BAB IPENDAHULUAN

Seiring dengan berkembangnya vaksinasi dan teknologi pengobatan, infeksi yang dapat memicu sepsis, yang dapat berlanjut hingga shok septik dan kematian, masih terus menjadi masalah utama dalam ilmu Pediatri. (1)Sepsis merupakan kedaruratan medik yang perlu mendapat pengelolaan yang segera untuk dapat menurunkan angka kematian. Kedua keadaan ini merupakan hal yang tidak jarang ditemukan di rumah sakit, bahkan kejadian sepsis akhir-akhir ini dilaporkan makin meninggi seiring dengan kemajuan pemakaian alat kedokteran yang canggih.Sekalipun kemajuan didalam bidang antimikroba telah berkembang dengan pesat, diantaranya dengan penemuan obat-obat baru, kematian karena keadaan tersebut masih cukup tinggi. Di Amerika Serikat, sepsis merupakan penyebab kematian nomor 13 pada anak yang berumur lebih dari 1 tahun. Pada anak yang lebih kecil, angka kejadian dan kematian karena sepsis lebih tinggi lagi, pada bayi prematur angka kematian karena sepsis bahkan dapat mencapai lebih dari 50%. (2)

BAB IIPEMBAHASAN

DEFINISIInfeksi merupakan suatu keadaan yang mana ditemukan adanya mikroorganisme dan respons imun, tetapi belum disertai dengan adanya gejala klinis.Bakteremia merupakan suatu keadaan dengan ditemukannya mikroorganisme patogen didalam sirkulasi, yang merupakan faktor risiko terjadinya sepsis. (2)Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) adalah kaskade sistem inflamasi sistemik yang merupakan bentuk respons dari host terhadap suatu agen infeksi ataupun non infeksi.Sepsis diartikan sebagai SIRS yang terjadi karena infeksi yang sudah terbukti maupun masih sebagai suspek. Sumber infeksi pada sepsis dapat bersifat sistemik (bakteremia, fungemia, viremia) maupun terlokalisir (cth: pneumonia, meningitis, pyelonephritis).Sepsis berat diartikan sebagai sepsis yang disertai dengan disfungsi organShok septik adalah sepsis berat disertai dengan hipotensi dan hipoperfusi yang menetap diatas 1 jam dengan resusitasi cairan adekuat (1)

EPIDEMIOLOGIAngka kejadian SIRS didapatkan relatif jarang, namun merupakan penyebab kematian signifikan pada balita dan anak-anak di US. (6). Di Amerika Serikat, sepsis merupakan penyebab kematian nomor 13 pada anak berumur lebih dari 1 tahun. (2). Walaupun mortalitas sepsis berat di negara maju secara umum sudah menurun sampai 9%, akan tetapi di negara berkembang seperti Indonesia, masih sangat tinggi yaitu 50-70%, dan apabila sudah terjadi shok septik dan disfungsi organ multipel, angka mortalitas menjadi 80%. (3).Risiko sepsis juga terkait dengan usia, dimana neonatus merupakan umur dengan faktor risiko tertinggi yaitu 1-10/1000 neonatus di US. (6). Angka sepsis juga tinggi di antara umur 3 bulan 3 tahun (1).Tidak ada predileksi seks yang terkait sepsis, kecuali urosepsis yang terkait dengan predileksi wanita (6).

ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKOTabel Faktor Risiko Terjadinya Sepsis (2)FAKTOR RISIKOKETERANGAN

Umur anakNeonatus, usia < 5thn (terutama 3bulan-3tahun)

Defisiensi sistem imunMalnutrisiAgammaglobulinemia, asplenia, defisiensi komplemen, defek netrofil kemoktasis faktor, AIDSTerapi kortikosteroid, agen imunosupresif

Prosedur / Instrumentasi MedikKateter intravena, kateter urinIntubasi endotrakheaPemakaian katup jantung protesa, prosedur pembedahan lain

