CAPITOLUL 2. FLUROCHINOLONELE

2.1 DESCRIERE

Chinolonele sunt un grup relativ numeros şi în continuă creştere de compuşi sintetici bazaţi

pe nucleul 4-chinolonic. Termenul “chinolone” se referă la compuşi chimioterapici

antibacterieni sintetici extrem de potenţi , fiind numele primei generaţii a acestor compuşi ,

generaţie care a apărut dintr-o incercare de a crea o formă sintetică de clorochină. Aceasta a

fost descoperită în 1934 de Hans Andersag în Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind

folosită pentru tratamentul malariei în al doilea război mondial.

Fig.2 Structura de bază a chinolonelor ( 28 )

Prima chinolonă a fost acidul nalidixic , descoperit în 1962 de către George Lesher şi

colaboratorii săi , într-un distilat , încercând să sintetizeze , de asemenea , clorochină. Prima

generaţie conţine şi acidul pipemidic , acidul oxolinic şi cinoxacinul , introduse în terapia

clinică în anii ’70. ( 1 ) Folosirea acestora a cunoscut un regres major datorită dezvoltării

rapide a rezistenţei bacteriene şi a efectelor adverse pe sistemul nervos central relativ

frecvente şi severe. Eforturi intense au fost făcute pentru producerea de compuşi cu proprietăţi

asemenătoare şi acest fapt a cunoscut un avânt considerabil odată cu introducerea fluorului (F)

în poziţia 6 a moleculei , ceea ce a adăugat potenţă mai mare şi spectru de acţiune mai larg.

Ca rezultat grupul conţine acum două familii de compuşi : 4-chinolonele ( numite şi

chinolone “ vechi ”) şi fluorochinolone ( cele “noi” sau “moderne”) , deşi toţi compuşii sunt

denumiţi , cel puţin în literatura anglo-saxonă , chinolone. (15)

Fluorochinolonele pot la rândul lor să fie împărţite în patru grupe :

monofluorinate : din care cei mai studiaţi sunt compuşii 6-fluorinaţi , de tipul

flumechinului ; acest compus diferă de predecesori prin activitatea împotriva

P.aeruginosa

6-fluoro-7-piperazil : este cea mai largă grupă , cele mai cunoscute fiind

ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , levofloxacin (izomerul L al

ofloxacinului)

polifluorinaţi: compusul cel mai studiat din această grupă fiind fleroxacin

derivaţi nafteridinici: aceştia contin un substituent pirolidinil- în poziţia 7 ,

reprezentanţi fiind clinafloxacin şi tosufloxacin.

Tabel I. Principalele fluorochinolone utilizate în terapie (17)

2.2 MECANISM DE ACŢIUNE

Toate chinolonele acţionează prin inhibarea activităţii enzimatice a ADN-girazei

(topoizomeraza) ce are rol de superrasucire negativă a ADN dublu catenar , deci inhibă

replicarea , enzimele mamiferelor nefiind susceptibile la acţiunea grupului ( 6 ). Celulele

eucariote nu conţin giraze. Totuşi s-a identificat o enzimă cu mecanism asemănător , ADN

topoizomeraza II care previne superspiralarea în cursul replicării ( 9 ). La concentraţii mari

(care blochează sinteza ARN ) şi în prezenţa inhibitorilor sintezei ARN sau ai sintezei

proteinelor , activitatea antibacteriană a unor fluorochinolone este redusă , deşi inhibarea

replicării nu este afectată. Aceasta sugerează că doar blocarea ADN-girazei nu atrage după

sine moartea celulară.

Într-adevăr , trei mecanisme au fost identificate pentru activitatea bactericidă :

mecanismul A este primul recunoscut şi este comun tuturor compuşilor , fiind

singurul întâlnit la chinolonele “vechi”. Acesta este dependent de diviziunea celulară

şi de transcripţie şi translaţie , fiind inhibat de rifampicină (antibiotic ce inhibă ARN-

polimeraza) şi cloramfenicol (inhibitor al sintezei proteice ).

Mecanismul B este întânit numai la ciprofloxacin şi ofloxacin şi nu este inactivat de

prezenţa antibioticelor amintite la punctul precedent , ceea ce sugerează că este

independent de diviziunea celulară , de transcripţie şi translaţie.

Mecanismul C care a fost identificat în studii cu norfloxacin , se realizează tot pe

celula care nu se află în diviziune , dar este dependent de sinteza ARN , respectiv

sinteza proteinelor.

Existenţa acestor trei mecanisme poate explica de ce reprezentanţii noii generaţii sunt mai

potenţi decât compuşii originali (6;15 ) .

Fluorochinolonele prezintă , aşa cum s-a arătat în numeroase studii , un efect post-antibiotic

(EPA) prelugit la concentraţii variind între 1x concentraţia minimă inhibitorie (CMI) şi de 10

ori valoarea acesteia. Durata EPA pentru bacteriile Gram negative tinde să fie mai mare decât

pentru cele Gram pozitive ( până la 4ore , respectiv 2 ore ) . Cu toate acestea , durata pare să

varieze în limite largi , potrivit concentraţiilor compusului studiat , durata expunerii la acesta ,

specia bacteriană şi metoda de determinare a EPA ( 15 ) .

2.3 ACTIVITATE ANTIBACTERIANĂ

Chinolonele vechi prezintă un spectru de activitate relativ larg comparativ cu alte

clase de antibiotice. Acestea au o potenţă relativ bună pentru o varietate mare de

Enterobacteriaceae ca şi pentru Haemophilus influenzae şi Neisseria spp. Au activitate

slabă sau inexistentă asupra bacililor Gram negativi aerobi nonfermentativi

( Pseudomonas aeruginosa ) şi asupra Acinetobacter spp. , anaerobi şi bacili Gram

pozitivi.

Manipularea structurii de bază 4-chinolonică a permis crearea succesivă de compuşi

atât cu potenţă cât şi cu spectru de activitate mai mari. CMI ale compuşilor 6-fluorinaţi

sunt de până la 100 ori mai mici decât ale acidului nalidixic , de exemplu , asupra

Enterobacteriaceae , Aeromonas spp , Yernisia spp. ( ambele familii fiind bacili Gram

negativi , facultativ anaerobi) , Campylobacter spp. ( bacili Gram negativi microaerofili ) ,

Haemophilus influenza , Neisseria spp. şi Moraxella catarrhalis (coci Gram negativi

aerobi ). Spre deosebire de compuşii nefluorinaţi , fluorochinolonele sunt active şi pe

Pseudomonas aeruginosa , deşi alte specii Gram negative aerobe non-fermentative , cum

sunt unele subspecii non-aeruginoase de Pseudomonas , Acinobacter spp. , şi

Sternotrophomonas maltophilia sunt în general mai puţin sensibile ( 10; 15 ).

