XENOBIOTIKOleh:Drg.Iin Eliana T, M.Kes

Pendahuluan-dr bhs Yunani, Xenos = asing-Xenobiotik : senyawa asing yg masuk ke dlm tubuh dan bukan merup gizi -Contoh : obat-obatan, insektisida, zat kimia tambahan pada makanan (pemanis, pewarna, pengawet) dan zat karsinogen lainnya. -Xenobiotik hrs dkeluarkan dr tubuh mlli proses detoksifikasi krn dpt mbahayakan fungsi fisiologis normal tubuh -Berdasarkan sumbernya xenobiotik dpt dibagi mjd dua macam yaitu xenobiotik alami dan buatan

Metabolisme Xenobiotik

Seny asing yg msk dlm tb (obat, zat aditif,polutan, dll)Route of entryDigestionInhalationTransdermalIntra VenousMetabolismeFase IFase II

METABOLISME

Metabolisme Fase Ifungsi : mengubah struktur senyawa asing melalui proses reaksi oksidasi, reduksi atau hidrolisis, guna memasukkan gugus fungsional yang sesuai bagi reaksi konjugasi fase II, agar keseluruhan molekul menjadi lebih mudah larut air. Sistem enzim yang paling penting dalam metabolisme fase I ialah sitokrom P-450 mikrosomal

Contoh Reaksi Fase I

Sitokrom P-450merupakan enzim yang terdapat antara lain dalam mikrosom hati, yang merupakan fragmen dari reticulum endoplasmic yang dapat diperoleh setelah penghancuran dari sel merupakan bagian dari mixed-function oxidase system (MFO system). MFO merupakan pusat dari metabolisme xenobiotik di mana beberapa proses oksidasi dikatalis oleh sistem iniSistem ini merupakan monooksigenase yang artinya terjadi reaksi oksidasi di mana satu atom dari oksigen berikatan dengan substrat sementara satu atom yang lain direduksi menjadi molekul air

SIFAT P-450:Suatu HemoproteinBerfungsi pada metabolisme Xenobiotik dan SteroidSpesifikasi substrat sangat luasTerdapat dalam Retikulum Endoplasma HatiProduk dapat bersifat mutagenik atau karsinogenikDapat dirangsang Interaksi Obat, CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin (antikoagulan). Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh PhenobarbitalKonsumsi ethanol menyebabkan peningkatan CYP2E1 sehingga komponen asap rokok & beberapa macam pelarut meningkat sehingga bersifat karsinogenikPolimorfisme menyebabkan peningkatan metabolisme obat

Metabolisme Fase II-Reaksi fase II merup reaksi biosintetik shg diperlukan energi -Reaksi penting pd fase II adalah reaksi konjugasi glutat krn sering terlibat dlm penghilangan zat atau metabolit perantara yg reaktif, yg bersifat elektrofil -Berlangsungnya reaksi ini dikatalisir oleh enzim glutation S-transferase -Glutation (GSH) adalah tripeptida (-L-glutamil-L-sisteinil-glisin) yg memainkan peran utama dlm biotransformasi dan ekskresi xenobiotika dan pertahanan sel terhadap oxidative stress

Glutation S Transferasemerupakan keluarga enzim yang mengkatalisis reaksi konjugasi glutation dengan sejumlah besar xenobiotika elektrofilik endogen maupun eksogen. melindungi sel tubuh terhadap serangan senyawa elektrofil yang sering bersifat sitostatik, mutagenik, dan karsinogenik, dengan jalan mengkatalisis reaksi konjugasi antara gugus tiol (-SH) pada glutation (GSH) dengan pusat elektrofilik senyawa elektrofil Reaksi ini akan menghasilkan produk konjugat glutation yang selanjutnya akan ditranspor ke ginjal dan dimetabolisme lebih lanjut menjadi asam merkapturat Glutation S-transferase terdapat pada fraksi sitosol kebanyakan sel dan organ tubuh seperti hati, ginjal, paru, dan usus halus

-Berdasarkan kesamaan urutan-urutan asam amino penyusunnya, selektivitas substrat, titik isoelektrik, dan reaktivitas imunologik GST pada mamalia dapat digolongkan menjadi beberapa kelas isoenzim yang berbeda: alpha (), mu (), pi (),theta (),sigma (), zeta (z),beta () , omega (), kappa () dari mitokondria dan isoenzim dalam bentuk terikat membran

induksi thd GST merup mekanisme pertahanan thd kanker.Prinsip: GST mereduksi karsinogenesis mll peningkatan pembuangan elektrofil reaktif.

Respon Metabolisme Xenobiotik Respon metab xenobiotik dpt menguntungkan krn metabolit yg dihasilkan mjd zat yg polar shg dpt diekskresi keluar tubuhRespon metabolisme xenobiotik dapat merugikan krn:Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera selBerikatan dengan makromolekul menjadi hapten merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera selBerikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang menyebakan timbulnya sel kanker