Penyakit yang Sedang DideritaInfeksi pada sistem organ (tr respiratorius, tr urinarius, tr gastrointestinal, infeksi kulit)Luka bakarGalaktosemia, keganasan

Agen etiologi penyebab pada pediatri, bervariasi bergantung umur penderita. Pada masa neonatus E.coli, S.aureus, Streptokokus grup B dan L.monositogenes merupakan penyebab tersering. Pada anak yang lebih besar, sepsis dapat disebabkan oleh S. Pneumoniae, H.influenzae tipe B, N. Meningitidis, Salmonella Sp, S.aureus, dan Streptokokus grup A. Anak dengan gangguan imunitas dapat mengalami sepsis yang disebabkan oleh berbagai kuman, bahkan oleh kuman yang tidak biasa. (1) (2).Infeksi dengan bakteria gram negatif (contoh: E.coli, Pseudomonas Acitenobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia) dan fungi (contoh: Candida, Aspergillus) sering didapatkan pada pasien immunocompromised dan pasien yang dirawat inap di rumah sakit.Sepsis polimikrobial juga dikaitkan dengan pasien yang menggunakan kateter, disertai penyakit tr gastrointestinal, keganasan, ataupun netropenia. (1)

PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI

Respons inflamasi tubuh, diawali dengan pemicu dari komponen virulensi agen infeksi, antara lain: (4) Peptidoglikan yang merupakan komponen dinding sel dari semua kuman Komponen Lipopolisakarida (LPS) atau endotoksin glikoprotein yang merupakan komponen utama membran terluar dari bakteri gram negatif Eksotoksin dan antigen dari bakteri gram positif Antigen dari agen infeksi lain (contoh: virus, fungi)

Komponen virulensi tersebut dapat memicu mediator endogen tubuh, seperti: (1), (3), (4) TNF, IL-1, IFN-y (contoh dari sitokin proinflamasi), IL-1ra, IL-4, IL-10 (contoh dari sitokin antiinflamasi) IL-6, IL-8, platelet activating factor (PAF), eicosanoid (leukotriene, thromboxane A2, prostaglandin E2 dan I2), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), endothelium derived relaxing factor, endothelin 1, complement, toxin oxygen radical, proteolytic enzyme, transforming growth factor B, vascular permeability factor, macrophage derived procoagulant, inflammatory cytokine, bradikinin, thrombin, faktor koagulasi, fibrin, plasminogen activator inhibitor (PAI-1), myocardial depressant substance, B-endorphin, heat shock protein adhesion molecules (E-selectin, ICAM1/intracellular adhesion molecules, VCAM/vascular adhesion molecule)

