tutorial - ikterus obstruktif (gonk).docx

Bagian Ilmu Kesehatan Anak TUTORIAL KLINIK

Fakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman

GASTROENTERITIS AKUT DENGAN KOLESTASIS

oleh:

RAKHMADI SYA’BAN NUR

NIM. 04.45396.00186.09

Pembimbing:

dr. INDRA TAMBOEN, Sp.A.

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Pada Bagian Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman

2011

1 | G E A & k o l e s t a s i s

ResumeIdentitas PasienNama : An. MHUmur : 5 bulanJ. Kelamin : Laki-lakiMRS : 23 Oktober 2011

AnamnesisBAB cair 1 hari, frekuensi 4x/hari, volume ± ¼ gelas aqua/BAB, warna pucat, air bercampur ampas, air > ampas, lendir , darah Muntah 1x sebelum MRS berisi susu yang diminum, volume ± 1 gelas aqua, tidak menyemprotDemam 1 hari, panas badan mendadak tinggi, demam berlangsung sepanjang hari, hanya turun dengan parasetamol, kemudian panas naik lagi dalam 3-4 jam. Anak rewel, gelisah, keinginan minum kuat, terakhir ganti popok jam 20.00 popok penuh (sebelumnya pukul 14.00)Badan kuning sejak umur 1 bulan hingga sekarang, umur 1 hari badan kuning namun hilang dalam 2 minggu. BAB warna pucat sejak umur 1 bulan, warna kencing kuning tua.

Pemeriksaan FisikKeadaan umum : sakit sedangKesadaran : compos mentisTanda vital : Nadi : 125 x/menit, reguler, kuat angkat, isi cukup

Frekuensi nafas : 46 x/menit, tipe torako-abdominalSuhu tubuh : 36,2 C per aksiler

Status Gizi : BB : 7,1 kg (status gizi baik)PB : 61 cm

UUB cekung , mata cowong , sklera ikterik , mukosa bibir basahTurgor kulit baik (cubitan kulit kembali cepat), ikterus seluruh tubuhAbdomen : distensi, venektasi ; hepar teraba 4 cm – 5 cm konsistensi padat keras,

permukaan rata, tepi tumpul; bising usus kesan normal

Pemeriksaan PenunjangLekosit 30600; Hb 10,6; trombosit 273.000HbsAg (-); Elektrolit : Na 144/K 3,4/Cl 117LFT : SGOT 477; SGPT 286; bilirubin total 20,2/direk 14,1/indirek 6,1; ALP 1350; GT 905; protein total 5,9/albumin 2,7/globulin 3,2


USG abdomen (RS D’Dela Pinrang) : Batu saluran empedu DD hemangioma lobus kanan hepar

Diagnosis Banding : 1. GEA etiologi bakteri2. GEA etiologi virus

Diagnosis Kerja Sementara : GEA etiologi bakteriDiagnosis Komplikasi : Dehidrasi ringan-sedang Diagnosis Lain : Kolestasis, DD :

1. Intrahepatik2. Ekstrahepatik

Usul Penatalaksanaan : Pemeriksaan lab :1. Urine lengkap2. Feses lengkap3. TORCH (toxoplasma, rubella, cytomegalovirus,

herpes simplex virus) Pemeriksaan radiologis :USG abdomen

IVFD RL 24 tpm (mikro)Cotrimoxazole sirup 3 x ½ cthParacetamol drop 3 x 0,8 ccZinkid tab 1 x 10 mg (½ tab) selama 10 hariUrsodeoxycholic acid 2 x 50 mg (pulv)

Prognosis : Dubia

PembahasanPatogenesis Penyakit Diare yang Disebabkan oleh Bakteri

Pada dasarnya mekanisme terjadinya diare akibat kuman enteropatogen meliputi penempelan bakteri pada sel epitel dengan atau tanpa kerusakan mukosa, invasi mukosa, dan produksi enterotoksin atau sitotoksin. Satu bakteri dapat menggunakan satu atau lebih mekanisme tersebut untuk dapat merusak pertahanan mukosa usus. Adhesi

Mekanisme adhesi yang pertama terjadi dengan ikatan antara struktur polimer fimbria atau vili dengan reseptor atau ligan spesifik pada permukaan sel epitel. Fimbria terdiri atas lebih dari 7 jenis, disebut juga sebagai colonization factor antigen (CFA) yang lebih sering ditemukan pada enteropatogen seperti Enterotoxic E. Coli (ETEC)


Mekanisme adhesi yang kedua terlihat pada infeksi Enteropatogenic E.coli (EPEC), yang melibatkan gen EPEC adherence factor (EAF), menyebabkan perubahan konsentrasi kalsium intraselluler dan arsitektur sitoskleton di bawah membran mikrovilus. Invasi intraselluler yang ekstensif tidak terlihat pada infeksi EPEC ini dan diare terjadi akibat shiga like toksin. Mekanisme adhesi yang ketiga adalah dengan pola agregasi yang terlihat pada jenis kuman enteropatogenik yang berbeda dari ETEC atau EHEC.

Invasi Kuman Shigella melakukan invasi melalui membran basolateral sel epitel usus. Di dalam sel terjadi multiplikasi di dalam fagosom dan menyebar ke sel epitel sekitarnya. Invasi dan multiplikasi intraselluler menimbulkan reaksi inflamasi serta kematian sel epitel. Reaksi inflamasi terjadi akibat dilepaskannya mediator seperti leukotrien, interleukin, kinin, dan zat vasoaktif lain. Kuman Shigella juga memproduksi toksin shiga yang menimbulkan kerusakan sel. Proses patologis ini akan menimbulkan gejala sistemik seperti demam, nyeri perut, rasa lemah, dan gejala disentri. Bakteri lain bersifat invasif misalnya Salmonella.

Sitotoksin Prototipe kelompok toksin ini adalah toksin shiga yang dihasilkan oleh Shigella dysentrie yang bersifat sitotoksik. Kuman lain yang menghasilkan sitotoksin adalah Enterohemorrhagic E. Coli (EHEC) serogroup 0157 yang dapat menyebabkan kolitis hemoragik dan sindroma uremik hemolitik, kuman EPEC serta V. Parahemolyticus.

Enterotoksin Prototipe klasik enterotoksin adalah toksin kolera atau Cholera toxin (CT) yang secara biologis sangat aktif meningkatkan sekresi epitel usus halus. Toksin kolera terdiri dari satu subunit A dan 5 subunit B. Subunit A1 akan merangsang aktivitas adenil siklase, meningkatkan konsentrasi cAMP intraseluler sehingga terjadi inhibisi absorbsi Na dan klorida pada sel vilus serta peningkatan sekresi klorida dan HCO3 pada sel kripta mukosa usus. ETEC menghasilkan heat labile toxin (LT) yang mekanisme kerjanya sama dengan CT serta heat Stabile toxin (ST).ST akan meningkatkan kadar cGMP selular, mengaktifkan protein kinase, fosforilasi protein membran mikrovili, membuka kanal dan mengaktifkan sekresi klorida.

Patogenesis Diare yang Disebabkan oleh Virus Penyakit diare pada anak biasanya sering disebabkan oleh rotavirus. Virus ini

menyebabkan 40-60% dari kasus diare pada bayi dan anak. Patogenesis diare yang disebabkan oleh rotavirus masuk ke dalam tubuh bersama makanan dan minuman. Virus sampai kedalam sel epitel usus halus dan menyebabkan infeksi pada jonjot-jonjot (villi) usus halus. Sel-sel epitel usus halus yang rusak diganti oleh enterosit yang baru yang


berbentuk kuboid atau sel epitel gepeng yang belum matang. Sehingga fungsinya masih belum baik. Villi-villi mengalami atrofi dan tidak dapat mengabsorpsi cairan dan makanan dengan baik. Cairan makanan yang tidak terserap dan tercerna akan meningkatkan tekanan koloid osmotik usus. Terjadi hiperperistaltik usus sehingga cairan beserta makanan yang tidak terserap terdorong keluar usus melalui anus, sehingga terjadi diare.

