20/08/2017

1

Disajikan pada Rakernas dan PIT IAI 2017 Jakarta, 6 – 8 September 201726-28Mei 2016 Widiastuti Adiputra

Uji Stabilitas Obat Tradisional sesuai CPOTB dan GMP ASEAN TM/HS

REGULASI TERKAIT UJI STABILITAS OBAT TRADISIONAL

2

20/08/2017

2

INDONESIA Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 007 tahun 2012 tentang Registrasi Obat Tradisional

Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 tahun 2005; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran obat tradisional,OHT dan fitofarmaka

CPOTB 2011

LAIN-LAIN

Asean Guideline on Stability Study and Shelf Life of TM and HS pre-marketing

Guidelines on Good Manufacturing Practice for TM and HS post-marketing

WHO TRS 937 Annex 3 Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices for The Manufacture of Herbal Medicines

3

PRE-MARKETING

Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 ; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran Obat Tradisional,OHT dan Fitofarmaka

Check list kelengkapan berkas (POM-02.SOP.07.IK.02(41)/F.01

POST MARKETING

PERMEN 007-2012 Bab VI pasal 22 Kewajiban Pemegang Nomor Izin Edar

CPOTB 2011 BAB 7 Pengawasan Mutu Program Stabiltas Pascapemasaran

4

20/08/2017

3

Sesuai dengan ketentuan Peraturan Ka BPOM No. HK.00.05.41.1384 ; Kriteria dan Tata laksana pendaftaran obat tradisional,OHT dan fitofarmaka

Pendaftaran Baru

Variasi : .... perubahan stabilitas

CHECKLIST PEMERIKSAAN BERKAS PENDAFTARAN Metode dan hasil uji stabilitas jangka panjang minimal 2 bets, suhu 30±2ºC RH 75±5% sampai dengan batas daluwarsa

ATAU

Metode dan hasil uji stabilitas minimal 2batch,suhu 30±2ºC RH 75±5% min 6 bln, disertai dengan accelerated stability 6 bln disertai komitmen stabilitas

5

WHO TRS 937 Annex 3 Jika mencantumkan tanggal daluwarsa maka data stabilitas yang mendukung shelf life dlm kondisi penyimpanan yang ditentukan harus tersedia

6

20/08/2017

4

PRE MARKETING

Pendaftaran PRODUK untuk mendapatkan Izin Edar Memberikan bukti kualitas produk jadi :

Jangka waktu tertentu MASA EDAR

Penentuan kondisi penyimpanan

POST MARKETING/ PASCAPEMASARAN

Pemenuhan aspek CPOTB

Penjaminan Mutu Produk dengan memantau :

Mutu produk selama masa edar

Menjamin bahwa produk tetap memenuhi spesifikasi pada kondisi penyimpanan sesuai yang tercantum pada label

7

STUDI STABILITAS 8

20/08/2017

5

Tujuan pengujian stabilitas adalah memberikan bukti tentang mutu zat aktif atau produk obat yang bervariasi seiring waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya, dan

menetapkan masa uji ulang untuk zat aktif atau umur simpan untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan

ICH Q1A : STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS

9

OB

AT T

RA

DIS

ION

AL

WAJIB melaksnanakan UJI Stabilitas

Premarket

Pascapemasaran

10

20/08/2017

6

KEL

ENG

KA

PAN

DESAIN PROGRAM

SARANA TERKUALIFIKASI DAN DIMONITOR

PENGELOLAAN

PROTAP

11

CAKUPAN

• Pemilihan bets dan jumlah sampel

• Sistem wadah (dan tutup)

• Kondisi penyimpanan

• Frekwensi pengujian

• Spesifikasi/ testing parameter

1

12

20/08/2017

7

CAKUPAN DESKRIPSI

Pemilihan bets

• Minimal 2 bets. • Jumlah sampel disesuaikan dengan

kebutuhan seluruh pengujian

Sistem wadah (dan tutup)

Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder )

Kondisi penyimpanan 300±20C/ RH 75% ± 5% & 400±20C/ RH 75% ± 5%

Frekwensi pengujian

Periode pemeriksaan: sesuai dengan stabilitas jangka panjang : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36 atau sampai masa daluarsanya tercapai.

Spesifikasi/ testing parameter

Parameter pengujian sesuai spesifikasi produk jadi (sesuai dokumen izin edar)

PREMARKET

13

CAKUPAN DESKRIPSI

Pemilihan bets

• Minimal 1 bets dalam 1 tahun, asalkan didukung data Pengkajian Mutu Produk.

• Jumlah sampel disesuaikan dengan kebutuhan seluruh pengujian

Sistem wadah (dan tutup)

Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder )

Kondisi penyimpanan 300±20C/ RH 75% ± 5% & 400±20C/ RH 75% ± 5%

Frekwensi pengujian

Periode pemeriksaan: sesuai dengan stabilitas jangka panjang : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36 atau sampai masa daluarsanya tercapai.

