Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine. One hundred patients irradiated by a 3D...

Article original

Les chordomes de la base du crâne et du rachis cervical haut. À proposd’une série de 100 patients irradiés selon une technique conformationnelle

3D par une association de faisceaux de photons et de protons

Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine.100 patients irradiated by a 3D conformal technique

combining photon and proton beams

G. Noël a,*, L. Feuvret a, F. Dhermain b, H. Mammar c, C. Haie-Méder b, D. Ponvert c,D. Hasboun d, R. Ferrand a, C. Nauraye a, G. Boisserie d, A. Beaudré b, G. Gaboriaud c,

A. Mazal c, E. Touboul e, J.-L. Habrand b, J.-J. Mazeron a,d

a Centre de protonthérapie d’Orsay, institut Curie, CPO bâtiment 101, campus universitaire, 91898 Orsay cedex, Franceb Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France

c Institut Curie, 5, rue d’Ulm, 75005 Paris, Franced Groupe Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

e Hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de Chine, 75020 Paris, France

Reçu le 29 octobre 2004 ; reçu en forme révisée le 18 avril 2005 ; accepté le 22 avril 2005

Résumé

Objectif. – Définir les facteurs pronostiques du contrôle local et de la survie globale chez 100 patients consécutifs atteints d’un chordomede la base du crâne ou du rachis cervical haut, traités par une irradiation fractionnée associant des faisceaux de protons et de photons précédéeou non d’une chirurgie d’exérèse.

Patients et méthodes. – Entre décembre 1993 et août 2002, 100 patients (âge médian : 53 ans [8–85], sex-ratio M/F : 3/2) ont été traités parune association de photons de haute énergie et de protons. La protonthérapie était réalisée au centre de protonthérapie d’Orsay (CPO) par unfaisceau d’énergie 201 MeV. La dose totale médiane délivrée dans le volume tumoral était de 67 GyECo, (60–71). L’irradiation a été précédéed’une chirurgie d’exérèse considérée comme complète dans 16 cas, incomplète dans 75 cas et d’une biopsie dans neuf cas.

Résultats. – Avec une durée de surveillance médiane de 31 mois [0–87], 25 tumeurs ont évolué localement. Les taux de contrôle local àdeux et quatre ans étaient respectivement de 86,3 % (± 3,9 %) et de 53,8 % (± 7,5 %). Après analyse multifactorielle, deux facteurs indépen-dants réduisaient le taux de contrôle local : moins de 95 % du volume tumoral total inclus dans l’isodose 95 % (p = 0,048 ; RR : 3,4 IC95 %[1,01–11,8]) et une dose minimale dans le volume tumoral inférieure à 56 GyECo (p = 0,042 ; RR : 2,3 IC95 % [1,03–5,2]). Dix patientsétaient décédés. Les taux de survie globale à deux et cinq ans étaient respectivement de 94,3 % (± 2,5 %) et de 80,5 % (± 7,2 %). Après analysemultifactorielle, le contrôle de la tumeur (p = 0,005 ; RR : 21 IC95 % [2,2–200]) était le seul facteur pronostique indépendant de la survieglobale.

Conclusion. – Pour les chordomes de la base du crâne et du rachis cervical haut traités par une chirurgie et une irradiation associantphotons et protons, l’homogénéité de la dose dans le volume tumoral, est un facteur majeur du contrôle local. Une attention particulière doitêtre portée pour réduire les zones « sous-dosées » proches des organes critiques. Dans cet objectif, la réduction du volume tumoral cible parexérèse chirurgicale reste primordiale. De plus, étant donné la bonne tolérance des organes critiques, une augmentation de dose pourrait êtreenvisagée pour faciliter une distribution de dose homogène dans le volume cible tumoral.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (G. Noël).

Cancer/Radiothérapie 9 (2005) 161–174

http://france.elsevier.com/direct/CANRAD/

1278-3218/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.canrad.2005.04.005

Abstract

Objective. – To define prognostic factors for local control and survival in 100 consecutive patients treated by fractionated photon andproton radiation for chordoma of the skull base and upper cervical spine.

Patients and methods. – Between December 1995 and August 2002, 100 patients (median age: 53 years, range: 8–85, M/F sex-ratio: 3/2),were treated by a combination of high-energy photons and protons. The proton component was delivered by the 201 MeV proton beam of theCentre de Protonthérapie d’Orsay (CPO). The median total dose delivered to the gross tumour volume was 67 Cobalt Gray Equivalent (CGE)(range: 60–71). A complete surgery, incomplete surgery or a biopsy was performed before the radiotherapy in 16, 75 and 9 cases, respectively.

Results. – With a median follow-up of 31 months (range: 1–87), 25 tumours failed locally. The 2 and 4-year local control rates were 86.3%(± 3.9%) and 53.8% (± 7.5%), respectively. According to multivariate analysis, less than 95% of the tumour volume encompassed by the 95%isodose line (P = 0.048; RR: 3.4 IC95% [1.01–11.8]) and a minimal dose less than 56 CGE (p = 0.042; RR: 2.3 IC95% [1.03–5.2]) wereindependent prognostic factors of local control. Ten patients died. The 2 and 5-year overall survival rates were 94.3% (± 2.5%) and 80.5%(± 7.2%). According to multivariate analysis, a controlled tumour (P = 0.005; RR: 21 IC95% [2.2–200]) was the lonely independent favou-rable prognostic factor for overall survival.

Conclusion. – In chordomas of the skull base and upper cervical spine treated by surgical resection followed by high-dose photon andproton irradiation, local control is mainly dependent on the quality of radiation, especially dose-uniformity within the gross tumour volume.Special attention must be paid to minimise underdosed areas due to the close proximity of critical structures and possibly escalate dose-constraints to tumour targets in future studies, in view of the low toxicity observed to date.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Protonthérapie ; Radiothérapie conformationnelle ; Chordome

Keywords: Protontherapy; 3D radiotherapy; Chordoma

1. Introduction

Décrit pour la première fois en 1856, le chordome est unetumeur maligne rare qui représente 1 à 4 % des tumeurs mali-gnes de l’os et touche principalement l’adulte dans la cin-quième et la sixième décennie, mais il peut survenir à toutâge [15,29]. Son incidence est liée à l’âge et au sexe. Il estplus fréquent chez l’homme âgé de moins de 40 ans. Il resterare chez le patient d’origine africaine. Développé à partir dusquelette axial, il est retrouvé au niveau de la base du crânedans environ 35 % des cas, au niveau spinal dans 15 % descas et au niveau sacré dans environ 50 % des cas. La présen-tation intracrânienne semblerait plus fréquente chez la femmejeune. Il n’y a pas d’association avec d’autres cancers. Toustraitements et localisations confondus, la durée médiane desurvie est d’environ six ans, et les taux de survie à cinq et dixans sont de l’ordre de 70 et 40 % [35]. Il s’agit d’une tumeurà tropisme principalement locorégional ayant tendance à réci-diver localement. Cependant, la description et la confirma-tion de métastases en font une tumeur véritablement mali-gne. Le traitement de ces tumeurs est limité par les contraintesliées à la proximité immédiate des structures neurologiques.