Pada usus halus, enterosit villus yang terdiferensiasi, yang mempunyai fungsi pencernaan seperti hidrolisis disakarida dan fungsi penyerapan seperti transport air dan elektrolit melalui kotransporter glukosa dan asam amino. Enterosit kripta merupakan sel yang tidak terdiferensiasi, yang tidak mempunyai enzim hidrofilik tepi bersilia dan merupakan sekretor air dan elektrolit. Dengan demikian infeksi virus selektif pada sel-sel ujung vilus usus menyebabkan ketidakseimbangan rasio penyerapan cairan usus terhadap sekresi dan malabsorsi karbohidrat kompleks, terutama laktosa.

AnamnesisDemam

Demam sebagai akibat peningkatan pusat pengatur suhu di area preoptik hipotalamus anterior yang dipengaruhi oleh interleukin-1 (IL-1). Demam terjadi bila berbagai proses infeksi dan noninfeksi berinteraksi dengan mekanisme pertahanan hospes. Dimana mekanisme tersebut menyebabkan perubahan pengaturan homeostatik suhu normal pada hipotalamus yang dapat disebabkan antara lain oleh infeksi, vaksin, agen biologis, jejas jaringan, keganasan, obat-obatan, gangguan imunologik-reumatologik, penyakit peradangan, penyakit granulomatosis, ganggguan endokrin, ganggguan metabolik, dan bentuk-bentuk yang belum diketahui atau kurang dimengerti.

Jalur akhir penyebab demam yang paling sering adalah adanya pirogen, yang kemudian secara langsung mengubah “set-point” di hipotalamus, menghasilkan pembentukan panas dan konversi panas. Pirogen adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis pirogen yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh yaitu pirogen mikrobial dan pirogen non-mikrobial. Pirogen mikrobial diantaranya seperti bakteri gram positif, bakteri gram negatif, virus maupun jamur; sedangkan pirogen non-mikrobial antara lain proses fagositosis, kompleks antigen-antibodi, steroid dan sistem monosit-makrofag; yang keseluruhannya tersebut mempunyai kemampuan untuk merangsang pelepasan pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang diantaranya yaitu interleukin-1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), limfosit yang teraktivasi, interferon (INF), interleukin-2 (IL-2) dan Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Sebagian besar sitokin ini dihasilkan oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen. Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh.


Banyak protein, hasil pemecahan protein, dan beberapa zat tertentu lain terutama toksin liposakarida yang dilepaskan oleh bakteri, dapat menyebabkan peningkatan set-point termasuk hipotalamus. Pirogenyang dilepaskan oleh bakteri toksi dari degenerasi jaringan tubuh dapat menyebabkan demam selama keadaan sakit. Ketika set-point pusat pengatur temperature hipotalamus meningkatkan lebih tinggi dari tingkat normal, semua mekanisme untuk meningkatkan temperature tubuh terlibat, termasuk pengubahan panas dan peningkatan pembentukan panas. Apabila bakteri atau hasil pemecahan bakteri terdapat dalam darah, akan difagositosis dalam darah oleh leukosit. Selanjutnya akan mencerna hasil pemecahan bakteri dan melepaskan zat interleukin-1, saat mencapai hipotalamus, segera menimbulkan demam, meningkatkan temperature tubuh dalam waktu 8 sampai 10 menit. Jumlah interlukin-1 yang dibentuk dalam respons terhadap lipopolisakarida untuk menyebabkan demam hanya beberapa nanogram. Interleukin-1 menyebabkan demam dengan menginduksi pembentukan salah satu prostaglandin, terutama prostaglandin E2, zat ini selanjutnya bekerja dalam hipotalamus untuk membangkitkan reaksi demam. Ketika pembentukan prostaglandin dihambat oleh obat, demam tidak terjadi atau berkurang.

BAB cairMekanisme dasar yang menyebabkan timbulnya diare ialah:1. Gangguan osmotik

Diare tipe ini disebabkan meningkatnya tekanan osmotik intralumen dari usus sehingga menyebabkan pengeluaran air ke lumen mengikuti gradien osmotik. Diare ini dapat dihilangkan dengan mempuasakan/menghentikan suplai zat yang menyebabkan peningkatan tekanan osmotik. Etiologi diare osmotik dapat dibagi menjadi etiologi eksogen dan endogen. Etiologi eksogen yaitu cairan aktif yang osmotik dan sulit diabsorpsi seperti: laksatif/pencahar (misal MgSO4) dan antasida yang mengandung garam magnesium. Laksatif merupakan obat yang digunakan untuk memperlancar buang air besar (terutama pada konstipasi) dengan cara menarik air dari usus atau meningkatkan aktivitas kontraksi, namun penggunaan laksatif yang terlalu banyak dapat menyebabkan diare. Nutrien yang tidak dapat diabsorpsi oleh usus seperti sorbitol (gula alkohol). Obat-obatan seperti kolkisin, paraamino salicylic acid, antibiotik (neomycin dll), anti kanker, anti depresan, anti konvulsan, anti hipertensi, obat penurun kolesterol, obat diabetes melitus, diuretik, theofilin, dll. Dan etiologi endogen yaitu kongenital/bawaan lahir: kelainan malabsorpsi glukosa-galaktosa, malabsorpsi ion Cl- akibat tidak adanya carrier (pembawa), hipobetalipoproteinemia, defisiensi enterokinase, insufisiensi pankreas (karena fibrosis kistik). Akuisita/didapat: defisiensi disakaridase pasca enteritis, defisiensi enzim-enzim setelah penyakit mukosa, penyakit seliaka (enteropati gluten), insufisiensi pankreas (akibat konsumsi alkohol), penyakit inflamasi (enteritis eosinofilik), sindrom usus pendek, dll


2. Gangguan sekresiDiare tipe ini disebabkan oleh peningkatan sekresi air dan elektrolit dari usus dan penurunan absorpsi. Yang khas pada diare ini yaitu secara klinis ditemukan diare dengan volume tinja yang banyak sekali, dan tidak mereda walaupun penderita dipuasakan. Diare ini dapat bersifat infektif (misalnya infeksi V. cholera, E. coli) tapi dapat juga non-infektif. Beberapa etiologi non-infektif antara lain:a. Neoplasma/keganasan : Gastrinoma. Pada gastrinoma terjadi hiperplasia sel

parietal di daerah fundus lambung, sehingga terjadi pengeluaran asam yang berlebihan. Pengeluaran asam ini merangsang pelepasan sekretin, yang pada akhirnya akan menarik air dan bikarbonat dari sel pankreas dan usus halus sehingga terjadi diare.

b. Hormon dan neurotransmitter : sekretin, prostaglandin E (menstimulasi kerja adenilat siklase dan cAMP sehingga terjadi pengeluaran air dan elektrolit), kolesistokinin, gastrin, kolinergik, dll.

c. Laksatif : hidroksi asam empedu (asam dioksilat dan kenodioksilat) dan hidroksiz asam lemak (resinoleat kastroli).


3. Gangguan motilitas ususHiperperistaltik akan mengakibatkan berkurangnya kesempatan usus untuk menyerap makanan, sehingga timbul diare. Sebaliknya bila peristaltik usus menurun akan mengakibatkan bakteri tumbuh berlebihan yang selanjutnya dapat menimbulkan diare pula.

