DM n°1 : Synthèse organique et résolution de problème

1/6 PC–LycéeBaimbridge–2017/18-A.MOMIN–DM1

DMn°1:Synthèseorganiqueetrésolutiondeproblème

DMàrendrepourlemardi12septembre

PROBLEMEDESYNTHESEORGANIQUE:SYNTHESESDEFRAGMENTSDEL’AMPHIDINOL3Ilestrecommandéd’utiliser,pourl’écrituredesmécanismes,desreprésentationssimplifiéesdesmoléculespouvantnefaireapparaitrequeleseulgroupecaractéristiqueconcernéparlatransformationétudiée.

L’amphidinol3présenteuneactivitéanti-fongiqueethémolytiqueparticulièrementintéressante:

O

OH

OHH

HOOH

HOH

OH OH

O

HOH

OHHOH

HO

HOHO

HO

HO

HOHOHOHO

amphidinol 3

131

425067

HOHO

2124

1714

On présente une synthèse d’un précurseur du fragment hydroxylé C17-C21 de l’amphidinol 3. Cettesynthèseapourréactifdedépartle(–)-mentholextraitdelamenthepoivréenaturelle.Le(–)-mentholesttransforméen(+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde1àl’aide,entreautres,d’acidepara-toluènesulfinique:

OH

(-)-menthol

1

2

5SOOH

acidepara-toluènesulfinique

SO

méthyl-para-tolylsulfoxyde

Etudestéréochimiquedu(-)-menthol

1- Représenterenperspectivelaconformationlaplusstabledu(–)-menthol.Justifier.

2- Déterminerledescripteurstéréochimiquedel’atomedecarboneasymétriquen°2.

3- Combienle(–)-mentholpossède-t-ildediastéréoisomères?

Préparationdu(+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde1

L’acide para-toluènesulfinique, représenté ci-dessus, est traité par du chlorure de thionyle SOCl2 dans letoluènedefaçonanalogueàunacidecarboxylique.Lecomposé2alorsobtenu,deformulebruteC7H7SOCl,mis en solution dans l’éther en présence de pyridine (C5H5N) et de (–)-menthol, conduit au para-toluènesulfinatedementhyle3.Onobtientunmélangededeuxstéréoisomèresducomposé3.L’undecesstéréoisomères, le (–)-(SS)-para-toluènesulfinate de menthyle, cristallise dans la propanone, l’autrestéréoisomèreyestsoluble.Le(+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde1estensuiteobtenuparréactiondel’undecesstéréoisomèresavecl’ioduredeméthylmagnésium.


4- A l’aide du document 1, représenter, en convention spatiale de Cram le (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde1dont la formule topologique plane a été précédemment donnée. Justifier l’existence d’unmomentdipolaireimportantpourcecomposé1.

5- Par analogie avec les transformations décrites audocument 2, représenter la formule topologiqueplaneducomposé2,puiscelledupara-toluènesulfinatedementhyle3.

6- Quelestl’intérêtdelapyridinedanscettesynthèse?Onrappellequel’ordredegrandeurdupKaducouplepyridinium/pyridine C"H"NH%/C"H"N estde5,ceuxdescouplesalcool/alcoolategénéralementde16à18.

7- Pourquoil’undesstéréoisomèresde3cristallise-t-ildanslapropanonealorsquel’autreyestsoluble?

8- Quel réactif, de l’iodométhane ou de l’iodure de méthylmagnésium, pourrait être retenu pourtransformerlecomposé3enméthyl-para-tolylsulfoxyde1?Justifiervotreréponse.

Transformationdu(+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde1

La g-butyrolactone, ester cyclique de formule brute C4H6O2, subit une réaction de saponification (voirdocument3).Onisoleunsolideionique4,deformulebruteC4H7O3Na,dontlespectreRMN1H,réalisédansl’eaudeutéréeD2O,présentelessignauxregroupésdansletableauci-dessous:

Proton Déplacementchimiqueenppm Multiplicité ConstantedecouplageenHz Intégration

Ha 1,8 multiplet 2

Hb 2,5 triplet 7,5 2

Hc 3,8 triplet 6,1 2

Le spectre infrarouge de 4 présente, entre autres, deux bandes larges centrées vers 𝟑𝟑𝟐𝟎𝐜𝐦-𝟏 et𝟐𝟗𝟓𝟎𝐜𝐦-𝟏ainsiqu’unebandevers𝟏𝟓𝟔𝟎𝐜𝐦-𝟏.

