Zusammenfassung!

Mit etwa 3–5% aller kolorektalen Karzinome(KRK) ist das Lynch-Syndrom das häufigste here-ditäre Prädispositions-Syndrom, bei dem nebenkolorektalen Karzinomen gehäuft Endometrium-,Magen-, Ovarial- und Urothelkarzinome, aberauch verschiedene andere Karzinome auftreten.Im klinischen Alltag wird das Lynch-Syndrom oftnicht erkannt und bei Verdacht auf das Vorliegeneines Lynch-Syndroms gibt es viele Unsicherhei-ten hinsichtlich des korrekten diagnostischenund therapeutischen Vorgehens. Darüber hinauswird die Beratung in Bezug auf die verschiedenenTherapieoptionen und -empfehlungen – vor al-lem hinsichtlich einer erweiterten Resektion undder Chemotherapie – als schwierig angesehen.Anhand der Literatur werden Strategien zur Iden-tifikation von Lynch-Syndrom-Patienten vor-gestellt und kritisch diskutiert. Ziel ist es, eineninterdisziplinär konsentierten Algorithmus zumdiagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Lynch-Syndrom aufzuzeigen. Die sich daraus ergeben-den Konsequenzen für das operative Vorgehenbei Vorliegen eines Lynch-Syndrom-assoziiertenKRK werden diskutiert. Der Verdacht auf einLynch-Syndrom kann durch die Erhebung derFamilienanamnese und die Anwendung der re-vidierten Bethesda- und Amsterdam-II-Kriteriengestellt werden. Daran schließen sich immuno-histochemische Untersuchungen der Mismatch-Reparatur-Gene, eine BRAF-Untersuchung im Fal-le eines immunohistochemischen Expressions-verlustes von MLH1, ggf. zusätzlich eine Bestim-mung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) undzuletzt derMutationsnachweis durch Gensequen-zierung an. Die Möglichkeiten, Patienten mitLynch-Syndrom durch pathologische Unter-suchungen zu identifizieren, sind exzellent. DieseUntersuchungen sollten allerdings bereits prä-operativ zum Zeitpunkt der endoskopischenDiagnosestellung eingeleitet werden, um so die

Abstract!

Lynch syndrome is the most frequent hereditarycancer syndrome, accounting for approximately3–5% of all colorectal cancers. In addition, it isthe most frequent predisposing hereditary causeof endometrial cancer and is also associated withgastric cancer, ovarian cancer, cancer of the uri-nary tract as well as several other cancers. In clin-ical practise Lynch syndrome is frequently notdetected and many clinicians admit uncertaintiesregarding diagnostic procedures. Also, counsel-ling of patients is considered difficult regardingtherapeutic – especially prophylactic surgical andchemopreventive options and recommendations.Based on a review of available literature we dis-cuss optimized strategies for improved detectionof suspected Lynch syndrome patients. The aimof this review is to establish a clinical algorithmof how to proceed on a diagnostic level and to dis-cuss surgical options at the time of a colorectalcancer. In order to identify patients with Lynchsyndrome, family history should be ascertainedand evaluated in regards to fulfilment of theAmsterdam-II- and/or the revised Bethesda crite-ria. Subsequently immunohistochemical stainingfor the mismatch-repair-genes, BRAF testing forMLH1 loss of expression, as well as testing formicrosatellite instability in some, followed bygenetic counselling and mutation analysis whenindicated, is recommended. Pathological identifi-cation of suspected Lynch syndrome is readilyfeasible and straightforward. However, the needof performing these analyses in the tumor biopsyat the time of (gastroenterological) diagnosis ofCRC neoplasia is essential, in order to offer pa-tients the option of a prophylactically extendedsurgery and – as recommended in the GermanS3 guidelines – to discuss the option of a merelyprophylactical hysterectomy and oophorectomy(if postmenopausal) in women. Close cooperationbetween gastroenterologists, pathologists and

Kolorektales Karzinom bei V.a. Lynch-Syndrom:ein interdisziplinärer AlgorithmusColorectal Carcinoma with Suspected Lynch Syndrome:A Multidisciplinary Algorithm

Autoren R. Schneider1, C. Schneider2, R. Büttner3, A. Reinacher-Schick4, A. Tannapfel5, A. Fürst6, J. Rüschoff7, C. Jakobeit8,B. Royer–Pokora9, G. Möslein2

Institute Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet

Schlüsselwörterl" kolorektales Karzinoml" Lynch‑Syndroml" HNPCCl" Mikrosatelliteninstabilitätl" Immunohistochemiel" prophylaktische und prophy-

laktisch erweiterte Chirurgie

Key wordsl" colorectal cancerl" Lynch syndromel" HNPCCl" microsatellite instabilityl" immunohistochemistryl" prophylactic and prophylac-

tically extended surgery

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1368480Online-publiziertZentralbl Chir© Georg Thieme Verlag KGStuttgart · New York ·ISSN 0044‑409X

KorrespondenzadresseProf. Dr. Gabriela MösleinKlinik für Allgemein- undViszeralchirurgieHELIOS St. Josefs-Hospital,Bochum-LindenAxstraße 3544875 BochumDeutschlandTel.: 02 34/41 82 52Fax: 02 34/41 88 62gabriela.moeslein@helios-kliniken.de

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

Übersicht

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

tral

bibl

ioth

ek. U

rheb

erre

chtli

ch g

esch

ützt

.

Möglichkeit einer prophylaktisch erweiterten chirurgischen Re-sektion mit dem Patienten und ggf. eine leitliniengerechte, reinprophylaktische Chirurgie des Uterus und evtl. der Ovarien mitden (postmenopausalen) Patientinnen zusätzlich individuell zubesprechen. In der klinischen Praxis scheitert die Identifikationder Betroffenen allerdings häufig an Basisproblemen wie der Er-hebung der Familienanamnese und einer nicht vorhandenen„Awareness“ hinsichtlich des Krankheitsbildes. Wenn daran ge-dacht wird, erfolgen die empfohlenenMSI-Untersuchungen post-operativ in dem Tumorresektat und Patienten werden in dieÜberlegungen einer erweiterten prophylaktischen Chirurgienicht mit einbezogen. Die klinische Erfahrung zeigt, dass diepostoperative Analyse von Tumorresektaten hinsichtlich Mikro-satelliteninstabilität – auch bei Erfüllung der Bethesda-Kriterien– häufig nicht erfolgt und bei verdächtigem Befund die empfoh-lene humangenetische Beratung entweder nicht empfohlen odernicht umgesetzt wird. Hierdurch wird die Chance einer lebens-langen jährlichen Vorsorge der betroffenen Indexperson verpasstund durchschnittlich 3 Mutationsträger pro Familie verpassendie Möglichkeit, aktiv gegen ihr deutlich erhöhtes Karzinomrisi-ko vorzugehen.

surgeons is warranted, so that patients may benefit from optionsof extended or prophylactically extended surgery at the time ofdiagnosis of a colorectal primary. Patients nowadays must beinvolved in informed decision-making regarding prophylactic orextended prophylactic surgery at the time of a colorectal pri-mary. To date, however, limitations in daily clinical practise, thefailure to assess family history and the lack of awareness of thisimportant hereditary syndrome is the major asset leading tosevere underdiagnosis and putting to risk the indexpatientsthemselves and their families to (metachronous) CRC and the as-sociated extracolonic cancers. If at all tumors of patients fulfillingBethesda criteria will be analysed for MSI in the surgical speci-men and therefore Lynch syndrome patients are not given theopportunity to opt for extended surgery. In clinical experiencethe postoperative MSI-analysis is inconsistently performed –

even if the Bethesda criteria are fulfilled – and in case of sus-pected Lynch syndrome genetically counselling is not consis-tently recommended. Therefore affected cancer patients are leftunaware of their increased genetic risk and in average 3 high-riskgene carriers per family miss the opportunity to actively engagein the recommended screening program.