Fluorochinolonele au activitate bună împotriva tulpinilor de Staphilococcus aureus

(atât cele sensibile la meticilină , cât şi cele meticilino-rezistente) şi a celor de

Staphilococcus epidermidis , dar majoritatea agenţilor disponibili la ora actuală sunt

inactivi pe alte specii Gram pozitive , de exemplu Streptococcus spp. , Enterococcus spp.

şi Listeria monocytogenes , valoarea concentraţiilor minine inhibitorii la care 90% dintre

tulpini sunt omorâte ( CMI90 ) fiind apropiate sau chiar peste concentraţiile serice maxime

realizabile ( 16 ; 22) .

Mai mulţi agenţi patogeni intracelulari între care Legionella spp. , Mycoplasma

pneumoniae , Mycoplasma hominis , Ureaplasma urealyticum , Chlamydia pneumoniae şi

C.trachomatis , Coxiella burnetti şi Brucella spp. sunt susceptibile la un număr de

fluorochinolone , iar unii compuşi sunt activi şi pe Mycobacterium tuberculosis ,

Mycobacterium kansasii , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium xenopi (ultimele

trei ne-tuberculoase ) şi unele tulpini de Mycobacterium chelonae . Activitatea tuturor

agenţilor împotriva Mycobacterium avium şi Mycobacterium intracellulare care formează

complexul M.avium (CMA) este în general slabă. (1; 4 ; 6; 10 )

Majoritatea fluorochinolonelor exercită activităţi minime pe bacilii anaerobi şi nu au

activitate antifungică , dar există dovezi că Plasmodium falciparum are susceptibilitate in-

vitro ( 15 ) .

Ciprofloxacin s-a dovedit a fi cel mai potent pe bacilii Gram negativi , iar

sparofloxacin cel mai activ pe Gram pozitivi , anaerobi şi mycobacterii.

Agenţii fluorinaţi sunt rapid bactericizi împotriva majorităţii speciilor sensibile ,

concentraţiile minime bactericide (CMB ) depăşind de obicei de aproximativ 4 ori CMI.

Se pare că totuşi mecanismul bactericid este bifazic : medicamentele au o singură

concentraţie la care prezintă efect bactericid maxim şi concentraţii mai mici sau mai mari

decât aceasta la care efectul bactericid este diminuat ( 6 ) .

Tabel nr. II CMI ale principalelor flurochinolone ( 15 )

Ag.patogen Ciprofloxac

in

Ofloxac

in

Norfloxac

in

Pefloxac

in

Levofloxac

in

Sparofloxac

in

Tosufloxac

in

Fleroxac

in

S.aureus 0,25-1 0,12-1 1 0,5-1 0,25 <0,06-0,25 <0,06-0,12 1-2

S.pneumonia

e 1-4 1-4 8 8 2 0,12-0,5 0,25-0,5 4-16

N.gonorrhoe

ae ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 <0,06-0,5

N.meningiti

dis ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06

H.influenzae ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 ≤0,06 <0,06-

0,25

Legionella

spp ≤0,06 0,5 0,5 0,06 R ≤0,06 ≤0,06 R

E.coli ≤0,06 0,25 0,25 0,25 0,25 <0,06-0,25 0,06-0,5 0,12-0,25

Klebsiella

spp 0,06-0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 <0,06-0,5 0,5 0,12-2

Salmonella

spp 0,06-0,12

0,06-

0,25 0,06-0,25 0,12 0,12 <0,06-0,12 ≤0,06 0,06-0,5

Shigella spp ≤0,06 0,06-

0,25

0,0,06-

0,25 0,12 0,12 ≤0,06 <0,06 0,12

P.aeruginosa 0,25-2 2-4 1-2 2-4 1 1-4 0,06-8 1-8

Acinetobacte

r spp 0,25-1 0,25-1 ≥8 4 8 0,12-0,5 0,06-0,12 0,5-4

Campylobac

ter spp 0,12 0,12 0,25 0,5 R 0,12 ≤0,06 0,5

C.trachomati

s 0,5-2 0,5-2 4-16 2-8 0,25-1 <0,06-0,12 0,06-0,25 R

M.tuberculo

sis 0,25-4 0,5-2 2-8 >4 0,25 <0,06-0,5 2- >8 >4

M.avium

complex 2- >8 >8 >8 >8 >8 2- >8 >8 >8

2.4 FARMACOCINETICĂ

Fluorchinolonele diferă foarte mult în privinţa comportamentului farmacocinetic ,

existând variaţii individuale.

2.4.1 Absorbţia

Fluorochinolonele se absorb la nivel gastric după administrarea orală , variabil , absorbţia

fiind eficientă la unii compuşi ( ofloxacin ) şi mai degrabă slabă la alţii (norfloxacin). Aceasta

este diminuată de asocierea cu majoritatea antacidelor care conţin metale divalente , de tipul

Mg2+

, cu care formează compuşi chelaţi insolubili. De asemenea fierul administrat

concomitent poate avea acelaşi efect. Anumiţi compuşi sunt disponibili şi pentru

administrarea intravenoasă (i.v.) , deşi comportamentul lor este asemănător cu cel din

administrarea orală (p.o.) ( 15 ) .

Nivelele serice maxime se ating între 1 şi 3 ore , de asemenea cu variaţii individuale.

Timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice ( T1/2 ) este între 3 şi 5 ore pentru

norfloxacin şi ciprofloxacin şi 10-11 ore în cazul pefloxacinului.

Biodisponibilitatea generală este de aproximativ 50 % , unii compuşi ajungând până la un

procent de 95%.

2.4.2 Distribuţia

Legarea de proteine este în general slabă , necesitând un volum de dispersie mare.

Penetranţa în ţesuturi este relativ bună , inclusiv la nivel osos şi prostatic. În fluidele tisulare

se ating concentraţii aproximativ asemănătoare cu cele plasmatice , iar concentraţiile din

mucoasa bronşică şi din lichidul interstiţial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari decât

cele serice , în multe cazuri la valori considerabile. Concentraţiile la nivelul macrofagelor

pulmonare sunt de asemenea mari şi fluorochinolonele tind să fie active împotriva

microorganismelor susceptibile când sunt încorporate în neutrofile şi macrofage.

În lipsa inflamaţiei meningelor , concentraţiile în lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) sunt mai

scăzute , aproximativ o treime până la o jumătate din cele plasmatice şi , pe baza datelor

existente până acum , acestea nu par să se amplifice semnificativ în caz de prezenţă a condiţiei

mai sus menţionate.

2.4.3 Eliminarea

Chinolonele “vechi” sunt metabolizate în cea mai mare parte , dar complexitatea

produşilor şi gradul în care pastrează activitatea microbiologică diferă.