9- Représenterlaformuletopologiquedusolideionique4.

10- Quelestleprotonde4dontlesignaln’estpasobservéenRMN1HdansunsolvantprotiquetelqueD2O?Enexpliquerlaraison.

11- Attribuer les bandes IR aux liaisons concernées. Expliquer pourquoi la bande à 1560cm-8 estobservéeàunsifaiblenombred’onde.

12- Attribuer l’ensembledes signauxobservésenRMN 1HauxdifférentsprotonsnotésHa,HbetHcducomposé4.JustifierlamultiplicitédessignauxobservéspourlesprotonsHbetHc.

Le solide ionique 4, mis en solution dans le diméthylformamide (DMF, (CH3)2NCHO, solvant polaireaprotique), est traitépar l’iodométhane.Onobtient le composé5, non isolé, qui après ajoutd’hydruredesodium(NaHou(Na%, H-))etobservationd’undégagementgazeux,esttransforméen6parlechlorurede4-méthoxybenzyle.Cesdeuxdernierscomposéssontreprésentésci-après:

13- Représenter la formule topologique du composé 5. Proposer un mécanisme pour la réaction detransformationde4en5etlenommer.Justifierlechoixdumécanisme.

14- Indiquerlanaturedugazformélorsdelatransformationde5en6.Quelestlerôledel’hydruredesodium?Quelautreréactifaurait-onpuemployerpourcettetransformation?

15- Proposer une suite de transformations chimiques pour préparer le chlorure de4-méthoxybenzyleà partir de 4-bromophénol. Préciser les réactifs et solvants pour chacune de ces

7/14

Le solide ionique 4, mis en solution dans le diméthylformamide [DMF, (CH3)2NCHO], est traité par l’iodométhane. On obtient le composé 5, non isolé, qui après ajout d’hydrure de sodium (NaH) et observation d’un dégagement gazeux, est transformé en 6 par le chlorure de 4-méthoxybenzyle. Ces deux derniers composés sont représentés ci-après :

chlorure de 4-méthoxybenzyle

OO O

O

6

O

B1.12 Représenter la formule topologique du composé 5. Proposer un mécanisme pour la réaction de transformation de 4 en 5 et le nommer.

B1.13 Indiquer la nature du gaz formé lors de la transformation de 5 en 6. Quel est le rôle de l’hydrure de sodium ? Aurait-on pu utiliser à sa place de l’hydroxyde de sodium ?

B1.14 Proposer une suite de transformations chimiques pour préparer le chlorure de 4-méthoxybenzyle à partir de 4-bromophénol. Préciser les réactifs et solvants pour chacune de ces transformations chimiques :


O HO

4-bromophénol

Le (+)-(5S)-méthyl-SDUD�tolylsulfoxyde 1, en solution dans le THF, est traité à basse température par du diisopropylamidure de lithium (LDA). A cette solution est ajouté le composé 6. Après hydrolyse et traitement usuel, on isole le composé solide 7 dont une représentation plane est donnée ci-dessous :

O SO O

7

O

B1.15 En raisonnant par analogie avec la réactivité des composés carbonylés, indiquer les protons à caractère acide du (+)-(5S)-méthyl-SDUD�tolylsulfoxyde 1. Justifier leur acidité.

B1.16 Proposer un mécanisme pour la formation de 7 à partir des composés 6 et 1. Dessiner une représentation spatiale de 7 en convention de Cram.

Le composé 7, traité dans l’éthanol par l’hydrure de diisobutylaluminium [(DIBAL-H), ((CH3)2CHCH2)2Al-H], conduit à un mélange de deux stéréoisomères 8. La comparaison des spectres IR des composés 7 et 8 montre la disparition, lors de cette transformation, d’une bande à 1 711 cm-1 au profit d’une bande large vers 3 400 cm-1 alors qu’une bande intense persiste à 1 030 cm-1.

