Computational Analysis of Isoform-Specific Signal Regulation by CEACAM1-A Cell Adhesion Molecule...

11
++

Transcript of Computational Analysis of Isoform-Specific Signal Regulation by CEACAM1-A Cell Adhesion Molecule...

���

�������������� ������������������������������������������������� ���� �

!��"#$�$����%����%� � ����& �����' "����� �(��%�)�(#%�$����*��!+�!�,�-��!�%%���.� ����,�%�#%��+/"�� ������0!���!�%%

��������������������� � ����� ������� ������� ������������������������������������������ ��������������������� ������������� ��������������������� � ��� ��� ���� �������� ��

��������� ������������ ���������� � ������� ���������������� ��� ���������

�� �� �� ������� ����� ��� ����� ��!����

���"��������������������"����#��$�������� �������%�������������

��������� ��&����� � ����� ������������ �� ������������

'���( ����'���( ����#�)

�1 2)�!2��!+�!�,��� ��� �(��%'��(#%�$��(3�.���".�%���%%���.� �������"'$��� � $����/"�� �������"�$.�%��3�4� �%�����$.�%��3�����%�#���$� ��5���3�������� $��$��$.�$�!+�!�,��� ��/"�� ����% �����0!����%% 3�*�$.�� �$.����'���� $��� ���*����� � ����� 3� !+�!�,�'6� ���� !+�!�,�' 3� ���� � � ���4�%3� ���$��3���������$��%%�� "%����� �������!+�!�,�����.�4��*�$.�"� �'$�4��������(�$�4������$ �����%%� �(��%��(��&������$$��"$�$���/"%����$.� ��#�%*�.�4���3� ��� .�4�� ���$��$��� ��"#$�$����%� ���%� � � ��� $.�� �(��%'��(#%�$��(����$ ����!+�!�,���2.� � #((� $ �$.�$�!+�!�,������/��$��$ � �(��%'��(#'%�$��(� �$�4�$�� � *�� �� ������$��(� *�$����� *�����(� ��� �� ���� � � ���� 50".� ".�$� � 3��� "�$�4�%���,�7�����$�� �$.�$���(#%�$��$.� ��� ������$�������$.���/"�� ���� %�4�% ������/"�� ������$�� ���� $��� ���*�����!+�!�,�'6����!+�!�,�' 3�$.������$��$������� ���$���!+�!�,�3�����.���".�%�*�����(����!+�!�,��"�� ��$���*�����(.*����(��%% �

8+9:); ��!+�!�,�<��%%���.� ������%�#%� <���"#$�$����%����%� � <� �(��%��(#%�$���

&�2):;=!2&:�

����� !�" #$%�%�!!&! ��'�(%�##�#�#&%)� #�'�(!$*�� +$(,� '('+(#$#�-$**���,+$ +$(,.(+$!$+/� ,-�#�%��+$(,� �����0&! +�-�"/��1+� %�!!&! ��%&�#� +�+)��%�!!�#&�* %����'�%$*$%%�!!�#&�* %����%�'+(�#�+� ,#-&%��+)���1+� %�!!&! ��$,*(�. +$(,�*�(.�-$**&#$"!��!$0 ,-#+)���1+� %�!!&! ��. +�$1� ,-�%(,+ %+$,0�%�!!#�$,+(�#$0, !#�+) +�+�$00���+)�� %+$�$+/�(*$,+� %�!!&! ��"$(%)�.$% !�' +)2 /#��(2�����%�!!�#$0, !$,0�$#�,(+�-�$��,�"/�%! ##$%

--��##� *(�� %(���#'(,-�,%�3������45�,��"�$,6���' �+.�,+�(*���!!� ,-��(!�%&! ���$(!(0/�(1�789�� �(!$,#6 ��,#+$+&+�+���:;<;<<��+(%6)(!.��2�-�,���($%�3�+=>:8:<78:<?@@A�* 13�+=>:8:?@;8??�

"4(�,�("�$,6B%."�6$�#�

��> ����6 ��+9�:)8��!�;+,�:?� !&+�!+

��%�'+(�#� !(,��"&+� +)���� ��� !#(�#���� !�%(��%�'+(�#� +) +�'! /� +(0�+)���2$+)� +)�'�('��� ��%�'+(�#� ,-� $,*!&�,%�� +)�$�� %+$�$+$�#� $,�'(#$+$���(��,�0 +$���2 /#���&%)%(��%�'+(�#� ���' �+$%&! �!/�2�!!�-�#%�$"�-�$,�+)��$..&,��#/#+�.�;� ,(+)���2 /�(*!((6$,0� +�%(��%�'+(�#�$#�+(���0 �-�+)�.� #�#$0, !:��0&! +$,0�#/#+�.#��� ,/�.(!�%:&! ��%�!!� -)�#$(,�#/#+�.#�*&,%+$(,� #�#$0, !���0&! +(�/�#/#+�.#� ,-�(,��#&%)�#/#:+�.�+) +�) #�+&�,�-�(&+�+(�$,*!&�,%��#���� !�" #$%�'�(%�##�#�(*�-$**���,+$ +�-�%�!!#� ��+)��% �%$,(�."�/(,$%� ,+$0�,:��! +�-�%�!!� -)�#$(,�.(!�%&!�#�C�� � �#D�7

�)���� � �#�2)$%)�. 6��&'� �#&"* .$!/�$,�+)��$..&,(0!("&!$,�#&'��* .$!/%(,#$#+�(*�#���� !�0�,�#�+) +�%(-��*(��%�!!�#&�* %��'�(+�$,#�2$+)�%�!!E%�!!� -)�#$(,� %:+$�$+/�7��)��'�$.(�-$ !��� � ��$#��� � �;�+) +�$#� �+� ,#.�."� ,��0!/%('�(:+�$,� "&,- ,+!/��1'��##�-�$,��'$+)�!$ ���##�!��,-(+)�!$ � �� �$�+/�(*�!�&6(%/+�#� ,-+�(')("! #+#���� � �;�(�$0$, !!/�2 #�$-�,+$*$�-� #� ,�$,+��%�!!&! �� -)�#$(,�.(!:�%&!�� ,-�2 #�-�.(,#+� +�-�+(�.�-$ +�� -)�#$(,��$ �)(.(')$!$%�"$,-$,0�"�+2��,+)���:+��.$, !��0�-(. $,#�'��#�,+�-�"/�+)��#&�* %�#�(*� -4 %�,+�%�!!#�?��(�����%�,+:!/�$+�) #�"��,�-�.(,#+� +�-�+) +��� � �;�% ,���0&! +��#���� !�%�!!&! ��'�(%�##�#$,%!&-$,0�%�!!�'�(!$*�� +$(,=� '('+(#$#9� ,0$(0�,�#$#>�+&.(��0�(2+)<8�!&.�,�*(�:. +$(,9� %+$� +$(,�(*��� ,-���%�!!#F�-�,-�$+$%�%�!!&! ��*&,%+$(,#;@� ,-�#�%��+$(,�7;;�

�)���*)�)�+�0�,��%(,#$#+#�(*�,$,���1(,#�+) +�% ,�"��-$**���,+$ !!/�#'!$%�-�+(0�,�� +��#���� !�-$**���,+�$#(*(�.#�(*��� � �;7�C�����;D���)��. 4(��$#(*(�.#� ���� � �;:=�� ,-��� � �;:=��+) +� ���+� ,#.�."� ,��'�(+�$,#�%(,#$#+$,0�(**(&���1+� %�!!&! ���0�-(. $,#� �#$,0!��.�."� ,�:#' ,,$,0�-(. $,� ,-� �!(,0�C<; .$,(� %$-#D�(�� �#)(�+�C;@� .$,(� %$-#D�%/+('! #.$%�-(. $,���#'�%+$��!/���)�#�+2(�$#(*(�.#� ���$-�,+$% !�$,�+)���1+� %�!!&! �� ,-�+� ,#.�."� ,����0$(,#�"&+�-$**��$,�+)�$��%/+('! #.$%�-(. $,#�"�% &#��(*�-$**���,+$ !�#'!$%$,0�(*��1(,�<���)���:� ,-+)���:$#(*(�.#�0�,�� !!/� ���%(�1'��##�-�$,�.(#+�%�!!�+/'�#�"&+� +�� �/$,0�� +$(#� ,-%(,%�,+� +$(,#�7=� ,�$.'(�+ ,+�*$,-$,0�$#�+) +�+)���1'��##$(,�!���!#�(*�"(+)�$#(*(�.#� �/�#$0,$*$% ,+!/�-&�$,0�-$**���,+�') #�#�(*�+)��%�!!�%/%!��=��(+)�$#(*(�.#�% ,�.�:-$ +��)(.(')$!$%�"$,-$,0�"�+2��,�+)�$���:+��.$, !��0:-(. $,#?� ,-�"(+)�(*�+)�.

?&@=)+ �� �+�&%+&���(*�+)���*)�)�+�0�,�� ,-�#'!$%��$#(*(�.#���)���*)�)�+�0�,�%(,#$#+#�(*�,$,���1(,#�+) +�% ,�"�� !+��, +$��!/�#'!$%�-�+(�0�,�� +��#���� !�-$**���,+�'�(+�$,$#(*(�.#���2(�. 4(�� $#(*(�.#� ����� � �;:=�� ,-��� � �;:=��+) +� ���+� ,#.�.:"� ,��'�(+�$,#���� � �;:∆><�$#� �#(!&"!��$#(*(�.�! %6$,0��1(,#�>� ,-�<� ,-� %%(�-$,0!/+)��+� ,#.�."� ,��-(. $,���� � �;:∆><�$#��1'��##�-� ,-�#�%��+�-�"/���;7�%�!!#�C#�������?D����!� -���#�G&�,%�A����:+/'���0:-(. $,A� ;��� ,-� 7��7:+/'���0:-(. $,#A���+� ,#.�."� ,��-(. $,�

���A1)&�8���������!+�!�,�

% ,�*(�.�-$.��#�$,�+)��'! ,��(*�+)��.�."� ,��;7��)���1+�,+�(*�-$.��$H +$(,�% ,�"�%(,+�(!!�-�"/�+)��%�!!#� ,-�"(+)�+)���1+� %�!!&! ��-(. $,#� ,-�+)��%/+('! #.$%��:-(. $,�' �+$%$' +��$,�-$.���*(�. +$(,�.� ,$,0�+) +�+)���:$#(*(�.�) #� �#+�(,0��+�,-�,%/�+(�*(�.�-$.��#�%(.' ��-�2$+)�+)���:$#(*(�.���+�) #�"��,�-�.(,#+� +�-�+) +%�!!E%�!!� -)�#$(,�$#�.�-$ +�-�"/�+)��.(,(.��$%�*(�.#�;7;?��)��%/+('! #.$%��:-(:. $,�(*��� � �;:��"&+�,(+�+)���:-(. $,�(*��� � �;:��) #�+2(�')(#')(�/:! + "!�� +/�(#$,�� ��#$-&�#� $,� ����� .(+$*#� +) +� % ,� "$,-� �7� -(. $,E%(,+ $,$,0#$0, !$,0�'�(+�$,#�7��(+)�%:��%;=� ,-�+)��%/+('! #.$%�')(#') + #�#���:;� ,-���:7;9� % ,� "$,-� +(� +)�� �:-(. $,� %(.'�+$,0� *(�� +)�� # .�� +/�(#$,�:')(#')(�/! +�-#�G&�,%�#�

!+�!�,��5� �1:25�0: &2&B+���;��+@�2&B++??+!2 �:��!+66� &@��6&�@

�)��'!�$(+�('$%� %+$�$+$�#�) ���"��,�-$**$%&!+�+(�&,-��#+ ,-�$,�.�%) ,$#+$%�+��.#,(+� (,!/� "�% &#�� #&%)� � � �$�+/� (*� %�!!&! �� '�(%�##�#� % ,� "�� ��0&! +�-� "/�� � �;�"&+� !#(�"�% &#�� $+�% ,��1��+�"(+)�#+$.&! +(�/� ,-� $,)$"$+(�/��**�%+#���,�$,�+)��# .��%�!!�+/'����,���1 .'!��$#�(&����%�,+�*$,-$,0�+) +��� � �;�% ,�$+)���#+$.&! +��(��$,)$"$+�0�(2+)�* %+(�E$,-&%�-��� �#/,+)�#$#�$,��'$+)�!$ !�%�!!#-�'�,-$,0�(,�+)��*&,%+$(, !�#+ +��(*�+)��%�!!#�C�����7D���)&#� --$+$(,�(*�.(,(� !�,+ ,+$:�� � �;� ,+$"(-$�#���%(0,$H$,0�+)���:+��.$, !��0�-(. $,�% &#�-� �#+�(,0#+$.&! +$(,�(*�+)���� �#/,+)�#$#�$,�%(,*!&�,+�%�!!#�+) +�2����%(,+$,&(&#!/�%&!+&��-$,�;@I�*�+ !�% !*�#��&.��(2�����$*�+)�� --$+$(,�(*� ,+$:�� � �;� ,+$"(-$�#�2 #'��%�-�-� "/� 7=� )(&�#� (*� #��&.� #+ �� +$(,� � #+�(,0� $,)$"$+$(,� (*� #��&.:$,$+$ +�-�� �#/,+)�#$#�(%%&���-���)�#���**�%+#�2����.�-$ +�-�"/� %+$� +$(,�(��$,)$"$+$(,���:#'�%+$��!/�(*�+)��%! ##$%�� ��6$, #�#���6;J7�C- + �,(+�#)(2,D�� ,(+)���$,+���#+$,0�1 .'!��$#�+)���**�%+�(*��� � �;�(,�+)��0�(2+)�(*�. !$0, ,+�+&.(�#���� � �;$#�-(2,��0&! +�-�$,�. ,/�-$**���,+�+/'�#�(*�% �%$,(. #7� ,-�$+�) #�"��,�-�.(,:#+� +�-�+) +�#+ "!��+� ,#*�%+$(,�(*��� � �;:��"&+�,(+�(*��� � �;:��$,+(�� �$:(&#�+/'�#�(*�% �%$,(. �%�!!#�% &#��#$0,$*$% ,+�$,)$"$+$(,�(*�+&.(��0�(2+)����$�$ �<8

(2�����+)$#�$,)$"$+(�/��**�%+�$#�(,!/�#��,�$*��� � �;:��$#��1'��##�-� +�')/#$(:!(0$% !� !���!#�;>� �*��� � �;:�� $#�(����1'��##�-� +)�� $,)$"$+(�/��**�%+�(,� +&.(�0�(2+)� $#� !(#+�� �(#+� $,+���#+$,0!/� +)$#� !(##� (*� $,)$"$+$(,� % ,� "�� '����,+�-� $*�� � �;:��$#��1'��##�-� +�+)��# .��+$.��$,� ,� ''�(1$. +��� +$(�(*�;3;�(*�+)��+2($#(*(�.#�;>��)$#�-�.(,#+� +�#�+) +��� � �;:��) #�+)��'(+�,+$ !�(*���0&! +$,0�+)� %+$�$+/�(*��� � �;:����,� ,� ++�.'+�+(�*(�.&! +�� �.�%) ,$#+$%�.(-�!�+) +�% , %%(&,+�*(�� !!�+)��("#����-���0&! +(�/� %+$�$+$�#�(*��� � �;� ,-�) #�+)��'(+�,+$ !+(��1'! $,�"(+)�+)��'(#$+$��� ,-�+)��,�0 +$����**�%+#�2��) ��� ##�."!�-� � $! "!�6,(2!�-0��(*�+)���1'��##$(,�' ++��,#� ,-�+)��.(!�%&! ��$,+�� %+$(,#�(*��� � �;$,+(� � "$(%)�.$% !� �� %+$(,� ,�+2(�6� +) +� ) #� "��,� , !/H�-� "/� %(.'&+ +$(, !.�+)(-#�

!+�!�,��& �+C0)+ +;���;� +!)+2+;�1�0!���!+66

����$(&#�$,��#+$0 +$(,#�-�.(,#+� +�-�+) +��� � �;�$#��1'��##�-�$,�+)�� -��, !.�-&!! �;<� �(� $,��#+$0 +�� 2)�+)��� %)�(. **$,� %�!!#� ��� !$6�!/� +(� "�� � #(&�%�� (*

��� ����6 ��+9�:)8��!�;+,�:?� !&+�!+

�� � �;� '�(-&%+$(,� 2�� , !/H�-� ��;7� %�!!#� "/� �����#�� +� ,#%�$'+$(,E'(!/:.�� #��%) $,��� %+$(,�C��:���D� ,-�$..&,(%)�.$#+�/�C�����?D���)����:���� , !:/#$#�-�.(,#+� +�-�+) +�$,� --$+$(,�+(�'�(-&%+#�%(���#'(,-$,0�+(�+)��+� ,#.�."� ,�$#(*(�.#��� � �;:�� ,-��� � �;:�� �,(��!�,(+�'���$(&#!/�-�#%�$"�-� $#(:*(�.� (%%&���-�� ��G&�,%�� , !/#$#� (*� +)$#� ��:���� '�(-&%+� #)(2�-� +) +� $+� %(���:#'(,-�-�+(� �.(!�%&!�� $,�2)$%)��1(,#�>� ,-�<�) ���"��,�#'!$%�-�(&+���)$#�,(��!$#(*(�.��� � �;:∆><�#)(&!-�"��#(!&"!��"�% &#��+)��+� ,#.�."� ,��-(. $,%(-�-�*(��"/��1(,�>�$#�! %6$,0���,+���#+$,0!/�(&+#'!$%$,0�(*��1(,#�>�'!&#�<���#&!+#�$, ,� $,:*� .��-�!�+$(,�0$�$,0��$#�� +(� �'�(+�$,� $,�2)$%)� +)���:+��.$, !�' �+�) #� ,$-�,+$% !�#�G&�,%��2$+)�+)��%/+('! #.$%��:-(. $,�(*��� � �;:������%(,*$�.�-+) +���;7�%�!!#�$,-��-�'�(-&%�� ,-�#�%��+�� �#(!&"!��*(�.�(*��� � �;�"/�$..&:,("!(++$,0�(*�%(,-$+$(,�-�.�-$ �*�(.�%&!+&��-���;7�%�!!#���)$#�#)(2�-�+)��'��#�,%�(*� � #(!&"!�� �� � �;� $#(*(�.� 2$+)� ,� '' ��,+� .(!�%&! �� . ##� (*� ;;@ 6�

?&@=)+ �� �& !��**�%+#�(*��� � �;�(,��� �#/,+)�#$#���� � �;�% ,� **�%+�%�!!'�(!$*�� +$(,�(*��'$+)�!$ !�%�!!#�$,�(''(#$+��2 /#�-�'�,-$,0�(,�+)��)$#+(�/�(*�+)��%�!!#��� +�'$+)�!$ !�%�!!#�C���:���%�!!#D�2����0�(2,�+(�%(,*!&�,%�� ,-�+)�,�2�����$+)���#��&.:#+ ���-*(��7=�)(&�#�(��%(,+$,&(&#!/�6�'+�$,�.�-$&.�%(,+ $,$,0�;@I�*�+ !�% !*�#��&.�C���D���(+)+/'�#�(*�%&!+&��#�+)�,�2����$,%&" +�-�$,�*��#)�.�-$&.�%(,+ $,$,0�;@I�����+(0�+)���2$+) ,+$:�� � �;� ,+$"(-$�#� *(�� ;>�)(&�#A� +�$+$ +�-� +)/.$-$,��2 #� --�-�-&�$,0� +)�� ! #+� >)(&�#� ,-�+)/.$-$,��$,%(�'(� +$(,�$,+(��� �2 #�-�+��.$,�-�$,�-&'!$% +��-$#)�#�*(��� %)%(,-$+$(,��� "�� "�� "�*� 0.�,+#�(*�+)�� ,+$:�� � �;�.(,(%!(, !� ,+$"(-/�9�=A�� "��0� ""$+�'(!/%!(, !� ,+$:�� � �;�$..&,(0!("&!$,#A�����0�� ""$+�'��$..&,��$..&,(0!(:"&!$,#���(+��+) +�+)�� ,+$:�� � �;� ,+$"(-$�#�#'�%$*$% !!/�#+$.&! +�-��� �#/,+)�#$#�$,,(,#+ ���-�%�!!#�2)��� #�+)�/�#'�%$*$% !!/�$,)$"$+�-��� �#/,+)�#$#�$,�#��&.:#+ ���-�%�!!#��

���A1)&�8���������!+�!�,�

?&@=)+ D� ����� �� ����������� ��������,

��� ����6 ��+9�:)8��!�;+,�:?� !&+�!+

C���� ?D���)��.(!�%&! ��#$H��(*�+)$#�#(!&"!��$#(*(�.�$,-$% +�-�+) +�$+�2 #�0!/%(#/! +�-+(�+)��# .���1+�,+� #�+)��+� ,#.�."� ,��$#(*(�.#��

!:,0=2�2&:��6����6 & �:?��!2&B�2&:�:?�!' )!���;� 50'��1�!+�!�,�

�)��#$0, !:��0&! +$,0� %+$�$+$�#�(*��� � �;� ���!$6�!/�+(�-�'�,-�(,�+)�� "$!$+/(*��� � �;:��+(�"$,-� ,-� %+$� +��'�(+�$,�+/�(#$,��6$, #�#� ,-�'�(+�$,�+/�(#$,�')(#') + #�#���)�� %+$� +�-�6$, #�#� ,-�')(#') + #�#�+)�,�%(&!-�$,*!&�,%��+)�� %:+$�$+$�#�(*�"$(%)�.$% !�' +)2 /#� ,-�(*�'�(+�$,� ##�."!$�#� +�+)��'! #. �.�."� ,���$**���,+�'��) '#�(''(#$+��#$0, !#�2(&!-���#&!+�*�(.�6$, #�� %+$� +$(,� ,-�')(#:') + #�� %+$� +$(,���#'�%+$��!/�2)$%)�#��.#�+(�"�� �'! &#$"!���1'! , +$(,�+(�)(2�� � �;�% ,�) ���"(+)�'(#$+$��� ,-�,�0 +$����**�%+#�(,�%�!!�#$0, !$,0���)��(&+:%(.��(*��� � �;:��0&! +�-�#$0, !$,0� %%(�-$,0!/�2(&!-�-�'�,-�(,�+)��" ! ,%�"�+2��,�6$, #�� %+$� +$(,� ,-�')(#') + #�� %+$� +$(,����% !!$,0�+) +� +)���7�-(:. $,E%(,+ $,$,0�6$, #�#� ,-�')(#') + #�#�%(.'�+��*(��+)��# .��+/�(#$,�:')(#')(:�/! +�-�#$+�#�$,��� � �;:��+)��%�&%$ !�G&�#+$(,�+)�,�"�%(.�#3�2) +�-�+��.$,�#2)�+)����� � �;:��2$!!�"$,-� ,-� %+$� +�� �6$, #��.(!�%&!��(�� �')(#') + #�.(!�%&!����#'�%+$��!/�(��$,�(+)���2(�-#�)(2�-(�#��� � �;:��-$#%�$.$, +��"�:+2��,�6$, #�� ,-�')(#') + #��"$,-$,0K��,�+)��" #$#�(*� �%(.'��)�,#$���#&���/�(*+)��#+�&%+&� !J*&,%+$(, !�'�('��+$�#� ,-��1'��##$(,�' ++��,#�(*��� � �;�2��"�:!$����+) +�+)��$.'(�+ ,+�' � .�+��#� ���+)��)(.(')$!$%�"$,-$,0�+)��-$.��$H +$(,�+)��1'��##$(,�!���!#� ,-�+)��$#(*(�.�� +$(#�(*��� � �;���(�+�#+�+)$#�)/'(+)�#$#�2�%(,#+�&%+�-� �,�+2(�6�(*�+)����!�� ,+�"$(%)�.$% !��� %+$(,#� ,-� , !/H�-�$+�"/�%(.:'&+ +$(, !�.�+)(-#�+(�#���$*� ,-�)(2�+)�#��' � .�+��#�.$0)+���0&! +��-$**���,+$ !"$,-$,0�(*�%:��%� ,-���:;�"/��� � �;:���

�)��,�+2(�6�2)$%)�$#�#)(2,�$,��$�����=�$#� �#�+�(*�%(&'!�-������#$"!��%)�.$% !�� %+$(,#� -�#%�$"$,0� +)�� "$,-$,0� (*� %:��%� ,-� ��:;� +(� �� � �;:�� +)�

?&@=)+ D� ��;7�%�!!#��1'��##� ,-�#�%��+�� � #(!&"!���� � �;� $#(*(�.�� C �D���:����(*�.�� �$#(! +�-�*�(.���;7�%�!!#���(!/ +��� �2 #�+� ,#%�$"�-�2$+)������#��+� ,:#%�$'+ #�� ,-�����2 #�'��*(�.�-�2$+)�+2(�-$**���,+�'�$.���#�+#��C��������D�����'�(-&%+#("+ $,�-�2$+)� �*(�2 �-�'�$.���C9′:������ � ��� ��� ������������:?′D�%(�:��#'(,-$,0�+(�,&%!�(+$-�#�;E7;;F� ,-� �" %62 �-�'�$.���C9′:������ �� �� � � :� ���� �:?′D�%(���#'(,-$,0�+(�,&%!�(+$-�#�;99<E;9<=�;F�C����������D�����'�(-&%+#("+ $,�-�2$+)� �*(�2 �-�'�$.���C9′:� �� ��������� �� � � �:?′D�%(���#'(,-:$,0� +(� ,&%!�(+$-�#� ;;@;E;;7=;F� ,-� � " %62 �-� '�$.��� C9L:���� � � ��������:� �����:?′D� %(���#'(,-$,0� +(� ,&%!�(+$-�#� ;<;=E;<?8�;F� �)�� +2(� . 4(�� %!(#�!/.$0� +$,0�" ,-#�$,��$+)���! ,��%(���#'(,-�+(��� � �;:�� ,-��� � �;:����#'�%+$��!/��)��"(++(.�" ,-#�*�(.�� %)�! ,��2����$#(! +�-�%!(,�-� ,-�#�G&�,%�-���)��#�G&�,%��- + #)(2�-�+) +�"(+)�(*�+)�#��" ,-#�2����-��$��-�*�(.��� � �;�+� ,#%�$'+#�$,�2)$%)��1(,#>� ,-�<�2����-�!�+�-� C#��������;D�� C� D���#+��,�"!(+�(*�.�-$&.�*�(.�%&!+&��-���;7%�!!#����;7�%�!!#�2����%&!+&��-�*(��=8�)(&�#� ,-�+)��#(!&"!��0!/%('�(+�$,#�$,�+)��.�-$&.2����$#(! +�-�"/� **$,$+/�%)�(. +(0� ')/�(,��� :��') �(#�� ,-�+)�,�2���� , !/H�-�"/��#+��,�"!(++$,0�-���!('�-�2$+)�'(!/%!(, !� ,+$:�� � �;� ,+$"(-$�#� C����� ����D���)�!�*+�! ,��$#� �'(#$+$���%(,+�(!�%(,+ $,$,0�'&�$*$�-��� � �;�*�(.�� +�!$������(+)�+)��� +�!$����� � �;� ,-�+)��#(!&"!��#�%��+�-��� � �;�$,�+)����;7�.�-$&.�.$0� +�� #�'�(+�$,#2$+)� '' ��,+�.(!�%&! ��. ##�#�(*� ''�(1$. +�!/�;;@�6� �

��DA1)&�8���������!+�!�,�

?&@=)+ E� �$(%)�.$% !� �� %+$(,� ,�+2(�6� (*� �� � �;� %:��%� ,-� ��:;�� �)�#%)�.��-�#%�$"�#�+)�������#$"!��"$,-$,0��� %+$(,#�*(��)(.(-$.��$H +$(,� ,-�)�+��(-$.��:$H +$(,�(*��� � �;:�� ,-��� � �;:��)(.(')$!$%�"$,-$,0�(*�#(!&"!���� � �;�+(�� � �;:�� ,-��� � �;:��"$,-$,0�(*�%:��%�+(�.(,(.��$%� ,-�-$.��$%�%/+('! #.$%�:-(. $,#� (*� �� � �;:�� ,-� "$,-$,0� (*� ��:;� +(� .(,(.��$%� �:-(. $,#� (*�� � �;:����)$#�#%)�.��2 #� , !/H�-�$,� �%(,��,+$(, !�6$,�+$%� ''�( %)�"/�(�-$, �/-$**���,+$ !� �G& +$(,#� 2)$%)� 2���� #(!��-� ,&.��$% !!/� &#$,0� +)�� �$,�+$6$+� $,+��* %�� +(��������;8����� � �;:�A����� � �;:�A���#(!&"!���1+� %�!!&! ���� � �;�"$,-:$,0�+(��� � �;:��(���� � �;:�A�#�%�%:��%A������:;A� ;E 9� ##(%$ +$(,�� +��%(,:#+ ,+#A�-;E-9�-$##(%$ +$(,�� +��%(,#+ ,+#�

��E ����6 ��+9�:)8��!�;+,�:?� !&+�!+

)(.(-$.��$H +$(,� ,-�)�+��(-$.��$H +$(,�(*��� � �;:�� ,-��� � �;:�� ,-+)�� )(.(')$!$%� "$,-$,0� (*� �1+� %�!!&! �� �� � �;� C'��#�,+�-� �$+)��� #� #(!&"!��� � �;�(��"/�+)��#&�* %��(*� �%(,+ %+$,0�%�!!D�+(��� � �;:�� ,-��� � �;:��� �)$#� ,�+2(�6� ) #� +)���� %�&%$ !� *� +&��#�� C;D� �,!/� .(,(.��$%� +� ,#.�."� ,��� � �;M,(+�-$.��$%��� � �;M$#� ##&.�-�+(�"$,-�)(.(')$!$% !!/�+(��1+� :%�!!&! �!/�'��#�,+�-��� � �;���)$#� ##&.'+$(,�2)$%)� $#�" #�-�(,��1'��$.�,+ !- + � -�.(,#+� +$,0� +) +� +)��.(,(.��$%� *(�.� (*� �� � �;�.�-$ +�#� )(.(')$!$%%�!!E%�!!� -)�#$(,;7;?�$.'!$�#�+) +�)(.(')$!$%�"$,-$,0�+(�+)���1+� %�!!&! ��-(. $,#!� -�+(�-$##(%$ +$(,�(*��� � �;�-$.��#��C7D�%:��%�% ,�"$,-�+(�"(+)�.(,(.��$%� ,--$.��$%��� � �;:��2)��� #���:;�*(��#+��$% !��� #(,#�% ,�"$,-�(,!/�+(�.(,(:.��$%��� � �;:����)$#�%(,#+� $,+�$#�" #�-�(,�.(!�%&! ��.(-�!$,0�(*�+)��%(.:'!�1�#�*(�.�-�"�+2��,�+)��%/+('! #.$%��:-(. $,� ,-�+)���7�-(. $,#�(*�%:��%� ,-��:;���#'�%+$��!/�C�����,0�����"�$,6�N�����/�,0 ��&,'&"!$#)�-�- + D��C?D��,)�+��(-$.��#�(*��� � �;:�� ,-��� � �;:��+)���:-(. $,�) #�+)��# .��%(,:*(�. +$(,� #�$,�.(,(.��$%��� � �;:��"�% &#��+)��%/+('! #.$%��:-(. $,�$#�#(#)(�+�+) +�$+�-(�#�,(+�$,+��*����2$+)�+)���:-(. $,���)&#��� � �;:�J�� � �;:��)�+��(-$.��#� !!(2�"$,-$,0�(*�"(+)�%:��%� ,-���:;��

#� �*$�#+� ''�(1$. +$(,�2��+�� +�-�+)��#/#+�.� #� �#�+�(*�2�!!:#+$���-�"$(%)�.:$% !��� %+$(,#�(%%&��$,0�$,� �#)�!!:!$6���(!&.�� �(&,-�+)��'! #. �.�."� ,�� ,-�% !:%&! +�-�+)��#+� -/�#+ +��%(,%�,+� +$(,#�(*�%:��%� ,-���:;�"(&,-�+(��� � �;:� +� +)��%/+('! #.$%�') #��(*� +)��'! #. �.�."� ,����)���� %+$(,�,�+2(�6�2 #��1:'��##�-�. +)�. +$% !!/�"/�*$�#+�(�-���(�-$, �/�-$**���,+$ !��G& +$(,#���'��#�,+$,0 !!�+)�������#$"!��"$,-$,0��� %+$(,#�(*�+)��' �+$%$' +$,0�.(!�%&! ��#'�%$�#� ,-�+)����:#&!+$,0� #�+� (*� �G& +$(,#� 2 #� #(!��-� ,&.��$% !!/� &#$,0� +)�� �$,�+$6$+� $,+��* %�+( ��������;8� �)�� #+� -/� #+ +�� %(,%�,+� +$(,#� (*� "(&,-� %:��%CO#�%∗�PQO#�%∗�7PQO#�%7

∗�7PQO#�%∗�∗�PQO#�%∗�∗�PD� #� 2�!!� #� "(&,-� ��:;

CO��∗�PQO��∗�∗�PQO��∗�∗�PD�2����-�+��.$,�-�*(��-$**���,+� $,$+$ !�� !&�#�(*+)�� %(,%�,+� +$(,#� (*��� � �;:���� � �;:�� ,-� �1+� %�!!&! �!/� '��#�,+�-�� � �;���#'�%+$��!/��� !&�#�*(��+)���� %+$(,�� +��%(,#+ ,+#� ,-�%�!!&! ��%(,%�,:+� +$(,#�(*��� � �;:���� � �;:��%:��%� ,-���:;�2����("+ $,�-�"/� �%(.:"$, +$(,�(*�"$(%)�.$% !�-�+��.$, +$(,#� ,-�!$+�� +&���#� �%)��

�)��" #$%�"�) �$(��(*�+)$#�.(-�!�$#�#)(2,�$,��������9���+#�.(#+�#+�$6$,0�"�) �$(�$#�+) +�+)��"$,-$,0�' ++��,�(*�%:��%� ,-���:;�+(��� � �;:��$#�#+�(,0!/���0&! +�-"/�"(+)��� � �;:�� ,-�"/��1+� %�!!&! �/�'��#�,+�-��� � �;���)&#�"$,-$,0�(*%:��%�-(.$, +�#�$,�+)�� "#�,%��(*��� � �;:��(���1+� %�!!&! ���� � �;��(2:�����2$+)� $,%�� #$,0�%(,%�,+� +$(,#�(*��� � �;:��(���1+� %�!!&! ���� � �;+)��'�('(�+$(,�(*�"(&,-�%:��%�-�%�� #�#� ,-�+) +�(*�"(&,-���:;�$,%�� #�#�#(�+) ++)��#/#+�.�% ,�#2$+%)�*�(.�'��-(.$, ,+�"$,-$,0�(*�%:��%�+(�'��-(.$, ,+�"$,-$,0�(*��:;�� ��% &#�� "$,-$,0� +(� +)���:%/+('! #.$%� -(. $,� %+$� +�#� "(+)� %:��%� ,-���:;;=;9�+)��-�0����(*�"$,-$,0�% ,�"��%(,#$-���-� #� �.� #&���(*��,H/.�� %+$� +$(,���)&#"(+)�� �/$,0�� +$(#�(*��� � �;:�� ,-��� � �;:�� ,-��� � �;:.�-$ +�-�%�!!E%�!!� -)�#$(,� ,-J(��"$,-$,0�(*�#�%��+�-��� � �;�%(&!-�#&"#+ ,+$ !!/� **�%+�+)�� %+$�$+/(*� %:��%� (�� ��:;� $,� +)�� %�!!�� %%(�-$,0!/� +)$#� .(-�!� '��-$%+#� +) +� 2)�+)���� � �;�2$!!��1��+�'(#$+$���(��,�0 +$����**�%+#�(,�#$0, !:��0&! +�-�%�!!&! ��'�(:%�##�#�$#�-�+��.$,�-�"/�+)���� � �;:$#(*(�.��1'��##$(,�� +$(#��� � �;:.�:-$ +�-�%�!!E%�!!� -)�#$(,� ,-�#�%��+$(,�(*�#(!&"!���� � �;���)��.(-�!�+)&#�$#%(.' +$"!��2$+)��1'��$.�,+ !�("#��� +$(,#� +) +� +)�� $#(*(�.�� +$(#� ,-��1'��##$(,

