THS, raloxifeno o alendronato. Al cabo de 7 meses habían abandonado el tratamiento el 26% de las mujeres que habían comenzado con THS, frente al 19% que habían abandonado raloxifeno.

Otros trabajos comparan los abandonos del tratamiento de la osteoporosis dependiendo del tipo de fármaco. Los

La medicina basada en la evidencia y los fárm

acos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis.

Papel del calcio y la vitamina D

31

TABLA 2 Estudios pivotales con fármacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Objetivo principal: incidencia de fracturas

Fármaco Nombre Año Primer autor Grupo tratado Calcio y vitamina D Seguimiento del estudio

Etidronato — 1990 Storm16 Calcio y vitamina D (cantidades ND) 3 años FIT 1996/1998 Black DM17, Carbonato calcio (500 mg/día 3 años Cummings SR18 de calcio elemento) y vitamina D

(250 UI/día) si dieta baja en calcio (< 1000 mg/día)

Risedronato

VERT 1999/2000 Harris ST11 3 años Reginster J19

HIP 2001 McClung MR20 3 años

Ibandronato BONE 2004 Chesnut IC21 Calcio (500 mg/día) y vitamina D 3 años (400 UI/día)

Zoledronato HORIZON 2007 Black DM22 Calcio (100-1.500 mg/día) y 3 años

vitamina D (400-1.200 UI/día)

Raloxifeno MORE 1999 Ettinger B23 Calcio (500 mg/día) y colecalciferol 3 años (400-600 UI/día)

Teriparatida — 2001 Neer RM24 Calcio (1.000 mg/día) y vitamina D 3 años inicial (400-1.200 UI/día) (19 meses)

PTH intacta TOP 2007 Greenspan SL25 Citrato calcio (700 mg/día) y 18 meses vitamina D (400 UI/día)

TROPOS 2005 Reginster JY26 Calcio (> 1.000 mg/día) y 5 añosRanelato de vitamina D (400-800 UI/día) (preliminarEstroncio 3 años) SOTI 2004 Meunier PJ27 Calcio (> 1.000mg/día) y 3 años

vitamina D (400-800 UI/día) Calcitonina PROOF 2000 Chesnut CH 3rd12 Calcio (1.000 mg/día) y 5 años

vitamina D (400 UI/día)

DMO: densidad mineral ósea; Fx: fractura; FxV: fractura vertebral; ND: no disponible; OP: osteoporosis.

Mujeres con OP postmenopáusicasMujeres postmenopáusicas con DMO

con FxV/ sin FxV

Mujeres postmenopáusicas < 85 años con al menos 2 FxV o una FxV y baja DMO (T-score < —2)

Mujeres de 70-79 años y osteoporosis; o edad ≥ 80 años con al menos un factor de riesgo clínico de Fx cadera

Mujeres postmenopáusicas con T-score ≤ —2 en al menos una vértebra lumbar y entre 1-4 FxV

Mujeres con OP densitométrica con T-score < —2,5 sin fracturas; o T-score < —2,5 y ≥1 FxV

Mujeres de ≥ 2 años de menopausia con OP densitométrica

Mujeres postmenopáusicas con al menos una FxV

Mujeres de 45 a 54 años postmenopáusicas con T-score < —3; o T-score < —2,5 más 1-4 FxV

Mujeres postmenopáusicas con T-score < —2,5; o si > 70 años, también con un riesgo de Fx

Mujeres postmenopáusicas (> 5 años), edad > 50 años, con al menos 1 FxV y DMO ≤ 0,840 g/cm2

Mujeres postmenopáusicas con OP establecida

Carbonato calcio (1.000 mg/día), y vitamina D (500 UI/día) si 25 (OH) vit D < de 16 ng/ml o 40 nmol/l


trabajos existentes son muy variados y a menudo ofrecen resultados contradictorios. Es habitual la comparación en-tre el THS con raloxifeno y al mismo tiempo con algún bifos-fonato. Entre éstos, se han descrito estudios sobre todo con alendronato, pero también con risedronato, pamidronato, clodronato, ibandronato e, incluso, etidronato41-46.

