UJI STABILITAS DIPERCEPAT

TENGAH SEMESTER KE IIPTA 2007-2008

PROGRAM S2 ILMU KEFARMASIAN

SASARAN UTAMA

• Mengembangkan formulasi obat• Menentukan jangka waktu stabilitas obat• Memenuhi persyaratan registrasi• Menetapkan waktu pengujian ulang• Mengantisipasi perlakuan stress yang

ekstrim

PANDUAN UJI STABILITAS

• ICH : US, EU, Jepang• WHO• Amandemen dari negara-negara EU• Perhatikan Guideline for Submitting

Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologicals 1987 (USA) : line 37-42;82-86;102-104;117-119;120-122;124-132; 133-136;

UJI STABILITAS MENURUT ICHPANDUAN STABILITAS YANG SUDAH DIFINALISASI

DAN DIADOPSIKode Panduan Finalisasi

oleh ICHDiterima CPMP (UE)

Diterima MHW (Jepang)

Dipublikasikan dalam Federal Register (USA)

Q1A Stab.Testing of new drug substance and product

Oktober 1993 Desember 1993

April 1994 September 1994

Q1B Photostab.Testing of new drug substance and product

Nopember 1996

Desember 1996

Mei 1997 Mei 1997

Q1C Stability Testing for new Dosage Forms

Nopember 1996

Desember 1996

Mei 1997 Mei 1997

Q5C Stability of Biotechnological/biological Products

Nopember 1995

Desember 1995

Januari 1998 Juni 1996

Q1A

• Uji jangka panjang : 25oC +- 2oC/60% RH +- 5%/12 bulan

• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/6 bulan

• Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara 30oC+-2oC/60% RH+-5%

• Kriteria untuk sediaan : kondisi antara 30oC+-2oC/60% RH+-5%

Perubahan bermakna pada uji dipercepat

• Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch

• Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi• Produk melewati batas pHnya• Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12

tablet/kapsul• Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan

sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi, caking, pengerasan dsb

Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)

• Pengujian bahan berkhasiat• Pengujian produk formulasi diluar

kemasan langsung• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

langsung jika ada gejala fotostabilitas• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

yang akan dipasarkan

SUMBER CAHAYA• Sesuatu yang = D65 (Outdoor daylight) /ID63

(Indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu fluorescensi buatan daylight, kombinasi uv dan dan visible); xenon atau lampu metal (halida) dengan filter glass : , 320 nm

• Ekspose thd kedua lampu : lampu fluorescence putih dan fluorescence uv dekat dari 320-400 nm, energi maks 350-370 nm dan output ≈320-360 nm dan pada 360-400 nm

PENGUJIAN

• Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stress dan uji konfirmasi

• Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer, produk dalam kemasan dipasarkan

UJI STABILITAS MENURUT WHO

• Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk digunakan secara universal krn tidak memperhatikan iklim ekstrim di banyak negara

• Dokumen hanya berlaku untuk obat baru dan bentuk sediaannya, tidak memperhatikan obat dan sediaan yang sudah beredar dinegara negara anggauta WHO (established)

DOKUMEN WHO• Guideline for Stability Testing of Pharmaceutical

Products containing Well-Established Drug Substances in Conventional Dosage Forms (1996 –Annex 5 dari 34th Report of WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparation - WHO Technical Report, Series 863, WHO, Geneve, Switzerland)

• WHO(Pharm) 86.529 dengan judul : WHO “Accelerated Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical Substances under Simulated Tropical Conditions”.

CARA PENGUJIAN tanpa memperhatikan pengaruh cahaya

• Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 50oC dan 100% RH

• Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan dengan suhu dinaikkan sampai 70oC selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif

Penggunaan Studi StabilitasTujuan Uji

DipercepatStudi waktu real

Pengembangan/seleksi formulasi yang cukup dan sistem kemasan-penutup

V

Pengembangan dan dossier: penentuan shelf life dan kondisi penyimpanan

V V

Dossier : mewujudkan klaim shelflife VJaminan mutu, kontrol kualitas: verifikasi bahwa tidak ada perubahan formulasi atau proses manufaktur yang dapat mempengaruhi stabilitas secara bertentangan