B1.17 Représenter la formule topologique plane du composé 8 en analysant les données IR.

Le sulfoxyde 8 est transformé en aldéhyde 9, précurseur du fragment C17-C21 de l’amphidinol 3,selon un réarrangement de Pummerer présenté dans le document 4, page 12.

B1.18 Représenter la formule topologique plane de l’aldéhyde 9.


transformationschimiques:

NB:Onprécisequel’onpeuttransformerunalcoolenchloroalcaneparactiondechloruredethionyleSOCl>(classiquemaisthéoriquementhors-programme).Cen’estpaslaréponseattendueici.

La finde la synthèse fait intervenir le (+)-(RS)-méthyl-para-tolylsulfoxyde1,puis la chimiedessulfoxydes(document1).

Document1–Lessulfoxydes

LessulfoxydessontdesmoléculesorganiquescontenantungroupefonctionnelsulfinyleSO.Lessulfoxydesprésententunfortmomentdipolaire.L’énergienécessaireà l’inversiondeconfigurationde l’atomedesoufreest trèsélevée(del’ordrede150à180kJmol-8).Àtempératureambiante,l’énergierequisepourinverserlecentredechiralitéestdoncsuffisammentélevéepourqu’unsulfoxydeoptiquementactifneseracémisepas:

R1

O

SR2

R1

O

S R2

150-180 kJ.mol-1

Onnotera,respectivementRSetSS, lestéréodescripteurRouSdel’atomedesoufre.Ainsi,si l’oxygèneestprioritaireselonlesrèglesdeCahnIngoldetPrelog(règlesCIP)surungroupealkyleR1,cedernierprioritairesurungroupealkyleR2, lui-mêmeprioritairesurledoubletd’électronsnonliant,représentépar«••»etaffectéd’unnuméroatomiqueetd’unnombredemassenuls,ona:

Parailleurs,lessulfoxydesontlaparticularitédestabiliserleschargesnégativessurunatomedecarbonesituéen𝛼deSO.Lessulfoxydessontainsiutiliséspourgénérerdesnucléophilescarbonéstrèsutilesensynthèseorganique.

Enfin,lasingularitédessulfoxydesrésideenleurstransformationsaiséesend’autresfonctionsorganiquesprésentéesci-dessous:

O

SR2R1

R1

R1OH

R1O

SR2R1

SR2R1

O O

R1

réarrangementde Pummerer

réduction

oxydation

coupure réductrice

pyrolyse

NuR1

substitution

nucléophile

Le réarrangement de Pummerer permet notamment la transformation des sulfoxydes en aldéhydes. Toutefois, ceréarrangementselimiteauxsulfoxydespossédantunhydrogèneacideen𝛼deSOetauxsubstratsnonsensiblesàdesmilieuxacides.Eneffet,laréactions’effectuegénéralementaurefluxdel’acideéthanoïque.

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Le solide ionique 4, mis en solution dans le diméthylformamide [DMF, (CH3)2NCHO], est traité par l’iodométhane. On obtient le composé 5, non isolé, qui après ajout d’hydrure de sodium (NaH) et observation d’un dégagement gazeux, est transformé en 6 par le chlorure de 4-méthoxybenzyle. Ces deux derniers composés sont représentés ci-après :


OO O

O

6

O

B1.12 Représenter la formule topologique du composé 5. Proposer un mécanisme pour la réaction de transformation de 4 en 5 et le nommer.

B1.13 Indiquer la nature du gaz formé lors de la transformation de 5 en 6. Quel est le rôle de l’hydrure de sodium ? Aurait-on pu utiliser à sa place de l’hydroxyde de sodium ?