Los bifosfonatos no son iguales entre sí, pese a pertene-cer a una misma familia farmacológica. Por otra parte, su forma de administración ha ido cambiando en los últimos años, a lo que se añade la diversidad de formas de adminis-trar los mismos, pues unos estudios se han realizado con el bifosfonato administrado diariamente, otros una vez a la semana y otros una vez al mes. Finalmente, un buen núme-ro de estos estudios están realizados en poblaciones dife-rentes: europeas, asiáticas, americanas, sudamericanas, etc. De ahí la enorme disparidad en los resultados publica-dos y la difi cultad añadida de no existir dos estudios reali-zados con la misma metodología para poder ser compara-dos. Sin embargo, todas estas investigaciones coinciden en el hecho de que la adherencia al tratamiento de la osteopo-rosis es, en general, baja, y que en el primer año el porcen-taje de abandonos se encuentra entre el 30-50% en la mayor parte de los casos.

En el caso particular del calcio y la vitamina D, existen menos estudios sobre su adherencia, pero también es baja. Un importante inconveniente con el que nos encontramos a la hora de valorar la adherencia al calcio y la vitamina D es que, en líneas generales, no se considera tan importante como el fármaco objeto de cada estudio, hasta el extremo de que en todos los ensayos pivotales, cuando se recogen los abandonos del tratamiento, éstos hacen referencia ex-clusivamente al del fármaco en estudio y nunca al del calcio y/o la vitamina D. Sin embargo, es imposible separar el efecto de uno y otro, ya que todos los ensayos han sido realizados utilizando conjuntamente ambos.

No tomar el tratamiento es perjudicial para la osteoporosis

La adherencia al tratamiento ha sido reconocida reciente-mente como un factor clave para el éxito del tratamiento de la osteoporosis47. Como es de esperar, los pacientes que toman regularmente la medicación para la osteoporosis tie-nen mejores resultados, tanto en lo referente a los cambios en la DMO, como, y más importante, en la reducción en la tasa de fracturas y en el descenso de la mortalidad.

Así, en un estudio publicado por Siris et al48 en una am-plia población de mujeres postmenopáusicas de más de 45 años, a las que se les había indicado un bifosfonato como tratamiento de la osteoporosis, se observó que, tras 2 años de seguimiento, aquellas que tomaban el tratamiento co-rrectamente (43%) tenían una reducción del riesgo de frac-turas, tanto vertebrales como no vertebrales, de un 21% superior frente al grupo de pacientes que no seguían co-rrectamente el tratamiento (el 57%). Resultados similares habían sido previamente publicados por Caro et al49, quie-nes encontraron una reducción en la aparición de nuevas fracturas de un 16% más entre aquellas pacientes que eran cumplidoras frente a las que no lo eran. En este estudio, el período de seguimiento fue de 2 años, y los fármacos eva-luados calcitonina, THS y bifosfonatos. Los mismos autores

repitieron el estudio utilizando una base de datos más am-plia, con una cohorte de más de 38.000 mujeres afectas de osteoporosis, y obtuvieron cifras similares: la escasa adhe-rencia al tratamiento se asociaba a un incremento en el riesgo de fractura del 17% tras un seguimiento de 1,7 años50.

Varios estudios más avalan estos resultados. Así, McCombs et al44 realizaron un trabajo similar, estudiando la adheren-cia en una población de 58.109 mujeres postmenopáusicas de más de 55 años de edad, diagnosticadas de osteoporosis y demostrando que la adherencia al tratamiento durante el período de un año se traducía en una reducción del riesgo de fractura, tanto de cadera como vertebral.

Finalmente, Adachi et al51 realizaron recientemente una revisión en la que analizaron la asociación entre cumpli-miento terapéutico de los bifosfonatos y el riesgo de fractu-ra en el período comprendido entre 1990 y 2006, encon-trando tan sólo 2 artículos que cumplieran los requisitos exigidos. Los resultados del estudio de Van den Boogaard et al52 mostraron que entre las mujeres que tenían mayor adherencia al tratamiento con bifosfonatos a los 12 meses se observaba que presentaban un 26% (OR: 0,74; IC 95%: 0,57-0,95) menos de riesgo de fractura en comparación con aquellas que no lo tomaban correctamente, y que a los 24 meses esta reducción del riesgo alcanzaba el 32% (OR: 0,68; IC 95%: 0,47-0,96).