Fluorochinolonele sunt în principal eliminate renal , producând concentraţii crescute în

urină , parte nemodificate , parte metabolizate şi conjugate. Consecutiv , va apărea acumulare

în insuficienţa renală , dar ca rezultat al metabolismului continuu şi posibil crescut , există

modificări minime în eliminarea medicamentului ca atare. (1 ; 15 )

Concentraţii semnificative pot fi găsite în fecale , parte datorită absorbţiei incomplete ,

parte ca rezultat al excreţiei biliare ; acest fenomen poate reduce dramatic numărul de

Enterobacteriaceae fecale ( acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin şi

ofloxacin) ( 9 ; 12 ; 13 ) . De menţionat că nu există substituire cu tulpini rezistente şi flora

revine la normal după o săptămână sau două ( 9 ) .

Există modificări minime ale florei comensale oro-faringiene , numai Neisseria spp. fiind

afectate notabil ( 9 ) .

Diferenţe marcante există şi între gradul în care fluorochinolonele sunt eliminate prin

transformare metabolică , respectiv prin excreţie renală. Ofloxacinul este eliminat în urină

aproape în întregime nemodificat . În contrast pefloxacinul este convertit aproape total în

metaboliţi pentru a-i reduce activitatea antibacteriană . Ciprofloxacinul şi norfloxacinul sunt

eliminate parţial prin fiecare din cele două procese. Totuşi , există o diferenţă între cei doi

compuşi la administrarea cimetidinei ( deşi nu şi al antihistaminicele H2 mai noi ) . Prin

efectul acesteia pe metabolismul hepatic , afectează concentraţiile plasmatice ale

pefloxacinului , dar nu şi pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienţii cu reducerea funcţiei

hepatice uşoară spre moderată , farmacocinetica ofloxacinului este nemodificată , în timp ce

cea a ciprofloxacinului este uşor modificată ; farmacocinetica pefloxacinului suferă

modificări semnificative cu creşterea T1/2 plasmatic şi a timpului de excreţie ( 15 ).

Excreţia se face în principal prin secreţie tubulară si poate fi modificată prin administrare

de probenecid ( agent uricozuric ) . Aproximativ 90% dintr-o doză de ofloxacin apare

nemodificată în urină , comparativ cu doar 10 % dintr-o doză de pefloxacin. Ca urmare în caz

de insuficienţă renală , ofloxacinul se va acumula nemodificat , în timp ce majoritatea

celorlalţi compuşi se vor elimina prin metaboliţi.

La pacienţii vârstnici modificările farmacocinetice sunt variabile şi de obicei de mică

importanţă , de aceea ajustarea dozelor nu este de obicei necesară (1 ; 15 ).

Tabel nr.III Parametrii farmacocinetici ai fluorochinolonelor uzuale ( 15 )

Preparat Doză

(mg)

Cmax

(mg/L)

Biodisp. T1/2

( h)

Vdistrb

( L/70

kg)

Lprot

( % )

Eurina

( % )

Efecale

( % )

Curina

( mg/L )

Ac. nalidixic 1000 25 1.5 93 2-3

nemodifcat

13 OH

metabolit

>80 conjugat

4 2-400

Ciprofloxacin

p.o.

500 1,5-2,5 60-80 3-4 300 20-

40

30-40 15 100-200

Ciprofloxacin

i.v.

200 3,5 3-4 200-

300

75

Norfloxacin 400 1,5 70 3-4 100 14 30 nemodificat

10 metaboliti

30 100-400

Ofloxacin p.o. 400 3-5 85-95 5-7 170 25 80-90 150-250

Ofloxacin i.v. 200 5,2 4,3 90

Pefloxacin

p.o.

400 4,5-6 90-100 8,5-

13

130 20-

30

60-70

(10

nemodificat)

25

Pefloxacin i.v. 400 5,8 10 133 85

(5nemodificat)

Fleroxacin 400 6-7 90-100 9-

12

100 30 50 3 150-300

Sparofloxacin 400 1-1,5 17 350 37 Conjugati 50-60 10-50

Cmax = concentraţia maximă după o doză

T1/2= timp de înjumătăţire

Vdistrb=volum de distribuţie

Lprot=legarea de proteinele plasmatice

Eurina=procentul din doză eliminat integral şi/sau metabolizat

Efecale=procentul din doză eliminat prin materiile fecale

Curina= concentraţia urinară maximă dupa o doză

2.5 INTERACŢIUNI CU MECANISMELE DE APĂRARE

EUCARIOTE

S-a dovedit că fluorochinolonele prezintă interacţiuni cu mecanismele protective ale gazdei

cu implicaţii terapeutice. Compuşii se acumulează rapid în fagocite , atât polimorfonucleate

(PMN ) cât şi monocite , cel puţin în parte datorită liposolubilităţii lor.

Compuşii sunt activi şi intracelular , demonstrând activitate bactericidă intrafagocitară

împotriva unui număr de patogeni. Nu au nici un efect asupra chimiotaxiei ( fenomenul de

atragere sau respingere a neutrofilelor , macrofagelor sau limfocitelor de către anumite

substanţe ce se formează în focarul lezional ) , dar preincubarea anumitor patogeni în prezenţa

de concentraţii subinhibitorii de flourochinolone , determină distrugerea fagocitelor.

Concentraţiile subinhibitorii au proprietatea de a inhiba aderenţa , atât a bacililor Gram

pozitivi , cât şi a celor Gram negativi , de celulele epiteliului bucal şi ale epiteliilor tubului

urinar şi de matricea trombo-fibrinară ; acest aspect poate fi atribuit scăderii producţiei de

adezine bacteriene , alterării structurii proteinare a membranei externe sau schimbării

proprietăţilor de suprafaţă ale celulelor gazdă ( 15 ) .

2.6 REZISTENŢA DOBÂNDITĂ

Mutaţii spontane pentru rezistenţa la fluorochinolone tind să apară cu frecvenţă destul de

mică şi să ducă la creşteri mici ale CMI care nu sunt detectabile clinic ; deci

microorganismele care pot deveni rezistente prin mutaţii spontane , într-un singur pas , sunt

cele care au deja CMI ridicate : Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp. , Acinetobacter

spp. , Streptoccpcus spp. . Pe de altă parte acei patogeni care sunt susceptibili la

fluorochinolone rămân susceptibili şi dacă apare o astfel de mutaţie.