Spesifikasi/ testing parameter

Parameter pengujian sesuai spesifikasi produk jadi (sesuai dokumen izin edar)

POSTMARKET

14

20/08/2017

8

PEMILIHAN BETS (PREMARKETING)

Minimal 2 bets yg berasal dari bets pilot ( lk 10% dari skala produksi ) , bets primer ( 10-100% skala produksi) , bets komersial atau kombinasinya , pemakaian bets dg skala lab tidak dapat diterima

Proses pembuatan bets-bets yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah identik dengan bets skala komersial , mempunyai kualitas yang sama dalam hal spesifikasi dengan bets yang dipasarkan

Dikemas dengan jenis kemasan yang sama dengan yang akan dipasarkan ( kemasan primer dan sekunder )

Studi dilakukan untuk tiap kekuatan dan jenis wadah / kemasan produk jadi , kecuali desain bracketing / matrixing diaplikasikan . Justifikasi pemakaian “ reduced design” harus disertakan.

15

PEMILIHAN BETS (PRE & POSTMARKETING)

Prinsip desain “bracketing” dan “matrixing” dapat diberlakukan

Bracketing

Rancangan studi stabilitas dari sampel yang hanya menelaah hal-hal yang ekstrim pada seluruh pengamatan , misalnya kekuatan , volume / isi

Matrixing

Rancangan studi stabilitas terhadap sebagian dari sampel yang tersedia yang mewakili kombinasi faktor diperiksa pada waktu yang ditentukan . Kemudian pada waktu yang lain , sekelompok sampel lain yang mewakili faktor kombinasi diperiksa.

16

20/08/2017

9

Kekuatan 50 mg 75 mg 100 mg

Bets 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Wadah 15 ml T T T T T T

100 ml

500 ml T T T T T T

17

One half reduction

Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36

Stre

ngt

h

Sl Batch1 T T T T T T

Batch2 T T T T T

S2 Batch1 T T T T T

Batch2 T T T T T T

Min 6 dari 12 titik

Min 4 dari 8 titik

18

20/08/2017

10

Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36

Stre

ngt

h

Sl

Batch1 T T T T T T T

Batch2 T T T T T T

S2

Batch1 T T T T T T T

Batch2 T T T T T T

Min 8 dari 12 titik

One third reduction

Min 6 dari 8 titik

19

ASEAN GL

20

20/08/2017

11

KONDISI PERCOBAAN

Tipe wadah Kondisi Pengujian

Produk dalam kemasan primer permeable terhadap uap air

30oC± 20C/75%± 5%RH

Produk dalam kemasan primer impermeable terhadap uap air

30oC± 20C

Accelerated study 40oC± 20C/75%± 5%RH

21

SPESIFIKASI (1)

Meliputi pemeriksaan fisik, kimia dan mikrobiologi obat jadi yang bisa berubah selama penyimpanan dan perubahan tersebut memengaruhi kualitas

Tidak semua parameter pengujian pada spesifikasi produk dimasukkan dlm protokol uji stabilitas dari produk terkait mis. logam berat

22

20/08/2017

12

SPESIFIKASI (2)

Produk yang berisi komponen tanpa marker yang diketahui , maka parameter fisik dapat dipakai sebagai indikator yang diamati selama penyimpanan. Parameter fisik yang dipilih harus disertai justifikasi. Parameter fisik dapat diperiksa dengan cara sebagai berikut :

Pengujian organoleptis : berdasarkan pancaindera

Uji makroskopis : berdasarkan penglihatan / visual

Uji mikroskopis : pemeriksaan dengan mikroskop

23

SPESIFIKASI (3)

Produk kombinasi yang terdiri dari beberapa zat berkhasiat, meski tidak harus melakukan penetapan kadar untuk semua bahan aktif , maka dapat dilakukan penetapan untuk 1( satu ) atau lebih bahan aktif , atau marker yang diketahui dapat mengalami perubahan selama penyimpanan dan perubahan ini akan memengaruhi kualitas produk jadi. Justifikasi yang memadai harus disertakan

24

20/08/2017

13

SPESIFIKASI (4) Untuk pemastian batas daluwarsa dari obat herbal , parameter seperti moisture content , AKK , dan spesifikasi umum dari setiap bentuk sediaan seperti waktu hancur , kekerasan , harus dipantau Stabilitas dari bahan pengawet juga diperiksa Spesifikasi dan persyaratan merujuk kepada :

Dokumen Izizn Edar yang disetujui PerKaBPOM 12/2014 Tentang Persyaratan Mutu Obat Tradisional

25

Dosage Forms

TESTING PARAMETER

Organoleptic characteristics

Assay Hardness/ friability

Disintegration or

dissolution rate

Water content

Viscosity pH Microbial content

Granules/ Particle size variatioon

Resuspen ability

Adhesive ness

Oral powder Hard capsule Soft capsule Coated and Uncoated

tablet

Coated and Uncoated Pill/Pellet

Suspension

Solution

Emulsion

Semi Solid Preparation

(Oint/Cream/Gel/Lotion/Paste

Plaster

Granules Herbal Tea Bag

Pastilles

26

20/08/2017

14

CAKUPAN

• Pemilihan bets dan jumlah sampel

• Sistem wadah (dan tutup)