Übersicht

on: I

P-P

roxy

HE

LIO

S K

linik

en G

mbH

, HE

LIO

S Z

entr

albi

blio

thek

. Urh

eber

rech

tlich

ges

chüt

zt.

Wie häufig kommt das Lynch-Syndrom vor?!

Kolorektale Karzinome (KRK) gehören zu den häufigsten malig-nen Neuerkrankungen in Deutschland. So erkrankten im Jahre2006 ca. 68740 Patienten an einem KRK, womit KRK mit 16%die zweithäufigste Krebserkrankung und mit 12–14% auch diezweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland darstellen [1].Darüber hinaus ist die zugrundeliegende Mutation in einem dersog. Mismatch-Reparatur-(MMR)-Gene mit einem Auftreten inder Bevölkerung von 1:350–500 eine der häufigsten heute be-kannten monogenetischen Erkrankungen.Von allen KRK treten 70% sporadisch auf, 20–30% sind familiären,polygenen Ursprungs, basierend auf genetischen Sequenzände-rungen mit geringer Penetranz, die zusammen mit Umweltfak-toren im Sinne einer klassischen, multifaktoriellen Vererbungzur Entwicklung einer Neoplasie führen [2–4]. Etwa 5% unterlie-gen einem autosomal-dominanten Erbgang, wobei das Lynch-Syndrom in der letztgenannten Gruppe mit insgesamt 2–3% allerKRK die häufigste Form darstellt [3,5,6].

Her

unte

rgel

aden

v

Was ist der Unterschied zwischen HNPCC undLynch-Syndrom?!

Henry T. Lynch, ein Gastroenterologe der Creighton University,beschrieb 1966 2 Krebsfamilien, in denen neben den KRK auchgehäuft Magen- und Endometriumkarzinome auftraten und dieals Familie N und M beschrieben wurden [7]. Zunächst erfolgteeine Unterscheidung in ein Lynch-I-Syndrom, dem man nur Fa-milien mit KRK zuordnete, und ein Lynch-II-Syndrommit zusätz-lichen extrakolonischen Karzinomen wie Endometrium, Magen,Ovar, Pankreas, Dünndarm, Ureter, Nierenbecken und hepatobi-liärer Lokalisation [8–16]. Diese Heterogenität konnte in neuerenStudien allerdings nicht bestätigt werden [16,17].Aufgrund des Fehlens eines definierten Phänotyps wurde beieinem Arbeitstreffen in Amsterdam („Amsterdamer Kriterien“)ein klinischer Phänotyp als Basis für Studien mit dem Ziel einerkonzertierten, gemeinsamen Mutationssuche charakterisiert.Zunächst basierte diese Definition auf der Häufung kolorektaler

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

Karzinome in einer Familie unter Berücksichtigung des Alters(„Amsterdam-1-Kriterien“) und das Syndrom wurde als „heredi-täres nicht polypöses kolorektales Karzinom“ (HNPCC) bezeich-net.Nach Identifikation des defekten MMR-Systems als Ursache fürdas Prädispositionssyndrom konnten die Familien, basierend aufder gemeinsamen molekulargenetischen Grundlage, erneut cha-rakterisiert werden. Dabei stellte sich heraus, dass extrakolo-nische Karzinome – am häufigsten Endometriumkarzinome –

eindeutig mit der hereditären Disposition vergesellschaftet sind.Die Bezeichnung „HNPCC“ wurde der Häufung extrakolonischerTumoren nicht gerecht, sodass der Name „Lynch-Syndrom“ fürFamilien mit nachgewiesener Keimbahnmutation in den MMR-Genen verwendet wird [18].Familien, welche die Amsterdam-Kriterien erfüllen, bei denenaber kein Mutationsnachweis gelingt und die mikrosatelliten-instabile Tumoren aufweisen, werden weiterhin als HNPCC be-zeichnet [19,20]. Familien, welche die Amsterdam-Kriterien er-füllen, mikrosatellitenstabile Tumoren haben und keine Muta-tion in einem der MMR-Gene, werden unter der Bezeichnung„Familial colorectal Cancer Type X“ zusammengefasst [21].

Wie ist das klinische Erscheinungsbild von Patientenmit Lynch-Syndrom?!

Patienten mit Lynch-Syndrom haben ein kumulatives Risiko fürkolorektale Karzinome von bis zu 80% [22–26], wobei dieses ab-hängig von Geschlecht und aufgetretener Mutation variiert. Soliegt das Lebenszeitrisiko für KRK bei Nachweis einer MLH1-Mu-tation für Männer bei 27–97% und für Frauen bei 22–54% [27],bei einer MSH2-Mutation bei 27–92% für Männer und bei 22–64% für Frauen [27] und bei einer MSH6-Mutation bei 69% fürMänner und bei 30% für Frauen [28]. Das durchschnittliche Er-krankungsalter Lynch-Syndrom-assoziierter KRK liegt mit 45Jahren [29] deutlich unter dem der sporadischen Kolonkarzino-me, deren Inzidenzmaximum bei 60–66 Jahren liegt [30]. Wei-tere Charakteristika sind die oft proximale Lokalisation der Kar-zinome, da 56–62% der Fälle proximal der linken Flexur auftreten

Tab. 1 Kumulatives Lebenszeitrisiko für Patienten mit Lynch-Syndrom [87].

Karzinom Lynch-Syndrom normale

Bevölke-

rung

MLH1 MSH2 MSH6

Männer Frauen Männer Frauen Männer Frauen

KRK 27–97% 22–54% 27–92% 22–64% 69% 30% 5%

Endometrium 14–60% 14–54% 26–71% 2%

Ovar 3–20% 8–24% 0–10% 1%

Magen 2–11% 0–8% 0–10%

Dünndarm 3–4% < 1%

Pankreas < 1–4% 1%

hepatobiliärer Trakt 1% selten

ableitende Harnwege 2–16% 0–3% 6–28% 6–12% 1–3% 0% selten

Blasenkarzinome 11% 0% 12% 3% 1–2% 0% selten

Prostata 0% 6–18% 0–14%

Gehirn 2–3% < 1%

seborrhoische Hauttumoren/Keratoakanthome 1–9% selten

Tab. 2 Amsterdam-II-Kriterien. Alle Kriterien müssen erfüllt sein [88].

Amsterdam-II-Kriterien:

1. mindestens 3 Familienangehörigemit einem Lynch-Syndrom-assoziiertenKarzinom*

2. einer davon Verwandter 1. Grades der beiden anderen

3. Erkrankungen inmindestens 2 aufeinanderfolgenden Generationen

4. mindestens 1 Patient mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Le-bensjahr

5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)

6. die Tumorenmüssen histologisch gesichert sein

* KRK, Endometrium-, Dünndarm-, Urothel-, Nierenbeckenkarzinom

Tab. 3 Revidierte Bethesda-Kriterien [18]. Eine Mikrosatellitenanalyse solltedurchgeführt werden, wenn mindestens 1 Kriterium erfüllt ist.

1. Kolon- oder Rektumkarzinom vor dem 50. Lebensjahr

2. synchrone oder metachrone Lynch-Syndrom-assoziierte Tumorena (unab-hängig vomAlter)

3. Kolon- oder Rektumkarzinommit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilitätvor dem 60. Lebensjahr

4. Patient mit einem Kolon-/Rektumkarzinom und einem erstgradig Ver-wandtenmit einem Kolon-/Rektumkarzinom oder Lynch-Syndrom-assoziier-tenTumor* (< 50 Jahre bei Diagnose)

5. Patient mit einem Kolon-/Rektumkarzinom und 2 oder mehr erst- oderzweitgradig Verwandtenmit einem Kolon-/Rektumkarzinom oder Lynch-Syn-drom-assoziiertenTumor* (unabhängig vomAlter)

a Endometrium-, Magen-, Ovarial-, Pankreas-, Gallengangs-, Dünndarm-, Gehirn-

Tumoren (Glioblastome beim Turcot-Syndrom), seborrhoische Adenome und Kera-

toakanthome im Muir-Torre-Syndrom, Urothelkarzinome des Ureters oder des Nie-

renbeckens; * KRK, Endometrium-, Dünndarm-, Urothel-, Nierenbeckenkarzinom

Übersicht

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

tral

bibl

ioth

ek. U

rheb

erre

chtli

ch g

esch

ützt

.

