Tantangan dalam Pengobatan Gangguan Depresi Berat dengan Ciri-Ciri Psikotik

Anthony J. Rothschild*University of Massachusetts Medical School and UMass Memorial HealthCare, Worcester, MA

Depresi psikotik berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan tetapi kurang terdiagnosis dan terobati. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada beberapa penelitian yang menambah pengetahuan kita tentang pengobatan optimal pada pasien dengan depresi psikotik. Kombinasi obat antidepresi dan antipsikotik jauh lebih efektif daripada monoterapi antidepresan maupun monoterapi anti psikotik untuk pengobatan akut depresi psikotik. Kebanyakan pedoman pengobatan merekomendasikan baik kombinasi antidepresan dengan antipsikotik atau ECT untuk pengobatan episode akut depresi psikotik unipolar. Pemeliharaan pengobatan yang optimal setelah seseorang merespon baik antidepresan / anti kombinasi psikotik atau ECT tidak jelas terutama karena berkaitan dengan lamanya waktu yang pasien butuhkan untuk pengobatan antipsikotik. Sedikit yang diketahui mengenai pengobatan yang optimal pada pasien dengan gangguan bipolar yang memiliki episode depresi psikotik atau karakteristik klinis dari responden untuk perawatan obat vs perawatan ECT.

Kata kunci: depresi berat dengan fitur psikotik / depresi psikotik / depresi delusional

Pengantar

Depresi psikotik atau gangguan depresi berat dengan ciri psikotik adalah penyakit serius di mana seseorang menderita kombinasi perasaan depresi dan psikosis, dengan psikosis yang umumnya mewujudkan dirinya sebagai jenis delusi nihilistik, dengan keyakinan bahwa hal-hal buruk akan terjadi . Sayangnya, sampai saat ini, pengobatan depresi psikotik belum diteliti pada tingkat yang sama sebagai gangguan kejiwaan lainnya dengan prevalence1 sama dan tetap menjadi gangguan kejiwaan yang kurang terdiagnosis2 dan terobati3.

Telah ada diskusi panjang, apakah depresi psikotik adalah sindrom yang berbeda atau hanya merupakan bentuk parah dari depresi. Banyak perdebatan berasal dari kenyataan bahwa dalam DSM-II, diterbitkan pada tahun 1968, "psikosis" berarti parah dan tidak berarti menjadi kehilangan kontak dengan realitas atau memiliki delusi atau halusinasi. Pada tahun 1970, Gerald Klerman dan Eugene Paykel menerbitkan sebuah artikel berpengaruh yang menyatakan bahwa pada depresi, ada kontinum mulus dari depresi rawat jalan ringan sampai depresi berat yang membutuhkan rawat inap tanpa points demarkasi.4 Pengamatan tentang pasien depresi psikotik yang berbeda dari pasien nonpsikotik pada respon mereka terhadap pengobatan farmakologis5

mengarahkan para peneliti untuk fokus lebih jelas mendefinisikan entitas klinis yang berbeda ini.

Pada tahun 1992, sebagaimana Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)-IV direncanakan, argumen yang kuat dibuat dalam American Journal of Psychiatry

bahwa ada bukti yang cukup pada waktu itu dari penelitian karakteristik klinis dan gejala, biologi, keluarga sejarah, kursus dan hasil, dan pengobatan yang depresi psikotik harus menjadi penyakit yang berbeda dalam DSM-IV, terpisah dari depression berat.6 The American Journal of Psychiatry artikel menyebabkan kertas posisi disampaikan kepada Kelompok Kerja DSM-IV pada gangguan mood.7 Kelompok Kerja DSM-IV pada gangguan mood setuju7 bahwa relevansi klinis menunjuk pasien khusus dengan depresi psikotik tinggi dan mempertimbangkan 2 pilihan: (1) untuk melanjutkan klasifikasi seperti dalam DSM-IIIR yang menunjuk psikosis sebagai titik desimal di bawah kode keparahan dan (2) untuk menunjuk depresi psikotik sebagai sindrom terpisah "depresi berat dengan fitur psikotik." Setelah banyak pertimbangan, kelompok kerja direkomendasikan pilihan pertama meskipun diakui kurang dari optimal.7 Demikian, dalam DSM-IV8 dan DSM- revisi teks IV,9 depresi psikotik tetap sebagai sub klasifikasi penyakit depresi berat.

Demikian pula, dalam International Classification of Diseases, revisi 10 (ICD-10), depresi psikotik diklasifikasikan sebagai subtipe dari depresi parah.10 Argumen tentang depresi psikotik memenuhi kriteria untuk sindrom psikiatris valid karena klinis presentasi yang berbeda, neurobiologi, heritabilitas, prognosis, dan respon pengobatan terus dilakukan dengan harapan bahwa ini akan berubah dalam ICD-11.11

Dalam DSM-V, depresi psikotik akan tetap sebagai sub klasifikasi depresi berat. Namun, dalam DSM-V, fitur psikotik akan terlepas dari peringkat keparahan, dan gangguan depresi berat dengan fitur psikotik tidak perlu diklasifikasikan sebagai "parah." Ini adalah perubahan dari DSM-IV. Selain itu, dalam DSM-V, hirarki yang mendahulukan fitur suasana hati-inkongruen diperkenalkan untuk memungkinkan klasifikasi kasus di mana fitur psikotik suasana hati-kongruen dan suasana hati-inkongruen hidup berdampingan. Setelah meninjau epidemiologi depresi psikotik dan perbedaannya dengan skizofrenia dan hubungan dengan gangguan bipolar, saya akan membahas pengobatan akut dan jangka panjang dari depresi psikotik termasuk beberapa pertanyaan kunci seperti haruskah antidepresan dan antipsikotik dikombinasikan untuk pengobatan depresi psikotik? Jika terapi kombinasi digunakan, apa resiko efek sampingnya? Apa rekomendasi untuk pengobatan pemeliharaan dan pencegahan kambuh?