B1.14 Proposer une suite de transformations chimiques pour préparer le chlorure de 4-méthoxybenzyle à partir de 4-bromophénol. Préciser les réactifs et solvants pour chacune de ces transformations chimiques :


O HO

4-bromophénol

Le (+)-(5S)-méthyl-SDUD�tolylsulfoxyde 1, en solution dans le THF, est traité à basse température par du diisopropylamidure de lithium (LDA). A cette solution est ajouté le composé 6. Après hydrolyse et traitement usuel, on isole le composé solide 7 dont une représentation plane est donnée ci-dessous :

O SO O

7

O

B1.15 En raisonnant par analogie avec la réactivité des composés carbonylés, indiquer les protons à caractère acide du (+)-(5S)-méthyl-SDUD�tolylsulfoxyde 1. Justifier leur acidité.

B1.16 Proposer un mécanisme pour la formation de 7 à partir des composés 6 et 1. Dessiner une représentation spatiale de 7 en convention de Cram.

Le composé 7, traité dans l’éthanol par l’hydrure de diisobutylaluminium [(DIBAL-H), ((CH3)2CHCH2)2Al-H], conduit à un mélange de deux stéréoisomères 8. La comparaison des spectres IR des composés 7 et 8 montre la disparition, lors de cette transformation, d’une bande à 1 711 cm-1 au profit d’une bande large vers 3 400 cm-1 alors qu’une bande intense persiste à 1 030 cm-1.

B1.17 Représenter la formule topologique plane du composé 8 en analysant les données IR.

Le sulfoxyde 8 est transformé en aldéhyde 9, précurseur du fragment C17-C21 de l’amphidinol 3,selon un réarrangement de Pummerer présenté dans le document 4, page 12.

B1.18 Représenter la formule topologique plane de l’aldéhyde 9.

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Document 4 - Les sulfoxydes

Les sulfoxydes sont des molécules organiques contenant un groupe fonctionnel sulfinyle SO. Les

sulfoxydes présentent un fort moment dipolaire ainsi qu’une stabilité optique. En effet, l’énergie

nécessaire à l’inversion de configuration de l’atome de soufre est très élevée (de l’ordre de 150 à

180 kJ.mol-1

). A température ambiante, l’énergie requise pour inverser le centre de chiralité est

donc suffisamment élevée pour qu’un sulfoxyde optiquement actif ne se racémise pas :

O

S

O

S150-180 kJ.mol-1

Figure 4.1 - Barrière d’inversion de la configuration d’un sulfoxyde

bloquant la racémisation

On notera, respectivement 5S et 6S, le stéréodescripteur 5 ou 6 de l’atome de soufre S. Ainsi, si

l’oxygène est prioritaire selon les règles de Cahn Ingold et Prelog (règles CIP) sur un groupe alkyle

R1, ce dernier prioritaire sur un groupe alkyle R2, lui-même prioritaire sur le doublet d’électrons non

liant, représenté par « » et affecté d’un numéro atomique et d’un nombre de masse nuls, on a :

O

S

O

SS S O

ar

Figure 4.2 - Détermination du descripteur stéréochimique 5 ou 6d’un atome de soufre stéréogène

Par ailleurs, les sulfoxydes ont la particularité de stabiliser les charges négatives sur un atome de

carbone situé en de SO. Les sulfoxydes sont ainsi utilisés pour générer des nucléophiles carbonés

très utiles en synthèse organique.

Enfin, la singularité des sulfoxydes réside en leurs transformations aisées en d’autres fonctions

organiques présentées ci-dessous :

O

S

OH

O

S

SO O

r arrar r

r

a

p r r r

p r

p

Figure 4.3 - Transformations possibles d’un sulfoxyde

Le réarrangement de Pummerer permet notamment la transformation des sulfoxydes en aldéhydes.

Toutefois, ce réarrangement se limite aux sulfoxydes possédant un hydrogène acide en de SO et

aux substrats non sensibles à des milieux acides. En effet, la réaction s’effectue généralement au

reflux de l’acide éthanoïque.