No disponemos de trabajos en los que se haya estudiado lo que ocurre al suspender el calcio y la vitamina D y conti-nuar con el fármaco en el caso de que este fenómeno se hubiese producido, fenómeno que por otra parte sí que se observa en la práctica clínica habitual.

Posibles estrategias para aumentar la adherencia al tratamiento de la osteoporosis

Espaciar las dosis de los fármacos es una de las posibles estrategias para aumentar la adherencia al tratamiento de la osteoporosis, si bien no es la única. Se han publicado algunos estudios en los que se observa que, por regla gene-ral, los pacientes prefi eren las tomas de fármacos más es-paciadas53. En el denominado estudio BALTO, Emkey et al54 encontraron que la mayor parte de las mujeres encuestadas preferían la toma mensual del bifosfonato frente a la sema-nal, dando como razón fundamental una mayor facilidad en la toma. En un estudio similar realizado por Payer et al55 se obtuvieron resultados similares, con un preferencia por la toma mensual en el 76% de las pacientes, frente al 22% que la prefería semanal y el 2% que elegía la administración diaria.

Sin embargo, cuando en el cuestionario se incluía el tér-mino “efi cacia” y considerando risedronato como más efi -caz que ibandronato, por la reducción del riesgo en la frac-tura de cadera, los resultados de las encuestas eran diferentes. Así, en sendos estudios publicados por Gold et al en Estados Unidos56 y Keen et al en Europa57, de unas cohor-tes de 617 y 1.248 mujeres, respectivamente, en trata-miento con bifosfonatos, el 82% de las pacientes de ambos estudios preferían entonces la toma semanal del bifosfona-to; resultados similares a los encontrados por Kendler et


al58, en los que el 84% prefería la administración semanal. Todos estos estudios deben ser interpretados con precau-ción, por el sesgo que la industria farmacéutica puede ha-ber inducido en el diseño de los cuestionarios.

Cabría fi nalmente extrapolar los resultados obtenidos en cuanto a adherencia de los distintos fármacos al calcio y la vitamina D, y de esta manera podemos suponer que los pa-cientes prefi eren tomar estos suplementos en un menor nú-mero de dosis diarias por su mayor comodidad, pero esto aún no ha sido demostrado.

Recomendación de la Cochrane

En una reciente revisión de la Cochrane, Haynes et al59 indi-can que los pacientes toman aproximadamente la mitad de la medicación que se les prescribe. Analizando una serie de intervenciones realizadas para incrementar la adherencia al tratamiento, encontraron que las que tenían una cierta efi cacia a largo plazo eran relativamente complejas de rea-lizar, incluyéndose entre ellas la información detallada, la automonitorización por parte del paciente, el consejo, el recuerdo telefónico, el apoyo familiar y el tratamiento psi-cológico; pero concluyeron que en su conjunto los resulta-dos eran más bien pobres, recomendando la realización de nuevos estudios para tratar de mejorar la adherencia al tra-tamiento. Son los mismos resultados que habían sido descri-tos unos años antes por el mismo grupo de trabajo60.

A la vista de los resultados de que disponemos hoy en día, es evidente, por una parte, que la inclusión en el arse-nal terapéutico de la osteoporosis de bifosfonatos más po-tentes, que pueden administrarse a intervalos de tiempo más separados (mensual, trimestral e incluso anual) puede aumentar la adherencia al tratamiento; pero, por otra par-te, son necesarios más estudios que nos permitan reconocer los factores implicados en el abandono del tratamiento y, en lo posible, sugerir medidas correctoras de estos fac-tores.