MuntahMuntah adalah proses reflex yang sangat terkoordinasi, yang mungkin didahului

oleh peningkatan air liur dan dimulai dengan muntah-muntah secara tidak sengaja. Penurunan diafragma yang hebat dan konstriksi otot-otot perut dengan relaksasi bagian kardia lambung, secara aktif mendesak isi lambung kembali ke esophagus. Proses ini dikoordinasi oleh pusat muntah di medulla, yang dipengaruhi langsung oleh inervasi serabut aferen dan secara tak langsung oleh daerah picu kemoreseptor dan pusat-pusat SSP yang lebih tinggi. Muntah terjadi dalam 3 tahap : Nausea : berkeringat, pucat, panas, vasokonstriksi Retching : lambung berkontraksi, sfingter esofagus bawah terbuka dan yang atas

tertutup, diafragma kontraksi, relaksasi dinding perut Ekspulsi : inspirasi dalam, diafragma kontraksi, dinding abdomen kontraksi, glotis

menutup, sfingter atas terbuka.Muntah diawali dengan rangsangan pada pusat muntah (Vomiting Centre), suatu

pusat kendali di medulla berdekatan dengan pusat pernapasan atau Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) di area postrema pada lantai ventrikel keempat Susunan Saraf. Koordinasi pusat muntah dapat diransang melalui berbagai jaras. Muntah dapat pula terjadi karena tekanan psikologis melalui jaras yang kortek serebri dan sistem limbik menuju pusat muntah (VC). Pencegahan muntah mungkin dapat melalui mekanisme ini. Muntah terjadi jika pusat muntah terangsang melalui vestibular atau sistim vestibuloserebella dari labirint di dalam telinga. Rangsangan bahan kimia melalui darah atau cairan otak (LCS) akan terdeteksi oleh CTZ. Mekanisme ini menjadi target dari banyak obat anti emetik. Nervus vagal dan visceral merupakan jaras keempat yang dapat menstimulasi muntah melalui iritasi saluran cerna disertai saluran cerna dan pengosongan lambung yang lambat. Sekali pusat muntah terangsang maka cascade ini akan berjalan dan akan menyebabkan timbulnya muntah.

Pada diare terjadi kehilangan Na-bikarbonat bersama tinja. Metabolisme lemak juga tidak sempurna sehingga benda keton tertimbun dalam tubuh dan terjadinya penimbunan asam laktat karena adanya anoksia jaringan. Produk metabolisme yang bersifat asam meningkat karena tidak dapat dikeluarkan oleh ginjal (terjadi oliguria/anuria) dan terjadinya pemindahan ion Na dari cairan ekstraseluler ke dalam cairan intraseluler. Hal ini menyebabkan gangguan keseimbangan asam basa (metabolik asidosis) dan elektrolit yang pada akhirnya mengakibatkan lambung meradang dan menyebabkan muntah. Mual dan muntah adalah simptom yang non spesifik akan tetapi


muntah mungkin disebabkan oleh organisme yang menginfeksi saluran cerna bagian atas seperti enterik virus, bakteri yang memproduksi enterotoksin, giardia, dan Crystosporidium. Muntah juga sering terjadi pada noninflamatory diare. Biasanya penderita tidak panas, hanya subfebris, nyeri perut periumbilikal tidak berat, watery diare, menunjukkan bahwa saluran cerna bagian atas yang terkena.

Badan Kuning (Ikterus)Ikterus adalah menguningnya sklera, kulit, atau jaringan lain akibat penimbunan

bilirubin dalam tubuh. Keadaan ini merupakan tanda penting penyakit hati atau kelainan fungsi hati, saluran empedu, dan penyakit darah. Bila kadar bilirubin darah melebihi 2 mg% maka ikterus akan terlihat. Namun pada neonatus ikterus masih belum bisa terlihat meskipun kadar bilirubin darah sudah melampaui 5 mg%. Ikterus dapat terjadi karena peningkatan kadar bilirubin indirek (unconjugated) dan atau kadar bilirubin direk (conjugated).

Bilirubin berasal dari heme yang merupakan gabungan protoporfirin dengan besi. 80% heme berasal dari perombakan sel darah merah, dan sisanya adalah heme non-eritrosit seperti mioglobin, sitokrom, katalase, dan peroksidase serta hasil sistem eritropoetik yang tidak efektif. Oleh enzim hemoksigenase, heme dirubah menjadi biliverdin dan kemudian dirubah lagi menjadi bilirunin oleh enzim bilirubin reduktase. Proses ini berlangsung dalam organ retikuloendotelial. Kemudian bilirubin yang dihasilkan tersebut masuk ke dalam darah dan dibawa ke hepar terikat dengan albumin. Bilirubin ini memiliki daya larut yang besar terhadap lemak, namun tidak terhadap air, sehingga pada reaksi van den Bergh, bilirubin ini harus dilarutkan dahulu dalam akselerator seperti metanol atau etanol, sehingga disebut juga bilirubin indirek. Di dalam hepatosit, bilirubin ini akan diikat oleh asam glukoronat yang berasal dari asam uridin difosfoglukoronat dengan bantuan enzim glukoronil transferase. Hasil pengikatan ini adalah bilirubin yang larut dalam air, sehingga disebut juga bilirubin indirek atau bilirubin yang terkonjugasi. Bilirubin ini dikeluarkan melalui proses yang bergantung energi ke dalam sistem bilier. Bilrubin yang diekskresikan ke dalam usus akan dirubah menjadi sterkobilin. Bila terjadi suatu blokade dalam pengaliran bilirubin ini ke dalam intestinal, maka bilirubin direk akan regurgitasi kembali ke dalam plasma. Bilirubin direk ditampung dalam kandung empedu yang kemudian dikeluarkan ke saluran pencernaan. Di dalam saluran ini, bilirubin direk akan direduksi menjadi urobilinogen oleh bakteri. Sebagian urobilinogen akan diserap di usus masuk peredaaran darah, dan dikeluarkan melalui ginjal bersama urine. Sebagian lagi yang tidak diserap akan dipecah menjadi bilirubin indirek yang akan diserap secara pasif oleh kolon. Melalui vena porta bilirubin tersebut akan masuk kembali ke hati dan dikeluarkan lagi ke dalam sistem bilier (sirkulasi enterohepatik).

Penyebab Ikterus


1. Ikterus Pre-hepatikIkterus ini terjadi karena produksi bilirubin yang meningkat yang terjadi pada hemolisis sel darah merah (ikterus hemolitik). Kapasitas sel hati untuk mengadakan konjugasi terbatas apalagi bila disertai oleh adanya disfungsi sel hati. Akibatnya bilirubin indirek akan meningkat. Dalam batas tertentu, bilirubin direk juga meningkat dan akan diekskresikan ke dalam saluran pencernaan, sehingga akan didapatkan peningkatan kadar urobilinogen dalam feses. Peningkatan pembentukan bilirubin dapat disebabkana. Kelainan pada eritrositb. Infeksi, seperti malaria, sepsis, dan sebagainyac. Toksin yang berasal dari luar tubuh, seperti yang terjadi pada reaksi transfusi dan

eritroblastoma fetalis2. Ikterus Pasca-hepatik

Bendungan dalam saluran empedu akan menyebabkan peninggian bilirubin konjugasi yang larut dalam air. Sebagai akibat bendungan, bilirubin ini akan mengalami regurgitasi ke dalam sel hati dan terus memasuki peredaran darah. Selanjutnya akan masuk ke ginjal dan diekskresikan sehingga kita akan menemukan bilirubin dalam urine. Sebaliknya, karena ada bendungan, maka pengeluaran bilirubin ke dalam saluran cerna akan berkurang, sehingga akibatnya tinja akan berwarna dempul karena tidak mengandung sterkobilin. Urobilinogen dalam tinja dan dalam air kemih akan menurun. Sebagai akibat peningkatan kadar bilirubin direk, kulit dan sklera akan berwarna kuning kehijauan. Kulit akan terasa gatal. Penyumbatan empedu (kolestasis) dibagi dua yaitu, intrahepatik jika penyumbatan terjadi antara sel hati dan duktus koledokus, dan ekstrahepatik bila sumbatan terjadi di dalam duktus koledokus.