La chirurgie est le traitement de première intention maisl’exérèse est souvent limitée par les structures anatomiquesadjacentes critiques. Les progrès récents de la microchirur-gie ont apporté un réel bénéfice mais ne suffisent toutefoispas à obtenir une exérèse complète. Les reliquats postopéra-toires macroscopiques sont par conséquent fréquents [31].

Une irradiation postopératoire a été préconisée afin d’amé-liorer le contrôle local des chordomes. Cependant, du fait dela présence d’organes critiques proches de la lésion, les dosesd’irradiation par photon ont toujours dû être inférieures à60–70 Gy. La protonthérapie permet d’augmenter la dose dans

la tumeur et de protéger les organes critiques grâce aux carac-téristiques balistiques de ces particules. En raison de leurmasse élevée, ces dernières diffusent très faiblement latéra-lement en dehors du faisceau (pénombre latérale étroite). Deplus, au fur et à mesure de leur parcours, elles déposent unequantité croissante d’énergie pour s’arrêter brutalement enfin de trajectoire sous forme d’un pic (pic de Bragg). La pro-fondeur du pic peut être modulée et être adaptée à la topogra-phie et à l’épaisseur de la tumeur. L’ensemble de ces proprié-tés permet de diminuer la dose délivrée dans les tissustraversés et dans les organes critiques. C’est pourquoi, depuisplusieurs années, l’irradiation par protons est un traitementconseillé dans les chordomes, quelles que soient leurs loca-lisations.

Des mises à jour régulières des résultats de la série depatients traités pour un chordome ou un chondrosarcome aucentre de protonthérapie ont été publiées [42,44,45]. Nousprésentons dans ce travail une réactualisation de nos résultatsà propos de 100 patients traités pour un chordome.

2. Patients

De décembre 1993 à janvier 2002, 103 patients ont étépris en charge au centre de protonthérapie d’Orsay pour l’irra-diation d’un chordome de la base du crâne ou du rachis cer-vical haut. Cent patients, 40 femmes et 60 hommes, d’âgemédian 53 ans [8–85], ont été inclus dans cette série. Unpatient réirradié après une séance unique de radiochirurgiefaite en Italie et deux patients n’ayant pas terminé le traite-ment, ont été exclus de l’analyse (un arrêt à 22 Gy et un décèsde cause intercurrente à 40 Gy).

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Le diagnostic de chordome a été revu à partir de lame blan-che d’anatomopathologie dans 12 cas et l’immunohistochi-mie a été réalisé et était en faveur d’un chordome dans 29 cas.

La tumeur était purement clivale dans 52 cas. Elle attei-gnait le sinus sphénoïdal seul dans 19 cas, le sinus caverneuxseul dans deux cas, à la fois les sinus caverneux et sphénoïdaldans cinq cas, l’os pétreux dans sept cas, et plusieurs sitesdans trois cas. Dans 12 cas, le chordome atteignait le rachiscervical ; soit de manière isolée (10 cas) soit par extensiond’une lésion clivale (2 cas). Des raisons techniques liées àl’installation du centre de protonthérapie d’Orsay ne permet-taient pas de traiter des lésions au-dessous de C4. La topo-graphie des chordomes atteignant le rachis cervical était, parconséquent, comprise entre C1 et C4.

Le diamètre maximal et le volume médians de ces tumeursétaient, respectivement, de 46 mm [14–94] et de 23 cm3

[1–125]. Il n’y avait pas de différence significative de tailleou de volume entre les tumeurs de la base du crâne et cellesdu rachis cervical.

3. Méthodes de traitement

Soixante-dix patients ont été pris en charge immédiate-ment après la 1re chirurgie pour l’irradiation d’un reliquat et30 patients ont été traités pour une rechute tumorale avec ousans nouvelle exérèse. Soixante-quatre patients ont eu uneseule chirurgie première, 25, deux interventions et dix, troisou quatre interventions. Les données n’étaient pas disponi-bles pour un patient. La dernière chirurgie d’exérèse étaitconsidérée comme complète dans 16 cas, incomplète dans75 cas et une biopsie chirurgicale seulement avait été effec-tuée dans neuf cas. Le délai moyen entre la dernière chirurgieet l’irradiation était de neuf mois [1–87].

Les patients ont eu une implantation sous anesthésie localede trois à cinq billes en or de 0,8 × 2 mm dans la table osseuseexterne de l’os du crâne afin de pouvoir effectuer la mise enplace avec une précision du millimètre et du degré de rota-tion lors des séances de protons. Une contention avec un mas-que ou une coque thermoformée a été effectuée pour tous lespatients. Une scanographie associée ou non à une remnogra-phie a été systématiquement faite pour délimiter les contoursde la lésion et des organes à risque. Le traitement a utilisé desfaisceaux non coplanaires dans la majorité des cas. Lespatients ont été irradiés en position couchée durant le traite-ment par les photons et en position assise sur une chaise robo-tisée durant le traitement par les protons. La mise en place aété contrôlée par des radiographies avant le début du traite-ment par photons et tous les jours pour le traitement par pro-tons. La méthode de mise en place a été décrite antérieure-ment [41–45]. Le volume tumoral macroscopique (GTV)comprenait la tumeur visible à l’imagerie réalisée pour la dosi-métrie. Le volume cible anatomoclinique (CTV) a été définiavec une marge de 5 à 7 mm autour du volume préopératoireou du volume tumoral en l’absence de chirurgie antérieure.Un volume cible prévisionnel (PTV1) englobait le volume

anatomoclinique avec une marge de 3 à 9 mm pour les pho-tons en fonction du centre où s’effectuait l’irradiation par pho-tons et de 3 mm pour le traitement par protons. La dose déli-vrée dans le volume cible anatomoclinique était de 55 Gy. Ladose était de 67–71 GyECo dans le volume tumoral macros-copique (GTV) sans qu’aucune marge supplémentaire ne soitajoutée, correspondant ainsi à un PTV2. Les organes à risqueproches de la tumeur ont fait l’objet d’une protection spéci-fique et des doses limites ont été imposées (Tableau 1).

Tous les patients ont eu une irradiation associant photonset protons. La dose prescrite dans le volume tumoral macros-copique (GTV) était de 67 GyECo et celle dans le volumecible anatomoclinique (CTV) de 55 GyECo (1 Gy pro-ton = 1,1 Gy photon gamma) [61]. La dose totale médianedélivrée a été de 67 GyECo [60–71]. La dose médiane déli-vrée par photons était de 45 Gy [29–55] et la dose médianedélivrée par protons de 22 GyECo [12–38]. La dose des pho-tons était délivrée par fraction de 1,8 Gy par jour ; pour lesprotons, elle était de 1,8 GyECo par fraction et par jour, cinqjours par semaine, pour les enfants, et 2 GyECo par fractionet par jour, cinq jours par semaine, pour les adultes. Le volumetumoral était traité par tous les faisceaux d’irradiation propo-sés à chaque séance pour les photons et par un à trois fais-ceaux par jour pour les protons. La durée médiane de l’irra-diation a été de 54 jours [45–119].