D’après la thèse de doctorat de N. Rival (2012) 9HUV�OD�V\QWKqVH�WRWDOH�GH�O¶DPSKLGLQRO��


D’aprèslathèsededoctoratdeN.Rival(2012)Verslasynthèsetotaledel’amphidinol3

Document2–Transformationdesacidescarboxyliquesenesters

Document3–Réactiondesaponificationd’unesternoncyclique

Donnéesspectrales

DonnéesRMN1H:gammededéplacementschimiquesenppm

ProtonH -CH-C- -CH-C=C- -CH-C=O -CH-OR -CH=C- -CH=O𝛿(ppm) 0,9-1,3 1,6-2,5 2,0-3,0 3,3-3,7 4,5-6,0 9,5-10,0

DonnéesINFRAROUGE:nombresd’ondeassociéàlavibrationd’élongationdequelquesliaisons

Liaison O–H C–H C=C C=O S=O

𝜎(cm-8) 3300-3600 2910-2970 1580-1620 1710-1750 1030-1050

R C

O

OH

SOCl2 R C

O

Cl– SO2(g)– HCl

R C

O

Cl

R'OHR C

O

OR'– HCl

R C

O

OR'

+ HO– R C

O

O–

+ R'OH


RESOLUTIONDEPROBLEME:UNEETAPEDESYNTHESEVERSLANEPETALACTONE

Lanépétalactoneestlamoléculeactivedel’«herbeàchat».Ils’agitenréalitéd’unpsychotropeagissantsur l’espèceféline(voirci-contre).

Une étape de synthèse de lanépétalactoneparWOLINSKIetcoll.estretranscrite ci-dessous, à partir d’undérivédu(+)-menthol:

Expliquezlatransformationréaliséed’unpointdevuemécanistique.Vousvousappuierezsurlesdocumentsprésentésci-dessous.Vousnevousintéresserezpas,dansunpremiertemps,àlastéréochimie.

[5/2seulement]Enbonusultime,vouspourrezvouspenchersur lastéréochimieducarboneasymétriquenouvellementcréédansleproduitfinalmajoritaire.

Document4–Additiond’halogènessurlesalcènes(d’après«Chimieorganiqueavancée»,F.A.CAREY&R.J.SUNDBERG,volume2,éd.DeBoeckSupérieur,1997)

L’additiondechloreetdebromesurlesalcènesestuneréactiontrèsgénérale.Lacompréhensiondumécanismedecesadditionsd’halogènesestengrandepartiedueauxétudesportantsurlastéréochimiedecesréactions.Laplupartdestypesd’alcènessontconnuspourréaliser l’additiondubromed’unemanièrestéréospécifiqueaboutissantauproduitd’addition anti. Les ions bromonium intermédiaires cycliques chargés positivement, fournissent une explicationséduisantedelastéréospécificitéobservée,puisqu’ilssubissentuneouverturenucléophileselonuneréactiondeSN2delapartdel’ionbromure:

Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 1246–1255.

1248

Scheme 1: Route from (S)-pulegone to the mixture of dihydronepetalactones a and b, consequently following Wolinsky's approach [23]. Reactionconditions: a) Br2, HOAc, 0 °C; b) KOH, H2O, reflux (15%, 2 steps); c) MeOH/HCl, rt, 96 h (82%); d) 2,6-lutidine, reflux, 72 h (75% of 12 + 13);e) BH3·SMe2, 0 °C, THF, NaOH, H2O2 (86% mixture of diastereomers); f) p-TsOH, toluene, reflux (17% of a + b).

Figure 3: Structures and gas chromatographic retention times of trans-fused dihydronepetalactones on a conventional FFAP column (FFAP)and on an enantioselective cyclodextrin column (cyclo). For experi-mental details see Supporting Information File 1. The racemates b/b'and d/d', which coeluted on FFAP, could be separated from each otheron DB5 (data not shown).

tions of diastereomeric mixtures. Therefore, as an alternative,we present a novel stereoselective route to trans-fused dihy-dronepetalactones starting from pure, cheaply available enan-tiomers of limonene.

Route to trans-fused dihydronepetalactonesa and b starting from (S)-pulegoneFor comparison, the synthesis of a and b was carried outfollowing Wolinsky’s approach: (S)-Pulegone (9) was trans-formed to trans-pulegenic acid 10 via bromination, Favorskiirearrangement, and subsequent elimination (Scheme 1). Stereo-

selective addition of hydrochloric acid afforded the chloride 11,and subsequent elimination of hydrochloric acid gave a mixtureof the methyl esters 12 and 13 (methyl trans-pulegenate) [20-22] which could be separated by chromatography on silica gel.Hydroboration and lactonization of 12 furnished a mixture ofthe C4-epimers a and b that once again needed to be separatedby chromatography on silica gel [23].