3. Ikterus Hepatik (Hepatoseluler)Kerusakan sel hati akan menyebabkan konjugasi bilurbin terganggu, sehingga bilirubin direk akan meningkat. Kerusakan hepatosit juga aan menyebabkan bendungan di dalam hepar sehingga bilirubin darah akan mengadakan regurgitasi ke dalam sel hati yang kemudian akan meningkatkan kadar bilirubin konjugasi di dalam darah. Bilirubin direk ini larut dalam air sehingga mudah diekskresikan oleh ginjal ke dalam urine. Adanya sumbatan intrahepatik akan menyebabkan penurunan ekskresi bilirubin dalam saluran cerna yang kemudian akan menyebabkan tinja berwarna pucat, karena sterkobilin menurun. Kerusakan hepatosit terjadi ada keadaan :a. Hepatitis karena virus, bakteri, atau parasitb. Sirosis hepatisc. Tumor / keganasand. Bahan kimia seperti fosfor, arsene. Penyakit lain seperti hemokromatosis, hipertiroid, dan penyakit Nieman Pick


Kolestasis pada AnakKolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah

normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum. Dari segi klinis didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Akumulasi bahan-bahan tersebut di dalam hati akan merusak sel hati dengan berbagai tingkat gejala klinik yang mungkin terjadi serta pengaruhnya terhadap organ sistemik lainnya tergantung dari lamanya kolestasis berlangsung serta perjalanan penyakit primer yang menjadi penyebab kolestasis tersebut.

Secara klinis kolestasis ditandai dengan adanya ikterus, tinja berwarna pucat atau akolik, dan urin yang berwarna kuning tua seperti teh. Apabila proses berjalan lama dapat muncul berbagai menifestasi klinis lainnya misalnya pruritus, gagal tumbuh, dan lain-lain akibat dari penumpukan zat-zat yang seharusnya diangkut oleh empedu untuk dibuang melalui usus.

Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi:1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik.

Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik. Penyebab utama yang pernah dilaporkan adalah proses imunologis, infeksi virus terutama CMV10 dan Reo virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan genetik. Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler. Deteksi dini dari kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2 bulan. Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil dan atretik disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran empedu intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu yang normal mungkin dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak menyingkirkan kemungkinan adanya atresi bilier.Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang edematus dengan proliferasi saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu didalam duktuli. Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan visualisasi langsung untuk mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan operasi Kasai.

2. Kolestasis intrahepatika. Saluran Empedu


Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik (hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran ekstrahepatik saja. Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik. Kelainan yang disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Caroli’s disease mengenai kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik. Karena primer tidak menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler. Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal. Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract. Contoh dari sindromik adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1. Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae), kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu yang sempit). Nonsindromik adalah paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan pada saluran empedu.

b. Kelainan hepatositKelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah sehingga mudah terjadi kolestasis. Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus, bakteri, dan parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis. Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin, metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal


sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan metabolik tidak dapat ditemukan.

Tabel 1. Kolestasis pada neonatusA. Saluran empedu ekstrahepatik

Biliary atresiaCholedochal cyst dan choledochoceleBiliary hipoplasiaCholedocholithiasisBile duct perforationNeonatal sclerosing cholangitis

B. Saluran empedu intrahepatikSyndromic paucity (sindrom Alagille, mutasi pada JAGGED 1)Nonsyndromic paucity Hypothyroidism Bile duct dysgenesisCongenital hepatic fibrosis Ductal plate malformation Polycystic kidney disease Caroli’s disease Hepatic cystCystic fibrosisLangerhan’s cell histiocytiosisHyper-IgM syndrome


C. HepatositSepsis-associated cholestasisNeonatal hepatitis Viral infection Cytomegalovirus (juga menginfeksi cholangiocytes) Herpes virus(simplex dan HHV-6 dan 8) Adenovirus Enterovirus Parovirus B19 Toxoplasmosis Syphilis Progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes PFIC-1 : mutasi pada FIC1, ? aminophospholipid transporter PFIC-1 : mutasi pada BESP, the canalicular bile salt export pump PFIC-1 : mutasi pada MDR3, canalicular phospholipid flippase Bile acid synthetic defects Urea cycle defects Ormithine transcarbamylase deficiency Carbomoyl phosphate synthetase deficiency Tyrosinemia Fatty acid oxidation disorders

PatofisiologiEmpedu adalah cairan yang disekresi hati berwarna hijau kekuningan merupakan

kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung asam empedu, kolesterol, phospholipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein, dan bilirubin terkonyugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar dari empedu sedang bilirubin terkonyugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari aliran empedu adalah sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel epetelial dimana permukaan basolateralnya berhubungan dengan darah portal sedang permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan pompa bioaktif memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan detoksifikasi intraseluler, mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu. Salah satu contoh adalah penanganan dan detoksifikasi dari bilirubin tidak terkonyugasi (bilirubin indirek). Bilirubin tidak terkonyugasi yang larut dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada membran basolateral, dikonyugasi intraseluler oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin terkonyugasi yang larut air dan dikeluarkan kedalam empedu oleh transporter mrp2. mrp2 merupakan bagian yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas asam empedu. Walaupun asam empedu dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh transporter lain, yaitu pompa aktif asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu menurun, sekresi dari bilirubin terkonyugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia terkonyugasi. Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan kemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier menyebabkan penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi.


Perubahan fungsi hati pada kolestasisPada kolestasis yang berkepanjangan terjadi kerusakan fungsional dan struktural :

1) Proses transpor hatiProses sekresi dari kanalikuli terganggu, terjadi inversi pada fungsi polaritas dari hepatosit sehingga elminasi bahan seperti bilirubin terkonyugasi, asam empedu, dan lemak kedalam empedu melalui plasma membran permukaan sinusoid terganggu.

2) Transformasi dan konyugasi dari obat dan zat toksikPada kolestasis berkepanjangan efek detergen dari asam empedu akan menyebabkan gangguan sitokrom P-450. Fungsi oksidasi, glukoronidasi, sulfasi dan konyugasi akan terganggu.

3) Sintesis protein Sintesis protein seperti alkali fosfatase dan GGT, akan meningkat sedang produksi serum protein albumin-globulin akan menurun.

4) Metabolisme asam empedu dan kolesterolKadar asam empedu intraseluler meningkat beberapa kali, sintesis asam empedu dan kolesterol akan terhambat karena asam empedu yang tinggi menghambat HMG-CoA reduktase dan 7 alfa-hydroxylase menyebabkan penurunan asam empedu primer sehingga menurunkan rasio trihidroksi/dihidroksi bile acid sehingga aktifitas hidropopik dan detergenik akan meningkat. Kadar kolesterol darah tinggi tetapi produksi di hati menurun karena degradasi dan eliminasi di usus menurun.