3.1. Vignette clinique du protocole actuel du CPO

Mme H, âgée de 68 ans a été prise en charge pour un chor-dome de la base du crâne opéré à deux reprises par voie nasaleet pariétoptérionale. La patiente a eu la pose de cinq billes enor dans le diploé externe de l’os du crâne (Fig. 1). Une ima-gerie recalée scanographie et imagerie par résonance magné-tique (IRM) a été utilisée pour délimiter, le volume tumoral

Tableau 1Contraintes de dose dans les organes critiques proches de la tumeur

Organes Dosemoyenne(GyECo)

Dosemaximale(GyECo)

Chiasma 54 56Nerfs optiques 54 56Oreilles internes 50 55Tronc cérébral antérieur 642 mm en arrière de la limite antérieureTronc cérébral médian 55Limite postérieure de la moitié géométriqueantérieureTronc cérébral postérieur 48La moitié géométrique postérieureMoelle antérieure 551 mm en arrière de la limite antérieureMoelle médiane 50Limite postérieure de la moitié géométriqueantérieureMoelle postérieure 45La moitié géométrique postérieure

GyECo : Gray équivalent Cobalt : 1 Gy photon = 1,1 Gy protons en effica-cité biologique.

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macroscopique (GTV), le volume anatomoclinique 1 (CTV1)correspondant au volume tumoral macroscopique (GTV) plusl’ensemble du clivus, les sinus caverneux et éventuellement7 mm dans les fosses nasales si le patient a été opéré par unevoie endonasale, le volume anatomoclinique 2 (CTV2), cor-respondant au volume précédent plus le volume préopéra-toire ou une marge de 5 mm ou moins en fonction des barriè-res anatomiques. Les volumes cibles prévisionnels photons(PTVph) et protons (PTVpr) étaient délimités automatique-ment à partir du CTV2 avec des marges tridimensionnellesrespectivement de 3 et 2 mm (Fig. 2 A–C). Au moment del’irradiation, le volume tumoral était de 26,8 cm3, avec desdimensions antéropostérieure, tranverse et craniocaudale, res-pectivement, de 45, 72 et 26 mm. L’irradiation par photons adélivré 45 Gy dans le PTVph par trois faisceaux non copla-naires (Fig. 3). L’irradiation par protons a délivré 26 GyECopar cinq faisceaux non coplanaires (Fig. 4). Jusqu’à la dosede 55 GyECo, le volume irradié était le volume cible prévi-sionnel protons (PTVpr). Un patch (la pénombre distale d’unfaisceau est en contact avec la pénombre latérale d’un second)a été utilisé deux fois (Fig. 5A–F). De 55 à 71 GyECo, ladose a été délivrée dans le CTV1. L’irradiation délivrait unedose quotidienne, de 1,8 Gy et 2 GyECo, cinq fois par semainerespectivement, pour les photons et les protons. Les dosimé-tries et les histogrammes dose–volume ont été calculés grâceau système de planification ISIS 3D (Fig. 6A–E).

3.2. Méthodes statistiques et surveillance

Les probabilités de survie globale et de survie sans réci-dive ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meyer. Lecontrôle local a été défini sur des arguments clinicoradiolo-giques : absence d’augmentation de la masse tumorale surune IRM, confirmée à trois mois et en l’absence de signescliniques suspects et caractéristiques. En cas d’une dissocia-tion clinicoradiologique, souvent se présentant sous la formede la réapparition de symptômes sans changement de l’ima-gerie, un contrôle IRM était fait à trois mois. En cas d’évolu-

tion radiologique, la progression a été considérée à la date del’apparition des signes cliniques. Les courbes ont été compa-rées par la méthode du Log-Rank (Mantel-Cox). L’analysemultifactorielle a été réalisée selon la méthode de Cox. Lescomparaisons de groupe de valeur ont été faites par le testnon paramétrique U de Mann-Whitney. Le seuil de significa-tion était de 0,05. Seuls les paramètres dont la valeur étaitsignificative lors de l’analyse unifactorielle ont été intégrésdans l’analyse multifactorielle. Les statistiques ont été effec-tuées avec le logiciel Statview 5.1 (SAS industries).

La durée médiane de surveillance clinique pour tous lesmalades était de 31 mois [0–87] (moyenne 33,5 mois), cellede la surveillance radiologique de 27 mois [0–86] (moyenne31,1 mois), celle des patients vivants était de 33 mois [0–87](moyenne 34,1 mois). Quarante-trois patients ont eu un suivisupérieur à 36 mois et 26 patients un suivi supérieur à 48 mois.Un patient a été perdu de vue immédiatement après la radio-thérapie. Tous les autres patients ont eu un examen cliniqueet une imagerie tous les six mois les cinq premières annéespuis annuellement, après la radiothérapie. Des examens com-plémentaires (audiogramme, examens ophtalmologique etendocrinien) étaient effectués régulièrement.

4. Résultats

La dose minimale délivrée dans le volume tumoral macros-copique (GTV) variait de 44,5 à 68,5 GyECo [médiane55,6 GyECo, moyenne 56,4 GyECo], représentant 65 à 99 %de la dose prescrite [médiane 83 %, moyenne 84 %]. La doseminimale délivrée dans 90 % du volume tumoral macrosco-pique (GTV) variait de 52 à 71,5 GyECo [médiane64,8 GyECo, moyenne 63,9 GyECo], représentant 84 à 105 %de la dose prescrite [médiane 96 %, moyenne 95 %]. La doseminimale délivrée dans 95 % du volume tumoral macrosco-pique (GTV) variait de 50 à 71 GyECo [médiane 62,7 GyECo,moyenne 62,4 GyECo], représentant 81 à 102 % de la doseprescrite [médiane 93 %, moyenne 93 %]. Le pourcentage devolume tumoral macroscopique entouré par l’isodose 90 %variait de 71 à 100 % [médiane 98 %, moyenne 95 %]. Lepourcentage de volume tumoral macroscopique entouré parl’isodose 95 % variait de 58 à 100 % [médiane 92 %, moyenne90 %].