Existen diferentes sales de calcio

Aunque en este artículo nos hemos referido genéricamente al calcio, existen en este momento varias sales de calcio en nuestro país con indicación de prevención y tratamiento de la osteoporosis. Hay notables diferencias entre ellas, tanto en absorción, como en biodisponibilidad, efectos secunda-rios, dosifi cación, etc.61-65. Una de estas sales es el citrato de calcio, que ofrece la comodidad de su administración una vez al día y la ventaja de su absorción en presencia de aclorhidria66. La sal más comúnmente utilizada es el carbo-nato cálcico. No disponemos de estudios comparativos en-tre las diferentes sales que demuestren que una de ellas produzca una mayor reducción en la tasa de fracturas por fragilidad.

Existe un défi cit de vitamina D en España

Debe desterrarse el mito de la España soleada y con niveles elevados de vitamina D en sus gentes, porque aunque es

verdad que disponemos de un buen número de horas de sol al día, lo cierto es que nuestra población, en general, y nuestras pacientes, en particular, no las aprovechan. En nuestro país, como ocurre en otras partes del mundo, más de la mitad de los ancianos que viven en residencias o inclu-so en sus casas tienen niveles séricos de vitamina D clara-mente insufi cientes (por debajo de 15 ng/ml), e incluso claramente defi cientes (por debajo de 10-12 ng/ml), con un empeoramiento estacional al fi nal del invierno y comienzo de la primavera. Por otra parte, numerosos estudios eviden-cian el défi cit generalizado de vitamina D en la población posmenopáusica española y de otros países, incluso en mu-jeres que están recibiendo tratamiento activo para la os-teoporosis67-80. Así, Mezquita et al81 encontraron casi un 40% de prevalencia de insufi ciencia de vitamina D (≤ 15 ng/ml) en mujeres posmenopáusicas andaluzas, grupo que tuvo además los mayores niveles de PTH. Lips et al72 hallaron en España, durante los meses de verano, un 64% de prevalen-cia de niveles inadecuados de vitamina D (25[OH] vitamina D < 30 ng/ml) entre mujeres con osteoporosis que recibían tratamiento. Aguado et al67 obtienen también una prevalen-cia de niveles inadecuados de vitamina D (25[OH] vitamina D < 37 nmol/l) del 64% en una población de mujeres osteo-poróticas atendidas en un servicio de reumatología de Ma-drid.

Por otra parte, tanto los pacientes como una buena parte de los médicos españoles todavía no han tomado concien-cia de esta realidad y no utilizan el calcio y el suplemento de vitamina D como tratamiento coadyuvante de la osteo-porosis. En un estudio realizado en Andalucía82 por 749 mé-dicos de Atención Primaria, que recogieron información so-bre 3.745 pacientes, el 31% de los encuestados reconocía que no asocia calcio y vitamina D junto al tratamiento anti-rresortivo, o lo hacía en menos del 50% de los casos. El 52% de los encuestados reconoció que la tolerancia a los suple-mentos de calcio y vitamina D era regular, mala o muy mala, y hasta un 62% de los médicos encuestados afi rmaron que la mitad de sus pacientes abandonaba los suplementos a los tres meses por intolerancia o efectos secundarios. La mitad de los médicos reconocía no estar preocupado por el aporte de vitamina D en estos pacientes, dado que consideraban que en España, por su clima soleado, el défi cit de vitamina D era una situación infrecuente.

La concentración sérica de 25[OH] vitamina D por debajo de la cual la PTH se eleva (límite de sufi ciencia en vitamina D) es mucho más alta que la estimada clásicamente en 12 ng/ml, tendiendo a situarse entre los 15 y 20 ng/ml. Con este nuevo umbral, la prevalencia de la insufi ciencia en vi-tamina D es muy alta en ancianos e incluso en adultos. La insufi ciencia en vitamina D se combina a menudo con una ingesta de calcio por debajo de la recomendada. La combi-nación de insufi ciencia/defi ciencia en vitamina D y baja in-gesta de calcio amplifi ca la respuesta paratiroidea y justifi -ca el uso terapéutico de suplemento de vitamina D combinado con calcio.