Komponen virulensi masuk kedalam tubuh dan merangsang pengeluaran mediator yang berperan dalam terjadinya sepsis dan shok sepsis. Lipopolisakarida, dalam darah dapat berikatan dengan protein darah membentuk Lipopolysaccharide Binding Protein (LBP) yang langsung mengaktifkan makrofag dan berakhir dengan pengeluaran mediator. LBP juga dapat merangsang sistem imun seluler dan humoral secara keseluruhan. (4)Endotoksin, eksotoksin, virus, dan agen infeksi lain juga dapat berperan sebagai superantigen setelah difagosit makrofag yang beperan sebagai Antigen Processing Cell dan kemudian ditampilkan dalam Antigen Presenting Cell (APC) yang akan berikatan dengan CD4 (limfosit Th1 dan Th2) dengan perantaraan T Cell Receptor (TCR).Sebagai usaha tubuh untuk bereaksi terhadap sepsis, maka limfosit Th1 akan mengeluarkan IFN-y, IL-2, dan GM-CSF. Limfosit Th2 akan mengekspresikan IL-4, IL-5, IL-6, dan IL-10. IFN-y akan merangsang makrofag lebih lanjut untuk mengeluarkan mediator (IL-1b, TNF-a). IL-2 dan TNF-a dapat merusak endotel pembuluh darah. IL-1b, dapat merangsang molekul adhesi (merupakan perantara transmigrasi sel leukosit terutama netrofil), pembentukan prostaglandin E2 (dengan efek vasodilatasi), dan prostaglandin F2 (dengan efek vasokonstriksi). Thromboxane A2 dapat menyebabkan vasokonstriksi dan agregasi platelet. Leukotriene dapat menyebabkan vasokonstriksi, bronkokkonstriksi, dan meningkatkan permeabilitas kapiler. TNF-a, interleukin, dan myocardial depressant factor, menyebabkan depresi kerja miokardial. B-endorphin mempunyai fungsi menurunkan kerja simpatis, menurunkan kontraksi miokardial, dan vasodilatasi. Aktivasi dari komplemen menyebabkan pelepasan mediator lebih lanjut, meningkatkan permeabilitas kapiler, vasodilatasi, aktivasi dan agregasi platelet dan granulosit. (1) (4) (3)Peningkatan mediator inflamasi (terutama pro inflamasi) berkolerasi dengan derajat keparahan sepsis. Sepsis yang berkepanjangan, dapat menyebabkan gambaran kegagalan sistem imun, dan tahap imunosupresif, yang disebabkan oleh: (3) Perubahan dari respons inflamasi Th1 menjadi Th2 Apoptosis (sel T, sel B, dan sel dendrit) Hilangnya ekspresi makrofagManifestasi klinis akhir yang disebabkan oleh susunan kaskade inflamasi diatas adalah hipovolemia, kegagalan fungsi cardial dan vaskuler, acute respiratory distress syndrome, resistensi insulin (gangguan reseptor insulin), menurunnya aktivitas CYP450 (sintesis steroid menurun), koagulopati. Meningkatnya permeabilitas dapat menyebabkan plasma leakage, yang berakhir pada imbalans antara perfusi dan kebutuhan metabolik jaringan. Mediator diatas juga berkontribusi akan terbentuknya manifestasi demam, takikardi, takipnea (1) (5)Shok sepsis dapat terjadi akibat hasil kerja mediator yang menyebabkan gangguan sirkulasi. Shok sepsis dapat dikatakan merupakan kombinasi dari shok kardiogenik, shok hipovolemik dan shok distributif. (1) Fitur shok kardiogenik: adanya gangguan fungsi miokardial karena faktor depresan miokardial Fitur shok hipovolemik: adanya plasma leakage yang menyebabkan hipovolemia Fitur shok distributif: adanya penurunan systemic vascular resistance karena vasodilatasiWarm shock dapat terjadi pada pasien shok sepsis yang mengalami peningkatan cardiac output, dan penurunan systemic vascular resistance. Cold shock dapat terjadi pada shok sepsis yang mengalami penurunan cardiac output, dan peningkatan systemic vascular resistance. Cold shock biasanya merupakan manifestasi dekompensasi. (1)

MANIFESTASI KLINISStadium dini sepsis sulit dibedakan dari penyakit infeksi biasa.Tanda dan gejala awal sepsis mencakup variasi dari temperatur (hipertermia, hipotermia), takikardi dan takipnea. Pada fase awal sepsis, cardiac output meningkat sebagai usaha untuk menjaga tranpor oksigen untuk memenuhi kebutuhan oksigen jaringan. Seiring dengan perburukan sepsis, cardiac output akan menurun karena efek mediator. Pada fase ini hendaknya mengawasi tanda-tanda perburukan yang mengarah ke shok. Tanda-tanda yang menunjukan perburukan cardiac output meliputi: Capillary refill time > 2 detik Isi dan tekanan nadi berkurang Ekstremitas / akral dingin Diuresis menurun (= 10 tahun

Manifestasi kulit seperti petechiae, purpura dapat ditemukan pada penderita sepsis yang terutama disebabkan oleh meningokokus, p.aeruginosa, yang dapat menimbulkan kelainan kulit. Bentuk perdarahan pada kulit juga dapat merupakan manifestasi dari DIC. Ikterus dapat muncul yang dapat disebabkan karena infeksi ataupun bentuk manifestasi dari MODS (1) (2)Gejala lain dapat disesuaikan dengan underlying disease yang ada ataupun menyertai dari sepsis itu sendiri (contoh: pneumonia, meningitis, pyelonephritis, dan lainnya) (1)