În general bacilii Gram pozitivi realizează mutaţii pentru rezistenţă cu o frecvenţă mai

mare decât patogenii Gram negativi. Mai mult , apariţia rezistenţei este mai frecventă la

compuşii nefluorinaţi , cum este acidul nalidixic , decât la chinolonele “noi” , posibil datorită

faptului că acestea posedă două mecanisme de acţiune. Totuşi , rezistenăa prin mutaţii la un

compus tinde să confere rezistenţă la toţi compuşii din acest grup ( 9 ; 10 ) .

Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile pot deveni rezistente la chinolone este prin

mutaţii cromozomiale , ceea ce se poate realiza prin unul din următoarele mecanisme.

Primul implică alterări ale ADN-girazei care determină legări ineficiente ale

fluorochinolonelor de aceste enzime. Mutaţii ale genelor care codifică aceste enzime conferă

rezistenţă încrucişată la toate 4-chinolonele , dar nu sunt asociate în mod normal cu rezistenţa

la alte clase de antibiotice.

Al doilea mecanism se validează prin afectarea permeabilităţii chinolonelor , reducând up-

take-ul în celule. Aceasta poate fi rezultatul unei producţii scăzute de proteine ale membranei

externe , alterări în structura şi compoziţia acestor proteine , sintezei unor noi proteine sau

scăderii difuziunii prin stratul dublu lipidic al membranei externe datorită alterării

componentelor glicolipidice. Acest mecanism a fost identificat numai la bacteriile Gram

negative sau la cele Gram pozitive fără membrană externă şi interesează în mod practic pentru

că duce la scăderea permeabilităţii şi a antibioticelor fără asemănare structurală ( β-lactamine ,

aminoglicozide , cloramfenicol , tetracicline ) .

Un al treilea mecanism , care de asemenea previne atingerea de concentraţii inhibitorii

efective , implică un sistem de eflux la nivelul membranei interne . A fost observat la ambele

tipuri de bacterii , dar s-ar putea să nu afecteze toate chinolonele. Mecanismul nu este singur

răspunzător de apariţia rezistenţei , ci se pare că acţionează conjugat cu un alt mecanism ,

posibil unul care determină scăderea difuziunii prin membrana externă.

Până la momentul actual , nu a fost identificată nici o enzimă de inactivare sau de

degradare a fluorochinolonelor , ca mecanism de bază în apariţia rezistenţei bacteriene.

Apariţia rezistenţei în timpul tratamentului este mai des întalnită în cazul prezenţei unui

număr mare de microorganisme şi/sau când concentraţiile antibioticelor sunt subinhibitorii.

Astfel de situaţii apar în cazul tratamentelor prelungite şi repetate la pacienţi cu infecţii

cronice , când vascularizaţia este compromisă , când un număr mare de agenţi patogeni este

sechestrat la nivelul ţesuturilor la care penetranţa antibioticelor este slabă şi în prezenţa

corpilor străini.

Strategiile de minimalizare a apariţiei rezistenţei includ folosirea unei doze mai mari

( asigurând astfel concentraţii inhibitorii la nivelul situsurilor de infecţie ) , limitarea duratei

tratamentului , rotirea compuşilor şi combinarea fluorochinolonelor cu antibiotice fără

similitudini structurale. O altă tehnică este administrarea concomitentă a mai multor

antibiotice la care microorganismul este sensibil în primele 2-5 zile de tratament şi

continuarea cu chinolone . Totuşi , fără discuţie , cea mai bună strategie este prescrierea

fluorochinolonelor numai în situaţiile adecvate ( 6 ; 9 ; 10 ) .

2.7 TOXICITATE ŞI REACŢII ADVERSE

Per total , frecvenţa reacţiilor adverse la pacienţii care primesc fluorochinolone este

comparabilă cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 % , cu o

frecvenţă de sub 1 % a reacţiilor adverse severe. Deşi frecvenţa şi gravitatea diverselor tipuri

de efecte adverse variază între diferitele tipuri de compuşi , natura evenimetelor este similară

pentru toţi compuşii înrudiţi. Reacţiile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt , de

departe , cele mai comune ( apx.5% ) , în timp ce cele ale sistemului nervos central ( 1-2 % )

ocupă locul al doilea ca frecvenţă , urmate de reacţiile adverse ale pielii ( 0,5-1,5 % ). Marea

majoritate a acestor evenimente se rezolvă fără sechele la oprirea tratamentului ( 15 ).

2.7.1 Reacţii adverse gastro-intestinale

Se manifestă cel mai frecvent prin greaţă , diaree , sindrom dispeptic , dureri abdominale

difuze , anorexie ; vărsăturile au fost raportate mai rar. Colita pseudomembranoasă sau

eliminarea asimptomatică a toxinei Clostridium difficile au fost descrise atât la ciprofloxacin

cât şi la norfloxacin.

2.7.2 Reacţii central nervoase

Cele mai frecvente fenomene sunt reprezentate de ameţeală , cefalee , oboseală , tremor ,

confuzie , mers ebrios , transpiraţii. Hipertensiunea intracraniana benigna a fost descrisă la

acidul nalidixic , dar şi la ciprofloxacin . Tulburări ale somnului ( mai frecvent insomnie )

sunt asociate cu toate chinolonele , dar mai marcat la fleroxacin. Psihozele organice

manifestate prin halucinaţii ( de obicei olfactive sau gustative , dar rar şi auditive ) au fost

raportate cu o frecvenţă mică la diferite tipuri de compuşi. Mecanismul prin care se produc

aceste simptome este reprezentat de blocarea sinapselor sau receptorilor GABA.

Convulsiile sau diskinezile sunt rar asociate cu fluorochinolonele şi apar de obicei la

pacienţi cu istoric de tulburări SNC de tipul epilepsiei sau la cei cu insuficienţă renală ,

pacienţi la care se evaluează cu grijă raportul risc/ beneficiu ( 1 ; 6 ; 17 ; 23 ).

2.7.3 Reacţii adverse la nivelul pielii

Cel mai comun simptom la acest nivel este rash-ul cutanat (care reprezintă o erupţie

cutanată de scurt timp caracterizată prin înroşirea tegumentului fie sub forma unor macule fie

sub formă generalizată însoţită de prurit ; este de fapt o reacţie de hipersensibilitate de tip

imediat ) . Foarte rar poate fi datorată unei vasculite şi poate apărea, de asemenea , la locul de

administrare i.v.

Este binecunoscut că poate apărea fototoxicitate , care pare să fie fotoalergică la origine. O

rată mai mare de apariţie se întâlneşte la compuşii trifluorinaţi de tipul fleroxacin (1 ; 15 ;22 ).