Conclusiones

Los pacientes que sufren osteoporosis tienen mayor riesgo de sufrir fracturas por fragilidad, y éstas condicionan una


mayor morbimortalidad. Los fármacos utilizados en el tra-tamiento de la osteoporosis reducen el riesgo de nuevas fracturas entre el 40-60%, pero para ello es preciso que el tratamiento sea realizado correctamente. Los pacientes que tienen una mejor adherencia al tratamiento sufren al-rededor de un 20% menos de fracturas que aquellos que no lo hacen. Un factor que favorece el cumplimiento del trata-miento, aumentando la adherencia, es la dosifi cación más espaciada del fármaco. Se ha visto en diversos estudios que los pacientes prefi eren la toma de los bifosfonatos semanal a la diaria, y la mensual a cualquiera de las otras dos alter-nativas.

El calcio y la vitamina D son injustamente los grandes olvidados en el tratamiento de la osteoporosis. Debe tener-se presente que todos los estudios que han sido realizados para comprobar la reducción del riesgo de fractura han sido efectuados de tal manera que tanto el grupo que recibió el fármaco como el grupo placebo tomaron calcio y vitami-na D. Por otra parte, los pacientes tienen una ingestión de calcio y unos valores séricos de vitamina D inferiores a los deseados. Por lo tanto, para conseguir los mismos resulta-dos que en los estudios, es necesario que los tratamientos con estos fármacos sean realizados con un suplemento de calcio y vitamina D. De la misma manera que la administra-ción más espaciada de los bifosfonatos ha producido una mejor adherencia por parte de los pacientes, cabría esperar que una dosifi cación más espaciada del calcio y la vitamina D, además de ser más cómoda para el paciente, produzca un menor número de abandonos.

Por último, pero no menos importante, debemos resaltar la importancia de las medidas generales no farmacológicas, que también pueden ser muy efi caces en el tratamiento de la osteoporosis, como la realización de ejercicio de manera regular (idealmente caminar alrededor de una hora diaria), una exposición solar diaria, de tan solo 10-15 minutos en horas de poca insolación (antes de las 10 de la mañana o después de las 5 de la tarde), la supresión de los hábitos tóxicos, como el tabaco y el abuso de alcohol, y la ingestión de una dieta sana y equilibrada.

Bibliografía

1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy, March 7-29, 2000: highlights of the conference. South Med J. 2001;94(6):569-73.

2. Recker RR, Barger-Lux MJ. The elusive concept of bone quality. Curr Osteoporos Rep. 2004;2(3):97-100.

3. Colon-Emeric CS, Saag KG. Osteoporotic fractures in older adults. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20(4):695-706.

4. O’Neill TW, Roy DK. How many people develop fractures with what outcome? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19(6):879-95.

5. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteo-porotic fractures. Lancet. 2002;359(9319):1761-7.

6. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992;268(17):2420-5.

7. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996;312(7023):71-2.

8. Dickersin K, Straus SE, Bero LA. Evidence based medicine: in-creasing, not dictating, choice. BMJ. 2007;334 Suppl 1:S10.

9. Gómez de Tejada Romero MJ, Sosa Henríquez M. ¿Qué quere-mos decir exactamente con “fracturas no vertebrales”? (O ¿por qué no llamar a las cosas por su nombre?). Rev Esp Enf Metabol Oseas. 2005;14:39-40.

10. Divittorio G, Jackson KL, Chindalore VL, Welker W, Walker JB. Examining the relationship between bone mineral density and fracture risk reduction during pharmacologic treatment of os-teoporosis. Pharmacotherapy. 2006;26(1):104-14.

11. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal os-teoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Effi cacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999; 282(14):1344-52.

12. Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calci-tonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med. 2000;109(4):267-76.

13. Kehoe T. Bone quality: a perspective from the Food and Drug Administration. Curr Osteoporos Rep. 2006;4(2):76-9.

14. Bouxsein ML. Bone quality: where do we go from here? Osteo-poros Int. 2003;14 Suppl 5:S118-27.

15. Meunier PJ. Evidence-based medicine and osteoporosis: a com-parison of fracture risk reduction data from osteoporosis ran-domised clinical trials. Int J Clin Pract. 1999;53(2):122-9.

16. Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, Genant HK, Sorensen OH. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 1990;322(18):1265-71.

17. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hoch-berg MC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in wo-men with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Re-search Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4118-24.

18. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Muslines TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without verte-bral fractures. Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.

19. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Effi cacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

20. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in el-derly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001;344(5):333-40.

21. Chesnut IC, Skag A, Chrstiansen C, Recker R, Stakkestad JA, Hoiseth A, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteopo-rosis. J Bone Miner Res. 2004;19(8):1241-9.

22. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmeno-pausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22.

23. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in post-menopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outco-mes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 1999;282(7):637-45.

24. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Regins-ter JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with os-teoporosis. N Engl J Med. 2001;344(19):1434-41.

25. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA, Lindsay R, Zanchetta JR, et al. Effect of recombinant human parathyroid


hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Int Med. 2007;146(5):326-39.

26. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteo-porosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):2816-22.

27. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of ver-tebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004;350(5):459-68.

28. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Die-trich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.

29. Boonen S, Lips P, Bouillon R, Bischoff-Ferrari HA, Vanderschue-ren D, Haentjens P. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metabol. 2007;92(4):1415-23.

30. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementa-tion to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9588):657-66.

31. Jackson C, Gaugris S, Sen SS, Hosking D. The effect of cholecal-ciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta-analysis. QJM. 2007;100(4):185-92.

32. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999-2006.

33. Segal E, Tamir A, Ish-Shalom S. Compliance of osteoporotic pa-tients with different treatment regimens. Isr Med Assoc J. 2003;5(12):859-62.

34. Kotzan JA, Martin BC, Wade WE. Persistence with estrogen the-rapy in a postmenopausal Medicaid population. Pharmaco-therapy. 1999;19(3):363-9.

35. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Finkelstein JS, Arnold M, Polins-ki JM, et al. Compliance with osteoporosis medications. Arch Int Med. 2005;165(20):2414-9.

36. Ettinger B, Pressman A, Bradley C. Comparison of continuation of postmenopausal hormone replacement therapy: transder-mal versus oral estrogen. Menopause. 1998;5(3):152-6.

37. Faulkner DL, Young C, Hutchins D, McCollam JS. Patient non-compliance with hormone replacement therapy: a nationwide estimate using a large prescription claims database. Menopau-se. 1998;5(4):226-9.

38. Cano A. Compliance to hormone replacement therapy in meno-pausal women controlled in a third level academic centre. Ma-turitas.1994;20(2-3):91-9.

39. Sosa M, Navarro Rodríguez MC, Segarra Sánchez MC, Cabrera Domínguez C, Limiñana Cañal JM, Hernández Hernández D, et al. Cumplimiento del tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia en una población canaria. Seguimiento durante 3 años. Rev Esp Enf Metabol Oseas. 1994;3:150-4.

40. Tosteson AN, Grove MR, Hammond CS, Moncur MM, Ray GT, He-ber GM, et al. Early discontinuation of treatment for osteopo-rosis. Am J Med. 2003;115(3):209-16.

41. Turbi C, Herrero-Beaumont G, Acebes JC, Torrijos A, Grana J, Miguelez R, et al. Compliance and satisfaction with raloxifene versus alendronate for the treatment of postmenopausal os-teoporosis in clinical practice: An open-label, prospective, nonrandomized, observational study. Clin Ther. 2004;26(2):245-56.

42. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, Giannini S, Minisola S, Siniga-glia L, et al. Determinants of adherence to osteoporosis treat-ment in clinical practice. Osteoporos Int. 2006;17(6):914-21.

43. Papaioannou A, Kennedy CC, Dolovich L, Lau E, Adachi JD. Patient adherence to osteoporosis medications: problems, consequences and management strategies. Drugs Aging. 2007;24(1): 37-55.