Penelitian Epidemiologi

Penelitian epidemiologis dari prevalensi depresi psikotik di masyarakat menunjukkan bahwa sekitar 4 per 1000 orang dalam populasi umum ditimpa depresi psikotik meskipun kisaran masyarakat diatas usia 60 telah dilaporkan antara 14 dan 30 per 1000. Dalam sebuah penelitian 18.980 orang berusia 15-100 tahun yang mewakili populasi umum beberapa negara di Eropa, prevalensi depresi psikotik adalah 4 per 1000 orang.14

Pada sampel pasien dengan depresi berat, tingkat depresi psikotik jauh lebih tinggi. Dalam sebuah penelitian pasien yang memenuhi kriteria untuk depresi berat di Eropa, 18,5% dari mereka juga memenuhi kriteria untuk episode depresi berat dengan fitur psikotik. 14 Di Amerika Serikat, di Epidemiologic Catchment Area Study, 14,7% pasien yang memenuhi kriteria depresi berat memiliki riwayat fitur psikotik.

Dalam penelitian pasien dengan depresi berat pada pengaturan rawat inap, tingkat prevalensi depresi psikotik bahkan lebih tinggi. Dalam sebuah penelitian pasien yang berturut-turut dirawat di rumah sakit untuk depresi berat, Coryell dan rekan16 melaporkan bahwa 25% pasien memenuhi kriteria depresi psikotik. Pada sampel pasien lebih tua rawat inap dengan depresi berat, prevalensi depresi psikotik meningkat secara dramatis. Penelitian menemukan bahwa frekuensi depresi psikotik pada orang di atas usia 60 dalam pengaturan rawat inap bervariasi antara24% dan 53% .17

Hubungan psikotik Depresi untuk Bipolar Disorder

Apakah ada hubungan antara depresi psikotik dan gangguan bipolar yang membuat peneliti tertarik selama bertahun-tahun. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan depresi psikotik, terutama mereka dengan usia dini pada saat itu, mungkin memiliki risiko yang lebih tinggi dibandingkan pasien depresi nonpsikotik yang selanjutnya berkembang menjadi gangguan bipolar.18-21 Selain itu, keluarga pasien dengan depresi psikotik memiliki prevalensi gangguan bipolar lebih tinggi dibandingkan dengan keluarga pasien dengan depresi nonpsikotik, 22-24 dan keluarga pasien dengan gangguan bipolar yang depresi lebih mungkin menderita subtipe psikotik dibandingkan dengan keluarga yang depresi yang mengontrol kesehatan.25 Sebuah riwayat orangtua gangguan bipolar telah terbukti menjadi faktor risiko depresi psikotik tetapi tidak untuk depresi nonpsikotik.26

Salah Diagnosis Depresi Psikotik

Data dari National Institute of Mental Health (NIMH) Study of the Pharmacotherapy of Psychotic Depression (STOP-PD)2 menunjukkan bahwa dokter sering salah mendiagnosis depresi psikotik, sebagian besar karena kurang mengenal fitur psikotik. Dalam penelitian STOP-PD, 27% dari 130 diagnosis antara sampel yang dikenali pada pasien dengan diagnosis penelitian depresi psikotik awalnya salah didiagnosis. Sangat mungkin bahwa tingkat kesalahan diagnosis yang diamati dalam penelitian ini adalah tingkat perkiraan konservatif pada populasi klinis umum karena pasien dengan kondisi komorbiditas seperti riwayat penyalahgunaan zat dalam 3 bulan terakhir atau kondisi medis yang tidak stabil telah dikeluarkan. Depresi psikotik paling sering salah didiagnosis sebagai gangguan depresi berat tanpa fitur psikotik, depression Not Otherwise Specified (NOS) atau depresi yang tidak disebutkan secara spesifik, atau gangguan mood NOS. Cukup mengejutkan bahwa tidak ada pasien dengan salah diagnosa dianggap memiliki gangguan psikotik. Temuan ini menunjukkan bahwa dokter telah kehilang psikosis daripada gangguan mood.