V V

REKOMENDASI DOKUMEN WHO• Untuk produk yg dipasarkan secara global diuji

menurut kondisi zona iklim IV• Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan

keadaan sistem distribusi (minimal 12 bulan)• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/6 bulan

atau 3 bulan pada 45o-50oC dan RH 75%• Zona iklim II: uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-

5%/3 bulan atau disarankan 6 bulan jika bahan aktif kurang stabil atau untuk produk dimanan jumlah data tersedia terbatas. Alternatif : tidak lebih dari 15oC di atas suhu penyimpanan jangka panjang dan kondisi lembab yang relevan

lanjutan

• Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada suhu lebih rendah misalnya <0oC : -10 sampai -20oC, siklus freeze-thaw dan kondisi pendinginan 2-8oC. Ekspose terhadap cahaya juga dimungkinkan

• Kondisi pengujian 30oC+-2oC/60% RH+-5% dapat digunakan jika terjadi perubahan bermakna selama uji dipercepat, dengan data 6 bulan dari 1 tahun yang harus dilampirkan pada aplikasi

lanjutan• Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika

bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch harus representatif mewakili proses manufaktur dan dibuat dalam skala pilot atau skala produksi penuh

• Batch produksi harus pula diuji, setiap batch selang 1 tahun untuk formulasi yang stabil; untuk produk yang profil stabilitasnya sudah diketahui, satu batch setiap 3-5 tahun kecuali perubahan besar dari produk misalnya formula atau proses/metode manufaktur

• Batch untuk uji stabilitas harus merinci : nomor batch, tanggal manufaktur, ukuran batch, kemasan dsb.

Pengambilan sampel untuk produk baru

• Studi real time : 0, 6, 12, 24 dan 36 bulan atau >• Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 bulan atau >• Metode analisis harus divalidasi• Metode penentuan harus indikatif thd stabilitas

yang digunakan untuk mengkuantifikasi hasil urai dan zat terkait,harus spesifik dan sensitifitas cukup

• Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin eksipien masih efektif dan tidak berubah selama usia simpan yang diusulkan

lanjutan• Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak

menunjukkan degradasi bermakna, tidak terjadi perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi release/simpan

• Hasil uji stabilitas ditampilkan dalam bentuk tabel – lihat contoh

• Report studi harus termasuk informasi desain studi, hasil dan kesimpulan, evaluasi stabilitas, rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan usia guna terkait dengan formulasi tertentu dan metode produksi

• Beberapa ekstrapolasi data real time bila ditunjang data uji dipercepat dapat pula berguna

Kesimpulan: Usia guna 24 bulan diusulkan bila

• Bahan aktif stabil• Tidak terjadi perubahan bermakna selama studi

stabilitas terkendali• Formulasi yang mirip sudah disetujui untuk usia

guna 24 bulan• Usia guna yang diklaim sudah >2 kali periode

data waktu yang dimasukkan untuk registrasi• Uji stabilitas real time harus terus dilanjutkan

sampai usia guna yang diusulkan tercapai

Pernyataan pada etiket• Disimpan dalam kondisi normal (WHO: kering,

ventilasi baik, suhu 15-25oC atau tergantung kondisi zona iklim – sampai 30oC).Bau dari luar kontaminasi dan intesitas cahaya tidak boleh ada.

• Disimpan antara 2-8oC (dengan pendinginan,no freezing)

• Disimpan dibawah 8oC dengan pendinginan• Simpan dalam lemari pembeku pada suhu -5oC

s/d -20oC• Disimpan <-18oC dalam lemari pembeku

Persyaratan tambahan

• Terlindung dari cahaya atau simpan di tempat kering dapat digunakan (bukan untuk mengaburkan masalah stabilitas)

• Tambahan untuk sediaan tertentu untuk penggunaan dan periode penyimpanan : sesudah produk dibuka, diencerkan

Uji Stabilitas Menurut Uni Eropa

• Panduan lain uji stabilitas diterbitkan antara Oktober 1997-April 1998 oleh : The Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP) di bawah European Agency for The Evaluations of Medicinal Products (EMEA) telah mengadopsi 5 panduan untuk membantu pemasaran obat di negara Uni Eropa