5) Gangguan pada metabolisme logam Terjadi penumpukan logam terutama Cu karena ekskresi bilier yang menurun. Bila kadar ceruloplasmin normal maka tidak terjadi kerusakan hepatosit oleh Cu karena Cu mengalami polimerisasi sehingga tidak toksik.

6) Metabolisme cysteinyl leukotrienesCysteinyl leukotrienes suatu zat bersifat proinflamatori dan vasoaktif dimetabolisir dan dieliminasi dihati, pada kolestasis terjadi kegagalan proses sehingga kadarnya akan meningkat menyebabkan edema, vasokonstriksi, dan progresifitas kolestasis. Oleh karena diekskresi diurin maka dapat menyebabkan vaksokonstriksi pada ginjal.

7) Mekanisme kerusakan hati sekundera. Asam empedu, terutama litokolat merupakan zat yang menyebabkan kerusakan

hati melalui aktifitas detergen dari sifatnya yang hidrofobik. Zat ini akan melarutkan kolesterol dan fosfolipid dari sistim membran sehingga intregritas membran akan terganggu. Maka fungsi yang berhubungan dengan membran seperti Na+, K+-ATPase, Mg++-ATPase, enzim-enzim lain dan fungsi transport membran dapat terganggu, sehingga lalu lintas air dan bahan-bahan lain melalui membran juga terganggu. Sistim transport kalsium dalam hepatosit juga terganggu. Zat-zat lain yang mungkin berperan dalam kerusakan hati adalah bilirubin, Cu, dan cysteinyl leukotrienes namun peran utama dalam kerusakan hati pada kolestasis adalah asam empedu.


b. Proses imunologisPada kolestasis didapat molekul HLA I yang mengalami display secara abnormal pada permukaan hepatosit, sedang HLA I dan II diekspresi pada saluran empedu sehingga menyebabkan respon imun terhadap sel hepatosit dan sel kolangiosit. Selanjutnya akan terjadi sirosis bilier.

Manifestasi KlinisTanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin. Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.

Diagnosis Diagnosis kolestasis dibuat berdasarkan :1) Gejala Klinik

Dari anamnesis mungkin terdapat riwayat kolestasis pada saudara kandung, bila penyebabnya kelainan genetik atau metabolik. Demikian pula mengenai riwayat morbiditas selama kehamilan (infeksi TORCH, hepatitis B, serta infeksi lainnya) dan riwayat kelahiran (adanya infeksi intrapartum, berat lahir), morbiditas perinatal, riwayat pemberian nutrisi parenteral, transfusi serta penggunaan obat hepatotoksik yang mungkin ada bila keadaan tersebut merupakan penyebab kolestasis pada bayi


KOLESTASISAsam empedu puritus + hepatotoksikKolesterol xanthelasma + hiperkolesterlemiaBilirubin ikterusTembaga hepatotoksikKonsentrasi as. empedu intralumen menurunMalnutrisi & hambatan pertumbuhanDefisiensi vitamin larut lemak (A, D, E, dan K)

tersebut. Gejala muntah dan riwayat hipoglikemia, mungkin ada bila penyebabnya sepsis, galaktosemia, intoleransi fruktosa, atau tirosinemia.

Dari pemeriksaan fisik, pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar bilirubin sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna kehijauan bila kadar bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin. Jaringan sklera mengandung banyak elastin yang mempunyai afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif. Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus kosta pada garis midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan permukaan noduler diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba padaepigastrium mencerminkan sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang normal). Nyeri tekan pada palpasi hati diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson karena edema. Bila limpa membesar, satu dari beberapa penyebab seperti hipertensi portal, penyakit storage, ataukeganasan harus dicurigai. Hepatomegali yang besar tanpa pembesaran organ lain dengan gangguan fungsi hati yang minimal mungkin suatu fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa adanya penyakit ginjal polikistik. Asites menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal dan fungsi hati yang memburuk. Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan bersamaan dengan mikrosefali, korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan organ lain.

Alagille mengemukakan 4 keadaan klinis yang dapat menjadi patokan untuk membedakan antara kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Dengan kriteria tersebut kolestasis intrahepatik dapat dibedakan dengan kolestasis ekstrahepatik ± 82% dari 133 penderita. Moyer menambah satu kriteria lagi gambaran histopatologi hati.

Tabel 2. Kriteria klinis untuk membedakan kolestasis intra dan ekstrahepatik

Data KlinisKolestasis

Ekstrahepatik

Kolestasis Intrahepatik

Signifikansi

Warna tinja selama dirawat Pucat Kuning

79%21%

26%74%

0.001

Berat lahir (gram) 3226 ±45* 2678 ± 55* 0.001

Usia tinja akolik 16 ± 1.5* 30 ± 2* 0.001

Gambaram klinis hati Normal

Hepatomegali **Konsistensi normalKonsistensi padat

13

1263

47

3547

0.001


Konsistensi keras 24 6

Biopsi Hati *** Fibrosis Porta Proliferasi duktuler Trombus empedu

intraportal

94%86%63%

47%30%1%

* Mean ± SD; ** Jumlah pasien; *** Modifikasi Moyer


2) Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan laboratorium rutin dan khusus Kadar bilirubin direk darah meningkat ≥ 1,5 mg/dl tanpa peningkatan kadar

bilirubin indirek atau peningkatan ≥ 15% bilirubin total. Dalam urine ditemukan bilirubin.

Aminotransferase serum seringkali meningkat 2-4 kali nilai normal; bila lebih tinggi memberi petunjuk adanya proses infeksi. SGOT dan SGPT merupakan tes yang paling sering dilakukan untuk mengetahui adanya kerusakan hepatoseluler karena tes ini spesifik untuk mendeteksi adanya nekrosis hepatosit. Dibandingkan SGOT, SGPT lebih spesifik untuk mendeteksi adanya penyakit hati, karena kadar di jaringan lain relatif lebih rendah dibandingkan kadar di hati.

Alkali fosfatase mungkin normal atau agak meningkat. Bila kadarnya lebih tinggi, lebih mengarah pada atresia bilier atau ricketsia. Peningkatan abnormal enzim ini tidak dapat membedakan kolestasis ekstrahepatk dengan intrahepatik.

Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) mungkin meningkat. GGT merupakan enzim yang dapat ditemukan pada epitel duktuli biliaris dan hepatosit hati. Aktivitasnya dapat ditemukan pada pankreas, lien, otak, mammae, dan intestinum dengan kadar tertinggi pada tubulus renal. Karena enzim ini dapat ditemukan pada banyak jaringan, peningkatannya tidak spesifik mengindikasikan adanya penyakit hati. Bila alkali fosfatase tinggi dan GGT rendah (< 100 U/l), mungkin suatu kolestasis familial progresif Byler atau gangguan sintesis garam empedu.

Albumin biasanya masih normal pada awal perjalanan penyakit, tetapi akan menjadi rendah bila kelainan hati sudah berlanjut atau pada penyakit prenatal yang berat. Albumin merupakan protein utama serum yang hanya disintesis di retikulum endoplasmik hepatosit dengan waktu paruh dalam serum sekitar 20 hari. Penurunan kadar albumin serum dapat disebabkan karena penurunan produksi akibat penyakit parenkim hati. Kadar albumin serum sering digunakan sebagai indikator utama kapasitas sintesis yang masih tersisa pada penyakit hati. Karena albumin memiliki waktu paruh yang panjang, kadar albumin serum yang rendah sering digunakan sebagai indikator adanya penyakit hati kronis.

Waktu protrombin biasanya normal, tetapi mungkin memanjang yang dapat dikoreksi dengan vitamin K parenteral, kecuali telah terjadi gagal hati.