Analytical data of the first eluting component a were in accor-dance with those reported in the literature [24]. The samesequence starting from (R)-pulegone yielded a mixture ofdiastereomers a' and b'. The relative configuration of a at C4was assigned according to NOESY experiments. DecisiveNO-effects were found between the protons 4-H and 7a-H aswell as between 7a-H and 7-CH3 (Figure 4).

Figure 4: Configuration of the dihydronepetalactone a.

Basically, the sequence developed by Wolinsky could alsoprovide access to the diastereomers c and d (and their enan-tiomers) if trans-pulegenic acid (10) would be replaced by cis-

Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 1246–1255.

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Scheme 1: Route from (S)-pulegone to the mixture of dihydronepetalactones a and b, consequently following Wolinsky's approach [23]. Reactionconditions: a) Br2, HOAc, 0 °C; b) KOH, H2O, reflux (15%, 2 steps); c) MeOH/HCl, rt, 96 h (82%); d) 2,6-lutidine, reflux, 72 h (75% of 12 + 13);e) BH3·SMe2, 0 °C, THF, NaOH, H2O2 (86% mixture of diastereomers); f) p-TsOH, toluene, reflux (17% of a + b).

Figure 3: Structures and gas chromatographic retention times of trans-fused dihydronepetalactones on a conventional FFAP column (FFAP)and on an enantioselective cyclodextrin column (cyclo). For experi-mental details see Supporting Information File 1. The racemates b/b'and d/d', which coeluted on FFAP, could be separated from each otheron DB5 (data not shown).

tions of diastereomeric mixtures. Therefore, as an alternative,we present a novel stereoselective route to trans-fused dihy-dronepetalactones starting from pure, cheaply available enan-tiomers of limonene.

Route to trans-fused dihydronepetalactonesa and b starting from (S)-pulegoneFor comparison, the synthesis of a and b was carried outfollowing Wolinsky’s approach: (S)-Pulegone (9) was trans-formed to trans-pulegenic acid 10 via bromination, Favorskiirearrangement, and subsequent elimination (Scheme 1). Stereo-

selective addition of hydrochloric acid afforded the chloride 11,and subsequent elimination of hydrochloric acid gave a mixtureof the methyl esters 12 and 13 (methyl trans-pulegenate) [20-22] which could be separated by chromatography on silica gel.Hydroboration and lactonization of 12 furnished a mixture ofthe C4-epimers a and b that once again needed to be separatedby chromatography on silica gel [23].

Analytical data of the first eluting component a were in accor-dance with those reported in the literature [24]. The samesequence starting from (R)-pulegone yielded a mixture ofdiastereomers a' and b'. The relative configuration of a at C4was assigned according to NOESY experiments. DecisiveNO-effects were found between the protons 4-H and 7a-H aswell as between 7a-H and 7-CH3 (Figure 4).

Figure 4: Configuration of the dihydronepetalactone a.

Basically, the sequence developed by Wolinsky could alsoprovide access to the diastereomers c and d (and their enan-tiomers) if trans-pulegenic acid (10) would be replaced by cis-

O

OH

H


Laformationdel’ionbromoniumestsoumiseàdescontraintesstériquesrelativesàl’approchedudibromesurl’uneetl’autredesfacesdel’alcène:

Document5–Aciditéenad’ungroupementcarbonyle

Dans un dérivé carbonylé (aldéhyde ou cétone), les éventuels atomes d’hydrogène portés par un atome de carbonevoisindugroupementcarbonyleC=O,dit«enalphadeC=O»,présententuncaractèreacide:

Enmilieubasique,cesdérivéscarbonylésdit“énolisables”sontdoncenéquilibreavecunionénolate,quiestunbonnucléophilecarboné.