DIAGNOSIS

Diagnosa sepsis mencakup terpenuhinya kriteria SIRS dan bukti adanya infeksi atau adanya gejala infeksi yang konsisten. Fokus infeksi dapat dibuktikan melalui pemeriksaan yang menyeluruh (anamnesa, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratoris, pemeriksaan radiologi, kultur)Pemeriksaan laboratoris yang penting adalah darah rutin, trombosit, apus darah tepi, urinalisis, untuk mencari adanya infeksi.Bakteremia dan kultur darah tidak harus positif. Bakteremia tidak harus ada karena reaksi inflamasi dapat ditimbulkan dari adanya endo maupun eksotoksemia. Bakteremia bersifat sepintas, sehingga biakan darah tidak harus positif. Berdasarkan penelitian, biakan darah yang positif pada sepsis di Indonesia berkisar antara 40-70%Kultur dapat dilakukan pada berbagai cairan tubuh (darah, urin, CSF, abses, peritoneal fluid, ataupun dari tempat infeksi lain yang diketahui)

PEMERIKSAAN PENUNJANGPemeriksaan tambahan (selain untuk mencari fokus infeksi) yang diperlukan, terutama pada keadaan sepsis dan shok sepsis, antara lain: pengukuran kadar asam laktat, analisis gas darah, kadar elektrolit darah, tes fungsi hati, EKG. Pemeriksaan faktor pembekuan jika dicurigai adanya DIC, dan pemeriksaan lain atas indikasi yang kuat.Gambaran pemeriksaan mencakup: Leukositosis shift to the left, Trombositopenia, anemia, hiperbilirubinemia PT dan APTT yang memanjang, serum fibrinogen menurun, FDP meningkat. Adanya granulasi toksik, badan Dohle, atau vakuola sitoplasma. Pada fase lanjut: dapat ditemukan leukopenia perburukan trombositopenia, dan hiperbilirubinemia, gangguan elektrolit dan metabolik (hipoglikemia/hiperglikemia, hipocalcemia) gambaran DIC lebih nyata, azotemia, dan gambaran spesifik lainnya sesuai dengan disfungsi organ terlibat.Dohle Bodies (neutrophil) Vacuolation (Neutrophil)Toxic Granulation (neutrophil)

TATALAKSANA (1) (2) (3) (5)3 prinsip tatalaksana sepsis secara umum:1. Pengendalian InfeksiSegera setelah setelah pengambilan darah / cairan untuk pemeriksaan dan setelah diagnosis (maximal 1 jam setelah diagnosis), penderita harus diberikan antibiotik insisial. Antibiotik yang dipilih harus mempunyai spektrum luas yang diperkirakan dapat mengatasi bakteri gram positif ataupun negatif yang sering menyebabkan sepsisBila telah didapatkan hasil biakan dan uji kepekaan, jenis antibiotik dapat dirubah atau dipertahankan sesuai hasil tersebut dan atau dengan respons klinisPada fase inisial, antibiotik yang diberikan dapat berupa: Ampisillin (200mg/kgBB/hari/IV dalam 4 dosis) dikombinasikan dengan aminoglikosida (garamisin 5-7mg/kgBB/hari/iv atau amikasin 15-20mg/kgBB/hari/iv atau netilmisin 5-6mg/kgBB/hari/iv atau gentamisin 4-8mg/kgBB/hari/iv dalam 2 dosis) Kombinasi lain adalah ampisillin dengan dosis diatas dengan sefotaksin 100mg/kgBB/hari/iv dalam 3 dosis Kombinasi kedua lebih disukai bila ditemukan gangguan fungsi ginjal. Pada keadaan shok septik, pemantauan kadar aminogilikosida harus dilakukan dengan ketat, mengingat pada shok septik sering disertai dengan gangguan fungsi ginjal. Bila didapatkan kecurigaan bakteri anaerob sebagai penyebab, misalnya ditemukan fokus infeksi di rongga abdomen, rongga panggul, rongga mulut atau daerah rektum, maka metronidazol atau klindamisin dapat diberikan bersama dengan antibiotik lain untuk kuman enterik gram negatif Sepsis nosokomial dapat diberikan golongan sefalosporin generasi 3 atau 4 dikombinasikan dengan aminoglikosida. Acyclovir dapat ditambahkan jika ada kecurigaan infeksi virus. Amfoterisin B dapat dipertimbangkan untuk kecurigaan infeksi jamur terutama pada pasien immunocompromised.