[31,32], sowie das gehäufte Auftreten synchroner KRK in 18%oder metachroner KRK bis zum 60. Lebensjahr in 20–30% [33].Allerdings darf das Risiko für Rektumkarzinome beim Lynch-Syn-drom nicht unterschätzt werden, da sie in Deutschland im Rah-men der prospektiven Erfassung des Verbundprojekts „FamiliärerDarmkrebs“ in 20% bei MSH2- und in 21% bei MLH1-Mutationenals Primärtumor diagnostiziert wurden [34].Die zweithäufigste Tumorentität beim Lynch-Syndrom, das En-dometriumkarzinom, hat ein kumulatives Lebenszeitrisiko von14–60% für alle Mutationen betrachtet [22,23,26,35,36], von14–60% bei einer MLH1-Mutation, von 14–54% bei einer MSH2-Mutation und von 26–71% bei einer MSH6-Mutation [37].Eine Übersicht über die entsprechenden Lebenszeitrisiken fürLynch-Syndrom-assoziierte Tumoren ist in l" Tab. 1 dargestellt.Generell haben Frauen ein niedrigeres Erkrankungsrisiko hin-sichtlich der meisten Tumorentitäten als Männer.

Wie kann man Patienten mit Lynch-Syndromidentifizieren?!

Wichtig für die Detektion von Lynch-Syndrom-Patienten ist dieErhebung zunächst eines nukleären Stammbaums. Hierbei kannman leicht feststellen, ob eines der Bethesda- oder sogar dieAmsterdam-Kriterien (l" Tab. 2 und 3) erfüllt sind oder nicht. So-fern die Bethesda-Kriterien erfüllt sind, sollte leitliniengerechteine immunohistochemische Untersuchung auf einen Expres-sionsverlust in einem der MMR-Gene und bei unklaren Befundeneine Untersuchung auf das Vorliegen einer Mikrosatelliteninsta-bilität (MSI) in einem Tumor oder einer Tumorbiopsie erfolgen.

Sofern eine MSI oder ein Expressionsverlust in einem der MMR-Gene vorliegt oder die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind, sollteeine humangenetische Beratung erfolgen und ein umfassenderFamilienstammbaum erhoben werden.Bei einer Familie, welche die Amsterdam-Kriterien erfüllt undmikrosatellitenstabile Tumoren aufweist, sollte ebenfalls die Ex-pertise der humangenetischen Partner zu Rate gezogen werden.Danach wird bei einem Patienten bei Nachweis des Verlusts einesMMR-Proteins im Tumor eine molekulargenetische Sequenzana-lyse in dem entsprechenden Gen durchgeführt, wenn dieser seinschriftliches Einverständnis erklärt. Bei erfolgtem Nachweis liegtdefinitionsgemäß ein Lynch-Syndrom vor, unabhängig von derErfüllung der Amsterdam- oder Bethesda-Kriterien. Es ist davonauszugehen, dass ähnlich wie bei einer familiären adenomatösenPolyposis Indexpatienten identifiziert werden, welche die erstenBetroffenen mit einer Keimbahnmutation in der Familie sind(„De-novo“-Mutationen oder Neumutationen).Die weiteren pathomorphologischen Besonderheiten bei derDiagnostik des Lynch-Syndroms wie das gehäufte Auftreten vonmuzinösen Strukturen und Siegelringzellkarzinomen, aber aucheine dem Morbus Crohn ähnliche Reaktion mit Lymphfollikelnin der Peripherie der Kolonkarzinome (Crohnʼs like lesions), peri-tumorösen Lymphozyten und tumorinfiltrierenden Lymphozy-ten (TIL) haben kürzlich Rüschoff und Büttner eingehend dar-gestellt [38].

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

Übersicht

ralb

iblio

thek

. Urh

eber

rech

tlich

ges

chüt

zt.

Welche genetischen Defekte liegen demLynch-Syndrom zugrunde?!

Dem Lynch-Syndrom liegt ein autosomal-dominanter Erbgang[39,40] zugrunde. Nachdem in den 1970er-Jahren nachgewiesenwerden konnte, dass die im Rahmen der Zellteilung entstehen-den Basenfehlpaarungen der Nukleotide (Mismatches) von spe-ziellen MMR-Proteinen erkannt und repariert werden, konntenin den Folgejahren auch die dazugehörigen MMR-Gene (MLH1,MSH2, MSH6, PMS2) identifiziert werden [41]. Durch das intakte2. („wild type“) Allel werden jedoch noch intakte MMR-Proteinesynthetisiert, sodass es erst durch eine somatische Mutation des2. Gens zu einer Karzinomentwicklung kommt [42].Die Keimbahnmutationen liegen bei über 90% der Lynch-Syn-drom-Patienten in den MLH1- und MSH2-Genen [43], Mutatio-nen in MSH6- und PMS2-Genen dagegen sind seltener, wobei essich durchaus um ein Selektionsbias bei dieser Häufigkeitsvertei-lung handeln könnte [5,44,45]. Wenn Familien die Amsterdam-Kriterien erfüllen, gelingt in etwa 50% ein Keimbahnmutations-nachweis [5,20,44–47].Ungeklärt ist, inwieweit erblicheMutationen der unmittelbar vordem MSH2-Gen gelegenen EPCAM-Region, die zur Inaktivierungvon MSH2 führen kann, dem Lynch-Syndrom zugerechnet wer-den müssen [48]. Auch wenn dies zum jetzigen Zeitpunkt nichtabschließend geklärt ist, muss von einer Assoziation mit demLynch-Syndrom ausgegangen werden [49].

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

t

Welche Informationen liefert die immunohisto-chemische Untersuchung der Proteinexpressionin Tumorgewebe?!

Das in pathologischen Instituten breit etablierte Verfahren im-munohistochemischer Färbungen kann im formalinfixierten Prä-parat (präoperative Biopsie, Polyp oder Tumorresektat) direkt dieProteinexpression der einzelnen MMR-Gene untersuchen.Bei immunohistochemischem Nachweis eines Expressionsver-lusts vonMLH1 sollte zunächst eine BRAF-Mutation ausgeschlos-sen werden, da bei Nachweis derselben von einem sporadischenTumor auszugehen ist. Bei Ausschluss einer BRAF-Mutation, dieinzwischen mit 100%iger Sensitivität und 98,8%iger Spezifitätmit einem gegen die V600E-Mutation gerichteten Antikörperauch immunohistochemisch relativ einfach nachgewiesen wer-den kann [50], sollte bei MLH1-Expressionsverlust oder bei Nach-weis eines Expressionsverlusts in MSH2, MSH6 oder PMS2 einehumangenetische Beratung der Indexperson erfolgen mit demZiel, eine informierte Patientenentscheidung bezüglich einerweiterführenden molekulargenetischen Diagnostik herbeizufüh-ren [5]. Nach entsprechender Aufklärung (und schriftlichem Ein-verständnis nach dem Gendiagnostikgesetz) kann die Mutations-analyse durchgeführt werden, zumal bei Nachweis der pathoge-nen genetischen Veränderung die Option einer prädiktiven (vor-hersagenden) Diagnostik der Verwandten angeboten werdenkann. Vor einer prädiktiven Diagnostik muss eine Beratung durcheinen Facharzt für Humangenetik erfolgen und ein schriftlichesEinverständnis eingeholt werden. Jeder Verwandte 1. Grades hateine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die genetische Mutation geerbtoder nicht geerbt zu haben. Da der Proteinverlust in dem ent-sprechenden MMR‑Gen wegweisend für die Lokalisation einerpathogenen Mutation ist, wird dann zunächst in Allelen diesesMMR-Gens nach einer Mutation gesucht werdenmit einer hohenWahrscheinlichkeit einer Mutationsdetektion [5].