4.1. Survie globale

Neuf patients sont décédés d’une évolution du chordomeet un de maladie intercurrente. Les taux de survie globale àdeux, quatre et cinq ans pour l’ensemble des patients étaientrespectivement de 94,3 % (± 2,5 %), 89,6 % (± 4,1 %) et80,5 % (± 7,2 %). L’analyse unifactorielle a mis en évidenceles facteurs pronostiques défavorables suivants : le dévelop-pement d’une récidive (p < 0,0001), un diamètre tumoralmaximal supérieur à 45 mm (p = 0,03), un volume tumoralsupérieur à 23 cm3 (p = 0,01), moins de 90 % du volumetumoral macroscopique (GTV) englobé dans l’isodose 95 %

Fig. 1. Bille en or de 2 × 0,8 mm implantée dans le diploé externe (croixrouge).Fig. 1. Fiducial marker (gold ball 0.8 × 2 mm sizes) in the outer skull bone.


de la dose totale prescrite (p = 0,02). L’âge, le sexe du patient,le nombre d’interventions chirurgicales avant l’irradiation, laqualité de la dernière chirurgie, l’indication de l’irradiation(première ou récidive), la dose totale, la dose minimale et la

durée de l’irradiation n’avaient pas d’impact significatif surla survie globale.

Après analyse multifactorielle, le contrôle tumoral localétait un facteur indépendant de pronostic favorable de la sur-

Fig. 2. Délimitation des régions cibles.ligne outremer : GTV, ligne jaune : CTV à haut risque, ligne bleue : CTV à faible risque, ligne rouge : PTV pour les protons, ligne blanche : PTV pour lesphotons, 2A : coupe coronale scanographie, 2B : coupe coronale remnographie, 2C : coupe sagittale reconstruite à partir de la scanographieFig. 2. Delineation of the target volumes.Aqua line: GTV, Yellow line: high-risk CTV, Blue line: low-risk CTV, Red line: proton PTV, White line: photon PTV, 2A: CT scan coronal slide, 2B: MRIcoronal slide, 2C: reconstructed sagittal slide from CT scan

Fig. 3. Distribution des trois faisceaux de photons (latéral droit et gauche etsupérieur).Fig. 3. Three photon beams arrangement (right and left lateral fields andsuperior fields).

Fig. 4. Distribution des cinq faisceaux de protons (2 couples pour former2 patchs, délivrant 10 GyECo chacun et un faisceau réduit oblique antérieurdélivrant 6 GyECo).Fig. 4. Five proton beams arrangement (2 patches fields delivering 10 Gyeach and one reduced anterior field).


vie globale (p = 0,005 ; RR : 21 IC95 % [2,2–200]). Les tauxde survie globale à cinq ans des patients dont la tumeur étaitcontrôlée localement et ceux dont la tumeur ne l’était pas,étaient respectivement de 98,5 % (± 2,5 %) et 52 % (± 15 %)(Fig. 7).

4.2. Contrôle local

Vingt-huit tumeurs ont rechuté localement.Aucune tumeurn’a rechuté sous forme métastatique. Dix-sept récidives se

sont développées dans un volume qui avait reçu plus de55 GyECo et neuf dans un volume qui avait reçu moins de55 GyECo dont trois dans les fosses nasales correspondant àla voie d’abord pour un prélèvement biopsique ou pour unechirurgie. Le site de deux récidives n’a pas pu être défini. Ledélai médian entre la fin de la radiothérapie et la rechute étaitde 26 mois [3–71]. Les taux de contrôle local à deux et quatreans pour l’ensemble des patients étaient respectivement de86,3 % (± 3,9 %) et 53,8 % (± 7,5 %). L’analyse unifacto-

Fig. 5. Double-faisceaux permettant la construction des patchs.1. La pénombre distale du faisceau long oblique postérolatéral gauche (5A) est en contact avec la pénombre latérale du faisceau court oblique postérolatéraldroit (5B) pour donner la distribution 5C.2. La pénombre distale du faisceau court oblique postérolatéral gauche (5D) est en contact avec la pénombre latérale du faisceau long oblique antérolatéralgauche (5E) pour donner la distribution 5F.Fig. 5. 2 fields to do a patch arrangement.1. Distal penumbra of the long left posterolateral field (5A) is in contact with the lateral penumbra of the short oblique posterolateral right field (5B) to producedose distribution in 5C.2. Distal penumbra of the short posterolateral left field (5D) is in contact with the lateral penumbra of the long oblique anterolateral left field (5E) to producedose distribution in 5F.


rielle a mis en évidence plusieurs facteurs de mauvais pro-nostic : une dose délivrée dans 95 ou 90 % du volume tumo-ral macroscopique inférieure à 95 % de la dose prescrite(respectivement, p = 0,016 et p = 0,036), une dose minimaledélivrée dans la tumeur inférieure à 56 GyECo (p = 0,03). Lesexe, l’âge du patient, la qualité de la dernière chirurgie, lenombre de chirurgies avant l’irradiation, le diamètre et levolume tumoral maximal, la dose totale et la durée de l’irra-diation n’étaient pas des facteurs pronostiques.

Après analyse multifactorielle, une dose minimale dans latumeur inférieure à 56 GyECo et moins de 95 % de la dosetotale prescrite dans 95 % du volume tumoral macroscopiqueétaient des facteurs indépendants de pronostic défavorabledu contrôle local (respectivement, p = 0,048 ; RR : 3,4 IC95 %

[1,01–11,8] et p = 0,042 ; RR : 2,3 IC95 % [1,03–5,2]). Lestaux de contrôle local à quatre ans des patients avec zéro ouun facteur de pronostic défavorable et ceux avec deux fac-teurs pronostiques défavorables étaient respectivement, de69,7 % (± 9,1 %) et 34,2 % (± 12,4 %) (Fig. 8).

4.3. Complications

4.3.1. Toxicité aiguëDurant l’irradiation et les six semaines qui ont suivi la fin

de l’irradiation, tous les patients ont décrit des effets secon-daires aigus classiques : une asthénie, une inappétence, uneépilation temporale et/ou frontopariétale transitoire, unérythème temporal modéré et parfois des nausées voire des

Fig. 6. Distribution de dose photons (45 Gy) (6A), protons (26 GyECo) (6B), dosimétrie totalisatrice, coronale (6C), sagittale (6D) et histogrammes dose–volume (6E).Fig. 6. Photons dose distribution (45 Gy) (6A), proton dose distributions (26 CGE) (6B), added total dose distribution in a coronal view (6C), sagittal view (6D)dose–volume histogram (6E).


vomissements. Tous ces symptômes ont été contrôlés par lestraitements appropriés. Il n’a pas été rapporté d’effet aigugrave nécessitant l’interruption de l’irradiation.