Kolesterol biasanya masih dalam batas normal pada 4 bulan pertama. Hati merupakan tempat sintesis dan metabolisme utama lipid dan lipoprotein, sehingga apabila terdapat gangguan pada hati akan terjadi abnormalitas kadar lipid dan lipoprotein serum serta munculnya lipoprotein yang normalnya tidak ada pada individu sehat (misal lipoprotein X)

Bila ditemukan hipoglikemia harus dicurigai adanya kelainan metabolik, endokrin, atau kelainan hati lanjut.


Dengan pemeriksaan khusus yaitu spektrometri terhadap urine penderita, dapat dideteksi kelainan metabolisme asam empedu, seperti defisiensi 3-β-hidroksisteroid dehidrogenase/isomerase yang bermanifestasi sebagai penyakit hati yang berat.

Pemeriksaan khusus serologis untuk mengidentifikasi infeksi toxoplasma, rubella, cytomegalovirus, dan Herpes (TORCH), hepatitis B (pemeriksaan pada bayi dan ibu), kultur darah dan urine, serta kadar α-1-antitripsin dan fenotipnya sebaiknya dilakukan.

Untuk pemeriksaan khusus lainnya, seperti hormon tiroid, asam amino dalam serum dan urine, zat reduktor di urine, galaktose-1 fosfat uridil transferase, uji klorida keringat, dan pemeriksaan kromosom dilakukan atas indikasi, yaitu bila ada gejala klinik lainnya yang mendukung ke arah penyakit-penyakit tersebut.

Kelainan oftalmologis yang berupa korioretinitis mungkin ditemukan pada infeksi cytomegalovirus, toksoplasmosis, dan rubella, embriotokson posterior pada sindrom Alagille, dan katarak pada galaktosemia atau cherryed spot ada lipid storage disease.

Pencitraan Ultrasonografi. Dilakukan setelah penderita dipuasakan minimal 4 jam dan

diulang kembali setelah bayi minum (sebaiknya dikerjakan pada semua penderita kolestasis, karena tekniknya sederhana, relatif tidak mahal, noninvasif, serta tanpa sedasi). Pada kolestasis intrahepatik, kandung empedu terlihat pada waktu puasa dan mengecil pada ulangan pemeriksaan sesudah bayi minum. Akurasi diagnostik pemeriksaan USG ini untuk kolestasis hanya 80%. USG dapat menunjukkan ukuran dan keadaan hati dan kandung empedu, mendeteksi adanya dilatasi obstruktif pada sistem bilier oleh batu maupun endapan, ascites, dan menentukan adanya dilatasi obstruktif atau kistik pada sistem bilier. Pada saat puasa, kandung empedu bayi normal akan terisi cairan empedu sehingga akan mudah dilihat dengan USG. Setelah diberi minum, kandung empedu akan berkontraksi sehingga ukuran kandung empedu akan mengecil. Pada atresia bilier, saat puasa kandung empedu dapat tidak terlihat. Hal ini kemungkinan disebabkan adanya gangguan patensi duktus hepatikus dan duktus hepatis komunis sehingga terjadi gangguan aliran empedu dari hati ke saluran empedu ekstrahepatik. Pada keadaan ini, USG setelah minum tidak diperlukan.

Skintigrafi. Pada kolestasis intrahepatik menunjukan ambilan kontras oleh hati yang terlambat tetapi ada ekskresi ke dalam usus. Dua hal yang harus dicatat pada pemeriksaan skintigrafi adalah reliabilitas yang berkurang bila kadar bilirubin direk sangat tinggi (> 20 mg/dl) dan false positive dan negatifnya sebesar 10%. Karena pemeriksaan ini memakan waktu yang banyak, maka tidak banyak para ahli yang menggunakannya pada evaluasi diagnostik kolestasis.


Pemeriksaan aspirat duodenumPada pemeriksaan ini, cairan duodenum diambil dari duodenum dengan menggunakan selang nasogastrik atau orogastrik, dan kemudian dilakukan analisa kadar bilirubin dalam aspirat duodenum. Uji positif untuk obstruksi bilier ketika konsentrasi bilirubin dalam aspirat tidak lebih besar daripada bilirubin serum. Pemeriksaan ini termasuk pemeriksaan yang sederhana, lebih murah dibandingkan skintigrafi, namun akhir-akhir ini jarang digunakan, mungkin karena memakan waktu yang cukup lama, tekniknya invasif, dan menimbulkan ketidaknyamanan pada pasien. Teknik pemeriksaan ini dipertimbangkan untuk dilakukan apabila uji diagnostik lain tidak dapat dilakukan untuk mendeteksi obstruksi bilier

Pemeriksaan tinja 3 porsiSampel tinja dikumpulkan dalam 3 tahap dalam 1 hari dan dilakukan pengamatan dalam 3 hari. Sampel tinja diambil pertama antara pukul 06.00 – 14.00, yang kedua antara pukul 14.00 – 22.00, dan yang ketiga antara pukul 22.00 – 06.00. Sampel tinja diletakan dalam wadah berdinding gelap dan dilihat warnanya apakah akolik (pucat) atau masih berwarna kuning. Apabila tinja berwarna pucat namun fluktuatif, kadang pucat, kadang kuning, mengarah pada kolestasis intrahepatik. Sedangkan apabila tinja berwarna pucat konsisten (menetap), mengarah pada diagnostik kolestasis ekstrahepatik (misal atresia bilier). Selain warna tinja, juga diperiksa kadar sterkobilin dalam setiap sampel tinja.

Biopsi hatiBiopsi hati dianggap sebagai cara yang paling dapat dipercaya untuk membuat diagnosis bayi dengan kolestasis. Akurasi diagnostik mencapao 95-96,8% bila dibaca oleh ahli patologi yang berpengalaman. Pada hasil biopsi yang representatif, paling sedikit harus diperlihatkan 5 portal tracks. Gambaran histopatologis hepatitis neonatal adalah perubahan arsitektur lobulus yang mencolok, nekrosis hepatoseluler fokal, pembentukan pseudoroset, ada giant cell dengan ballooning pada sitoplasma. Disamping itu, pada kolestasis intrahepatik ini, lebih banyak terlihat fokus hematopoiesis ekstramoduler, deposit hemosiderin pada sel hati dan sel Kupffer, inflamasi intralobuler dan hiperplasia sel Kupffer. Selanjutnya ahli patologi dapat pula menentukan apakah ada penyakit Wilson, glycogen storage disease, neonatal iron storage disease, fibrosis hati kongenital maupun defisiensi α-1-antitripsin. Adakalanya diperlukan biopsi ulangan untuk mendapatkan informasi mengenai dinamika penyakitnya yang dapat menolong memastikan diagnosis.

Tatalaksana Tujuan tatalaksana kolestasis intrahepatik adalah :


1) Memperbaiki aliran empedu dengan cara :a. Mengobati etiologi kolestasis dengan medikamentosa pada kolestasis

hepatoseluler yang dapat diobati seperti terlihat pada tabel 3 untuk beberapa kelainan tertentu.

Tabel 3. Tatalaksana spesifik pada beberapa penyebab sindroma hepatitis neonatal

Penyebab Tatalaksana Spesifik

Infeksi Toxoplasma Sitomegalovirus Herpes simpleks Sifilis Sepsis/infeksi bakteri lain Tuberkulosis

SpiramisinGancyclovir, bila beratAcyclovirPenicillin Antibiotik yang sesuaiOAT (4 jenis tanpa etambutol)

Toksik Nutrisi parenteral total Asupan oral, metronidazol,

ursodeoksikolat

b. Menstimulasi aliran empedu dengan : Fenobarbital : bermanfaat sebagai antipruritus dan dapat mengurangi kuning.