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

Bei Erfüllung der Bethesda- oder Amsterdam-Kriterien eines Pa-tienten, bei dem im Tumor kein Proteinverlust in der immuno-histochemischen Färbung erkennbar ist, sollte sich eine PCR-ba-sierte MSI-Untersuchung anschließen.

Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, bei einem immu-nohistochemischen Expressionsverlust in einem MMR-Gen eine entsprechende Mutation zu detektieren?!

Bei immunohistochemischem Nachweis eines Expressionsver-lusts von MSH2, MSH6 und PMS2 ist von dem Vorliegen einesLynch-Syndroms auszugehen, vergleichbar mit dem Erfüllen derAmsterdam-Kriterien als klinischem Kriterium [51–53].Anders ist es bei einem immunohistochemischen Expressions-verlust von MLH1, da hierbei die Mehrheit der MSI‑H-Tumoren,d.h. etwa 12% aller KRK, durch den sog. „Serrated Pathway“ be-dingt sind und nur der geringere Anteil durch den erblich beding-ten Verlust der MMR-Proteine, dem sog. MSI-Pathway, wie beimLynch-Syndrom hervorgerufen werden. Im Rahmen des „Ser-rated Pathway“ kommt es infolge einer epigenetischen Hyper-methylierung der Promotorregion von MLH1 zum Ausfall derMLH1-Proteinsynthese, weshalb serratierte Adenome entstehen.Im Gegensatz zum MSI-Pathway ist nicht das Gen mutiert, son-dern nur die Promotorregion hypermethyliert und dadurch dasGen ausgeschaltet.Mit dem „Serrated Pathway“ sind signifikant häufig Mutationendes BRAF-Gens, welches eine Serin/Threonin-Proteinkinase imRAS/RAF/MAPK-Pathway kodiert, assoziiert [54]. Hierbei wirdim Codon 600 i.d.R. Valin durch Glutamat ersetzt, weshalb dieMutation auch als „BRAF-V600E-Mutation“ bezeichnet wird undu.a. beim malignen Melanom in 40–60% [55], beim papillärenSchilddrüsenkarzinom in 45% [56] und bei der Haarzellleukämiesogar in 100% der Fälle [57] nachgewiesen werden konnte. BeimMSS‑KRK beträgt die Häufigkeit dieser Mutation etwa 5% und istmit einer schlechteren Prognose assoziiert. In sporadischenMSI‑H‑KRK konnte die BRAF-Mutation in 40% nachgewiesenwerden, allerdings in keinem der analysierten Lynch-Syndrom-Tumoren. Somit scheint der Nachweis einer BRAF-Mutation ineinemMSI‑H-Tumor gegen eine Mutation imMLH1-Gen zu spre-chen, und man kann schlussfolgern, dass bei einem BRAF-Muta-tionsnachweis eine Analyse der MMR-Gene nur dann notwendigist, wenn andere Fakten wie ein Vorliegen der Amsterdam-Krite-rien den Verdacht auf ein Lynch-Syndrom nahelegen [58].Die Differenzierung zwischen sporadischen und Lynch-Syndrom-assoziierten MSI‑H-Tumoren ist immunohistochemisch miteinem gegen die V600E-Mutation gerichteten Antikörper oderdurch den Nachweis der Methylierung mittels Real-Time-PCRmöglich [50]. Patienten mit sporadischen MSI‑H-Tumoren wei-sen dann überlicherweise eine BRAF-Mutation auf [59–62].Eine humangenetische Beratung sollte sich bei Nachweis einesVerlusts der Proteinexpression in MSH2, MSH6 und PMS2 sowieMLH1 (BRAF-negativ) anschließen,wobei ein erweiterter Stamm-baum erhoben werden sollte, um Risikopersonen zu identifizie-ren und eine Sequenzanalyse nach Aufklärung und Einverständ-nis des Patienten („informed consent“) durchzuführen. Währenddie Diagnose der hereditären Veranlagung bereits ohne eine Mu-tationsanalyse fast sicher ist, stellt die Identifikation derMutationbei einem betroffenen Familienmitglied die Grundlage für dasAngebot einer prädiktiven Diagnostik der Familienmitglieder dar.

Übersicht

Was ist Mikrosatelliteninstabilität?!

Anfang der 90er-Jahre wurden repetitive DNA-Sequenzen be-schrieben, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden [63–65].Diese prädisponieren für Fehler bei der DNA-Replikation, dieeigentlich durch die MMR-Proteine korrigiert werden müssten.Wenn es zu einer Verlängerung oder Verkürzung dieser repetiti-ven Sequenzen im Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebedurch eine Veränderung der Basenzahl kommt, spricht man voneiner Mikrosatelliteninstabilität (MSI) [64]. Daher ist die MSI einwichtiges Charakteristikum für die Diagnose eines Lynch-Syn-droms.

HE

LIO

S K

linik

en G

mbH

, HE

LIO

S Z

entr

albi

blio

thek

. Urh

eber

rech

tlich

ges

chüt

zt.

Wie erfolgt die Untersuchung derMikrosatelliteninstabilität?!

Die Untersuchung der MSI aus einer frischen oder formalinfixier-ten Gewebeprobe ist ein gut etabliertes Routineverfahren in denpathologischen Instituten, die über ein akkreditiertes molekular-pathologisches Labor verfügen. Eine MSI-Untersuchung erfolgtmittels PCR, wobei ein Referenzpanel von 5 Markern (BAT25,BAT26, DSS346, D2S123, D17S250) untersucht wird [66]. Auf-grund der deutlichen interindividuellen Variabilität der Längeder Mikrosatelliten muss hierbei immer ein Vergleich zwischengesundem und neoplastischem Gewebe erfolgen. Dabei zeigensich in der PCR von Tumor-DNA neue Peaks und Banden im Ver-gleichmit Normalgewebe-DNA [5]. Bei einer Instabilität von 40%,entsprechend 2 oder mehr Markern, wird das Gewebe als MSI‑H(high) klassifiziert, bei 20%, entsprechend 1 Marker als MSI‑L(low) und als MSS (mikrosatellitenstabil) bei fehlender Instabili-tät [18,67]. Die klinische Relevanz von MSI‑L ist bis heute nichtgeklärt. Da eine MSI-Untersuchung wesentlich aufwendiger alseine immunohistochemische Untersuchung ist, wird heute dieseMSI-Untersuchung als diagnostischer Algorithmus für Tumor-proben von Patienten empfohlen, welche die Bethesda- oderAmsterdam-Kriterien erfüllen, aber keinen Expressionsverlustin einem MMR‑Gen aufweisen.

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy

Lohnt sich eine Mikrosatellitenanalyseaus gesundheitsökonomischer Sicht?!

Die Kosteneffektivität der Mikrosatellitenanalyse konnte bereits2005 nachgewiesen werden. Wenn eine Mikrosatellitenanalysebei Auftreten eines KRK vor dem 50. Lebensjahr, bei einemmeta-chronen KRK, bei einem Adenommit High-Grade-Dysplasien vordem 40. Lebensjahr oder bei einem KRK in Verbindungmit einemLynch-Syndrom-assoziierten Karzinom durchgeführt wird, sokönnen 2184 € pro gewonnenem Lebensjahr eingespart werden– und ganz nebenbei wurden in dieser Studie doppelt so vieleMutationsträger entdeckt wie bei Anwendung der nicht revidier-ten Bethesda-Kriterien [68].

Ist die Immunohistochemie oder die PCR-basierteMikrosatellitenanalyse besser?!