4.3.2. Toxicité tardive

Quarante-deux patients ont souffert d’une ou de plusieurscomplications. Le délai médian d’apparition des complica-tions était de huit mois [2–43]. Huit patients ont souffert detroubles de la vision, cinq, d’une baisse de la vision unilaté-rale de moins de 5/10, deux patients, d’une perte de vision deplus de 5/10 et un patient diabétique a eu une cécité d’originechiasmatique huit mois après la fin de l’irradiation alors que

le chiasma avait reçu une dose totale inférieure à 48 GyECo.Onze patients ont souffert de troubles neuropsychiques clini-ques :• un de somnolence chronique ;• trois de dépression longue et invalidante ;• six d’amnésie dont un cas d’amnésie antérograde nécessi-

tant l’aide d’une tierce personne et un patient est devenugrabataire.Aucun de ces patients n’avait de signe de nécrose ou de

leucoencéphalopathie radique. Un cas de nécrose temporalebilatérale asymptomatique a été diagnostiqué sur l’imageriede surveillance. Les lobes temporaux avaient reçu une dosemaximale inférieure à 30 GyECo. Vingt et un patients se sontplaints d’une baisse de l’acuité auditive avec ou sans altéra-tion de l’audiogramme vocal. Dans 16 cas, l’atteinte était uni-latérale et dans cinq, bilatérale. Dans un cas de bilatéralité,un appareillage a été nécessaire. De plus, 16 cas d’altérationde la fonction hypophysaire ont été mis en évidence, dansneuf cas, il s’agissait d’une insuffisance antéhypophysairecomplète, dans huit cas, incomplète (axe thyréotrope : 2 cas,axe corticotrope : 3 cas, axe gonadotrope : 1 cas, 2 cas nonprécisés) et dans un cas, il s’agissait d’une hyperprolactiné-mie. Par ailleurs, un patient a eu pendant six mois un signe deLhermitte transitoire.

5. Discussion

En 1856, Virchow a décrit pour la première fois une tumeurdu clivus constituée de cellules « physaliphores ». En 1858,Müller a retrouvé des similitudes histologiques avec les cel-lules de la notochorde embryonnaire dont le principal tissudérivé est le nucleus pulposus des disques intervertébraux.Mais ce n’est qu’en 1894 que Ribbert et Steiner ont confirmépar des arguments histologiques et expérimentaux les idéesde Müller : ponctionnant les restes de la notochorde d’un dis-que intervertébral de lapin, ils ont pu observer une proliféra-tion cellulaire qui reproduisait l’image histologique des chor-domes décrits par Müller. À noter toutefois, qu’au niveaurachidien, le chordome se développe dans les vertèbres et neprend jamais naissance dans les disques intervertébraux.

5.1. Épidémiologie et localisation

Cette tumeur touche principalement le sexe masculin,comme le confirme notre série avec une prédominance mas-culine de 60 %. Les chordomes des vertèbres cervicales appa-raissent plus précocement que les chordomes céphaliques, res-pectivement à 35 et 53 ans dans notre série, et classiquementplus tôt que les chordomes sacrococcygiens [15]. Cette tumeurse développe essentiellement aux deux extrémités de l’axecraniorachidien. D’après Dahlin, 50 % des chordomes ontune localisation sacrococcygienne, 37 % sont situés à la basedu crâne. De plus, la tumeur peut atteindre par ordre décrois-sant de fréquence le rachis cervical, lombaire et thoracique[15]. Dans notre série, les atteintes du rachis cervical repré-

Fig. 7. Courbe de survie globale des patients atteints de chordomes en fonc-tion du contrôle local (p < 0,0001).Fig. 7. Overall survival curves according to local control (P < 0.0001).

Fig. 8. Courbe de contrôle local des patients atteints de chordomes en fonc-tion du nombre de facteurs de mauvais pronostic, zéro ou un (moins de 95 %de la dose totale prescrite dans 95 % du GTV ou dose minimale ≤ 56 GyECo)et deux (moins de 95 % de la dose totale prescrite dans 95 % du GTV et doseminimale ≤ 56 GyECo) (p < 0,004).Fig. 8. Local control curves of patients presenting chordoma according tothe number of unfavorable prognostic factor, none or one factor (less than95% of the GTV encompassing by the 95% isodose line or maximaldose < 56 CGE) or 2 factors (less than 95% of the GTV encompassing bythe 95% isodose line and maximal dose < 56 CGE).


sentaient 12 % des patients. Au niveau de la base du crâne, lechordome s’étend le long du clivus, vers les sinus caverneuxet la selle turcique ; en arrière vers l’angle pontocérébelleuxet vers le tronc cérébral, qu’il repousse dans un premier temps,envahit dans un second temps après avoir franchi la dure-mère. Au niveau cervical, la tumeur touche fréquemmentl’ensemble du corps vertébral, puis s’étend vers les pédiculesvertébraux et peut comprimer voire infiltrer la moelle en pas-sant alors par les trous de conjugaison.

5.2. Anatomopathologie et cytogénétique

Le chordome est une tumeur lobulée, en général bien sépa-rée des tissus mous avec lesquels elle est en contact par unepseudocapsule. La limite avec l’os est plus floue. L’aspectmacroscopique est gélatineux, mucoïde ou blanchâtre. Laconsistance de la tumeur peut être molle et friable par endroit.La forme histologique typique est caractérisée par les cellu-les physaliphores, avec un cytoplasme éosinophile et vacuo-laire. La présence de secteurs sarcomateux retrouvés initia-lement ou lors d’une récidive est un élément de pronosticdéfavorable. Sur le plan anatomopathologique, les chordo-mes chondroïdes ont été décrits et ont été considérés commedes tumeurs plus indolentes que les autres types de chordo-mes [9,28]. Cependant, d’autres auteurs ont réfuté ces cons-tatations, d’autant plus que la différenciation histopathologi-que entre les chordomes chondroïdes et les chondrosarcomesn’est pas aisée. Rosenberg et al. ont observé 37 % de fauxdiagnostics de chordome, corrigés en chondrosarcome sur unerelecture de 200 résultats anatomopathologiques [50]. Les étu-des immunohistochimiques ont une grande importance pourdifférencier les chordomes et les chondrosarcomes, principa-lement dans la localisation sphénoïdale. Rosenberg et al. onttrouvé que les chordomes étaient positifs pour la cytokéra-tine, l’EMA (Antigène de membrane épithélial) et l’ACE(antigène carcinoembryonaire) alors que les chondrosarco-mes ne l’étaient pas. Les deux types de tumeur étaient posi-tifs pour la vimentine et la protéine S-100 [49]. Ces critèresimmunohistochimiques permettent de différencier ces typestumoraux en dehors de certains critères cytologiques parfoiscaractéristiques. La différenciation entre un chordome et unemétastase de carcinome à cellules claires du rein n’est pastoujours facile.

Les études cytogénétiques sont rares dans les chordomes[14,16,20,38]. Il a été montré dans les chordomes typiquesou chondroïdes que la moitié environ des tumeurs avait desanomalies du caryotype sans que ce facteur semble interféreravec le pronostic tumoral [14,38]. Les études cytogénétiquesont montré une perte des chromosomes 3, 4, 10, 13 [37], 18[52], et la présence de l’isochromosome 1q, qui était le résul-tat de la perte de 1p et la duplication de 1q [52]. Il a été aussiobservé des translocations diverses. La plupart de ces aber-rations ont été observées sur des tumeurs récidivantes. Deuxhypothèses ont été proposées : apparition des aberrations chro-mosomiques lors de l’évolution du chordome ou consé-quence de l’irradiation [52]. Il a été noté que les anomalies

observées sur le chromosome 13 correspondaient souvent ausite du gène du rétinoblastome [20]. Cependant, ces observa-tions n’ont eu, à ce jour, aucune implication clinique ni thé-rapeutique.