Mekanisme kerjanya yaitu meningkatkan aliran empedu dengan cara menginduksi enzim UDP-glukoronil transferase, sitokrom p-450, dan Na-K-ATP-ase. Tetapi pada bayi jarang dipakai karena efek sedasinya dan mengganggu metabolisme beberapa obat, diantaranya vitamin D, sehingga dapat mengeksaserbasi ricketsia. Dosis : 3-10 mg/kgBB/ hari, dibagi dalam dua dosis

Asam ursodeoksikolat : asam empedu tersier yang mempunyai sifat lebih hidrofilik serta tidak hepatotoksik bila dibandingkan dengan asam empedu primer serte sekunder sehingga merupakan competitive binding terhadap asam empedu toksik. Selain itu asam ursodeoksikolat ini merupakan suplemen empedu untuk absorbsi lemak. Khasiat lainnya adalah sebagai hepatoprotektor karena antara lain dapat menstabilkan dan melindungi membran sel hati serta sebagai bile flow inducer karena meningkatkan regulasi sintesis dan aktivitas transporter pada membran sel hati. Dosis : 10-20 mg/kgBB/hari; efek samping : diare

Kolestiramin : dapat menyerap asam empedu yang toksik sehingga juga akan menghilangkan gatal. Kolestiramin dapat mengikat asam empedu di lumen usus sehingga dapat menghalangi sirkulasi enterohepatik asam empedu serta meningkatkan ekskresinya. Selain itu, kolestiramin dapat menurunkan umpan balik negatif ke hati, memacu konversi kolesterol menjadi bile acid like cholic acid yang berperan sebagai koleretik. Kolestiramin biasanya digunakan pada


manajemen jangka panjang kolestasis intrahepatik dan hiperkolesterolemia. Dosis : 0,25-0,5 gram/kgBB/hari; efek samping : konstipasi, steatorea, asidosis metabolik hiperkloremik.

Rifampisin : dapat meningkatkan aktivitas mikrosom serta menghambat ambilan asam empedu oleh sel hati dan mengubah metabolismenya, sehingga dapat menghilangkan gatal pada ± 50% kasus. Efek sampingnya adalah trombositopenia dan hepatotoksisitas yang terjadi pada 5-10% kasus. Dosis : 5-10 mg/kgBB/hari.

2) NutrisiKekurangan energi protein (KEP) sering terjadi sebagai akibat kolestasis (terjadi pada lebih dari 60% pasien). Steatorea sering terjadi pada bayi dengan kolestasis. Penurunan ekskresi asam empedu menyebabkan gangguan pada lipolisis intraluminal, solubilisasi, dan absorbsi trigliserida rantai panjang. Maka pada bayi dengan kolestasis diperlukan kalori yang lebih tinggi dibanding bayi normal untuk mengejar pertumbuhan. Karena itu untuk menjaga tumbuh kembang bayi seoptimal mungkin dengan terapi nutrisi digunakan formula khusus dengan jumlah kalori 120-150% dari kebutuhan normal serta vitamin, mineral, dan trace element. a. Formula MCT (medium chain triglyceride) karena relatif lebih larut dalam air

sehingga tidak memerlukan garam empedu untuk absorbsi dan menghindarkan makanan yang banyak mengandung cuprum (tembaga)

b. Kebutuhan kalori umumnya dapat mencapat 125% kebutuhan bayi normal sesuai dengan berat badan ideal. Kebutuhan protein : 2-3 gr/kgBB/hari.

c. Vitamin yang larut dalam lemak : Vitamin A : 5000-25000 unit/hari Vitamin D3 : calcitriol : 0,05-0,2 μg/kgBB/hari Vitamin E : 25-50 IU/kgBB/hari Vitamin K : K1 : 2,5-5 mg/2-7x/minggu

d. Mineral dan trace element : Ca, P, Mn, Zn, Selenium, Fe.3) Terapi komplikasi yang sudah terjadi : misalnya hiperlipidemia/xanthelasma

dengan kolestipol dan pada gagal hati serta pruritus yang tidak teratasi adalah transplantasi hati.

4) Dukungan psikologis dan edukasi keluarga terutama untuk penderita dengan kelainan hati yang progresif yang memerlukan transplantasi hati.

PrognosisTergantung penyakit yang mendasari, prognosis umumnya baik yaitu 60% sembuh pada kasus sindrom hepatitis neonatal yang sporadik, sementara pada kasus yang bersifat familial, prognosisnya buruk (60% meninggal). Prognosis hepatitis neonatal idiopatik biasanya baik dengan mortalitas sebesar 13-25%. Prediktor untuk prognosis yang birik adalah : kuning hebat yang berlangsung lebih dari 6 bulan, tinja dempul, riwayat


penyakit dalam keluarga, hepatomegali persisten, dan terdapatnya inflamasi hebat pada hasi biopsi hati.

PenatalaksanaanIVFD RL 24 tetes per menit (mikro)

Pada pasien ini didapatkan status dehidrasi ringan sedang. Untuk upaya rehidrasi diberikan terapi cairan menurut kebutuhan pada dehidrasi ringan-sedang, yaitu 50 cc/kgBB/3 jam. Setelah 3 jam evaluasi kembali tanda-tanda dehidrasi. Apabila tidak ditemukan tanda dehidrasi bisa dilanjutkan pemberian terapi cairan rumatan.BB = 7,1 kg

Kebutuhan cairan dalam 3 jam pertama = 355 cc/3 jam = 118,33 cc/jam = 29,6 tetes/menit (makro) ~ 30 tetes/menit (makro) diberikan dalam 3 jam pertama.Untuk cairan rumatan diberikan 4 cc/kgBB/jam = 28,4 cc/jam ~ 7 tetes/menit (makro)

Cotrimoxazole sirup 3 x ½ cthCotrimoxazole merupakan kombinasi antara dua antibiotik, yaitu trimetoprim dan

sulfametoksasol, dimana keduanya bekerja dalam menghambat pembentukan asam nukleat bakteri. Pada pasien ini dicurigai GEA yang dialaminya disebabkan oleh bakteri, sehingga dibutuhkan pemberian antibiotik. Secara struktural sulfametoksasol analog dengan p-aminobenzoic acid (PABA) yang sangat penting dalam pembentukan asam nukleat bakteri. Obat ini secara kompetitif menghambat enzim dihidropteroat sintetase, dan mencegah pembentukan asam folat yang dibutuhkan dalam sintesis DNA. Trimetoprim memiliki jalur metabolik yang sama dengan sulfonamida, namun ia bekerja sebagai inhibitor dihidrofolat reduktase. Cotrimoxazole digunakan terutama untuk infeksi saluran cerna dan saluran nafas.

Dosis trimetoprim 8-10 mg/kgBB/hari dibagi 2 dosisBB = 7,1 kg 56,8-71 mg/hari 28,4-35,5 mg/dosis Sediaan sirup cotrimoxazole dengan trimetoprim 40 mg/5 cc 3 x ½ cth

Paracetamol drop 3x 0,8 ccTerapi simptomatik dapat diberikan dengan pertimbangan untuk perbaikan

keadaan umum penderita, yakni antipiretik (penurun panas) untuk kenyamanan penderita terutama anak. Obat ini mempunyai nama generik acetaminophen. Paracetamol adalah drivat p-aminofenol yang mempunyai sifat antipiretik / analgesik. Paracetamol utamanya digunakan untuk menurunkan panas badan yang disebabkan oleh karena infeksi atau sebab yang lainnya. Disamping itu, paracetamol juga dapat digunakan untuk meringankan gejala nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang. Ia aman dalam dosis standar, tetapi karena mudah didapati, overdosis obat baik sengaja atau tidak sengaja sering terjadi.