Perbedaan antara Depresi Psikotik dan Skizofrenia

Dengan definisi, baik dalam DSM-IV dan DSM-V, gejala psikotik pada gangguan depresif berat dengan fitur psikotik adalah episodik dan hanya terjadi selama episode depresi berat. Sebaliknya,

pasien dengan skizofrenia menunjukkan gejala psikotik yang terjadi tanpa adanya gangguan mood diidentifikasi. Sebuah riwayat keluarga skizofrenia antara saudara tidak terkait dengan peningkatan risiko depresi psikotik.26 Beberapa penanda biologis telah didokumentasikan untuk membedakan depresi psikotik dan skizofrenia. Pasien dengan depresi psikotik dan skizofrenia berbeda dalam aktivitas hipotalamus-hipofisis-adrenal axis dan pembacaan electroencephalogram sepanjang tidur malam.1

Pengobatan Somatik pada Episode Akut Depresi Psikotik Unipolar

Pedoman Internasional

Sementara pedoman telah diterbitkan untuk pengobatan depresi psikotik unipolar, sayangnya tidak ada penelitian atau pedoman yang mendukung regimen farmakologi khusus untuk pengobatan depresi psikotik pada pasien dengan gangguan bipolar.27 Beberapa pedoman pengobatan merekomendasikan baik kombinasi antidepresan dan antipsikotik maupun terapi elektrokonvulsif (ECT) sebagai pengobatan lini pertama untuk depresi psikotik unipolar.28 Ini termasuk American Psychiatric Association (APA),29 Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment (CANMAT),30,31 Texas Medication Algorithm Project ( TMap),32 dan World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP).33 The South African Society of Psychiatrists34 dan Royal College of Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP)35 merekomendasikan kombinasi antidepresan dan antipsikotik sebagai pengobatan lini pertama dan ECT sebagai pengobatan lini kedua, sementara Danish Board of Health36 merekomendasikan ECT sebagai pengobatan lini pertama dan kombinasi dari depresan anti dan antipsikotik sebagai pengobatan lini kedua. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 37 dan Dutch National Steering Committee on Multidisciplinary Guideline Development in Mental Health (DNSC)38 merekomendasikan monoterapi antidepresan sebagai pengobatan lini pertama. Tidak ada pedoman pengobatan yang merekomendasikan monoterapi antipsikotik sebagai pilihan pengobatan untuk depresi psikotik.

Rekomendasi monoterapi antidepresan (kontras dengan kombinasi antidepresan dan antipsikotik) untuk pengobatan depresi psikotik akut dalam pedoman NICE dan DNSC mungkin di bagian batang dari 2.005 Cochrane review,39,40 yang menyimpulkan kurangnya bukti statistik atas khasiat besar dari kombinasi yang dibandingkan dengan anti depresan monoterapi. Namun, analisis meta yang lebih baru, termasuk beberapa uji klinis yang terkontrol acak diterbitkan sejak 2005 Cochrane review, menyimpulkan bahwa kombinasi antidepresan dan antipsikotik secara signifikan lebih efektif daripada monoterapi antidepresan maupun antipsikotik monoterapi untuk pengobatan akut depresi psikotik.41

Di Amerika Serikat, meskipun Pedoman Praktek APA telah merekomendasikan kombinasi antidepresan dan antipsikotik untuk pengobatan akut depresi psikotik sejak 2000,1

penelitian telah menunjukkan bahwa hanya 5% dari pasien dengan depresi psikotik menerima kombinasi memadai sebuah antidepresan dan sebuah antipsikotik.3 Temuan ini menunjukkan rendahnya tingkat pengobatan depresi psikotik yang memadai (dosis dan durasi obat) dan sedikit

perubahan dari sebuah penelitian yang diterbitkan satu dekade sebelumnya, yang juga melaporkan dosis dan durasi yang tidak memadai pada perawatan pengobatan.42

Hal ini mungkin berkaitan dengan kurangnya pengenalan terhadap psikosis pada pasien-pasien ini (dibahas di atas).

Kombinasi Obat Tertentu yang Diteliti untuk Pengobatan Akut Depresi Psikotik

Dalam meta-analisis terbaru dari percobaan antidepresan dan antipsikotik untuk pengobatan depresi psikotik, Farhani dan Correll menunjukkan bahwa khasiat telah ditunjukkan hanya untuk kombinasi obat tertentu (dan bukan yang lain) dan adanya kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut untuk membantu menjelaskan efektivitas kombinasi obat yang berbeda.41 Penting untuk diingat bahwa penelitian yang dibahas di bawah ini mungkin tidak digeneralisasikan untuk semua pasien dengan depresi psikotik atau semua kombinasi obat antidepresan dan antipsikotik. Saya mampu mengidentifikasi 7 penelitian dalam literatur medis yang telah membandingkan kombinasi antidepresan dan antipsikotik (lihat tabel 1) pengobatan dengan monoterapi antidepresan, monoterapi antipsikotik atau plasebo dalam yang dirancang dengan baik, double-blind, uji coba terkontrol acak.

Obat baru (serotonin reuptake inhibitor atau selective serotonin reuptake inhibitor-norepinefrin + antipsikotik generasi kedua)

1. Venlafaxine ditambah quetiapine43

2. Sertraline ditambah olanzapine44

3. Fluoxetine ditambah olanzapine45

Obat lama (antidepresan trisiklik + antipsikotik generasi pertama)

1. Amitriptyline ditambah haloperidol, trimipramine46

2. Nortriptyline ditambah perphenazine47

3. Amoxapine, Amitriptyline ditambah perphenazine48

4. Amitriptyline ditambah perphenazine49

Obat yang lebih baru

Venlafaxine ditambah Quetiapine Wijkstra dan rekan43 melaporkan double-blind, penelitian terkontrol acak dari 122 pasien rawat inap (usia 18-65 tahun) dengan depresi psikotik di 8 situs di Belanda. Para pasien dirawat selama 7 minggu dengan imipramine (n = 42), venlafaxine (n = 39), atau kombinasi dari venlafaxine dan quetiapine (n = 41). Dosis yang digunakan adalah sebagai berikut: imipramine (dosis disesuaikan dengan kadar plasma yang memadai dari 200-300 ng/ml), venlafaxine (maksimal 375 mg/hari), atau venlafaxine-quetiapine (maksimum 375/600 mg/hari). Hasil utama adalah respon dari Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D; ≥50% menurun dan skor akhir ≤14). Remisi didefinisikan sebagai HAM-D final ≤7.