5.3. Le traitement des chordomes

Le traitement chirurgical des chordomes de la base du crânereste un défi pour les neurochirurgiens, même avec le déve-loppement de la microchirurgie. Une exérèse macroscopique-ment complète est obtenue dans 62 à 79 % mais l’imageriepostopératoire révèle souvent des reliquats [23,24,36]. Mêmedans les cas où cette exérèse semble être complète, les tauxde rechute sont élevés, de l’ordre de 12 à 60 % [24,36,63].Cependant, la plupart des auteurs s’accordent pour conclureque l’intervention chirurgicale est primordiale dans la priseen charge des patients [1,56,57]. Il semble cependant qu’unelongue histoire chirurgicale soit associée à un plus grand ris-que de rechute [9,23,24,36]. La chirurgie peut être source decomplications. Les plus fréquentes sont les atteintes des nerfsdes paires crâniennes, rapportées jusqu’à 80 % des patientsopérés. Une fuite de liquide céphalorachidien est observéejusqu’à 30 % des cas, associée dans 10 % à une méningitebactérienne [24]. Dans leur série, Colli et al. ont rapporté que28,6 % des patients ont eu un déficit d’un nerf crânien défi-nitif et 22,2 % un déficit transitoire. Une résolution des trou-bles des nerfs des paires crâniennes était plus fréquente pourles IIIe, Ve et VIIe paires crâniennes [14].

5.4. Survie des patients atteints de chordome

La durée moyenne de survie des patients non traités etatteints d’un chordome est estimée à 28 mois après l’appari-tion des symptômes [36]. Le délai de récidive après chirur-gie, suivie ou non d’une irradiation, varie de deux à trois ans,mais peut atteindre dix ans [2,5–9,12,21,36]. Dans notre série,le délai médian de rechute est de 26 mois pour les chordomesde la base du crâne et 13 mois pour les chordomes cervicaux.Cela s’explique aisément en considérant que la plupart desrécidives ont eu lieu : soit dans des volumes où la dose étaitinférieure ou égale à 55 GyECo, dans une région tumoraleproche d’un organe critique et volontairement « sous-dosée » ; soit sur une voie opératoire non irradiée préventi-vement à titre systématique car elle n’était pas considéréecomme une région à risque de récidive, par exemple la voied’abord endonasale.

Les taux de survie et de contrôle local de la série actuellesont comparables à ceux des séries pour lesquelles des fais-ceaux de particules ont été utilisés (Tableau 2). Les résultatssont aussi très proches de ceux décrits par Debus et al., avecune technique de radiothérapie en conditions stéréotaxiquespar photons d’accélérateur linéaire. Les taux de contrôle localà deux et cinq ans étaient respectivement de 82 et 50 %, ceuxde survie globale respectivement de 97 et 82 % [19]. Les dosesmédianes délivrées dans la série de Debus et al. et la notreétaient comparable, respectivement 66,6 Gy et 67 GyECo.


Les résultats présentés par l’équipe de Darmstadt, qui pro-pose une irradiation par ions légers de 60 GyECo en 20 séan-ces sont encourageants mais n’ont pas encore le recul suffi-sant pour qu’une conclusion définitive soit possible [17,54].

5.4.1. Les facteurs pronostiques de la survieet du contrôle local

Les facteurs pronostiques de la survie globale ou ducontrôle local sont multiples. La discussion de chacun peutpermettre de proposer une conduite à tenir devant les chor-domes de la base du crâne et du rachis cervical haut.

5.4.1.1. L’âge. L’âge semble avoir un rôle important dans lepronostic des chordomes [8,10,13,36]. Les chordomes del’enfant sont agressifs. Ils ont une forte activité mitotique,une hypercellularité et un pléomorphisme différent de celuides adultes. Le risque de dissémination à distance serait aussiplus important chez les enfants atteints d’un chordome quechez les adultes [13]. Dans une revue de la littérature, Borbaet al. ont rapporté que les enfants de moins de cinq ans avaientune évolution particulièrement sombre [10]. Cependant, dansune autre série, Benk et al. ont conclu qu’il n’y avait pas dedifférence entre les patients jeunes et les adultes [8]. Pour lesadultes, le pronostic semble aussi différent en fonction desclasses d’âge. Forsyth et al. ont observé des taux de survieglobale à cinq et dix ans de 75 et 63 % pour les patients demoins de 40 ans et de 30 et 11 % pour les patients plus âgés[23]. Dans notre série, après analyse multifactorielle, l’âgen’était pas un facteur pronostique de la survie globale. Il estpossible que l’âge ne soit que la traduction des possibilitéschirurgicales, en effet, dans notre série, les âges moyens despatients pour lesquels la dernière intervention était une exé-rèse complète, incomplète ou uniquement une biopsie, étaientrespectivement de 50, 49 et 64 ans (p = 0,053).

5.4.1.2. Le sexe. Dans notre série, le sexe des patients n’estpas un facteur pronostique ni pour la survie globale ni pour lecontrôle local. L’étude du MGH (Massachusetts General Hos-pital) a montré que les taux de contrôle local des hommesétaient meilleurs que ceux des femmes. En effet, les taux decontrôle local à cinq ans et à huit ans étaient respectivementde 81 et 75 % et 65 et 17 % (p = 0,035 et p = 0,01) [59,60].L’équipe du LLUMC (Loma Linda University Medical Cen-ter) a également rapporté un pronostic moins favorable pourles femmes atteintes de chordome mais sans différence sta-tistiquement significative. Halperin et al. qui ont étudié tou-tes les hypothèses expliquant ces différences, ont conclu qu’ils’agissait probablement d’un artefact statistique [27].

5.4.1.3. Les dimensions tumorales. Dans de nombreusesséries, la taille tumorale est un facteur pronostique de la sur-vie globale ou du contrôle local [6,9,47]. Dans notre série, lediamètre maximal tumoral était un facteur pronostique de lasurvie globale mais pas du contrôle local. Cependant, le dia-mètre maximum moyen et le volume tumoral macroscopique(GTV) moyen étaient supérieurs pour les tumeurs qui ont réci-divé que ceux des tumeurs qui n’ont pas récidivé, respective-ment, 49 et 46 mm (p = 0,6), et 36 et 29 mL (p = 0,4). Cesdimensions ne semblent pas liées à la qualité d’exérèse quin’était pas un facteur pronostique de rechute ni de survie glo-bale. Quatre rechutes ont été observées chez les 16 patients(25 %) dont la dernière exérèse était complète contre 24 chezles 84 patients (29 %) opérés incomplètement (p > 0,9). Lefait que les tumeurs les plus volumineuses rechutent plus fré-quemment pourrait être lié soit à la proximité des organes àrisque ne permettant pas de délivrer la dose prescrite danstout le volume cible [31] ; soit à la difficulté de délivrer unedose homogène dans les volumes cibles de grande taille [60].Ainsi, dans notre étude, l’analyse multifactorielle du contrôle