Die Untersuchung auf MSI mittels PCR ist ein zeitaufwendigerProzess, bei dem es sich für die DNA-Gewinnung bewährt hat,eine Laserdissektion durchzuführen [69]. Die IHC wird als primä-res Screeningverfahren empfohlen, zumal das Verfahren doch

breiter etabliert, einfacher, kostengünstiger und genauso aus-sagekräftig ist. Falsche Ergebnisse können sich in der IHC in langegelagertem Gewebe oder infolge einer fehlerhaften Fixierung er-geben. Auch bei Vorliegen einer MSH6-Mutation können funk-tionslose Proteine ein falsch-negatives Ergebnis sowohl in derIHC als auch in der MSI präsentieren [70].Die Sensitivität und Spezifität der IHC gegenüber der MSI‑PCR lagin Studien bei 92 bzw. 99,6–100%, woraus sich bei pathologischerIHC ein positiv-prädiktiver Wert von 99,1–100% hinsichtlich MSIsowie von 96,7% bei regelrechter IHC hinsichtlich MSS ergibt [51,52]. Die Sensitivitäten bei nachgewiesenem Lynch-Syndrom undbei Untersuchung aller KRK bis zum Alter von 60 Jahren lagen fürdie IHC bei 92% und für die MSI‑PCR bei 84% [53].In einer Studie, bei der mehr als 1000 KRK ohne Berücksichtigungspezieller Kriterien auf IHC und MSI untersucht wurden, zeigtesich eine Sensitivität von 93,2% gegenüber MSI, wobei interes-santerweise nur 10/23 identifizierten Patienten mit Lynch-Syn-drom die Amsterdam-Kriterien erfüllten [6]. In der Folgestudiewurde gegenüberdemdurchGenanalyse nachgewiesenen Lynch-Syndrom eine Sensitivität bzw. Spezifität für MSI-Untersuchungvon 100 bzw. 90,5% und für die IHC von 94,4 bzw. 88,4% ermittelt[71].Letztendlich ergänzen sich die Verfahren, sodass als Algorithmuszunächst bei Erfüllen der klinischen Kriterien die Immuno-histochemie durchgeführt wird. Sofern sich keine verminderteExpression in einem der MMR-Gene nachweisen lässt, solltenoch eine MSI-Untersuchung angeschlossen werden. Unter An-wendung dieses Algorithmus wird ein zu vernachlässigender An-teil derjenigen Patienten durch die Maschen fallen, welche dieklinischen Kriterien erfüllen. Unbenommen allerdings werdenMSI-instabile Tumoren nicht erkannt werden, bei denen dieBethesda- oder Amsterdam-Kriterien nicht erfüllt werden. Umdiese Lücke zu schließen, müssten alle unselektionierten kolo-rektalen Karzinome untersucht werden – eine Forderung, die Be-achtung verdient und in der nächsten Überarbeitung der kolo-rektalen S3-Leitlinien diskutiert werden muss!

Bei welchen Patienten muss eine weiterführendeDiagnostik mittels Immunohistochemie oder eineMikrosatellitenanalyse erfolgen?!

Entsprechend der aktuellen Leitlinie „Kolorektales Karzinom“

sollte eine Untersuchung auf Vorliegen eines Lynch-Syndromsbei Patienten, welche die revidierten Bethesda-Kriterien erfüllen,durchgeführt werden [72]. Es konnte jedoch in Studien gezeigtwerden, dass bei strikter Anwendung der revidierten Bethesda-Kriterien 10–37% der Patienten mit Lynch-Syndrom übersehenworden wären [6,53,73,74]!In l" Abb. 1 ist ein mit den deutschen Leitlinien konformer Algo-rithmus zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Lynch-Syndrom dargestellt.

Kann eine entsprechende Diagnostik mittels Immuno-histochemie oder einer Mikrosatellitenanalyse bereitspräoperativ an der Biopsie erfolgen?!

Bei etwa 15% unselektionierter kolorektaler Karzinome liegt einmikrosatelliteninstabiler Tumor vor. Bei den sporadischen Ade-nomen ist dies allerdings nur in 0–3% der Fall. Aus diesen Datenerkennt man, dass es bei diesem Karzinogeneseweg der chromo-

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms.

Übersicht

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

tral

bibl

ioth

ek. U

rheb

erre

chtli

ch g

esch

ützt

.

somalen Instabilität erst sehr spät zu einem erworbenen Verlustder MMR-Gene kommt, während dies beim Lynch-Syndrom aufdem Boden der Keimbahnmutation bereits sehr früh auftritt. Insehr heterogenen und teilweise sehr kleinen Kollektiven konntebei 50–80% der Adenome von Lynch-Syndrom-Patienten einMSI‑H-Status nachgewiesen werden [75], ein immunohistoche-mischer Expressionsverlust der MMR-Proteine bei Lynch-Syn-drom-assoziierten Adenomen konnte in 65–80% nachgewiesenwerden.Problematisch bei der MSI-Beurteilung in benignen Läsionen ist,dass sich sporadische Polypen häufig heterogen bezüglich MSIund MLH1-Verlust darstellen und trotz MSI‑H-Status Anteile derPolypen als MSS imponieren. Ursächlich dafür ist, dass durch dasenorme Überwiegen von mikrosatellitenstabiler DNA das MSI-haltige Material in der Untersuchung nicht detektiert wird.Die immunohistochemische Untersuchung von präoperativenBiopsien aus KRK war in letzter Zeit Gegenstand verschiedenerStudien [70,76,77]. Die Sensitivität der endoskopisch gewonne-nen Biopsie in der Vorhersage des MMR-Defekts war 94,9% [70].Daraus ist zu schlussfolgern, dass der MMR-Status eines KRK auseiner Biopsie bestimmt werden kann.Allerdings muss die Biopsie genügend Material aufweisen, in dererwähnten Studie [70] war in 2 Proben zu wenig Material für dieAnalyse vorhanden. Diagnostische Unsicherheiten können um-gangenwerden, indem ausreichend und repräsentativesMaterial

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

gewonnen wird und insbesondere beim Rektumkarzinom dieUntersuchungen bereits vor Einleitung einer neoadjuvanten Ra-diochemotherapie durchgeführt werden.

Hat die Mikrosatelliteninstabilität einen Einflussauf eine adjuvante Therapie?!

Eine Mikrosatelliteninstabilität ist seit Langem als günstigerPrognosefaktor bei Patienten mit Kolonkarzinom beschrieben.Dies gilt vor allem für Patienten im Stadium II [78]. Auch die bri-tische Quasar-Studie, in der eine 5-FU-Monotherapie (5-FU: 5-Fluorouracil) im Stadium II ohne Risikofaktoren getestet wurde,fand eine signifikant günstigere Prognose bei Patienten miteinem Kolonkarzinom und einer hochgradigen Mikrosatelliten-instabilität [79]. Während der prognostische Effekt einer Mikro-satelliteninstabilität etabliert ist, ist ihr prädiktiver Wert nichtvollständig geklärt. Ältere Untersuchungen wiesen auf einen ne-gativ-prädiktiven Effekt einer Mikrosatelliteninstabilität untereiner 5-FU-Therapie hin, d.h. Patienten mit MSI-Tumoren hattenunter 5-FU ein schlechteres Überleben [80]. Eine gepoolte Ana-lyse mit insgesamt 2141 Patienten zeigte ebenfalls, dass Patien-ten mit sporadischen MSI-positiven Tumoren nicht von einer ad-juvanten Therapie mit 5-FU profitieren [81]. Gleiches gilt für dieretrospektive Auswertung der Stadium-II-Patienten aus dem

Tab. 4 Gegenüberstellung der national und international empfohlenen Früherkennungsuntersuchungen für Lynch-Syndrom-Patienten und Hochrisikopersonen[33,72,89,90].