Tabel 1. Kombinasi Obat antidepresi dan antipsikotik Dengan Khasiat yang ditunjukkan pada Uji klinis terkontrol Acak

Catatan: SSRI (serotonin reuptake inhibitor); SNRI (serotonin reuptake inhibitor-norepinefrin); SGA (antipsikotik generasi kedua); TCA (antidepresan trisiklik); FGA (generasi pertama antipsikotik).

Tingkat respons untuk imipramine, venlafaxine, dan venlafaxine-quetiapine masing-masing adalah 22/42 (52,4%), 13/39 (33,3%), dan 27/41 (65,9%). Untuk hasil utama dari ukuran respon, kombinasi venlafaxine - quetiapine secara statistik jauh lebih efektif daripada venlafaxine; tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat respons antara venlafaxine-quetiapine dan imipramine atau antara imipramine dan venlafaxine. Kisaran remisi untuk kombinasi venlafaxine-quetiapine (17/41, 41,5%) secara statistik jauh lebih efektif daripada imipramine (9/42, 21,4%), dengan tidak ada perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan venlafaxine (11/39, 28,2%) dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara imipramine dan venlafaxine. Para penulis menyimpulkan bahwa kombinasi venlafaxine dan quetiapine lebih efektif daripada venlafaxine saja pada hasil utama ukuran (respon) dan ditoleransi dengan baik.43

Sertraline plus Olanzapine.

Penelitian terbesar sampai saat ini, NIMH Study of the Pharmacotherapy of Psychotic Depression (STOP-PD) atau Penelitian Farmakoterapi Depresi Psikotik melaporkan hasil yang menunjukkan bahwa kombinasi antidepresan dan obat antipsikotik atipikal lebih mujarab ketimbang monoterapi dengan antipsikotik atipikal. 44 Penelitian ini melibatkan 259 subyek dengan depresi psikotik, 142 subyek berusia ≥60 tahun dan 117 <60 tahun.

129 subjek diacak untuk pengobatan kombinasi dan 130 untuk olanzapine ditambah plasebo. Remisi didefinisikan sebagai nilai HAM-D dari ≤10 di 2 penilaian berturut-turut tanpa delusi, seperti diklasifikasikan oleh jadwal gangguan afektif dan skor keparahan delusi skizofrenia adalah 1 pada penilaian kedua ketika kriteria HAM-D depresi remisi 2 minggu itu terpenuhi. Subyek yang mencapai skor HAM-D ≤10 untuk pertama kalinya pada minggu ke 12 dinilai lagi pada minggu ke-13 untuk menentukan apakah kriteria durasi 2 minggu untuk remisi bertemu.

Dosis harian obat dalam penelitian STOP-PD adalah sebagai berikut: (1) 50 mg sertraline / plasebo dan 5 mg olanzapine yang ditoleransi, awalnya; (2) meningkat menjadi 100 mg sertraline / plasebo dan 10 mg olanzapine pada hari ke 7; (3) meningkat menjadi 150 mg sertraline / plasebo dan 15 mg olanzapine pada hari ke 14; dan (4) 200 mg sertraline / plasebo dan 20 mg olanzapine diperbolehkan untuk gejala sisa. Pengobatan dengan olanzapine / sertraline dikaitkan dengan tingkat remisi yang lebih tinggi selama masa percobaan olanzapine / placebo (OR, 1,28; 95% CI, 1,12-1,47; P <0,001). 41,9% dari subyek yang menjalani terapi kombinasi berada dalam remisi pada penilaian terakhir mereka dibandingkan dengan 23,9% dari subyek yang diobati dengan monoterapi (Chi square = 9,53, P = 0,002). Terapi kombinasi adalah sebanding unggul pada orang muda (OR, 1,25; 95% CI, 1,05-1,50; P = 0,02) dan orang dewasa yang lebih tua (OR, 1,34; 95% CI, 1,09-1,66; P = 0,01). Secara keseluruhan, tolerabilitas sebanding dengan seluruh kelompok usia. Kedua kelompok usia memiliki peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi kolesterol dan trigliserida, tetapi peningkatan yang signifikan secara statistik pada glukosa hanya terjadi pada orang dewasa muda. Perolehan subyek dewasa muda jauh lebih berat daripada subyek yang lebih tua (rata-rata [SD], 6,5 [6.6] kg vs 3,3 [4.9] kg, P = 0,001). Meskipun penelitian STOP-PD tidak termasuk monoterapi sertraline, sebuah penelitian open-label sebelumnya50 melaporkan bahwa pasien depresi berat dengan fitur psikotik memiliki tingkat respon yang nyatanya lebih rendah menjadi 200 mg sertraline per hari selama 8 minggu dibandingkan pasien dengan depresi nonpsikotik.