Tableau 2Taux de survie global et sans rechute des patients traités pour un chordome par des hadrons

Séries Nombre depatients

Type de radiothérapie Dose (GyECo) Durée de surveillance(mois)

Taux de survie Taux de survie sansrechute

Austin-Seymour etal. 1989 [6]

68 Protons ± photons Médiane : 69Moyenne : 69(56,9–75,6)

Médiane : 34Moyenne : 41(17–152)

5,10 ans82 %, 58 %

Benk et al. 1995 [8] 18a Protons ± photons Médiane : 69(55,8–75,6)

72 (19–120) 4,5 ans68 %

5 ans78 %

Berson et al. 1988[9]

45 Protons ± photons (59,4–80) 33 patients > 1 an 5 ans62 %

5 ans59 %

Castro et al. 1994[12]

80 Ions hélium Moyenne : 65(60–80)

Médiane 51 (4–191) 5 ans75 %

5 ans63 %

Hug et al. 1999 [31] 58 Protons ± photons Moyenne : 70,7(64,8–79,2)

Moyenne : 33 (7–75) 3,5 ans97 %, 79 %

3,5 ans67 %, 59 %

Munzenrider et al.1999 [39,40]

621 Protons ± photons (66–83) Médiane : 41 (1–254) 5,10 ans80 %, 54 %

5,10 ans73 %, 54 %

Schultz-Ertner et al.2004 [55]

54 Ions carbone 60 Moyenne : 20 (3–54) 3 ans :91 %b

3 ans81 %

Igaki H et al. 2004[32]

13 Protons ± photons Médiane 72 (63–95) Médiane : 69,3(14,6–123,4)

5 ans66,7 %

5 ans42 %

Série présentée 100 Protons + photons Médiane : 67(60–71)

Médiane : 31 (0–87)Moyenne : 33,5

2,5 ans94,3 %, 80,5 %

2,4 ans86,3 %, 53,8 %

a Enfants.b Chordomes et chondrosarcomes réunis.


local montre que la dose minimale dans le volume cible tumo-ral et le volume tumoral englobé dans l’isodose 95 % sont lesfacteurs pronostiques les plus importants. Ces deux facteurssont liés aux contraintes induites par la taille du volume cibletumoral et la proximité d’organes sains à risque. Les facteursdosimétriques pronostiques du contrôle local retrouvés dansnotre étude confirment ceux rapportés par l’équipe de Boston[60].

5.4.1.4. La dose. Quels que soient les rayonnements utilisés,le rôle de la dose dans le contrôle local des chordomes a étéclairement démontré. En effet, sur 26 rechutes, le groupe deBoston a observé six rechutes apparues dans un volume quiavait reçu une forte dose et 15 dans un volume qui avait reçuune dose réduite du fait des contraintes imposées par les orga-nes critiques [5]. Dans notre série, certaines récidives ont eulieu dans le volume qui avait reçu 67 GyECo. Il a par consé-quent été décidé d’augmenter la dose d’irradiation dans levolume tumoral jusqu’à une dose de 71 GyECo, correspon-dant à la dose nominale initialement choisie par le centre deprotonthérapie de Boston.

5.4.1.5. Les volumes à irradier. Dans notre série, des rechu-tes ont été observées le long des voies opératoires (fossesnasales) ou dans le clivus à distance de la tumeur initiale. Larechute le long des voies opératoires a été décrite depuis long-temps. De nombreux auteurs ont rapporté des cas de réense-mencement au niveau des voies nasales [3,21,22,31]. La voied’abord chirurgicale d’exérèse ou de biopsie et la totalité duclivus doivent, par conséquent, être irradiées. Au centre deprotonthérapie d’Orsay, il a été choisi de délivrer une doseégale à celle actuellement délivrée dans le volume tumoralmacroscopique (GTV) (71 GyECo). Cependant, les volumesdans lesquels il existe un risque de récidive par essaimagerestent difficiles à appréhender. Ces rechutes semblent évo-luer plus rapidement que les tumeurs primitives. Elles peu-vent se développer à distance du clivus, notamment au niveaudes vertèbres cervicales (C1 ou C2), sans qu’elles puissentêtre différenciées d’une extension métastastatique. Certainschirurgiens ont suggéré un effet de « drop-cells » [3,4]. Cesconstatations posent le problème de la définition du volumecible anatomoclinique à irradier qui ne dépend pas seulementde l’extension naturelle de la maladie mais aussi de la chirur-gie effectuée.

5.4.1.6. La dose aux organes critiques. La dose tolérée partous les organes critiques n’est pas clairement établie. Il n’estpas acceptable de prendre un quelconque risque sur les orga-nes comme le chiasma, la moelle ou le tronc cérébral. Notreexpérience a toutefois montré que les complications médul-laires pour une dose de 55 GyECo en avant de la moelle étaienttrès faibles (1 cas de syndrome de Lhermitte transitoire).D’autres auteurs ont fait la même constatation [34]. Surl’ensemble des 100 patients, nous n’avons constaté aucunecomplication du tronc cérébral, bien que nous ayons délivrédes doses jusqu’à 63 GyECo en avant du tronc. Au niveau du

chiasma, une seule complication a été observée après une doseinférieure à 50 Gy. Aussi, devant l’absence de complications,nous avons proposé d’augmenter la dose de 2 à 4 GyECodans certains organes critiques (2 GyECo dans le chiasma et4 GyECo dans un nerf optique) (par rapport aux doses décri-tes dans le Tableau 1). Dans les protocoles d’augmentationde dose dans la tumeur entrepris dans les essais du MGH, lesdoses limites dans les organes critiques étaient aussi augmen-tées [34]. En effet, pour des tumeurs de même volume, lepourcentage de volume tumoral englobé dans l’isodose 95 %peut passer de 99 % en cas de tumeur à distance du chiasmaoptique à 86 % en cas de tumeur au contact du chiasma. Ainsi,l’indication d’une augmentation de dose avec les protons n’estenvisageable que si la tumeur reste à distance des organescritiques ou si la dose dans ceux-ci est augmentée. Afin dedégager le tronc cérébral de la tumeur, certaines équipes chi-rurgicales effectuent plusieurs interventions pour obtenir uneréduction tumorale optimale [11], associée ou non à un com-blement de la perte de substance par l’interposition de graisse.Cependant, certains auteurs ont suggéré que cette techniquepourrait favoriser le risque d’ensemencement des greffons [3].