2. Memperbaiki perfusi jaringan melalui resusitasi cairan, dan mempertahankan fungsi respirasiUntuk penatalaksanaan sepsis berat dan shok sepsis, Surviving Sepsis Campaigne pada tahun 2004 merekomendasikan sebagai berikut:Early Goal Directed Therapy (EDGT)Resusitasi cairan agresif dengan koloid atau kristalloid dalam waktu 6 jam sesudah diagnosis. Resusitasi awal 20ml/kgBB 5-10menit dan ddapat diulang sampai 60ml/kgBB. Pada shok septik kristalloid dan koloid dapat dipakai, akan tetapi jika ditinjau dari segi patofisiologi dan patogenesis sepsis, maka koloid yang mempunyai efek sealing effect dan anti inflamasi seperti HESS, direkomendasikan sebagai cairan awal pada sepsis dengan shok berat.Target resusitasi volume adalah: tekanan vena sentral 8-12mmHg, kesadaran baik, jumlah urin > 1ml/kgbb/jam, laktat serum < 2mmol/L, denyut jantung sesuai umur, ekstremitas hangat, capillary refill time < 2 detik

Inotropik/vasopressor/vasodilatorApabila terjadi refrakter terhadap resusitasi volume, dapat diberikan vasopressor. Dopamin merupakan pilihan pertama. Apabila refrakter terhadap dopamin, dapat diberikan epinefrin atau norepinefrin. Nitrovasodilator (nitrogliserin, atau nitroprusid) diberikan apabila terjadi curah jantung yang rendah dan tahanan pembuluh darah sistemik yang meningkat disertai shok.

Suplemen oksigenIntubasi endotrakheal dini dengan atau tanpa ventilator mekanik, sangat bermanfaat pada bayi dan anak dengan sepsis berat / shok septik. Karena kapasitas residual fungsional yang rendah

Terapi antibiotika dan eradikasi sumber infeksiTerapi antibiotika seperti diatas. Antibiotik lain seperti carbapenems (imipenem, meropenem) dapat diberikan pada infeksi bakteri gram positif (streptococcus, enterococcus), dan gram negatif (enterobacteriacea, p.aeruignosa), dan bakteri anaerob.Glikopeptida seperti vankomycin merupakan obat untuk infeksi gram positif, dan pilihan untuk MRSA, corynebacterium.Aminoglikosida digunakan untuk infeksi gram negatif, sering diberikan bersama dengan antibiotik lain karena penetrasi ke jaringan buruk.Evaluasi terhadap pemberian antibiotik dilakukan 48-72 jam kemudian berdasarkan data klinis, dan mikrobiologi. Lama pemberian antibiotik 7-10 hari dipandu oleh manifestasi klinis.