Fluoxetine plus Olanzapine

Dalam 2 percobaan acak, plasebo terkontrol,45 kombinasi dari serotonin reuptake inhibitor selektif fluoxetine ditambah generasi kedua olanzapine antipsikotik dibandingkan dengan monoterapi olanzapine atau plasebo pada 229 pasien dirawat di rumah sakit dengan depresi psikotik. 2 penelitian ini adalah percobaan terkontrol acak terbesar untuk pengobatan depresi psikotik termasuk kelompok plasebo. Dalam kedua penelitian, pasien diacak dengan plasebo, olanzapine (dosis rata-rata: 11,9 dan 14,0 mg / hari) ditambah plasebo, atau olanzapine (dosis rata-rata: 12,4 dan 13,9 mg / hari) ditambah fluoxetine (dosis rata-rata: 23,5 dan 22,6 mg / hari ) dan diikuti selama 8 minggu. Percobaan pertama menunjukkan penurunan skor HAM-D yang secara statistik lebih besar pada kelompok kombinasi dibandingkan kelompok monoterapi olanzapine atau kelompok plasebo selama 8 minggu. Percobaan kedua gagal mengungkapkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara 3 kelompok perlakuan kecuali untuk nilai HAM-D pada kelompok kombinasi yang secara statistik lebih rendah dibandingkan dengan kelompok plasebo pada akhir pekan 1. Namun, ada beberapa aspek desain penelitian yang bias terhadap kombinasi fluoxetine dan olanzapine. Pertama, penelitian ini didukung untuk menunjukkan perbedaan antara monoterapi olanzapine dan plasebo dan bukan terapi kombinasi, sehingga ukuran sampel kecil pada kelompok kombinasi, yang membatasi kekuatan statistik. Selain itu, desain penelitian membatasi dosis fluoxetine sesuai dengan dosis olanzapine, sehingga sebagian besar subyek hanya menerima dosis awal fluoxetine (20 mg / hari). Sangat masuk akal jika dosis fluoxetine yang lebih tinggi telah digunakan, itu bisa menghasilkan pengurangan besar dalam gejala depresi atau tingkat respons atau remisi yang lebih tinggi.

Obat Lama

Amitriptyline ditambah Haloperidol. Dalam double-blind, acak, percobaan multicenter, Künzel dan rekan46 membandingkan efek trimipramine monoterapi (n = 33) vs kombinasi amitriptyline dan haloperidol (n = 24) pada pasien dengan depresi psikotik. Pada minggu 6, dosis rata-rata (± SD) adalah 356,1 ± 61,2 mg trimipramine, 184,0 ± 23,6 mg amitriptyline dan 6,3 ± 1,8 mg haloperidol. Tidak ada perbedaan signifikan ditemukan di tingkat respon dan remisi antara 2 kelompok. Sebuah penjelasan yang memungkinkan untuk fakta bahwa tidak ada perbedaan ditemukan antara 2 kelompok adalah, seperti yang penulis tunjukkan, bahwa dosis trimipramine yang tinggi dibandingkan dengan dosis amitriptyline yang lebih rendah (dikombinasikan dengan haloperidol).

Nortriptyline ditambah Perphenazine.

Mulsant dan rekan47 membandingkan khasiat nortriptyline ditambah perphenazine vs nortriptyline ditambah plasebo dalam kelompok pasien rawat inap yang lebih tua yang disajikan dengan episode depresi utama dengan fitur psikotik dalam percobaan double-blind. Lima puluh dua pasien (usia rata-rata: 72) dimasukkan dalam percobaan dan dimulai secara terbuka pada nortriptyline yang dititrasi untuk menghasilkan tingkat plasma terapi (target: 100 ng / ml; kisaran: 50-150 ng / ml). Setelah 2 minggu, pasien yang tidak menanggapi, secara acak ditugaskan untuk penambahan perphenazine (n = 17) atau plasebo (n = 19). Dosis perphenazine / plasebo dititrasi sampai dosis maksimum 24 mg / hari (rata-rata dosis: 18,9 mg / hari) sampai pasien menunjukkan respon terapi atau efek samping ekstrapiramidal terdeteksi. Setelah pasien telah menerima nortriptyline selama minimal 4 minggu dikombinasikan dengan perphenazine atau plasebo selama minimal 2 minggu (rata-rata: 9 minggu), tidak ada perbedaan statistik yang diamati pada HAM-D atau subskala psikotika dari Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS ). Tingkat respon terhadap nortriptyline ditambah perphenazine (50%) dan nortriptyline monoterapi (44%) tidak berbeda secara statistik antara 30 pelengkap pengobatan (P = 0,99).

Amoxapine / Amitriptyline ditambah Perphenazine.

Anton dan Burch48 melakukan investigasi double-blind secara acak, yang meneliti apakah khasiat dari kombinasi antara amitriptyline ditambah perphenazine bisa dicocokkan dengan monoterapi dengan amoxapine, turunan antidepresan dari obat antipsikotik loxapine, dengan aktivitas dopamin antagonis. Menggunakan pengurangan 50% skor HAM-D sebagai kriteria untuk menghasilkan tingkat respons 71% dan 81% untuk masing-masing amoxapine dan amitriptyline ditambah perphenazine. Gejala ekstrapiramidal secara signifikan lebih sering di amitriptyline ditambah kelompok perphenazine daripada di pasien yang dirawat amoxapine

Amitriptyline ditambah Perphenazine.