44. McCombs JS, Thiebaud P, McLaughlin-Miley C, Shi J. Complian-ce with drug therapies for the treatment and prevention of osteoporosis. Maturitas. 2004;48(3):271-87.

45. Pasion EG, Sivananthan SK, Kung AW, Chen SH, Chen YJ, Mirasol R, et al. Comparison of raloxifene and bisphosphonates based on adherence and treatment satisfaction in postmenopausal Asian women. J Bone Miner Metabol. 2007;25(2):105-13.

46. Ringe JD, Christodoulakos GE, Mellstrom D, Petto H, Nickelsen T, Marin F, et al. Patient compliance with alendronate, risedro-nate and raloxifene for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women. Curr Med Res Opin. 2007;23(11):2677-87.

47. Lekkerkerker F, Kanis JA, Alsayed N, Bouvenot G, Burlet N, Ca-hall D, et al. Adherence to treatment of osteoporosis: a need for study. Osteoporos Int. 2007;18(10):1311-7.

48. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, Barr CE, Arvesen JN, Abbott TA, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonverte-bral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc. 2006;81(8):1013-22.

49. Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int. 2004;15(12):1003-8.

50. Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a mana-ged care population. Bone. 2006;38(6):922-8.

51. Adachi J, Lynch N, Middelhoven H, Hunjan M, Cowell W. The association between compliance and persistence with bisphos-phonate therapy and fracture risk: a review. BMC Musculoske-let Disord. 2007;8:97.

52. van den Boogaard CH, Breekveldt-Postma NS, Borggreve SE, Goettsch WG, Herings RM. Persistent bisphosphonate use and the risk of osteoporotic fractures in clinical practice: a databa-se analysis study. Curr Med Res Opin. 2006;22(9):1757-64.

53. Fraenkel L, Gulanski B, Wittink D. Patient treatment preferen-ces for osteoporosis. Arthritis Rheum. 2006;55(5):729-35.

54. Emkey R, Koltun W, Beusterien K, Seidman L, Kivitz A, Devas V, et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BAL-TO). Curr Med Res Opin. 2005;21(12):1895-903.

55. Payer J, Killinger Z, Sulkova I, Celec P. Preferences of patients receiving bisphosphonates—how to infl uence the therapeutic adherence. Biomed Pharmacother. 2008;62(2):122-4.

56. Gold DT, Safi W, Trinh H. Patient preference and adherence: comparative US studies between two bisphosphonates, weekly risedronate and monthly ibandronate. Curr Med Res Opin. 2006;22(12):2383-91.

57. Keen R, Jodar E, Iolascon G, Kruse HP, Varbanov A, Mann B, et al. European women’s preference for osteoporosis treatment: infl uence of clinical effectiveness and dosing frequency. Curr Med Res Opin. 2006;22(12):2375-81.

58. Kendler D, Kung AW, Fuleihan Gel H, González González JG, Gaines KA, Verbruggen N, et al. Patients with osteoporosis pre-fer once weekly to once daily dosing with alendronate. Maturi-tas. 2004;48(3):243-51.

59. Haynes RB, Yao X, Degani A, Kripalani S, Garg A, McDonald HP. Interventions to enhance medication adherence. Cochrane da-tabase of systematic reviews (Online). 2005(4):CD000011.

60. Haynes RB, McKibbon KA, Kanani R. Systematic review of ran-domised trials of interventions to assist patients to follow pres-criptions for medications. Lancet. 1996;348(9024):383-6.

61. Sakhaee K, Bhuket T, Adams-Huet B, Rao DS. Meta-analysis of calcium bioavailability: a comparison of calcium citrate with calcium carbonate. Am J Ther. 1999;6(6):313-21.


62. Is calcium citrate better than other calcium supplements? Johns Hopkins Med Lett Health After 50. 2000;12(4):8.

63. Heaney RP, Dowell MS, Barger-Lux MJ. Absorption of calcium as the carbonate and citrate salts, with some observations on me-thod. Osteoporos Int. 1999;9(1):19-23.

64. Patrick L. Comparative absorption of calcium sources and cal-cium citrate malate for the prevention of osteoporosis. Altern Med Rev. 1999;4(2):74-85.