• Kondisi penyimpanan

• Frekwensi pengujian

• Spesifikasi/ testing parameter

Dituangkan dalam PROTOKOL

27

Climatic Chamber atau

Ruangan

Syarat Terkualifikasi

RH dan Suhu terkalibrasi

Dimonitor terus menerus

28

2

20/08/2017

15

Penjadwalan sampling produk dan pengujian

Dikelola oleh QC/QA

Manual atau alat bantu (MS Office :

Excell/Access)

3

29

PROTAP Desain program stabilitas

Sarana

Pengelolaan

Pengujian

Evaluasi hasil

Format protokol

Format laporan

4

30

20/08/2017

16

KEL

ENG

KA

PAN

Desain program

SARANA terkualifikasi dan

dimonitor

Pengelolaan

Protap

PEL

AK

SAN

AA

N

Protokol

Produk terpilih

Pengujian sesuai jadwal

Laporan

31

PROTOKOL: memberikan instruksi untuk melakukan dan mencatat pelaksanaan kegiatan tertentu.

Studi Stabilitas hendaklah dilengkapi dengan PROTOKOL yang sah dan tersedia untuk regulator Pemilihan bets berdasarkan ketentuan yang merujuk kepada regulasi mutahir Pengujian/analisis dilakukan sesuai program yang dibuat Hasil dari pelaksanaan dituangkan dalam laporan

Ad Interim final

32

20/08/2017

17

BERISI a.l jumlah bets dan ukuran bets yang berbeda, jika ada;

metode uji fisika, kimia, dan mikrobiologi;

kriteria penerimaan;

referensi ke metode pengujian;

sistem tutup-wadah kemasan primer ;

interval waktu pengujian;

uraian kondisi penyimpanan;

parameter lain yang spesifik untuk obat tradisional

33

LAPORAN Bila perlu dibuat laporan ad interim

Tersedia untuk Regulator

Berisi

Informasi produk dan studi (sesuai protokol)

Hasil pengujian

Evaluasi

Kesimpulan

Disahkan

34

20/08/2017

18

PROGRAM STABILITA PASCA PEMASARAN memantau produk selama masa edar dan

menjamin bahwa produk tetap memenuhi spesifikasi pada kondisi penyimpanan sesuai yang tercantum pada label (butir 7.28 CPOTB 2011)

Stabilitas produk OT hendaklah dipantau sesuai program yang berkesinambungan agar dapat mendeteksi setiap masalah stabilitas (mis: perubahan tingkat kontaminasi) yang berkaitan dengan formulasi dalam kemasan yang dipasarkan (butir 7.27 CPOTB 2011)

35

Dalam kemasan yang dipasarkan

Bentuk produk ruahan, bila disimpan untuk waktu lama sebelum dikemas dan/atau dikirimkan ke pabrik lain untuk dikemas, pada kondisi ambient.

Produk antara yang disimpan dan digunakan untuk waktu lama waktu tunggu

(butir 7.29 CPOTB 2011)

36

20/08/2017

19

Pendekatan sistematis digunakan dalam penyajian dan evaluasi dari hasil uji stabilitas , hal ini termasuk , hasil uji fisis , kimia dan mikrobiologi

Evaluasi hasil uji stabilitas tidak hanya mempertimbangkan penetapan kadar , tetapi juga parameter lain yang sesuai

Evaluasi (referensi ICH Q1) Perubahan yang signifikan, misal > 5% dari initial

Produk degradasi yang t.m.s.

Pemerian dan sifat fisik

37

HULS yang terkonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan

Dilaporkan ke Badan POM. Kemungkinan dampak terhadap bets yang dipasarkan hendaklah dipertimbangkan

Perbaikan internal terhadap mutu dan tipe/bahan pengemas primer

38

20/08/2017

20

WAKTU TUNGGU PRODUK (HOLDING TIME) -2

PROSEDUR Wadah produk : sesuai untuk penyimpanan atau yang setara

Kondisi penyimpanan : sesuai dengan suhu (&RH) produk akan disimpan

Waktu : disesuaikan dengan kebutuhan

Dokumen : Protokol dan Laporan

Hasil merupakan informasi yang tertera di Catatan Bets (sebagai persyaratan)

39

PRODUK BERISIKO -1

Hasil PENGOLAHAN ULANG dengan keputusan dapat diproses lanjut

Pelulusan akhir harus mempertimbangkan stabilita dipercepat (3-6 bulan)

Pemastian dengan stabilita hingga waktu daluwarsa pada kondisi 30oC± 20C/75%± 5%RH

40

20/08/2017

21

PRODUK BERISIKO -2

Adanya PERUBAHAN Berkaitan dengan data pendukung VARIASI

Sebagai jaminan kualitas setelah proses atau material divalidasi

41

Studi yang dilakukan oleh pihak ketiga KONTRAK

42