Spiker dan rekan49 membandingkan kombinasi amitriptyline dan perphenazine dengan amitriptyline sendiri dan perphenazine sendiri pada pengobatan pasien dengan depresi psikotik selama 5 minggu. Menggunakan pengurangan 50% total skor HAM-D dan total skor BPRS dan hasil akhir HAM-D kurang dari 12 sebagai kriteria respon, 14 dari 18 pasien (78%) diobati

dengan kombinasi terespon, berbeda dengan 7 dari 17 pasien ( 41%) diobati dengan amitriptyline saja, dan 3 dari 16 (19%) pasien yang diobati dengan perphenazine saja.

Strategi Pembesaran.

Pembesaran Lithium antidepresan untuk depresi nonpsikotik adalah strategi yang terkenal, terutama untuk responder parsial.51 Namun, pembesaran lithium belum dipelajari secara memadai dalam pengobatan depresi psikotik. Dalam 4 penelitian terkontrol kecil, pembesaran lithium dari kombinasi antidepresan / antipsikotik muncul untuk menambah khasiat tambahan, khususnya pada pasien bipolar.52-55

Penggunaan strategi pembesaran lain atau penggunaan pembesaran lithium dengan kombinasi anti depresan dan obat antipsikotik lain belum diteliti. Dari catatan, pembesaran dengan lithium direkomendasikan oleh pedoman APA, TMap, dan RANZCP ketika rejimen farmakologi awal gagal mencapai remisi penuh. Pedoman lain tidak menyebutkan pembesaran lithium di bagian yang membahas pengobatan depresi psikotik.

Electroconvulsive Therapy (ECT)

ECT dianjurkan oleh sebagian besar pedoman untuk pengobatan depresi psikotik sebagai setidaknya yang sama efektifnya dengan pengobatan farmakologis lini pertama yang disarankan. Hanya NICE, RANZCP, dan DNSC yang menempatkan ECT sebagai pilihan ketiga dan terakhir yang akan digunakan bila pengobatan lain gagal, atau jika respon akut diperlukan karena komorbiditas medis atau suicidality.28

Literatur tentang kemanjuran relatif ECT dibandingkan dengan farmakoterapi terbatas oleh kurangnya prospektif, uji coba terkontrol. Meta-analisis mungkin menawarkan kesempatan terbaik untuk mensintesis hasil pengobatan yang diterbitkan; Namun, sulit untuk menarik kesimpulan yang luas dari penelitian ini karena pengobatan ECT sering dibandingkan dengan beberapa kombinasi yang berbeda dari obat pada dosis yang bervariasi dan untuk periode waktu yang berbeda.56

Dalam review 17 penelitian prospektif dan retrospektif yang terdiri dari 597 pasien dengan depresi psikotik oleh Kroessler,57 tingkat respons 82% untuk ECT dan 77% untuk kombinasi TCA dan antipsikotik, dengan tingkat respons jauh lebih rendah dari 51% dan 34% untuk masing-masing antidepresan monoterapi atau monoterapi antipsikotik. Meta-analisis yang lebih besar kedua, yang termasuk data dari 44 calon dan retrospektif penelitian yang diterbitkan antara 1959 dan 1988,58 menemukan bahwa ECT secara signifikan lebih efektif daripada TCA sendiri, dengan ukuran efek masing-masing 2,30 dan 1,16. Kombinasi antidepresan dan anti psikotik ditemukan memiliki ukuran efek menengah 1,56, yang tidak berbeda jauh dengan 2 group lain.58 Inisiasi dini ECT dalam waktu 5 hari dari penerimaan telah dilaporkan untuk memperpendek lama tinggal dan mengurangi harga pengobatan59 meskipun perawatan rumah sakit dengan ECT digabung dengan lamanya tinggal ketika pengobatan tidak dilembagakan dengan cepat.59-61 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ECT mungkin lebih efektif untuk depresi psikotik daripada depression non psikotik.61-65

Dalam praktek klinis di masyarakat, telah dilaporkan tingkat remisi ECT jauh lebih rendah dari dalam uji klinis ECT.66 Misalnya, dengan maksud mengobati tingkat remisi dari kohort besar orang dewasa diobati dengan ECT di fasilitas masyarakat berada di kisaran dari 30% -47%.66 Tingkat remisi yang rendah menjadi perhatian khusus mengingat hasil yang buruk dari pasien yang tidak mengirimkan dengan ECT.66 Tingkat remisi rendah dalam praktek masyarakat dapat dijelaskan dengan fakta bahwa pasien dengan kejiwaan penyerta dan kondisi medis yang berkaitan dengan hasil ECT yang lebih buruk mungkin mewakili populasi klinis dengan proporsi yang lebih besar dari pasien yang diteliti dalam uji klinis ECT.66

Penggunaan ECT sebagai pengobatan lini pertama untuk depresi psikotik tampaknya tergantung pada apakah pasien bunuh diri. Dalam sebuah survei psikiater Denmark, 21% mengatakan mereka akan menggunakan ECT sebagai pengobatan lini pertama pada pasien non-bunuh diri dengan depresi psikotik.28 Namun, jika pasien itu berisiko tinggi bunuh diri, 59% akan menggunakan ECT sebagaipengobatan lini pertama.28