���A1)&�8���������!+�!�,�

!���!#� #�2�!!� #�#�%��+$(,�(*�#(!&"!���� � �;�� �/�-� . +$% !!/�"�+2��,�-$**��:�,+�%�!!�+/'�#� ,-�"�+2��,�-$**���,+�%�!!&! ��#+ +�#��

!:�!6= &:�

�� � �;�$#� �#$0, !:��0&! +(�/�#/#+�.�+) +�% ,�%(,+�(!���%�'+(�:.�-$ +�-� %:+$�$+$�#�(*�#���� !�-$**���,+�%�!!�+/'�#�$,�"(+)�'(#$+$��� ,-�,�0 +$���2 /#�"/� %+$� +$(,

?&@=)+ �� ��0&! +$(,�(*�%:��%� ,-���:;�"$,-$,0�+(��� � �;:��"/��� � �;:� ,-�#�%��+�-��� � �;���)��#+� -/�#+ +��"$,-$,0�(*�%:��%� ,-���:;�+(��� � �;:��2 # , !/H�-�"/�%(.'&+ +$(, !� , !/#$#�(*� +)���� %+$(,�#%)�.��#)(2,�$,������=�� C �D��+� -/#+ +��"$,-$,0�(*�%:��%� ,-���:;�+(�;�µ��(*��� � �;:�� #� �*&,%+$(,�(*�$,%�� #$,0��1:'��##$(,�(*��� � �;:����,�+)$#� , !/#$#�+)��#(!&"!��%(,%�,+� +$(,#�(*�%:��%� ,-���:;� +#+� -/�#+ +��2����@�;� ,-�;�@�µ����#'�%+$��!/��C� -��+� -/�#+ +��"$,-$,0�(*�%:��%� ,-��:;� +(� ;�µ��(*��� � �;:�� #� � *&,%+$(,� (*� #�%��+�-��� � �;� C;�@�µ�D� ,-J(��� � �;:��C;�@�µ�D���,�+)$#� , !/#$#�+)��#(!&"!��%(,%�,+� +$(,#�(*�%:��%� ,-���:;� +#+� -/�#+ +��2����@�@<� ,-�;9�µ����#'�%+$��!/���(+��+) +�"(+)��� � �;:�� ,-�#�%��+�-�� � �;�% &#�-� �-�%�� #��$,�+)��"$,-$,0�(*�%:��%�+(��� � �;:��2)��� #�+)��"$,-$,0(*���:;�$,%�� #�-�

��� ����6 ��+9�:)8��!�;+,�:?� !&+�!+

(*��7�-(. $,E%(,+ $,$,0�'�(+�$,�+/�(#$,��6$, #�#� ,-�'�(+�$,�+/�(#$,��')(#') + #:�#���)��-& !��**�%+#�(*��� � �;�. /�"���1'! $,�-�"/�%(.'�+$+$���"$,-$,0�(*�+)�6$, #�#� ,-�')(#') + #�#�+(�+)��# .��"$,-$,0�#$+�#�$,�+)��%/+('! #.$%�-(. $,�(*�(,�(*�+)��+� ,#.�."� ,���� � �;�$#(*(�.#��� � �;:����(.'&+ +$(, !� , !/#$##&00�#+#�+) +�+2(�. 4(��* %+(�#�+) +�% ,���0&! +��)(2��� � �;:��-$#%�$.$, +�#"�+2��,�6$, #��(��')(#') + #��"$,-$,0� ���C;D�+)���1'��##$(,�� +$(#�(*�+)��+2(�. 4(�+� ,#.�."� ,��*(�.#��� � �;:�� ,-��� � �;:�� ,-�C7D��1+� %�!!&! �!/�'��:#�,+�-��� � �;���1+� %�!!&! ���� � �;�% ,�"��'��#�,+�-�+(�+)��%�!!#��$+)��� ##(!&"!��.(!�%&!�#� (�� #�.�."� ,�:"(&,-�.(!�%&!�#� (,� ,�$0)"(�$,0� %�!!#�� ��;7%�!!#��1'��##�.�."� ,�:"(&,-��� � �;:�� ,-��� � �;:�� #�2�!!� #� �,(��!#(!&"!��#�%��+�-�$#(*(�.��� � �;:∆><����%�'+(�:.�-$ +�-� ,-�'! #. �.�.:"� ,�E ##(%$ +�-�'�(%�##�#�$,���;7�%�!!#�+)���*(���. /�"����0&! +�-�"(+)�"/�#�:%��+�-� ,-�.�."� ,�:"(&,-�*(�.#�(*��� � �;��

�!8�:96+;@,+�2

�)$#�2(�6�2 #�#&''(�+�-�"/�0� ,+#�*�(.�+)���2�-$#)���-$% !���#� �%)��(&,%$!+)���2�-$#)�� +&� !��%$�,%���(&,%$!� +)���2�-$#)�� ,%����(&,- +$(,� ,-��(!/:# %6 �$-*(�#6,$,0� $��''# ! � +(������ *�(.� +)��� , -$ ,� �,#+$+&+�#� *(��� !+)���:#� �%)�C���;?F;;D�+(������ ,-�*�(.�+)��� +$(, !��,#+$+&+�#�(*�� !+)�C��:9=9@8D+(�����

)+?+)+�!+

;� ���� � ����;FFF���(:��%�'+(�#�(,���!/.')(%/+�#���&�����'$,���..&,(!������7=FE799�7� ����������;FF<���� � -)�#$(,�.(!�%&!�#3�.&!+$*&,%+$(, !�'�(+�$,#�2$+)�#$0, !:��0&:

! +(�/�'�('��+$�#���&�����'$,����!!��$(!�����>;>E>7>�?� ��������������������������N������������;FF>��(.(')$!$%�$,+��%�!!&! �� -)�#$(,