Mekanisme kerja yang sebenarnya dari parasetamol masih menjadi bahan perdebatan. Parasetamol menghambat produksi prostaglandin (senyawa penyebab inflamasi), namun parasetamol hanya sedikit memiliki khasiat anti inflamasi. Telah dibuktikan bahwa parasetamol mampu mengurangi bentuk teroksidasi enzim siklooksigenase (COX), sehingga menghambatnya untuk membentuk senyawa penyebab inflamasi. Sebagaimana diketahui bahwa enzim siklooksigenase ini berperan pada metabolisme asam arakidonat menjadi prostaglandin H2, suatu molekul yang tidak stabil, yang dapat berubah menjadi berbagai senyawa pro-inflamasi.Kemungkinan lain mekanisme kerja parasetamol ialah bahwa parasetamol menghambat enzim siklooksigenase seperti halnya aspirin, namun hal tersebut terjadi pada kondisi inflamasi, dimana terdapat konsentrasi peroksida yang tinggi. Pada kondisi ini oksidasi parasetamol juga tinggi, sehingga menghambat aksi anti inflamasi. Hal ini menyebabkan parasetamol tidak memiliki khasiat langsung pada tempat inflamasi, namun malah bekerja di sistem syaraf pusat untuk menurunkan temperatur tubuh, dimana kondisinya tidak oksidatif.

Dosis: 10-15 mg/KgBB/kali10 mg x 7,1 kg = 71 mg15 mg x 7,1 kg = 106,5 mg71 – 106,5 mg / kaliSediaan: drop 60 mg/0,6 cc jadi dapat diberikan 3 x 0,8 cc

Zinkid tab 1 x 10 mg (½ tab) selama 10 hariMemenuhi kebutuhan zink dalam usaha mempercepat penyembuhan. Pemberian

zink di awal diare dan selama 10 hari ke depan secara signifikan menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien. Zink termasuk mikronitrien yang mutlak dibutuhkan untuk memelihara kehidupan yan optimal. Cara kerja zink dalam menanggulangi diare ada beberapa efek dan juga masih diteliti.

Beberapa efek zink yatu merupakan kofaktor enzim superoxide dismutase (SOD). Enzim SOD terdapat pada hampir timbul hasil sampingan yaitu anion superoksida. Anion superoksida merupakan radikal bebas yang sangat kuat dan dapat merusak semua struktur dalam sel. Untuk melindungi dirinya dari kerusakah, setiap sel mengeksresikan SOD. SOD akan mengubah anion superoksida menjadi H2O2 akan diubah menjadi seyawa yang lebih aman, yaitu H2O dan O2 oleh enzim katelase. Secara langsung zink juga berperan sebagai antioksidan. Zink berperan sebagai stabilisaor intramolekular, mencegah pembentukan ikatan disulfida, dan berkompeteni dengan tembaga (Cu) dan besi (Fe). Tembaga dan besi yang bebas dapat menimbulkan radikal bebas. Zink mampu menghambat sintesis Nitrat Oxide (NO) dalam keadaan inflamasi, termasuk inflamasi usus, maka akan timbul liposakarida (LPS) dari bakteri dan interleukin-1 (IL-1) dari sel-sel imun. LPS dan IL-1 mampu menginduksi ekspresi gen enzim nitric oxide synthase 2


(NOS-2) selanjutnya mensintesis NO. Dalam sel-sel fagosit NO sangat berperan dalam menghancurkan kuman-kuman yang ditelan oleh sel-sel fagosit itu. Namun dalam kondisi inflamasi, NO juga dihasilkan oleh berbagai macam sel akibat diinduksi oleh LPS dan IL-1. NO yang berlebihan akan merusak berbagai macam struktur pada jaringan, karena NO sebenarnya adalah senyawa yang reaktif. Dalam usus, NO juga berperan sebagai senyawa parakrin. NO yang dihasilkan akan berdifusi ke dalam epitel usus dan mengaktifkan enzim guanilat siklase untuk ini akan mengaktifkan atau menonaktifkan berbagai macam enzim, protein transport, dan saluran ion, dengan hasil akhir berupa sekresi air dan elektrolit dari epitel ke dalam lumen usus. Dengan pemberian zinc, diharapkan NO tidak disintesis secara berlebihan sehingga tidak terjadi kerusakan jaringan dan tidak terjadi hipersekresi. Zink berperan dalam penguatan sistem imun. Telah ditunjukkan bahwa zink berperan penting dalam modulasi sel T dan sel B. Dalam perkembangan sel T dan sel B, terjadai pembelahan sel-sel limfosit. Zink berperan dalam ekspresi enzim timidin kinase. Enzim ini berperan dalam menginduksi limfosit untuk memasuki fase GI dalam siklus pembelahan sel, sehingga pembelahan sel-sel imun dapat berlangsung. Selain itu zink juga berperan sebagai kofaktor berbagai enzim lain dalam transkripsi dan replikasi, antara lain DNA polimerase, DNA dependent RNA polimerase, terminal deoxiribonukleotidil transferase, dan aminoasil RNA sintetase, serta berperan dalam faktor transkipsi yang dikenal sebagai ”zink finger DNA binding protein”.

Zink berperan dalam aktivasi limfosit T, karena zink berperan sebagai kofaktor dari protein-protein sistem transduksi signal dalam sel T. Protein ini misalnya fosfolipase C. Aktivasi sel T tejadi ketika sel mengenali antigen. Zink berperan dalam menjaga keutuhan epitel usus. Zink berperan sebagai kofaktor berbagai faktor transkripsi, sehingga transkipsi dalam sel usus dapat terjaga.

Dosis: < 6 bulan = 10 mg/hari, > 6 bulan = 20 mg/hari, selama 10-14 hari

Ursodeoxycholic acid 2 x 50 mgUrsodeoxycholic acid (UDCA) secara luas digunakan dalam pengobatan berbagai penyakit hati kolestatik kronis. UDCA adalah asam empedu dihidroksil (3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid) yang normalnya terdapat pada empedu manusia walau dalam konsentrasi yang sangat kecil yaitu 3% dari total asam empedu. Beberapa mekanisme kerja UDCA telah diketahui sehubungan dengan terjadinya kolestasis, antara lain : (1) melindungi kolangiosit yang terganggu terhadap toksisitas dari asam empedu; (2) stimulasi sekresi pada sistem bilier yang terganggu; (3) stimulasi detoksifikasi asam empedu yang hidrofobik; atau (4) inhibisi apoptosis hepatosit. Belum jelas mekanisme yang mana yang berperan penting dalam efek terapeutiknya terhadap penyakit kolestatik kronis. Namun dugaan paling kuat efek terapeutik UDCA ini berganting pada penyakit spesifik dan derajat beratnya penyakit. Pada sirosis bilier primer derajat awal ketika fungsi sekretorik belum terganggu, fungsi proteksi tehadap


toksisitas asam empedu lebih penting daripada sistem sekresinya. Sedangkan pada derajat lanjut, fungsi sekresi lebih penting untuk mencegah retensi asam empedu hidrofobik dan substansi toksik lainnya di dalam hepatosit.

Dosis 10-20 mg/kgBB/hari dibagi 2-3 dosis (BB = 7,1 kg)= 71-142 mg/hari = 35,5-71 mg/dosis (2 dosis) Bisa diberikan 2 x 50 mg dalam puyer (sediaan kapsul 250 mg)


tutorial - ikterus obstruktif (gonk).docx

Documents

Transcript of tutorial - ikterus obstruktif (gonk).docx