2.7.4 Efecte adverse hematologice şi imunologice

Trombocitopenia a fost descrisă la administrarea de acid nalidixic şi la fluorochinolone , la

ultimele în asociere cu leucopenia ; leucopenia a fost mai frecvent raportată la ciprofloxacin şi

norfloxacin. La pacienţii aflaţi în tratament cu norfloxacin s-a descoperit existenţa unei

leucoaglutinine , punându-se problema unui mecanism imun al toxicităţii. Foarte rar a fost

observată reacţie anafilactoidă ( manifestată prin hipotensiune , bronhospasm , angioedem ) la

4-chinolone şi fluorochinolone. Debutul este în principiu imediat , sugerând o atopie

preexistentă şi de aceea , dacă este posibil , se recomandă evitarea compuşilor chinolonici la

pacienţii cu teren alergic ( 4; 6 ; ).

2.7.5 Nefrotoxicitate

Insuficienţa renală a fost asociată cu norfloxacinul şi ciprofloxacinul , în particular la

pacienţii vârstnici. În anumite situaţii factorul declanşator părea să fie nefrita internă , cu

leziuni care s-au rezolvat la întreruperea tratamentului. Cristaluria este o urmare a terapiei ,

dar acidifierea urinii nu este recomandată datorită afectării activităţii antibacteriene a

fluorochinolonelor ( 4; 10 ).

2.7.6 Reacţii adverse articulare

Artropatiile au fost raportate la adolescenţii trataţi cu pefloxacin şi ciprofloxacin , dar ,

spre deosebire de leziunile observate pe câinii de laborator , acestea se vindecă la stoparea

tratamentului. Această condiţie nosologică a fost observată şi la pacienţii vârstnici aflaţi în

tratament cu acid nalidixic sau norfloxacin. Mai recent , tendinita achileană a fost asociată cu

terapia chinolonică la primitorii de transplant renal (1 ; 17 ).

2.8 INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Câteva dintre interacţiunile fluorochinolonelor au importanţă clinică. Compuşii

metabolizaţi pot inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450 , reducând eliminarea unor

medicamente metabolizate asftel ; o atenţie specială fost acordată potenţării efectelor

metilxantinelor . Inhibarea metabolizării teofilinei şi a altor derivaţi xantinici determină

creşterea concentraţiilor lor serice chiar până la valori toxice , dacă dozarea nu este corectă.

Manifestări ale toxicităţii includ halucinaţii , convulsii , apariţia fibrilaţiei artiale sau

tahicardiei supraventriculare. Din moment ce se ştie că interferenţa este determinată de

metaboliţii fluorochinolonelor , nu este deloc surprinzător că produşii care nu sunt

metabolizaţi au un efect slab sau nul asupra teofilinei ( 9 ;10 ; 29 ).

Antacidele ce conţin Mg2+

sau Ca2+

interferă cu absorbţia chinolonelor prin formare de

produşi chelaţi , insolubili , de aceea se recomandă administrarea lor cu cel puţin 6 ore înainte

şi cu cel puţin 2 ore după administrarea fluorochinolonelor.

Acidul nalidixic şi unele fluorochinolone ( ofloxacin , ciprofloxacin ) au capacitatea de a

creşte timpul de activare a tromboplastinei parţial activate ( APTT ) la pacienţii trataţi cu

warfarina , deşi mecanismul este incă neelucidat ( 15 ).

La pacienţii trataţi concomitent cu antidiabetice orale au fost observate tulburări ale

glicemiei , atât în sensul creşterii acesteia ( hiperglicemie ) , cat şi în sensul scăderii

( hipoglicemie ) . De aceea se recomandă monitorizarea atentă a valorilor serice ale glucozei

pe durata tratamentului ( 10 ).

Alte interacţiuni includ scăderea absorbţiei unor fluorochinolone la administrarea de

sucralfat ( compus care include sucroză şi sulfat de aluminiu şi este folosit ca protector al

mucoasei gastrice ) şi sulfat de fier ( folosit în tratamentul anemiilor feriprive ), creşterea

timpului de înjumătăţire plasmatică la administrare de cimetidină ( antagonist al receptorilor

H2 ai histaminei ) şi posibila potenţare a potenţialului epileptogen al fluorochinolonelor de

către antiinflamatoarele nesteroidiene ( 4; 15 ;21; 22 ) .

2.9 UTILIZARE CLINICĂ

Spectrul şi profilul farmacologic al primelor chinolone au restricţionat mult folosirea lor ,

fiind utile azi pentru tratamentul infecţiilor tractului urinar şi într-o masură mai mică a celor

gastrointestinale , în special a celor produse de Shigella spp.

În contrast , fluorochinolonele care prezintă un spectru larg , potenţă , proprietăţi

farmacocinetice şi siguranţă , sunt utile terapiei infecţiilor în aproape toate organele , având

în plus avantajul administrării atât pe cale orală cât şi parenteral.

2.9.1 Infecţiile tractului urinar

În trialurile clinice , fluorochinolonele s-au dovedit eficiente în infecţiile necomplicate

(unde rata de vindecare a fost de 100 % ) , pielonefrite şi infecţii complicate , inclusiv cu

tulpini multirezistente. Sunt utile şi în tratamentul infecţiilor prostatei , uretrei şi infecţiile

endocervicale , mai ales cu gonococ.

Totuşi , pentru moment , fluorochinolonele ar trebui rezervate pentru germeni rezistenţi la

agenţii terapeutici standard. Chiar şi atunci trebuie acordată o atenţie deosebită tulpinilor

capabile de rezistenţă.

2.9.2 Infecţiile tractului respirator

Fluorochinolonele au fost cercetate într-un număr mare de studii pe pacienţi cu bronşită ,

bronhopneumopatii cronice obstructive ( BPOC ) cu exacerbări acute , pneumonii ( atât

comunitare cât şi noso-comiale ) sau bronşiectazii , arătându-se rate de răspuns clinic

echivalente sau superioare celor ale agenţilor dovediţi . Rate de eradicare remarcabile s-au

raportat în cazul infecţiilor cu Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalissi

Enterobacteriaceae , dar au existat eşecuri la pacienţii infectaţi cu Streptoccocus pneumoniae

sau Pseudomonas aeruginosa . În plus , persistenţa , recurenţa sau reinfecţia au fost

documentate la pacienţii cu infecţie pneumococică , iar ratele de eradicare bacteriologică au

fost sensibil mai mici.

Noile chinolone nu s-au arătat superioare faţă de agenţii convenţionali şi deci nu pot fi

considerate de elecţie la pacienţii cu bronşită purulentă , bronhopneumonie sau exacerbările

acute în bronşita cronică. Pe de altă parte , pot fi luate în considerare la pacienţii fără răspuns

sau alergici la terapia standard.