.�-$ +�-�"/��:� ��$#�-&��+(� �-(. $,;:-(. $,;���%$'�(% !�"$,-$,0���1'����!!���#������?>@E?>>�

=� ��������������������� ��N������������7@@@���)��+&.(��0�(2+):$,)$"$+$,0�%�!!� -)�:#$(,�.(!�%&!���� � �;�C�:� �D�$#�-$**���,+!/��1'��##�-�$,�'�(!$*�� +$,0� ,-�G&$:�#%�,+��'$+)�!$ !�%�!!#� ,-���0&! +�#�%�!!�'�(!$*�� +$(,��� ,%�����#������;7?>E;7==�

9� � ����������� �����������N��������������;FFF���##�,+$ !��(!��(*�"$!$ �/�0!/%(:'�(+�$,� C��>> D� $,� .(�')(0�,�#$#� (*� +)�� )&. ,� . .. �/� �'$+)�!$ !� %�!!� !$,����;@��������!!��%$�������=;F?E=7@9�

>� ���R�������������������������������7@@@���� :��! +�-�%�!!� -)�#$(,�.(!�%&!��;3� '(+�,+� ,0$(0�,$%�* %+(�� ,-� �. 4(���**�%+(��(*�� #%&! ���,-(+)�!$ !�0�(2+)�* %+(���(!����!!����?;;E?7@�

<� ������������������������������;FF9���&.(��#&''��##$����(!��(*� ,� ,-�(0�,:��0:&! +�-� �'$+)�!$ !� %�!!� -)�#$(,� .(!�%&!�� C�:� �D� $,� '�(#+ +�� % �%$,(. � %�!!���� !�-�"/�#�,#�� ,-� ,+$#�,#�� ''�( %)�#��� ,%�����#������;F@E;F<�

8� ��� ���������������:� ��� ������������N������ ��������;FF9���,)$"$+$(,�(*%(!(,$%�+&.(��%�!!�0�(2+)�"/�"$!$ �/�0!/%('�(+�$,���,%(0�,������7?<9E7?87�

F� � ������������� ��������������������;FF8���$!$ �/�0!/%('�(+�$,�C��>> D� �%�!! -)�#$(,� .(!�%&!�� (*� +)�� $..&,(0!("&!$,� #&'��* .$!/� (,� )&. ,� !/.')(%/+�#3#+�&%+&��� �1'��##$(,� ,-� $,�(!��.�,+� $,� �� %�!!� %+$� +$(,�� �&��� ��� �..&,(!�� �>�?>>=E?><=�

;@� � ������� ��� ��� ������� ����� ������� �� ���� 7@@;�� � �%$,(�."�/(,$%� ,+$0�,:��! +�-�%�!!� -)�#$(,�.(!�%&!��;�(,�.&�$,��-�,-�$+$%�%�!!#�$#� �'(+�,+���0&! +(��(*��%�!!�#+$.&! +$(,������..&,(!�������>9?<E>9==�

���A1)&�8���������!+�!�,�

;;� ������������������ �����N�����������������;FF=���$!�� %$-��**!&1�.�-$ +�-�"/�+)�� +�!$����% , !$%&! ��"$!�� %$-�+� ,#'(�+J�%+(: �� #��'�(+�$,���G&$��#�#��$,��9@?�')(#:')(�/! +$(,� ,-� $#� ��0&! +�-�"/� +/�(#$,��=88�')(#')(�/! +$(,�� ����$(!���)�.������;F9?FE;F9=9�

;7� ������������ � �����������N������������;FF>����$-�,%��*(����0&! +�-�-$.��:$H +$(,�(*�%�!!:%�!!� -)�#$(,�.(!�%&!��C�:� �D�$,��'$+)�!$ !�%�!!#���$(%)�.�����D���8=<E89?�

;?� �����������������������������������N������������;FF9����!!� -)�#$(,� %+$�$+/(*�+)��#)(�+�%/+('! #.$%�-(. $,�$#(*(�.�(*��:� ��C�:� �7D�$,����%�!!#��������++��D����9;E9>�

;=� ��R��������������� ���������������N����� �������;FF9�� ##(%$ +$(,�(*�''>@%:#�%�2$+)�"$!$ �/�0!/%('�(+�$,�C��>> D� ,� -)�#$(,�.(!�%&!��(*�+)��% �%$,(�."�/(,$% ,+$0�,�* .$!/�-(2,��0&! +�-�$,�%(!(��%+ !�% �%$,(. #���,%(0�,������;>=FE;>99�

;9� ���������������������������������;FFF���)��% �"(1/!:+��.$, !���0$(,�(*�"$!$ �/�0!/:%('�(+�$,�%(,+�(!#�$+#�+/�(#$,��')(#')(�/! +$(,� ,-� ##(%$ +$(,�2$+)�'�(+�$,:+/�(#$,�')(#') + #�#���:;� ,-���:7�$,��'$+)�!$ !�%�!!#������$(!���)�.����E��??9E?==�

;>� ����������������� ������ ������N������ ��������;FF<���'+$. !�� +$(#�(*�"$!:$ �/� 0!/%('�(+�$,� $#(*(�.#� ��G&$��-� *(�� $,)$"$+$(,� (*� %(!(,$%� +&.(�� %�!!� 0�(2+)�� ,%�����#������7<8;E7<88�

;<� ����������� ���������������N������������;F88���..&,()$#+(%)�.$% !�!(% !$H :+$(,�(*�%�!!:� ��;@9�$,�� +�+$##&�#�� ''� ��,%��$,��'$+)�!$ �'! +�!�+#� ,-�0� ,&!(:%/+�#�����$#+(%)�.���/+(%)�.��D���<7FE<?F�

;8� � �� ������N��������� ���;FFF���.��0�,+�'�('��+$�#�(*�,�+2(�6#�(*�"$(!(0$% !�#$0:, !$,0�' +)2 /#���%$�,%���>D��?8;E?8<�

;F� �����:��N��������������;F8F���!(,$,0� ,-��1'��##$(,�(*� �%�� �%(-$,0�*(�� � � +!$���� '! #. �.�."� ,�� �%+(: �� #��� �)�� '�$. �/� #+�&%+&��� (*� +)�� �%+(: �� #�� $##$.$! ��+(�+) +�(*�+)��)&. ,�"$!$ �/�0!/%('�(+�$,������$(!���)�.����E��;==@8E;==;=