Panduan Uji Stabilitas Obat yang disetujui EMEA/CPMP

Kode CPMP Panduan Tanggal Adopsi

CPMP/QWP/157/96

Reduced Stability Plan Bracketting and Matricing: Annex to Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/380/95

Oktober 1997

CPMP/QWP/159/96

Note for Guidance on Stability Testing of New Active Substances and medicinal Products: Maximum Shelf life for Sterile Products after First Opening or following Reconstitution

Januari 1998

CPMP/QWP/609/96

Note for Guidance on Stability Testing of New Active Substances and Medicinal products, Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products in the Product Particulars

Januari 1998

CPMP/QWP/576/96

Note for Guidance on Stability Testing for a Type II Variations to a Marketing Authorization April 1998

CPMP/QWP/556/96

Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products

April 1998

PENJELASAN• CPMP/QWP/556/96: UJI STABILITAS BAHAN AKTIF

DAN SEDIAAN YANG SUDAH ADA/ESTABLISHED YANG TIDAK TERMASUK PANDUAN ICH.Q1A

• CPMP/QWP/157/96: RINCIAN UJI STABILITAS DENGAN RANCANGAN LEBIH SEDIKIT DENGAN TEKNIK “BRACKETING &MATRIXING” SECARA UMUM DIBAHAS DALAM DOKUMEN Q1A

• CPMP/QWP/156/96: MEMBAHAS MASALAH USIA GUNA UTK PRODUK STERIL SESUDAH DIBUKA PERTAMA KALI ATAU REKONSTITUSI

• CPMP/QWP/609/96: UTK MENETAPKAN KONDISI PENYIMPANAN BENTUK SEDIAAN PRODUK KHUSUS

• INFORMASI UJI STABILITAS UTK VARIASI TYPE II KPD PEJABAT PEMBERI IZIN PEMASARAN

PANDUAN SELAIN YG TELAH DISEPAKATI ICH

• FDA (Juni 1997) : Expiration Dating and Stability Testing of Solid Dosage Form Containing Iron

• FDA (Juni 1998) : Stability of Drug Substances and Drug Products. Dalam dokumen ini disatukan 4 panduan dari ICH dan diberlakukan pula untuk NDA (New Drug Application, ANDA (Abbreviated NDA), IND (Investigational Drug Application

• ICH: Panduan ICH.Q1A 1993 akan direvisi dgn memasukkan uki stab.produk established

• Panduan perlu diperhatikan jika produsen farmasi akan mengekspor produk ke manca negara/negara terkait

RANCANGAN UJI STABILITAS• Tipe, ukuran dan jumlah batch• Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup• Orientasi penyimpanan kemasan selama

pengujian• Titik waktu pengujian• Rancangan pengambilan sampel• Kondisi penyimpanan• Parameter pengujian• Metode Pengujian• Kriteria Penerimaan

TIPE, UKURAN DAN JUMLAH BATCH

• 3 BATCH, <3 BATCH DIPERKENANKAN UNTUK PRODUK LAMA YANG STABIL

• WHO: UNTUK FORMULASI STABIL 1X SETIAP SELANG SETAHUN, KALAU TIDAK SATU KALI SETIAP TAHUN

• Sediaan yg sudah dikenal profil stabilitasnya, satu batch setiap 3-5 tahun, kecuali kalau ada perubahan besar

• Persyaratan umum: seleksi batch akan menghasilkan sampel acak dari populasi batch skala pilot dan produksi

Beberapa syarat panduan Jumlah dan Type batch yang diuji

Panduan APLIKASI JUMLAHBatch min

UKURAN DAN TIPE

ICH/Q1A •Obat baru•Sediaan baru

•3•3

•Skala pilot•2 skala pilot, satu <

WHO •Produk dgn bhn aktif mudahterdegrd•Produk dgn bhn aktif lama stabil

•2

•2

•Skala Pilot/ Produksi skl penuh•Batch produksi berbeda

CPMP/QWP/556/96 utk bhn aktf lama dan sediaan jadi

•Bhn aktif sdh ada•Sed konv bhn aktf lama•Sed kritikal (lepas lambat)atau bhn aktf tdk stabil