Terapi kortikosteroidBelum ada konsensus tentang dosis terbaik dan peranannya untuk shok septik pediatrik. Dosis yang direkomendasi adalah antara 1-2mg/kgBB sampai 50mg/kgBB diberikan 24jam. Terapi steroid harus dicadangkan untuk anak dengan shok septik yang tidak memberikan respons terhadap tatalaksana cairan, inotropik, dan vasopressor. Kondisi ini dipertimbangkan karena dapat merupakan pertanda adanya insufisiensi adrenal. Pertanda insufisiensi adrenal lain adalah kadar kortisol < 18ug/dL, atau peningkatan kadar kortisol pasca stimulasi adrenocorticotropin < 9ug/dLTerapi lain: Studi pada sepsis neonatus, pemberian granulocyte macrophage coloy stimulating factor 1-10ug/kgBB selama 7 hari, pada pasien dengan netrofil < 1500/uL dapat memperbaiki prognosis Pemberian IVIG untuk menetralisasi, meningkatkan fungsi bakterisid, fagositosis, antagonis reseptor mediator, efek sinergis dengan antibiotik beta laktam. Penelitian tentang efek IVIG masih sedikit, namun pernah dilaporkan adanya penurunan angka kematian Transfusi tukar pernah dilaporkan meningkatkan angka hidup dengan mekanisme pengeluaran endotoksin, dan mediator inflamasi. Namun transfusi tukar tidak disebut sebagai rekomendasi dalam Surviving Sepsis Campaign Guideline.

Terapi suportif Profilaksis stress ulcers dengan antagonis H2 (contoh: ranitidine) untuk mengurangi risiko perdarahan saluran cerna pada penderita sepsis Pencegahan hipoglikemia pada sepsis dengan infus D10%. Penatalaksanaan disfungsi organ. Pencegahan disfungsi saluran cerna dengan memprioritaskan nutrisi enteral 1-2hari setelah hemodinamik stabil. Tujuannya adalah untuk mempertahankan integritas saluran cerna, mencegah atrofi mukosa saluran cerna dan jaringan limfoid saluran cerna. Konsentrat trombosit sesuai indikasi Koreksi asidosis dengan terapi bikarbonat dapat dilakukan. Namun tidak dianjurkan pada keadaan pH > 7.15. terapi bikarbonat tidak mempunyai efek terhadap hemodinamik.

PROGNOSISAngka kematian masih cukup tinggi terutama pada keadaan shok septik. Pada keadaan ini angka kematian berkisar antara 40-70%, bila disertai dengan gagal organ berganda,angka kematian dapat mencapai 90-100%. (2)

BAB IIIKESIMPULAN

Pada anak yang menderita infeksi, sepsis harus dicurigai bila ditemukan takikardia dan takipnea. Tatalaksana resusitasi yang tepat dan cepat dapat menurunkan angka kematian. Pemantauan hemodinamik sepsis pediatrik membutuhkan ketajaman klinis seorang dokter. Insufisiensi adrenal sering dijumpai pada hipotensi yang refrakter terhadap katekolamin. Pemberian glukosa kontinu, dan insulin, bila dibutuhkan bertujuan untuk menjamin tersedianya substrat untuk pembentukan energi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Abramson JS, Abzug MJ, Adams WG, et all. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th ed. US: Saunders, 20082. Soedarmo SS, Garna H, Hadinegoro SR, Satari HI. Buku Ajar Infeksi & Pediatri Tropis. Edisi 2. Jakarta: Badan Penerbit IDAI, 20083. Yunanto A, Hartoyo E, Andayani P. Perinatologi dan Pediatri Gawat Darurat. Banjarmasin: Badan Penerbit FK Universitas Lambung Mangkurat, 20054. Guntur H. SIRS, Sepsis, dan Shok Septik. Surakarta: Sebelas Maret University Press, 20085. Anidar, Haris S, Firmansyah I. Simposium Nasional: New Paradigm In Pediatrics Emergency. Aceh: Badan Penerbit IDAI Aceh, 20116. Santhanam S. Pediatric Sepsis. 2011. Cited: 28 Juli 2011. Cited From: http://emedicine.medscape.com7. American Academy of Pediatric. Hypotension, definition by Group. 2011. Cited: 28 Juli 2011. Cited from: http://www.pediatriccareonline.org8. University of North Caroline. Neutrophil in Sepsis. 2011. Cited: 28 Juli 2011. Cited from: http://www.med.unc.edu

20