Kolosko-

pie-Inter-

vall (Jahre)

untere

Alters-

grenze

Gastrosko-

pie-Inter-

vall (Jahre)

untere

Alters-

grenze

abdominelles

Ultraschall-In-

tervall (Jahre)

untere

Alters-

grenze

Gynäkologie-

Intervall

(Jahre)

untere

Alters-

grenze

S3-Leit-linie

1 25a 1 35 1 25 1TVUAspirations-biopsie

2535

genetischeBeratung im Altervon 18 Jahren

Mallorca-Gruppe

1–2 20–25 1–2b 30–35 1 30–35 1–2TVU, Aspira-tionsbiopsie

35–40 Urinzytologie undUltraschall beiMSH2-Mutation(in Studien)

EGAPP 1–2 20–25 1–2TVU, Aspira-tionsbiopsie

30–35 genetischeBeratung

NCCN 1–2 20–25c 1TVU, Aspira-tionsbiopsie

EGAPP = Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; TVU = transvaginaler Ultraschall; a oder mindestens

5 Jahre jünger als das jüngste Alter bei Diagnose in der Familie; b wenn Magenkarzinome in der Familie aufgetreten sind, ab dem 25. Lebensjahr Screening aller Mutationsträger auf

eine Helicobacter-pylori-Infektion; c oder 10 Jahre jünger als das jüngste Alter bei Diagnose in der Familie

Übersicht

Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

tral

bibl

ioth

ek. U

rheb

erre

chtli

ch g

esch

ützt

.

HNPCC-Verbundprojekt. Patienten mit Lynch-Syndrom-Karzino-men im Stadium II profitieren nicht von einer adjuvanten Thera-pie mit 5-FU [82].Darauf basierend, sollte bei Patienten mit einem UICC-Stadium-II-Kolonkarzinom ohne klinische Risikofaktoren und einem nach-gewiesenenMSI-Status die Notwendigkeit einer adjuvanten Che-motherapie kritisch überdacht werden und die Indikation nur in-dividuell in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren, wie z.B.sehr jungemAlter und Tumorperforation oder T4-Stadium, erwo-gen werden.Im UICC-Stadium III konnten diese Unterschiede nicht nach-gewiesen werden, sodass hier eine Chemotherapie – allerdingsanders als beim sporadischen KRK – mit Oxaliplatin/Fluoropyri-midin statt mit 5-FU alleine [83] empfohlen wird [84]. Dies wirdauch von der ganz aktuellen Auswertung der MOSAIC-Studie un-terstützt [85]. Patienten mit MSI-Tumoren im Stadium III sollteneine Oxaliplatin-haltige Chemotherapie über 6 Monate erhalten.

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-

Welche Konsequenzen müssen Chirurgen aus diesenErkenntnissen ziehen?!

Das Erkennen des Lynch-Syndroms ist von enormer Tragweite, dadadurch eine komplett veränderte Risikokonstellation für denIndexpatienten und seine Familie resultiert. Die Möglichkeiteneiner humangenetischen Beratung sollten genutzt und eine mo-lekulargenetische Diagnostik angeboten werden. Im Fall einesMutationsnachweises, aber auch bei nicht getesteten Hochrisiko-patienten, muss eine intensivierte Vor- bzw. Nachsorge mitNachdruck empfohlen werden. Bei Ausschluss der familieneige-nen Mutation haben Angehörige und ihre Nachfahren keine überdas bevölkerungsübliche Risiko erhöhte Erkrankungswahr-scheinlichkeit und können aus der intensivierten Vorsorge ent-lassen werden. Verschiedene nationale und internationale Emp-fehlungen zur intensivierten Vorsorge, in deren Mittelpunkt dieKoloskopie und die gynäkologische Diagnostik steht, sind inl" Tab. 4 dargestellt.Um die Identifikationsrate der Lynch-Syndrom-Patienten inDeutschland weiter zu erhöhen, ist die Steigerung der klinischen

Awareness von entscheidender Bedeutung. Wichtig ist dabei zuwissen, dass auch Patienten in einem höheren Alter und/odermit einem linksseitigen Karzinom bzw. Rektumkarzinom Index-personen sein können. Ein besonderes Augenmerk sollte auf dasErkennen der Kombination von verschiedenen Lynch-Syndrom-assoziierten Karzinomen gelegt werden.Der Verdacht auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms sollteschon präoperativ bei endoskopischem Nachweis eines Karzi-noms gestellt werden. Bereits zu diesem Zeitpunkt ist die Erhe-bung der Familienanamnese und die Initiierung von weiterfüh-render Diagnostik mittels Immunohistochemie und ggf. eineMSI-Diagnostik zwingend erforderlich!Durch die Kenntnis der genetischen Grundlagen des Lynch-Syn-droms ist nicht nur die Möglichkeit der prädiktivenmolekularge-netischen Testung, sondern auch die Möglichkeit einer prophy-laktischen oder prophylaktisch erweiterten Chirurgie gegeben.Unter einer prophylaktischen Chirurgie versteht man eine „rein“prophylaktische Organresektion, ohne dass bei diesem Patientenein Karzinom nachgewiesen wurde. Diese wird in der aktuellenLeitlinie für das Kolon/Rektum nicht empfohlen, wohl aber fürden Uterus bei postmenopausalen Frauen. Auch zu diskutierenist eine prophylaktische Adnektomie postmenopausal. Eine pro-phylaktisch erweiterte Kolonresektion bei Patienten mit einemKRK sollte in dem Wissen, dass trotz regelmäßiger Nachsorgedas Risiko, ein metachrones KRK zu entwickeln, nach 10 Jahrenbei 6–16% und bis zum 60. Lebensjahr sogar zwischen 20 und30% liegt [33], nach Meinung der Autoren und nach Empfehlungder Mallorca-Gruppe zumindest mit jedem Patienten als Optionunter Hinweis auf Vor- und Nacheile diskutiert werden [33]. Ob-wohl eine prophylaktisch erweiterte Resektion z.B. als subtotaleKolektomie mit Anlage einer ileosigmoidalen Anastomose in vie-len anderen Ländern leitliniengerechter Standard ist, wird dieseOption in der aktuellen deutschen S3-Leitlinie nicht erwähnt[72]. Interessant ist die jüngst erschienene Arbeit einer australi-schen Arbeitsgruppe zur Häufigkeit metachroner Kolonkarzino-me nach Auftreten eines primären Rektumkarzinoms. In dieserStudie mit 79 Lynch-Syndrom-Patienten war das Risiko für einmetachrones Kolonkarzinom (trotz Empfehlung einer jährlichenEndoskopie des Kolorektums) 19% nach 10 Jahren, 47% nach 20

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

Übersicht

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

tral

bibl

ioth

ek. U

rheb

erre

chtli

ch g

esch

ützt

.

Jahren und 69% nach 30 Jahren, sodass die Autoren dieser Arbeitfür Lynch-Syndrom-Patienten mit initial diagnostiziertem Rek-tumkarzinom empfehlen, dass eine Proktokolektomie mit demPatienten diskutiert werden sollte [86].

Interessenkonflikt: Nein

Institute1 Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg,Deutschland

2 Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, HELIOS St. Josefs-Hospital,Bochum-Linden, Deutschland

3 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Köln, Deutschland4 Abteilung für Hämatologie und Onkologie, St. Josef-Hospital derRuhr-Universität Bochum, Deutschland

5 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bochum, Deutschland6 Klinik für Chirurgie, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg, Deutschland7 Institut für Pathologie Nordhessen, Kassel, Deutschland8 Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, HELIOS St. Josefs-Hospital,Bochum-Linden, Deutschland

9 Institut für Humangenetik, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,Deutschland

Literatur1 Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends. 7. Ausgabe.Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologi-schen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin; 2010

2 Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK et al. Environmental and herita-ble factors in the causation of cancer–analyses of cohorts of twins fromSweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000; 343: 78–85

3 Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW et al. Hereditary and familialcolon cancer. Gastroenterology 2010; 138: 2044–2058

4 Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of famil-ial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2992–3003

5 Rüschoff J, Roggendorf B, Brasch F et al. [Molecular pathology in hered-itary colorectal cancer. Recommendations of the Collaborative GermanStudy Group on hereditary colorectal cancer funded by the GermanCancer Aid (Deutsche Krebshilfe)]. Pathologe 2004; 25: 178–192