Pengobatan Psikoterapi Suatu Episode Akut dari Depresi Psikotik Unipolar

Pengembangan pengobatan psikoterapi untuk depresi psikotik sedang dalam tahap awal sebagai pasien dengan fitur psikotik telah dikeluarkan secara historis dari percobaan psikoterapi depresi. Mengingat morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan depresi psikotik, perawatan psikososial untuk pasien dengan depresi psikotik sangat dibutuhkan. Beberapa penelitian menunjukkan kegunaan potensial dari intervensi psikososial untuk pengobatan depresi psikotik.67-77

Behavioral activation (BA)78 and Acceptance and Commitment Therapy (ACT)79

adalah 2 pendekatan baru yang menjanjikan untuk mengobati pasien dengan depresi atau psikosis. BA melibatkan identifikasi menghindari perilaku pola-pola individu melalui analisis fungsional (yaitu, memeriksa anteseden dan konsekuensi dari perilaku) dan pengembangan rencana berorientasi pada tujuan untuk mengubah perilaku defisit ini menggunakan proses yang bertahap.78 Tujuan dari ACT adalah untuk mempromosikan peningkatan fleksibilitas psikologis melalui penerimaan distress yang tidak dapat dihindari, budidaya pandangan sadar (yaitu, kesadaran peristiwa mental sebagai produk dari pikiran daripada kebenaran literal) untuk melawan keterikatan yang berlebihan dengan kognisi, dan klarifikasi dari nilai-nilai pribadi terkait dengan tujuan perilaku.79 Acceptance Based Depression and Psychosis Therapy (ADAPT) merupakan integrasi dari pendekatan BA dan ACT dan dikembangkan khusus untuk pasien yang mengalami depresi berat dengan halusinasi yang terus terjadi atau delusi.67 Sebuah penelitian open-label baru-baru ini terhadap 14 pasien dengan depresi psikotik yang diobati dengan ADAPT menjanjikan bila dikombinasikan dengan farmakoterapi.67

Kelanjutan dan Pemeliharaan Pengobatan Gangguan Depresi Berat dengan Fitur Psikotik

Menentukan kelanjutan dan pemeliharaan terapi yang optimal untuk depresi psikotik menjadi perhatian khusus karena tingginya tingkat kekambuhan diamati dalam penelitian tindak

lanjut naturalistik depresi psikotik, termasuk kambuh setelah ECT.80-82 Kekhawatiran lainnya termasuk kambuh atau kursus kronis,83angka kematian yang tinggi,83,84 risiko tinggi gejala ekstrapiramidal dan tardive dyskinesia dengan antipsikotik generasi pertama,85 risiko sindrom metabolik dengan antipsikotik atipikal,44 peningkatan penggunaan layanan kesehatan,15 dan tingkat disabilitas yang tinggi.15

Hanya ada 1 percobaan terkontrol secara acak yang diterbitkan dari kelanjutan farmakoterapi untuk depresi psikotik.86 Dalam penelitian ini, manfaat dan risiko dari kombinasi farmakoterapi dengan nortriptyline atau sertraline ditambah perphenazine dibandingkan dengan monoterapi antidepresan dengan nortriptyline atau sertraline selama periode 26-minggu pada 28 pasien yang lebih tua dengan depresi psikotik yang dikirimkan setelah dirawat dengan ECT. Secara keseluruhan, 25% pasien kambuh selama 26 minggu percobaan, 33% pada kelompok terapi kombinasi dan 15% pada kelompok monoterapi. Perbedaan secara statistik tidak signifikan kemungkinan besar karena ukuran sampel yang kecil.

Dalam sebuah penelitian pemeliharaan open-label, Rothschild dan Duval87 menilai efek penghentian obat antipsikotik pada pasien dengan depresi psikotik. 30 pasien dengan diagnosis depresi berat unipolar dengan fitur psikotik yang merespon kombinasi fluoxetine dan perphenazine diteliti. Jika pasien stabil dalam 4 bulan dengan kombinasi tersebut, maka pasien secara bertahap mengurangi perphenazine. Setelah mengurangi Perphenazine setelah 4 bulan pengobatan dengan fluoxetine dan perphenazine, 22 dari 30 pasien (73%) tidak menunjukkan tanda-tanda kambuh selama 11 bulan kedepan sambil tetap menjalani monoterapi fluoxetine.

Dalam penelitian perawatan open label yang lain, Flint dan Rifat88 memantau kelompok pasien >60 tahun dengan depresi berat dengan atau tanpa fitur psikotik selama 2 tahun setelah remisi dari episode index mereka. 68 pasien dengan depresi nonpsikotik dirawat dengan perawatan yang direspon pada fase akut (yaitu, terapi dosis notriptyline dengan atau tanpa pengurangan lithium), sementara 15 dari 19 pasien di grup depresi psikotik diobati dengan ECT kemudian diganti dengan notriptyline. Pasien dengan depresi psikotik secara signifikan lebih mungkin kambuh dibanding grup nonpsikotik (masing-masing 47% vs 15%, P = .005).

Wijkstra dan rekan89 melaporkan tindak lanjut open label selama 4 bulan dari 59 pasien dengan DSM-IV-TR gangguan depresi berat dengan fitur psikotik, berusia 18-65 tahun, yang sudah melengkapi double-blind akut, 7 minggu percobaan dengan imipramine, venlafaxine, atau venlafaxine plus quetiapine sebagai responder. Tingkat kekambuhan rendah (3,8% ; 2/53). 6 pasien dikeluarkan selama 4 bulan tindak lanjut.