Acoperirea slabă asupra germenilor anaerobi le face nepotrivite pentru pneumonia de

aspiraţie. Pentru pneumonia dobandită noso-comial cauzată de anaerobi Gram negativi

administrarea i.v. urmată de cura p.o. de fluorochinolone s-a dovedit eficientă , dar pacienţii

cu pneumonie determinată de Pseudomonas aeruginosa pot să nu răspundă şi este posibilă

apariţia rezistenţei la un număr mare de tulpini. Teste in vitro împotriva acestei bacterii au

validat folosirea orală de fluorochinolone în exacerbările acute ale pacienţilor cu fibroză

chistică. Într-un număr de trialuri clinice s-a arătat o rată de răspuns superioară faţă de terapia

clasică cu β-lactamine antipseudomonice şi aminoglicozide , dar în asociere cu alte regimuri

au fost incapabile de eradicarea agentului patogen din spută ( 10 ; 15 ).

Într-un număr mic de studii ciprofloxacinul s-a dovedit eficient la pacienţii cu infecţie

dovedită cu Legionella , inclusiv la cei fără răspuns la eritromicină. Totuşi , s-a raportat de

asemenea şi eşecul terapeutic şi pentru moment , chinolonele ar trebui rezervate numai

cazurilor ce nu au răspuns la agenţii clasici.

Unele fluorochinolone (sparofloxacin , ciprofloxacin , ofloxacin ) , ca parte a unor regimuri

multi-drog , au determinat vindecări clinice şi microbiologice la pacienţi cu Mycobacterium

tuberculosis multirezistent şi la cei cu infecţie diseminată determinată de CMA.

2.9.3 Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi

Agenţii chinolonici s-au dovedit eficienţi în numeroase infecţii incluzând celulita , abcese

cutanate , infecţii posttraumatice şi postoperatorii , escare infectate , ulcere diabetice şi

ischemice , arsuri suprainfectate. Infecţiile cauzate de anaerobi frecvent nu răspund la terapia

cu aceşti agenţi , în particular la pacienţii cu diabet zaharat la care s-au semnalat infecţii

persistente şi recurente cu Pseudomona saeruginosa , unele tulpini dezvoltând rezistenţă.

Atât răspunsul clinic cât şi bacteriologic au fost mai scăzute pentru Staphiloccocus aureus

şi Streptoccocus β-hemolitic decât pentru bacterii aerobe Gram negative. La pacienţii

colonizaţi sau infectaţi cu MRSA , fluorochinolonele au avut rate joase de eradicare ,

frecvente recolonizări şi apariţia de tulpini rezistente. De aceea , în afară de cazul în care

există contraindicaţii la penicilinele antistafilococice , chinolonele nu ar trebui administrate în

tratamentul MRSA , cu excepţia probabil a asocierilor cu rifampicină pentru prevenirea

rezistenţei.

2.9.4 Infecţii enterale

Un număr de studii au evaluat eficacitatea fluorochinolonelor asupra Salmonella typhi şi

paratyphi , relevând rate de vindecare superioare celor produse de alte regimuri terapeutice.

De asemenea , s-au dovedit mai eficiente , datorită concentraţiilor mari atinse în ficat şi

vezicula biliară , în tratamentul portajului cronic de Salmonella typhi în fecale.

Numeroase studii la pacienţi cu diaree infecţioasă produsă de Salmonella , Shigella ,

Campylobacter au aratat că fluorochinolonele sunt semnificativ superioare celorlalte

antibiotice , datorită reducerii perioadei febrile şi diareice şi distrugând patogenii din fecale .

În special ciprofloxacinul s-a dovedit eficient în eliminarea portajului cronic la pacienţii din

mediul spitalicesc. Totuşi s-a raportat persistenţa infecţiei şi recurenţa , mai ales la pacienţii

cu SIDA.

Existenţa de tulpini rezistente de enteropatogeni ( alţii decât Campylobacter spp. ) a fost

rară şi de aceea fluorochinolonele sunt considerate de elecţie în tratamentul infecţiilor

gastrointestinale de etiologie bacteriană , susceptate sau dovedite , şi în eradicarea portajului

cronic prin fecale.

2.9.5 Infecţii meningeale

Fluorochinolonele se regăsesc în lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) la concentraţii care sunt

bactericide pentru Haemophilus influenzae . Neisseria gonorrhoeae , bacili aerobi Gram

negativi , dar aceste concentraţii , chiar şi după administrare i.v. sunt puţin probabil să atingă

CMI90 pentru Streptoccocus pneumoniae . Nu există date suficiente privind efectul

fluorochinolonelor la pacienţii cu meningită câştigată în comunitate şi nu trebuie considerate

de primă linie în tratamentul infecţiilor meningeale de etiologie necunoscută. Pot fi alternative

terapeutice salvatoare de viaţă în infecţii cu tulpini multirezistente de bacterii aerobe Gram

negative , inclusiv Pseudomonas aeruginosa. Ciprofloxacinul în doză unică sau de două ori pe

zi , are o eficacitate mare ( 93-96 % ) în eradicarea portajului nazofaringian de meningococ ,

fiind o alternativă la rifampicină şi se poate folosi şi pentru profilaxia contacţilor pacienţilor

cu meningită meningococică.

2.9.6 Utilizări profilactice

Ciprofloxacin s-a dovedit foarte util în prevenirea infecţiilor urinare la pacienţii supuşi

prostatectomiei transuretrale şi în profilaxia intervenţiilor chirurgicale pe tractul biliar , în

implanturile ortopedice , chirurgia vasculară şi cardiacă.

S-a dovedit prevenirea infecţiilor la pacienţii care au suportat intervenţie de transplantare

hepatică , la cei cu insuficienţă hepatică acută şi la pacienţii cu ciroză hepatică care prezentau

hemoragii digestive superioare. La folosirea unei fluorochinolone ( norfloxacin ) ca agent unic

sau în locul unei aminoglicozide pentru decontaminarea tractului gastrointestinal la pacienţii

din secţiile de terapie intensivă s-a observat o reducere a incidenţei infecţiilor noso-comiale.

Totuşi , încă există numeroase îngrijorări şi rezerve la folosirea fluorochinolonelor profilactic

în unităţile de îngrijire spitaliceşti ( 1; 6 ;15 ; 16 ; 18 ; 21 ; 22 ).

CAPITOLUL 3 CIPROFLOXACIN

3.1 DESCRIERE

Ciprofloxacin este denumirea comună internaţională a celui mai folosit preparat din

familia fluorochinolonelor , denumirea IUPAC ( sistematică ) a acestuia fiind acid 1-

ciclopropil – 6-fluoro – 4-oxo – 7-piperazin – 1-il – chinolin – 3-carboxilic. Formula sa

C17H18FN3O3 îl include în grupa a doua de fluorochinolone şi anume aceea a compuşilor 6-

fluorinaţi – 7-piperazilici. ( 29 )

Există o referinţă pentru patent în Europa din 1982 şi încă una din Germania din ianuarie

1986. Bayer Germania a introdus prima dată ciprofloxacin pe piaţă în 1987 , fiind apoi

aprobat de către Food and Drug Administration ( FDA ) şi în SUA . În 1991 a fost introdusă

pe piaţă şi formula pentru administrare i.v. Bayer deţine în prezent patentul în SUA.