6 Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynch syn-drome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med2005; 352: 1851–1860

7 Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW et al. Hereditary factors in cancer.Study of two large midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966; 117:206–212

8 Cristofaro G, Lynch HT, Caruso ML et al. New phenotypic aspects in afamily with Lynch syndrome II. Cancer 1987; 60: 51–58

9 Law IP, Herberman RB, Oldham RK et al. Familial occurrence of colonand uterine carcinoma and of lymphoproliferative malignancies: clini-cal description. Cancer 1977; 39: 1224–1228

10 Love RR. Small bowel cancers, B-cell lymphatic leukemia, and six pri-mary cancers with metastases and prolonged survival in the cancerfamily syndrome of Lynch. Cancer 1985; 55: 499–502

11 Lynch HT, Smyrk TC, Lynch PM et al. Adenocarcinoma of the small bowelin lynch syndrome II. Cancer 1989; 64: 2178–2183

12 Lynch HT, Kriegler M, Christiansen TA et al. Laryngeal carcinoma in aLynch syndrome II kindred. Cancer 1988; 62: 1007–1013

13 Lynch HT, Voorhees GJ, Lanspa SJ et al. Pancreatic carcinoma and hered-itary nonpolyposis colorectal cancer: a family study. Br J Cancer 1985;52: 271–273

14 Lynch HT, Ens JA, Lynch JF. The Lynch syndrome II and urological malig-nancies. J Urol 1990; 143: 24–28

15 Mecklin JP, Jarvinen HJ, Virolainen M. The association between chol-angiocarcinoma and hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma.Cancer 1992; 69: 1112–1114

16 Mecklin JP, JarvinenHJ. Tumor spectrum in cancer family syndrome (he-reditary nonpolyposis colorectal cancer). Cancer 1991; 68: 1109–1112

17 Watson P, Lynch HT. The tumor spectrum in HNPCC. Anticancer Res1994; 14: 1635–1639

18 Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. Revised Bethesda Guidelines forhereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and mi-crosatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261–268

19 Lynch HT, Lynch PM, Lanspa SJ et al. Review of the Lynch syndrome: his-tory, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and medico-legal ramifications. Clin Genet 2009; 76: 1–18

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir

20 Möslein G. [Hereditary colorectal cancer]. Chirurg 2008; 79: 1038–104621 Francisco I, Albuquerque C, Lage P et al. Familial colorectal cancer type X

syndrome: two distinct molecular entities? Fam Cancer 2011; 10: 623–631

22 Aarnio M, Sankila R, Pukkala E et al. Cancer risk in mutation carriers ofDNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214–218

23 Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD et al. Cancer risk associatedwith germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet1997; 6: 105–110

24 Wijnen JT, Vasen HF, Khan PM et al. Clinical findings with implicationsfor genetic testing in families with clustering of colorectal cancer.N Engl J Med 1998; 339: 511–518

25 Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA et al. Life-time risk of different can-cers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome.Int J Cancer 1995; 64: 430–433

26 Hampel H, Stephens JA, Pukkala E et al. Cancer risk in hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset. Gastroenter-ology 2005; 129: 415–421

27 Vasen HF, Stormorken A, Menko FH et al.MSH2 mutation carriers are athigher risk of cancer than MLH1 mutation carriers: a study of heredi-tary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001; 19:4074–4080

28 Hendriks YM, Wagner A, Morreau H et al. Cancer risk in hereditarynonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact oncounseling and surveillance. Gastroenterology 2004; 127: 17–25

29 Lynch HT, de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposiscolorectal cancer. J Med Genet 1999; 36: 801–818

30 Kim H, Jen J, Vogelstein B et al. Clinical and pathological characteristicsof sporadic colorectal carcinomas with DNA replication errors inmicrosatellite sequences. Am J Pathol 1994; 145: 148–156

31 Jass JR, Smyrk TC, Stewart SM et al. Pathology of hereditary non-polyp-osis colorectal cancer. Anticancer Res 1994; 14: 1631–1634

32 Vasen HF, Mecklin JP, Watson P et al. Surveillance in hereditary non-polyposis colorectal cancer: an international cooperative study of 165families. The International Collaborative Group on HNPCC. Dis ColonRectum 1993; 36: 1–4

33 Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K et al. Revised guidelines for the clin-ical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by agroup of European experts. Gut 2013; 62: 812–823

34 Goecke T, Schulmann K, Engel C et al. Genotype-phenotype comparisonof German MLH1 and MSH2 mutation carriers clinically affected withLynch syndrome: a report by the German HNPCC Consortium. J ClinOncol 2006; 24: 4285–4292

35 Barrow E, Robinson L, Alduaij W et al. Cumulative lifetime incidence ofextracolonic cancers in Lynch syndrome: a report of 121 families withproven mutations. Clin Genet 2009; 75: 141–149

36 Stoffel E, Mukherjee B, Raymond VM et al. Calculation of risk of colorec-tal and endometrial cancer among patients with Lynch syndrome.Gastroenterology 2009; 137: 1621–1627

37 Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S et al. Cancer risks associated withgermline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syn-drome. JAMA 2011; 305: 2304–2310

38 Rüschoff JBR. Hereditäre Tumoren. In: Stolte M, Rüschoff J, Klöppel G,Hrsg. Pathologie. Verdauungstrakt und Peritoneum. Berlin, Heidelberg:Springer; 2013: 727–759

39 Bailey-Wilson JE, Elston RC, Schuelke GS et al. Segregation analysis ofhereditary nonpolyposis colorectal cancer. Genet Epidemiol 1986; 3:27–38

40 Vasen HF. What is hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC).Anticancer Res 1994; 14: 1613–1615

41 Wildenberg J, Meselson M. Mismatch repair in heteroduplex DNA. ProcNatl Acad Sci U S A 1975; 72: 2202–2206

42 Lazar V, Grandjouan S, Bognel C et al. Accumulation of multiple muta-tions in tumour suppressor genes during colorectal tumorigenesis inHNPCC patients. Hum Mol Genet 1994; 3: 2257–2260

43 de la Chapelle A. Microsatellite instability phenotype of tumors: geno-typing or immunohistochemistry? The jury is still out. J Clin Oncol2002; 20: 897–899

44 Lothe RA, Peltomaki P, Meling GI et al. Genomic instability in colorectalcancer: relationship to clinicopathological variables and family history.Cancer Res 1993; 53: 5849–5852

45 Park JG, Vasen HF, Park YJ et al. Suspected HNPCC and Amsterdamcriteria II: evaluation of mutation detection rate, an internationalcollaborative study. Int J Colorectal Dis 2002; 17: 109–114

Übersicht

Her

unte

rgel

aden

von

: IP

-Pro

xy H

ELI

OS

Klin

iken

Gm

bH, H

ELI

OS

Zen

tral

bibl

ioth

ek. U

rheb

erre

chtli

ch g

esch

ützt

.