Secara keseluruhan penelitian ini menunjukkan bahwa pada pasien dengan depresi psikotik yang telah merespon kombinasi antidepresan dan antipsikotik, akan melanjutkan pengobatan untuk perawatan. Setelah episode depresi berat nonpsikotik merespon obat antidepresan, direkomendasikan agar antidepresan dilanjutkan untuk mencegah kekambuhan and kambuhnya depresi.90-92

Namun, belum diketahui apakah pengobatan antipsikotik perlu dilanjutkan saat episode depresi psikotik merespon kombinasi obat antidepresan-antipsikotik. Di satu sisi, pemberhentian premature obat antipsikotik berisiko kekambuhan parah, gangguan disabel. Disisi lain, kelanjutan pengobatan antipsikotik yang tidak perlu menimbulkan efek samping potensial pada pasien. Sebuah studi NIMH untuk menjawab pertanyaan berapa lama seorang pasien dengan depresi psikotik yang sedang dalam remisi perlu tetap di bawah pengobatan antipsikotik93 di Weill Medical College of Cornell University, University of Pittsburgh School of Medicine, University of Massachusetts School of Medicine, dan University of Toronto Department of Psychiatry (NCT01427608).

Sayangnya, meskipun menunjukkan khasiat ECT dalam episode akut depresi psikotik, sering ada peningkatan pesat dalam gejala depresi dalam beberapa hari ke minggu setelah selesainya kursus ECT66,81,94 dan tingkat ECT remisi dilaporkan jauh lebih rendah (yaitu, 30% -47%) dalam pengaturan masyarakat daripada pusat akademis medis.65 Dalam studi double-blind acak dari farmakoterapi, perawatan depresi psikotik setelah ECT sukses,81 di mana pasien dibawa untuk terapi perawatan dengan monoterapi nortriptyline, nortriptyline ditambah lithium , atau plasebo, 50% dari pasien kambuh dalam waktu 6 bulan.

Satu pengecualian untuk kambuh tingkat tinggi pada pasien dengan depresi psikotik berhasil diobati dengan ECT merupakan studi di Belanda,95 dimana 29 responden untuk ECT diikuti selama 1 tahun. Frekuensi kambuh setelah 4 dan 12 bulan adalah 3/28 (11%) pada 4 bulan dan 4/27 (15%) pada 1 tahun.

Ringkasan

Singkatnya, depresi psikotik berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan tetapi kurang terdiagnosis dan terobati. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada beberapa penelitian yang telah meningkatkan pengetahuan kita tentang pengobatan yang optimal terhadap pasien dengan depresi psikotik. Kombinasi obat antidepresi dan antipsikotik secara signifikan lebih efektif daripada monoterapi antidepresan atau monoterapi antipsikotik untuk pengobatan akut depresi psikotik. Kebanyakan pedoman pengobatan merekomendasikan baik kombinasi antidepresan dengan antipsikotik atau ECT untuk pengobatan episode akut depresi psikotik unipolar. Pengobatan perawatan yang optimal setelah seseorang merespon kombinasi antidepresan/antipsikotik atau ECT jelas terutama karena berkaitan dengan lamanya waktu yang pasien perlukan untuk mengambil obat antipsikotik. Sayangnya, sejumlah penelitian dan jumlah kombinasi antidepresan/antipsikotik yang diuji sangat terbatas. Jelas, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki kombinasi lain yang umum digunakan dalam praktek klinis bersama dengan penelitian pengobatan perawatan. Sedikit yang diketahui mengenai pengobatan yang optimal dari pasien dengan gangguan bipolar yang memiliki episode depresi psikotik atau karakteristik klinis dari responden untuk perawatan obat vs perawatan ECT. Dengan demikian, masih ada banyak pertanyaan untuk penelitian di masa depan. Hal-hal terpenting adalah sebagai berikut: (1) apa perawatan pengobatan yang optimal setelah seseorang merespon baik kombinasi antidepresan / antipsikotik atau ECT; (2) apa karakteristik klinis dari responden untuk perawatan

obat vs perawatan ECT; (3) Keputusan untuk menggambarkan garis kedua dan ketiga dari pengobatan ketika pengobatan pertama tidak efektif; (4) khasiat ECT bilateral vs unilateral; (5) perbedaan dalam respon dan efek samping untuk perawatan pengobatan dan ECT pada pasien muda vs pasien lebih tua; (6) peran perawatan ECT; (7) apa pengobatan yang optimal untuk pasien dengan gangguan bipolar yang memiliki episode depresi psikotik; dan (8) apakah kombinasi lain dari obat antidepresan dan antipsikotik yang umum digunakan dalam praktek klinis memiliki khasiat? Jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini akan menjadi utilitas praktis yang signifikan untuk dokter dalam mengobati pasien dengan depresi psikotik.

Pendanaan

Institut Nasional Kesehatan Mental (MH 062624).

Ucapan Terima Kasih

Konflik kepentingan: Dr Rothschild menerima hibah atau penelitian dukungan dari Cyberonics, Institut Nasional Kesehatan Mental, St Jude Medical, dan Takeda, dan konsultan untuk Allergan, Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline, Noven Pharmaceuticals, Pfizer Inc, Shire Pharmaceuticals , dan Sunovion.