Fig. 3 Structura chimică a ciprofloxacinului ( 29 )

În 1999 ciprofloxacin a fost al unsprezecelea cel mai prescris antibiotic în SUA (bazat pe

reţetele noi ) şi vânzările sale au cunoscut o creştere explozivă începand cu 2001 după panica

produsă de pericolul infecţiei antrax.

În România autorizaţia de punere pe piaţă pentru prima dată aparţine de asemenea Bayer

AG ( o diviziune a Bayer Pharmaceuticals Germania ) şi datează din ianuarie 2003 , urmată

apoi de Zentiva România şi KRKA Slovenia. În prezent , 26 de companii şi laboratoare

farmaceutice comercializează ciprofloxacin sub diferite forme farmaceutice. ( 29 )

3.2 FARMACOCINETICĂ

Ciprofloxacin se absoarbe prin administrare orală , peek-ul mediu de concentraţie

plasmatică crescând proporţional cu doza ( între 50 mg şi 1g ) de la 0,3 mg/L la 5,9 mg/L în

0,5-2 ore de la administrare. (4 ; 9 ; 29 )

Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3-4 ore , existând posibilitatea acumulărilor la

administrarea de 500 mg p.o sau 200 mg i.v. de două ori pe zi. De asemenea , T1/2 poate creşte

la aproximativ 6 ore după un regim de 250 mg administrate la 12 ore timp de 6 zile.

Absorbţia este întărziată , dar altfel nemodificată , de către alimente şi , ca şi la toţi

compuşii clasei , antiacidele scad absorbţia ; s-a postulat ideea că grupările 3-carboxil şi 4-

oxo leagă aluminiul ( Al ) formând compuşi insolubili şi neabsorbabili. Fiecare moleculă de

sucralfat conţine 16 atomi de Al care sunt eliberaţi la nivel gastric , administrarea

concomitentă reducând peak-ul plasmatic al ciprofloxacinului până la valori nedetectabile la

unii subiecţi , respectiv valoarea medie de la 2mg/L la 0,2 mg/L.

Sulfatul feros şi preparatele multivitaminice care conţin zinc scad dramatic absorbţia , care

este de asemenea afectată la pacienţii aflaţi sub tratament citotoxic pentru boli maligne

hematologice.

Biodisponibilitatea totală a fost calculată la 60-70 % . După perfuzia a 200 mg i.v.timp de

15 minute , concentraţia la finalul infuziei a fost în jur de 3,5 mg/L.

Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 20-40 %.

Ciprofloxacin este parţial metabolizat hepatic , inclusiv în citocromul CYP1A2 , unii

metaboliţi fiind microbiologic activi.

Compusul se distribuie în volume mari în fluidele organismului , concentraţiile din ţesuturi

şi fagocite fiind aproximativ similare celei plasmatice. În LCR , chiar în prezenţa meningitei ,

concetraţia ajunge de regulă la jumătatea celei plasmatice simultane. La pacienţii cu

hidrocefalie fără inflamaţie meningeală care au primit un regim de 200 mg perfuzie i.v. timp

de 30 minute de două ori pe zi , concentraţia în LCR a atins 0,04-0,2 mg/L şi nu s-a modificat

pe masura avansării tratamentului. ( 15 ). În prostată şi plămân concentraţiile

ciprofloxacinului depăşesc frecvent şi cu mult concentraţiile serice.

Aproximativ 95% dintr-o doză de ciprofloxacin se poate recupera din fecale şi urină şi

aproximativ 40 % din doza p.o şi 75 % din doza i.v. apar în urină dupa 24 ore.

Excreţia este atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară ( 60-70 % ) şi este

redusă la administrare concomitentă de probenecid şi în insuficienţa renală . O parte minimă

se excretă prin bilă .Administrarea cu azlocilină ( ureidopenicilină cu spectru larg de acţiune

indicată în infecţii sistemice mai ales cu bacili Gram negativi ) scade clearance-ul şi creşte

concentraţia plasmatică a ciprofloxacinului , fără vreo modificare asupra farmacocineticii

azlocilinei.

Este slab înlocuit la hemodializă ( 4 ; 6 ; 9; 12 ).

3.3 SPECTRU DE ACŢIUNE

Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de acţiune. Este cel mai potent dintre

fluorochinolonele disponibile împotriva bacteriilor Gram negative. Este în special activ

împotriva Enterobacteriaceaelor , inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice şi

împotriva P.aeruginosa şi Acinetobacter spp. ; alţi bacili Gram negativ aerobi non-

fermentativi sunt mai puţin susceptibili. H.influenzae , M.catarrhalis şi Neisseria spp. inclusiv

tulpini producătoare de β-lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile.

Susceptibili sunt atât S.aureus meticilino-sensibil cât şi tulpinile meticilino-rezistente ,

Staphilococcus coagulazo-negativ şi S.pyogenes , în timp ce S.pneumoniae şi enterococii sunt

mai puţin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minimă împotriva M.tuberculosis şi a altor

mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia , Listeria şi Mycoplasma

sunt de asemenea sensibile (11 ; 12 ; 22 ).

3.4 UTILIZARE CLINICĂ

În România ciprofloxacin se administrează numai pe bază de prescripţie medicală şi şi-a

dovedit utilitatea în tramamentul pacienţilor cu o varietate mare de infecţii.

Formele farmaceutice sub care este condiţionat în România sunt reprezentate de

comprimate filmate ( de 100mg , 250mg , 500mg şi 750mg ) , comprimate cu eliberare

prelungită de 500mg sau 1000mg . Pentru administrarea parenterală există soluţii perfuzabile

în concentraţii de 200mg/100mL sau 400mg/200mL şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă în

dozaj de 100mg/10mL. Pentru tratament topic sunt disponibile picături oftalmice sau soluţii

auriculare ( 3mg/mL ) şi unguent oftalmic în concentraţie de 0,3%. ( 4 )

Este foarte eficient în infecţiile urinare de toate complexităţile , deşi la aceasta dată este

folosit numai pentru bacterii rezistente la terapia standard. În plus promite în tratamentul

prostatitelor ( cu atât mai mult cu cât atinge concentraţii foarte bune la acest nivel ) , dar sunt

încă necesare studii clinice. O singură doză este eficare în gonoreea urogenitală şi rectală ,

inclusiv în cele a căror etiologie sunt bacterii producătoare de β-lactamaze. Tratamentul de 3

zile cu ciprofloxacin a fost un real succes la pacienţii cu şancroid. Totuşi este inferior

agenţilor convenţionali ( de tipul doxiciclinei ) în tratamentul infecţiilor genitale produse de

C.trachomatis.