•2 atau 3•2•3

•Skala Produksi/Pilot•Skala pilot•2 skala pilot, 1 skala <

Kemasan dan Penutup• Kemasan dan penutup untuk produk akhir

yg akan dipasarkan• Jenis: pemasaran, dokter dan promosi,

ruahan• Informasi tipe, ukuran dan sumber

kemasan/penutup• Tujuan: utk menentukan waktu

kadaluwarsa• Sebelumnya lakukan studi kualifikasi

ekstensif

Orientasi Kemasan selama Pengujian

• Penting utk larutan, dispersi, semi solida• Sampel tegak lurus, dan ada yang

disimpan terbalik untuk interaksi dengan kemasan-penutup

• Kontak dengan pelarut dan penutup shg bisa ekstraksi bhn kimia dr komponen penutup atau adsorpsi komponen produk pada kemasan-penutup

Titik Waktu Pengujian• ICH,Q1A,CPMP QWP/556/96 : setiap 3

bulan tahun pertama, 6 bulan tahun kedua dan selanjutnya settiap tahun utk bahan aktif dan sediaan yang disimpan untuk uji real time

• Uji dipercepat: FDA 0, 2, 4, 6 bulan WHO 0, 1, 2, 3 bulan dan 6 bulan bila

sesuai. ICH dan CPMP boleh lebih sedikit titik pengujian

Rancangan Pengambilan Sampel

• 2 kontener yang mewakili batch secara keseluruhan, diambil secara acak, setiap n kontener diambil dari daerah pengisian atau pengemasan (n dipilih supaya sampel tersebar diseluruh batch)

Kondisi Uji PenyimpananDahulu: • Dipercepat : sesuai suhu• Jangka Panjang : di tempat terbuka dengan

ventilasi cukup. Sekarang:1. isotermal terkontrol dan kelembaban terkendali2. Kombinasi isotermal terkontrol dan kelembaban

terkendali adalah sesuai ketentuan, termasuk uji jangka panjang

3. Uji dipercepat multi temperatur menjadi temperatur tunggal (CPMP, FDA, WHO)-di banyak negara mulai 1 Januari 1998 sdh mengikuti

Menurut panduan ICH, CPMP dan FDA:

• Negara zona iklim I dan II, uji jangka panjang 25oC+-2 dan 60%+-5 RH. Studi real time: kondisi penyimpanan eksperimen sedekat mungkin dgn kondisi distribusi praktis seperti yg disarankan yaitu 30oC+-2 dan 35%+-5 RH

• Negara zona iklim III dan IV, uji jangka panjang 30oC+-2 dan 70%+-5.Uji dipercepat 40oC+-2 dan 75%+-5 RH.Kondisi antara 30oC+-2 dan 60%+-5 RH

• Suhu uji dipercepat sekurang2nya 15o> dari kondisi uji jangka panjang.

• Menurut WHO uji dipercepat hanya >10oC dari kondisi penyimpanan jangka panjang dan kondisi penyimpanan utk negara2 zona I dan II adalah 25oC/60% RH, 30oC/60% RH dan 40oC/75% RH untuk semua bentuk sediaan

PARAMETER PENGUJIAN• Penentuan kadar• Sifat organoleptik• Sifat fisika• Sifat kimia• Sifat biologi/mikrobiologi• Spesifik: disolusi sediaan padat• Draft panduan FDA 1998 adalah sumber

informasi yg baik untuk uji stabilitas semua bentuk sediaan

METODOLOGI PENGUJIAN• Stability indicating method sesudah uji stress

pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat

• Metode pengujian hrs divalidasi untuk spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas

• Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasi

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk obat/sediaan yang monografinya sudah

ada dalam Farmakope Eropa

• Tidak disyaratkan data produk degradasi jika obat sudah dinyatakan di bawah judul ‘purity test’ dan/atau ‘transparancy statement’ – tidak diperlukan uji stress

• Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi

• Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress

KRITERIA PENERIMAAN• Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal

jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, η, ukuran partikel, produk degradasi)

• Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah, pertumbuhan mikroba – memenuhi atau tidak memenuhi syarat

• ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release

• Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis

KIAT MEMPEROLEH DATA HANDAL

• Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis secara detail bergantung pada bahan aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan serta penutup kemasan)

• Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik, biologi, mikrobiologi dll

• Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk mengantisipasi jika ada kegagalan

• Dibutuhkan climate chamber yang baik

KRITERIA UNTUK DAPAT DITERIMA

• Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima untuk data primer registrasi di negara lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak memenuhi syarat

• Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik, jumlah sampel tertentu agar perhitungan stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi data pada registrasi

KONDISI PENGUJIAN UNTUK APLIKASI REGISTRASI DI US, EU DAN JEPANG

KONDISI PENYIMPANAN

PERIODE PENYIMPANAN

Uji dipercepat40oC/75% RH

Sampai 3 bulan: organoleptik dan parameter uji fisiko kimia termasuk pengapalan

Sampai 6 bulan, termasuk prediksi stabilitas kimia dan mikroba

Uji Jangka Panjang 25oC/60% RH

12 bulan untuk aplikasi pemasaran

3-5 tahun sampai akhir usia guna

Untuk zat yang kurang stabil dipilih alternatif penyimpanan 30oC/60% RH jika:Perubahan tidak

reversibel terjadi pada suhu 40oC:

• Sediaan semi solid tidak homogen

• Pemisahan fase sediaan semi solida

• Pelelehan suppositoria

Hasil tidak sesuai dengan spesifikasi :

• Kehilangan warna• Peningkatan kecepatan

disolusi• Penurunan kekerasan• Perubahan, pertumbuhan

ukuran partikel suspensiSesudah disimpan 12 bulan baru berdasarkan data diajukan aplikasi untuk pemasaran.

Berdasarkan data penyimpanan pada 40oC/75% RH dapat diprediksi stabilitas kimia dan mikroba sediaan +- 5% spesifikasi release untuk penguraian kimia dan +-10% untuk stabilitas pengawet

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan yang Disimpan Pada 40oC/75% RH

Suhu (oC)

Periode (bulan)

Uraian (%)

% Uraian pada 25oC

Usia simpan pd 25oC (tahun)

1 thn 2 thn 3 thn

40 3 5 3,9 7,6 1

40 3 3 2,4 4,8 7,1 2

40 6 5 2,0 4,0 6,0 2

40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3

Perkiraan sifat organoleptik dan perubahan fisikokimia bentuk sediaan yang disimpan pada

berbagai kondisi uji dipercepatBentuk Sediaan

Kondisi Penyimpanan

Perubahan organoleptik

Perubahan fisikakimia

Sediaan Padat

3bln 40oC/75%RH - -6bln 40oC/75%RH ± ±

6 bln 30oC/60% RH - -Sediaan

Semi Solida3bln 40oC/75%RH ± ±6bln 40oC/75%RH Diperkirakan Diperkirakan

6 bln 30oC/60% RH - -Sediaan Cair 3bln 40oC/75%RH - -

6bln 40oC/75%RH ± ±

6 bln 30oC/75% RH - -

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpanKondisi Penyimpanan

Kriteria Uji Organoleptik danFisikokimia

Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Mikrobiologi jika diperlukan**

Perkiraan waktu simpan Zona iklim II

3 bulan 40oC/75% Dalam batas spesifikasi

Penguraian 5% Penguraian >12%1 tahun

12 bulan25oC/60% Idem Penguraian∼4% Penguraian ∼4%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3% Penguraian ≤ 6%2 tahun

12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼2% Penguraian ∼5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian≤12%2 tahun12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼2% Penguraian∼5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian∼8%≥ 3 tahun

12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼1% Penguraian∼3%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian ≤ 6%

2 tahun3 bulan30oC/60% idem Penguraian∼1% Penguraian∼2%

12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼2% Penguraian∼5%

Soal untuk didiskusikan• Apa perbedaan antara waktu simpan dan waktu

kadaluarsa menurut Guideline for submitting……dan tertera pada baris ke berapa

• Apa yang dimaksud dengan data stabilitas primer (baris 102-122) dan data stabilitas penunjang (baris 124-132)

• Apa yang dimaksud dengan produkNDA, ANDA< BLA< PLA

• Pada baris berapa dan bagaimana caranya uji stabilita produk aerosol ?