Document6–Mécanismed’additionnucléophilesuivied’uneélimination(AdN+E)

Cemécanismepermetlasubstitutionsurunatomedecarbonetrigonald’ungroupementXpartantparungroupementYentrant,issud’unréactifnucléophile:

Document7–TensionsdecyclepargroupementCH2danslescycloalcanes

On peut calculer à partir de données thermodynamiques la «tension de cycle», qui désigne la déstabilisation ducycloalcaneparrapportàl’alcaneacycliquelinéairecorrespondant,dueauxcontraintesd’anglesdeliaisonsetd’anglesdetorsionissuesdelagéométrieducycle.Onlacomptabiliseicien(kJmol-8(CH>)-8) Pluselleestélevée,moinslecycloalcaneeststable,etplusilauratendanceàêtrefacilementouvertenconditionsnucléophiles.

Cyclopropane 9,2 Cyclobutane 6,6Cyclopentane 1,3 Cyclohexane 0,0Cycloheptane 0,9 Cyclooctane 1,3Cyclononane 1,4 Cyclodécane 1,4Cycloundécane 1,1 Cyclododécane 0,2

520 C h a p t e r 1 2 R e a c t i o n s o f A l k e n e s

Stereospecifi c 2-Butene Bromination

Br

BrH

C

(

cis-2-Butene

C C CH

G

GC(

G

@&H

H3C

C CG

G PG

H

GCH3

Br2, CCl4

G

GBr

GBr

CH3

R R

(2R,3R)-2,3-Dibromobutane

!H3C

H

CH3

S S

(2S,3S)-2,3-Dibromobutane

Br

BrH

C

(trans-2-Butene

C

H

C C

H

G

GC(

G

@&HH3C

C CG

G PG

HG

CH3

Br2, CCl4CH3C

G

GBr

GBr

H3C S R

meso-2,3-Dibromobutane

!

CH3H

CH3

R S

Identical

Racemic mixture of two enantiomers

@&

HCH3C

@&ð"

ð""

ð""

"

ð"

ð""

ð""

"

ð""

ð""

Cyclic bromonium ions explain the stereochemistryHow does bromine attack the electron-rich double bond even though it does not appear to contain an electrophilic center? The answer lies in the polarizability of the Br – Br bond, which is prone to heterolytic cleavage upon reaction with a nucleophile. The p-electron cloud of the alkene is nucleophilic and attacks one end of the bromine molecule, with simultaneous displacement of the second bromine atom as bromide ion in an SN2-like process. What is the product of this process? We might expect a carbocation, in analogy with the proton additions discussed in Sections 12-3 and 12-4. However, if the fi rst step of addition of bromine to cyclohexene were to give a carbocation, the bromide ion released in this process could attack the positively charged carbon atom from either the same or the opposite side of the ring, resulting in a mixture of cis- and trans-1,2-dibromocyclohexanes. However, as shown previously, only the trans product is obtained. How can we explain this result?

The stereochemistry of bromination is explained if we propose that initial attack of bromine on the double bond gives a cyclic bromonium ion, in which the bromine bridges both carbon atoms of the original double bond to form a three-membered ring (Figure 12-3). The structure of this ion is rigid, and it may be attacked by bromide ion only on the side opposite the bridging bromine atom. The three-membered ring is thus opened stereo-specifi cally (compare nucleophilic ring opening of oxacyclopropanes in Section 9-9). The leaving group is the bridging bromine. In symmetric bromonium ions, attack is equally probable at either carbon atom, thereby giving the racemic (or meso) products observed.

REACTION

MODEL BUILDING

BA

C C C C

Br −

Br −Br Br +

Br +

δ+

Br δ−

Br δ+

Br δ−

C C C C

Figure 12-3 (A) Electron-pushing picture of cyclic bromonium ion formation. The alkene (red) acts as a nucleophile to displace bromide ion (green) from bromine. The molecular bromine behaves as if it were strongly polarized, one atom as a bromine cation, the other as an anion. (B) Orbital picture of bromonium ion formation.

CC

O

H

αBase

CC

O

CC

O

ion+énolate

YR C X

O

Y

+'''XC

O

YRC

O

XR

DM n°1 : Synthèse organique et résolution de problème

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