Numeroase studii au demonstrat că ciprofloxacinul este cel puţin comparabil cu agenţii

clasici în terapia bronşitelor purulente , pneumoniilor şi bronhopneumoniilor ( inclusiv a celor

noso-comiale ) , exacerbărilor acute din bronhopneumopatia cronică obstructivă ( BPOC ) şi

bronşiectaziei ( 15 ; 16 ; 18 ) . Totuşi ar trebui rezervat numai pentru pacienţii cu eşec

terapeutic şi ar trebui evitat dacă se suspicionează sau s-a confirmat infecţia cu

S.pneumoniae , M.pneumoniae sau C.pneumoniae. Pe de altă parte , ciprofloxacinul are un rol

terapeutic clar în tratamentul exacerbărilor acute la pacienţii cu fibroză chistică , fiind

alternativa macrolidelor şi ca parte a regimurilor multidrog în infecţiile determinate de

M.tuberculosis şi M.avis ( inclusiv MAC ).( 1; 6 ; 10 ; 18 )

Ciprofloxacin a fost folosit cu succes la pacienţii cu infecţii variate ale pielii şi ţesuturilor

moi şi în tratamentul osteomielitei produse de Gram negativi , dar nu ar trebui să înlocuiască

penicilinele sau cefalosporinele când agenţii etiologici sunt streptococi sau stafilococi.

Este activ efectiv împotriva tutror bacteriilor enteropatogene şi este luat în considerare ca

primă linie de terapie în toate infecţiile gastroenterale ; a fost folosit cu succes în tratarea

holerei şi pentru eradicarea pasajului de Salmonella în microepidemiile intraspitaliceşti.

Este folosit şi în profilaxia pacienţilor neutropenici , totuşi nu oferă protecţie adecvată

contra bacteriilor Gram pozitive şi există ingrijorări care sunt justificate de izolarea de tulpini

de E.coli rezistente la fluorochinolone la pacienţi neutropenici care prezentau bacteriemie

trataţi profilactic cu ciprofloxacin ( 2 ; 9 ; 10 ; 22 ).

Alte situaţii în care ciprofloxacin şi-a dovedit eficacitatea includ portajul nazofaringian de

N.meningitidis , tratamentul pacienţilor cu otită externă malignă , profilaxia infecţiilor la

pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pe tractul biliar ( 15 ) .

Preparatele topice pentru afecţiunile oftalmologice nu sunt nici mai eficace nici mai sigure

decât agenţii topici cunoscuţi ; totuşi pot fi indicate în infecţiile oculare cu microorganisme

rezistente la agenţii convenţionali sau la pacienţii care nu îi pot tolera.

Nu este indicat la populaţia pediatrică decât în caz de mucoviscidoză suprainfectată cu

P.aeruginosa dovedită microbiologic şi după evaluarea raportului beneficiu/risc ( 12 ; 15 ) .

3.4 TOXICITATE ŞI REACŢII ADVERSE

Reacţiile adverse semnificative sunt nespecifice , cele întâlnite fiind tipice grupului.

Reacţii severe apar la mai puţin de 2% dintre pacienţi.

Cele mai frecvent întâlnite reacţii sunt cele gastrointestinale ( 5 % ) manifestate prin

greţuri , vărsături , durere abdominală , flatulenţă , anorexie.

La 1-2 % din cazuri pot apărea reacţii adverse neurologice de tipul ameţelii , confuziei ,

anxietăţii , tremorului şi mai rar insomnie , parestezii , mers ebrios , convulsii , depresii ,

halucinaţii ; în cazuri izolate ciprofloxacinul poate determina reacţii psihotice , tulburări ale

mirosului şi văzului , hipertensiune intracraniană , agravarea simptomelor din miastenia gravis

( 12 : 15 ) .

În încercarea de a explica mecanismul de bază al afectării nervoase au fost propuse ca şi

ţintă receptorii GABA sau ai adenozinei , alături de receptorii dopaminergici , opiozi şi

glutaminergici. S-a postulat că cel mai frecvent ciprofloxacinul se leagă de receptorii GABAA

din creier , blocând ligandul natural şi ducând la stimulare nervos centrală.

În plus există dovezi că fluorochinolonele ( inclusiv ciprofloxacinul ) sunt capabile să

reducă pragul convulsivant al pentilentetrazolului şi β-lactaminelor , ambii compuşi fiind

capabili să antagonizeze complexul GABAA- receptor benzodiazepinic ( BZD).

Prin studii de electrofiziologie s-a demonstrat că ciprofloxacinul este un inhibitor relativ

slab a potenţialelor GABA evocate înregistrate din neuroni ganglionari de măduvă de şobolan.

Numeroase studii au arătat că fenomenele excitatorii cerebrale au fost asociate cu factori

predispozanţi cum ar fi vârsta înaintată , ateroscleroza cerebrală severă , epilepsie , tumori

cerebrale , anorexie sau alcoolism. Altfel , apar la pacienţii care primesc teofilină sau AINS .

Trebuie menţionat faptul că ciprofloxacinul , chiar administrat conform indicaţiilor , poate

afecta timpul de reacţie şi alertă în aşa măsură încat abilităţi precum şofatul sau manevrarea

unor utilaje să fie afectate ( 17 ; 23 ) .

Altă categorie de efecte adverse sunt cele cutanate : rash ( aproximativ 1 % ) , erupţii

cutanate maculare însotite de prurit , fotosensibilitate ( foarte rar ) , sindrom Stevens-Johnson

sau sindrom Lyell ( 12 ; 22 ).

Alte efecte care pot apărea rar sunt artralgiile , reacţii la locul de injectare şi cristalurie.

Ciprofloxacin poate modifica parametrii paraclinici , în sensul creşterii transaminazelor şi

fosfatazei alcaline ( mai ales la pacienţii cu disfuncţii hepatice ) şi creşteri tranzitorii ale

bilirubinei , ureei şi creatininei serice.

Studii efectuate pe animale de laborator nu au evidenţiat efecte teratogene , iar utilizarea la

un număr mic de gravide nu a evidenţiat reacţii fetotoxice sau malformative ; totuşi , deoarece

prin studii epidemiologice nu a fost demonstrată absenţa riscului , ciprofloxacin nu se

recomandă la gravide.

Deoarece ciprofloxacin se excretă în laptele matern şi implică risc de afectare articulară la

nou-născut , este contraindicată administrarea în timpul alăptării ( 4 ; 17 ; 22 ).