46 Schulmann K, Stemmler S. Hereditäres Kolonkarzinom. Gastroenterolo-ge 2008; 3: 112–118

47 Aaltonen LA.Molecular epidemiology of hereditary nonpolyposis colo-rectal cancer in Finland. Recent Results Cancer Res 1998; 154: 306–311

48 Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL et al. Heritable somatic methylationand inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due todeletion of the 3′ exons of TACSTD1. Nat Genet 2009; 41: 112–117

49 Guarinos C, Castillejo A, Barbera VM et al. EPCAM germ line deletions ascauses of Lynch syndrome in Spanish patients. J Mol Diagn 2010; 12:765–770

50 Capper D, Voigt A, Bozukova G et al. BRAF V600E-specific immunohisto-chemistry for the exclusion of Lynch syndrome in MSI‑H colorectalcancer. Int J Cancer 2013; 133: 1624–1630

51 Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O et al. Immunohistochemistry ver-sus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors.J Clin Oncol 2002; 20: 1043–1048

52 Engel C, Forberg J, Holinski-Feder E et al. Novel strategy for optimalsequential application of clinical criteria, immunohistochemistry andmicrosatellite analysis in the diagnosis of hereditary nonpolyposiscolorectal cancer. Int J Cancer 2006; 118: 115–122

53 Canard G, Lefevre JH, Colas C et al. Screening for Lynch syndrome incolorectal cancer: are we doing enough? Ann Surg Oncol 2012; 19:809–816

54 Ogino S, Cantor M, Kawasaki T et al. CpG island methylator phenotype(CIMP) of colorectal cancer is best characterised by quantitative DNAmethylation analysis and prospective cohort studies. Gut 2006; 55:1000–1006

55 Sullivan RJ, Flaherty KT. BRAF in Melanoma: Pathogenesis, Diagnosis,Inhibition, and Resistance. J Skin Cancer 2011; 2011: 423239

56 Kim TH, Park YJ, Lim JA et al. The association of the BRAF(V600E) muta-tion with prognostic factors and poor clinical outcome in papillarythyroid cancer: a meta-analysis. Cancer 2011; 118: 1764–1773

57 Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F et al. Simple genetic diagnosis of hairycell leukemia by sensitive detection of the BRAF-V600E mutation.Blood 2012; 119: 192–195

58 Domingo E, Laiho P, Ollikainen M et al. BRAF screening as a low-costeffective strategy for simplifying HNPCC genetic testing. J Med Genet2004; 41: 664–668

59 Vilkin A, Niv Y, Nagasaka T et al. Microsatellite instability, MLH1 pro-moter methylation, and BRAF mutation analysis in sporadic colorectalcancers of different ethnic groups in Israel. Cancer 2009; 115: 760–769

60 Bettstetter M, Dechant S, Ruemmele P et al. Distinction of hereditarynonpolyposis colorectal cancer and sporadic microsatellite-unstablecolorectal cancer through quantification of MLH1 methylation byreal-time PCR. Clin Cancer Res 2007; 13: 3221–3228

61 Bettstetter M, Rümmele P, Hofstädter F et al. [A new quantitative DNA-methylation analysis of MSI colorectal cancers helps to separate spo-radic colorectal cancers from HNPCC-candidates]. Verh Dtsch GesPathol 2006; 90: 236–243

62 Rasuck CG, Leite SM, Komatsuzaki F et al. Association between methyl-ation in mismatch repair genes, V600E BRAF mutation and microsatel-lite instability in colorectal cancer patients. Mol Biol Rep 2011; 39:2553–2560

63 Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS et al. Clues to the pathogenesis offamilial colorectal cancer. Science 1993; 260: 812–816

64 Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer ofthe proximal colon. Science 1993; 260: 816–819

65 Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S et al. Ubiquitous somatic mutationsin simple repeated sequences reveal a new mechanism for coloniccarcinogenesis. Nature 1993; 363: 558–561

66 Dietmaier W, Wallinger S, Bocker T et al. Diagnostic microsatellite insta-bility: definition and correlation with mismatch repair protein expres-sion. Cancer Res 1997; 57: 4749–4756

67 Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR et al. A National Cancer InstituteWorkshop on Microsatellite Instability for cancer detection and famil-ial predisposition: development of international criteria for the deter-mination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res1998; 58: 5248–5257

68 Kievit W, Bolster MJ, van der Wilt GJ et al. Cost-effectiveness of newguidelines for adjuvant systemic therapy for patients with primarybreast cancer. Ann Oncol 2005; 16: 1874–1881

69 Giuffre G, Muller A, Brodegger T et al. Microsatellite analysis of heredi-tary nonpolyposis colorectal cancer-associated colorectal adenomasby laser-assisted microdissection: correlation with mismatch repairprotein expression provides new insights in early steps of tumorigene-sis. J Mol Diagn 2005; 7: 160–170

70 Warrier SK, Trainer AH, Lynch AC et al. Preoperative diagnosis of Lynchsyndrome with DNA mismatch repair immunohistochemistry on adiagnostic biopsy. Dis Colon Rectum 2011; 54: 1480–1487

71 Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Feasibility of screening for Lynchsyndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: 5783–5788

72 Schmiegel W, Pox C, Reinacher-Schick A et al. S3 guidelines for colorectalcarcinoma: results of an evidence-based consensus conference onFebruary 6/7, 2004 and June 8/9, 2007 (for the topics IV, VI and VII).Z Gastroenterol 2010; 48: 65–136

73 Vasen HF, Möslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical manage-ment of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J MedGenet 2007; 44: 353–362

74 Julie C, Tresallet C, Brouquet A et al. Identification in daily practice ofpatients with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectalcancer): revised Bethesda guidelines-based approach versus molecularscreening. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2825–2835

75 Palomaki GE, McClain MR, Melillo S et al. EGAPP supplementary evi-dence review: DNA testing strategies aimed at reducing morbidityand mortality from Lynch syndrome. Genet Med 2009; 11: 42–65

76 Kumarasinghe AP, de Boer B, Bateman AC et al. DNA mismatch repair-enzyme immunohistochemistry in colorectal cancer: a comparisonof biopsy and resection material. Pathology 2010; 42: 414–420

77 Shia J, Stadler Z, Weiser MR et al. Immunohistochemical staining forDNA mismatch repair proteins in intestinal tract carcinoma: how reli-able are biopsy samples? Am J Surg Pathol 2011; 35: 447–454

78 Roth AD, Delorenzi M, Tejpar S et al. Integrated analysis of molecularand clinical prognostic factors in stage II/III colon cancer. J Natl CancerInst 2012; 104: 1635–1646

79 Hutchins G, Southward K, Handley K et al. Value of mismatch repair,KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits fromchemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1261–1270

80 Sargent DJ, Marsoni S, Monges G et al. Defective mismatch repair as apredictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvanttherapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3219–3226

81 Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN et al. DNAmismatch repair statusand colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluoro-uracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 863–875

82 Schulmann K, Koepnick S, Engel C et al. Adjuvant chemotherapy (ACT) instage II colon cancer (CC) in patients with Lynch syndrome. J Clin Oncol2012; 30 (Suppl.): Abstr. 3550

83 Weber T, Link KH. [Multimodal therapy for colon cancer: state of theart]. Zentralbl Chir 2011; 136: 325–333

84 Merok MA, Ahlquist T, Royrvik EC et al. Microsatellite instability has apositive prognostic impact on stage II colorectal cancer after completeresection: results from a large, consecutive Norwegian series. AnnOncol 2012; 24: 1274–1282

85 Flejou JF, Andre T, Chibaudel B et al. Effect of adding oxaliplatin to ad-juvant 5-fluorouracil/leucovorin (5FU/LV) in patients with defectivemismatch repair (dMMR) colon cancer stage II und III included in theMOSAIC study. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.): Abstr. 3524

86 Win AK, Parry S, Parry B et al. Risk of metachronous colon cancerfollowing surgery for rectal cancer in mismatch repair gene mutationcarriers. Ann Surg Oncol 2013; 20: 1829–1836

87 Weissman SM, Bellcross C, Bittner CC et al. Genetic counseling consider-ations in the evaluation of families for Lynch syndrome–a review.J Genet Couns 2011; 20: 5–19

88 Vasen HF, Watson P, Mecklin JP et al. New clinical criteria for hereditarynonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed bythe International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology1999; 116: 1453–1456

89 Teutsch SM, Bradley LA, Palomaki GE et al. The Evaluation of GenomicApplications in Practice and Prevention (EGAPP) Initiative: methodsof the EGAPPWorking Group. Genet Med 2009; 11: 3–14

90 Burt RW, Barthel JS, Dunn KB et al. NCCN clinical practice guidelines inoncology. Colorectal cancer screening. J Natl Compr Canc Netw 2010;8: 8–61

Schneider R et al. Kolorektales Karzinom bei… Zentralbl Chir