5.4.1.7. Les complications. Relativement peu de complica-tions ont été rapportées avec l’irradiation exclusive par pro-tons ou associée à une irradiation par photons. Santoni et al.ont étudié les complications temporales chez 96 patients trai-tés par irradiation avec protons pour un chordome ou un chon-drosarcome. Les probabilités de complications à deux et cinqans étaient de 8 et 13 %. Le sexe masculin était un facteurpronostique défavorable dans les analyses unifactorielles etmultifactorielles sans que la cause soit bien comprise [51].Glosser et al. ont étudié les fonctions neuropsychiques chez17 patients qui ont reçu une irradiation jusqu’à des doses de66 GyECo pour des tumeurs de la base du crâne. Ils n’ontobservé aucun effet secondaire cognitif précoce ou tardif nide nécrose temporale chez les patients qui n’avaient pas derécidive. Certains patients ont cependant souffert de troublesréactionnels transitoires sous forme de dépression ou d’anxiété[25]. Debus et al. ont étudié la tolérance du tronc cérébralchez 367 patients traités pour un chordome ou chondrosar-come. Ils ont noté 17 cas de toxicité attribuables à l’irradia-tion. Le taux de complication à dix ans était de 12 % et l’inter-valle moyen d’apparition de dix mois. Quatre-vingt-dix pourcent des patients souffraient de ces troubles dans les trois ans.Les facteurs pronostiques de cette complication étaient lenombre d’intervention chirurgicale antérieure à l’irradiation,une dose d’irradiation supérieure à 60 GyECo dans plus de0,9 cc de tronc cérébral et un antécédent de diabète [18]. Wen-kel et al. ont rapporté un cas de nécrose du tronc cérébral sur45 patients traités par irradiation par protons pour un ménin-giome. Cependant, la dose reçue par le tronc était supérieureà celle que préconisait le protocole de traitement [64]. Marucciet al. ont rapporté 13 complications de grade 1–2 et quatrecomplications de grade 3 au niveau de la moelle pour desdoses au centre et à la surface de la moelle de, respective-ment, 55 à 58 GyECo et 67 à 70 GyECo. Dans cette série,


seul le nombre d’intervention chirurgicale avant l’irradiationétait un facteur pronostique de complications [34].

Munzenrider et Liebsch ont rapporté un taux de compli-cations endocriniennes de 40 % [39]. Slater et al. ont montréque ces complications apparaissaient entre 14 et 45 mois aprèsl’irradiation et que chez 50 % des patients s’est développéeune complication endocrinienne, la dose délivrée dans l’hypo-physe était supérieure à 67,6 GyECo [58]. Dans notre série,16 patients ont souffert d’une insuffisance antéhypophysairequi a nécessité une opothérapie substitutive, neuf d’entre euxont souffert d’une insuffisance totale. Toutefois, le taux decomplication était lié à la dose jusqu’à 60 GyECo ; au-delàde cette dose, le risque de complication semblait diminuer.Or ces fortes doses étaient délivrées dans les cas où la tumeur,non seulement était au contact de l’hypophyse, mais aussienglobait la selle turcique. Une résistance de l’hypophyse àl’irradiation pourrait s’expliquer par le développement d’unevascularisation de substitution secondaire à la compressiontumorale chronique. Cependant, Pai et al. ont rapporté pourdes patients traités pour des tumeurs de la base du crâne avecdes protons, des taux à cinq et dix ans, respectivement, de72 et 84 % d’hyperprolactinémie, 30 et 63 % d’hypothyroï-die, 29 et 36 % d’hypogonadisme, et 19 et 28 % d’hypoadré-nalisme. Les doses supérieures à 50 GyECo dans la tige pitui-taire et 70 GyECo dans la glande hypophysaire semblaientdes facteurs de risque de complications [48].

Les voies optiques sont aussi des organes radiosensiblessouvent à proximité ou au contact de la lésion tumorale.Habrand et al. ont montré que le taux de complication visuelleétait de l’ordre de 10 % pour une dose de 55 GyECo et deplus de 20 % pour des doses délivrées aux nerfs optiques ouau chiasma optique supérieures à 60 GyECo [26]. Dans unerevue des complications optiques de l’irradiation, Kim et al.ont observé que la technique du « patch » était un facteur derisque important si le contact des deux faisceaux était effec-tué à proximité immédiate des nerfs optiques ou du chiasmaoptique [33]. Le patch est l’association de deux ou plusieursfaisceaux, dont la pénombre distale d’un ou de deux fais-ceaux est en contact avec la pénombre latérale d’un autre fais-ceau. À la jonction, une recoupe est possible avec apparitiond’un point chaud, d’autant plus dangereux que s’ajoute l’effetbiologique relatif (EBR) dans la chute du pic de Bragg quipeut passer de 1,1 à 1,8. Wenkel et al. ont rapporté quatrecomplications oculaires secondaires à un surdosage des voiesoptiques [64]. Le choix des faisceaux au centre de protonthé-rapie d’Orsay a pris en compte cette constatation dès le pre-mier patient traité. Cependant, dans notre série, un patient aeu une nécrose du chiasma sans que la dose délivrée danscelui-ci explique la complication (48 GyECo) [46].

La perte auditive radio-induite est une complication sou-vent décrite. Cependant, les critères sont rarement définis[30,39,53,62]. En effet, dans notre série, nous avons préféréconserver une évaluation probablement pessimiste en incluantà la fois les plaintes des patients et les altérations de l’audio-gramme, isolées ou associées, alors que la corrélation n’estpas parfaite. Schoenthaler et al. ont montré que pour 2/3 des

patients qui ont souffert d’une perte auditive, l’oreille interneavait reçu une dose d’irradiation supérieure à 62,7 GyECo[53]. Dans notre série, un seul patient a souffert d’une dimi-nution de l’audition nécessitant un appareillage.

Munzenrider et Liebsch ont estimé que la probabilité deparalysie des nerfs crâniens augmentait de 1 % à 62 GyECo à5 % à 72 GyECo [39]. Urie et al., qui ont utilisé un systèmede planification en trois dimensions, ont étudié les complica-tions nerveuses chez 27 patients et 594 structures nerveusesdélinéées. Ils ont retrouvé seulement 17 souffrances nerveu-ses chez cinq patients. Le risque de complication était de 1 %à 60 GyECo et de 5 % à 70 GyECo [62].

6. Conclusion

L’irradiation par protons permet de délivrer des dosesimportantes au sein des chordomes de la base du crâne et durachis cervical haut. L’homogénéité de la dose délivrée dansle volume tumoral a un impact significatif sur le contrôletumoral local. Deux éléments peuvent améliorer la distribu-tion de la dose dans le volume cible tumoral. Le premier estun acte chirurgical de réduction tumorale qui doit être systé-matiquement rediscuté de façon multidisciplinaire lorsque latumeur est en contact avec les organes à risque afin d’obtenirun espace libre entre les structures à risque et le volume cibleà irradier afin de réduire les zones de « sous-dosage » tumo-ral proches des organes à risque. Le second est lié à la tolé-rance des organes critiques de voisinage, qui semble permet-tre d’envisager une augmentation des doses limites.

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Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine. One hundred patients irradiated by a 3D...

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