65. Schwille PO, Schmiedl A, Herrmann U, Schwille R, Fink E, Ma-noharan M. Acute oral calcium-sodium citrate load in healthy males. Effects on acid-base and mineral metabolism, oxalate and other risk factors of stone formation in urine. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1997;19(6):417-27.

66. Recker RR. Calcium absorption and achlorhydria. N Engl J Med. 1985;33(2):70-3.

67. Aguado P, del Campo MT, Garces MV, González-Casaus ML, Ber-nad M, Gijón-Banos J, et al. Low vitamin D levels in outpatient postmenopausal women from a rheumatology clinic in Madrid, Spain: their relationship with bone mineral density. Osteoporos Int. 2000;11(9):739-44.

68. Quesada JM, Jans I, Benito P, Jiménez JA, Bouillon R. Vitamin D status of elderly people in Spain. Age Ageing. 1989;18(6):392-7.

69. Gaugris S, Heaney RP, Boonen S, Kurth H, Bentkover JD, Sen SS. Vitamin D inadequacy among post-menopausal women: a syste-matic review. QJM. 2005;98(9):667-76.

70. Bruyere O, Malaise O, Neuprez A, Collette J, Reginster JY. Pre-valence of vitamin D inadequacy in European postmenopausal women. Curr Med Res Opin. 2007;23(8):1939-44.

71. Neuprez A, Bruyere O, Collette J, Reginster JY. Vitamin D ina-dequacy in Belgian postmenopausal osteoporotic women. BMC Public Health. 2007;7(147):64.

72. Lips P, Hosking D, Lippuner K, Norquist JM, Wehren L, Maalouf G, et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst wo-men with osteoporosis: an international epidemiological inves-tigation. J Int Med. 2006;260(3):245-54.

73. Rizzoli R, Eisman JA, Norquist J, Ljunggren O, Krishnarajah G, Lim SK, et al. Risk factors for vitamin D inadequacy among

women with osteoporosis: an international epidemiological study. Int J Clin Pract. 2006;60(8):1013-9.

74. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and impli-cations for health. Mayo Clin Proc. 2006;81(3):353-73.

75. Dixon T, Mitchell P, Beringer T, Gallacher S, Moniz C, Patel S, et al. An overview of the prevalence of 25-hydroxy-vitamin D ina-dequacy amongst elderly patients with or without fragility fracture in the United Kingdom. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2):405-15.

76. Ryan P, Dixon T. Prevalence of vitamin D inadequacy in patients attending a metabolic bone clinic in Medway. Curr Med Res Opin. 2006;22(1):211-6.

77. Beringer T, Heyburn G, Finch M, McNally C, McQuilken M, Dun-can M, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy in Belfast following fragility fracture. Curr Med Res Opin. 2006;22(1):101-5.

78. Moniz C, Dew T, Dixon T. Prevalence of vitamin D inadequacy in osteoporotic hip fracture patients in London. Curr Med Res Opin. 2005;21(12):1891-4.

79. Gallacher SJ, McQuillian C, Harkness M, Finlay F, Gallagher AP, Dixon T. Prevalence of vitamin D inadequacy in Scottish adults with non-vertebral fragility fractures. Curr Med Res Opin. 2005; 21(9):1355-61.

80. Holick MF, Siris ES, Binkley N, Beard MK, Khan A, Katzer JT, et al. Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3215-24.

81. Mezquita-Raya P, Muñoz-Torres M, Luna JD, Luna V, López-Rodríguez F, Torres-Vela E, et al. Relation between vitamin D insuffi ciency, bone density, and bone metabolism in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2001;16(8):1408-15.

82. Sebastián-Pérez Martínez J,Gea-Velázquez de Castro MT. Reali-dad de la prescripción y grado de cumplimiento de los suple-mentos de calcio + vitamina D en el tratamiento de la osteopo-rosis en la Atención Primaria de Andalucía. Estudio SOL-D8. SEMERGEN. 2008;34:52-8.

La medicina basada en la evidencia y los fármacos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis....

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