Referat BrainMetastaticTumor

7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor

1/27

BAB I

PENDAHULUAN

Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai.1-3

Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan

merupakan tumor intrakranial yang paling umum pada orang dewasa.4

Sekitar 15-20% pasien kanker akan didiagnosis dengan tumor otak metastasis.

Insiden dari tumor ini diperkirakan 4.1-11.1 per 100.000 populasi/tahun. Insiden tumor

otak metastasis meningkat sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang

memperpanjang angka harapan hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia,

meningkatnya insiden kanker paru dan melanoma dan kemampuan MRI dalam

mendeteksi metastasis berukuran kecil.1,5,6 Pada orang dewasa, sumber metastasis utama

adalah kanker paru, payudara dan melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan

bentuk keterlibatan SSP yang tersering dari kanker sistemik. Penyebaran terutama secara

hematogen. Selain itu penyebaran ke parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan

dari metastasis tulang yang berdekatan. Metastasis cenderung berada di gray-white matter

junction karena pada daerah ini pembuluh darah berubah ukuran sehingga emboli

metastatik dapat terperangkap.1,3 Penatalaksanaan tumor otak metastasis hingga saat ini

masih terus menjadi tantangan karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan

waktu survival yang relatif singkat. 5

1


2/27

BAB II

ANATOMI OTAK

Susunan saraf terdiri dari: Susunan Saraf Pusat (SSP) dan Susunan Saraf Tepi

(Nn. Craniales + Nn. Spinales). Susunan Saraf Pusat terdiri Encephalon dan Medulla

Spinalis. Otak, atau ensefalon secara konvensional dibagi dalam 5 bagian utama :

telensefalon atau otak besar, diensefalon atau otak antara, mesensefalon atau otak tengah,

metensefalon atau otak belakang, dan mielensefalon atau medulla oblongata (sambungan

sumsum tulang). Telensefalon dan diensefalon membentuk prosensefalon atau otak

depan. Metensefalon dan mielensefalon membentuk rombensefalon atau otak belah

ketupat. Metttensefalon terdiri dari pons danserebelum. Serebrum mencakup telensefalon,

diensefalon dan otak tengah bagian atas.

Serebrum sebagiannya terbagi dalam dua belahan hemisfer oleh suatu fisura

longitudinal vertical yang dalam. Sebuah hemisfer serebrum adalah setengah bagian otak

depan. Hemisfer serebrum meliputi struktur telensefalon seperti korteks serebrum, zat

putih yang dalam terhadap korteks, ganglia basal, dan korpus kalosum. Sistem

ventrikulus ialah rongga-rongga di dalam otak yang berisi cairan serebrospinal. Sistem itu

dibagi sebagai berikut : ventrikel lateral ialah rongga di dalam hemisfer serebrum,

ventrikel ketiga ialah rongga di dalam diensefalon, akuaduktus serebrum (akuaduktus

sylvii) ialah rongga di dalam mesensefalon dan ventrikel keempat ialah rongga

rombensefalon. Serebelum (otak kecil) ialah bagiandorsal metensefalon yang

mengembang.

Batang otak ialah istilah kolektif untuk diensefalon, mesensefalon dan

rombensefalon tanpa serebelum. (Diensefalon kadang-kadang tidak dimasukkan ke dalam

batang otak). Batang otak dibagi menurut hubungan topografiknya dengan tentorium

dalam bagian supratentorium dan infratentorium.Diensefalon ialah bagian bagian supratentorium dan otak tengah, pons dan

sambungan sumsum tulang belakang merupakan bagian infratentorium. Semua saraf otak

kecuali saraf penghidu dan saraf optik, muncul dari batang otak bagian infratentorium.

2


3/27

FISIOLOGI SUSUNAN SARAF PUSAT

Sistem saraf terdiri dari:

1.Reseptor sensoris reaksi segera memori pada otak

2.Informasi ( medulla spinalis, substansia retikularis)

3.Efektor ke otot & kelenjar

Fungsi sistem saraf adalah:

1. Menghantarkan informasi dari satu tempat ke tempat yang lain

2. Mengelola informasi sehingga dapat digunakan atau dapat menjadi jelas artinya pada

pikiran.

Tingkatan sistem saraf :

1. Tingkat medulla spinalis, sinyal sensoris dihantarkan melalui saraf-saraf spinal menuju

ke setiap segment Medulla Spinalis dan menyebabkan respons motorik lokal.

2. Tingkat Otak Bagian.Bawah (Medulla Oblongata, pons, mesensephalon, hipotalamus,

talamus, serebellum, dan ganglia basalis) mengatur aktivitas tubuh yang terjadi di bawah

kesadaran.

3. Tingkat otak bagian atas atau tingkat kortikal, daerah tempat penyimpanan informasi dan

proses berpikir.

3


4/27

Patokan anatomis yag digunakan dlm pemetaan korteks serebri terdiri dari 4 lobus yaitu :

1. Lobus oksipitalis, untuk pengelolaan awal masukan penglihatan

2. Lobus Temporalis, untuk sensasi suara (Pendengaran).

3. Lobus parietalis, untuk menerima & mengolah masukan sensorik seperti sentuhan,

panas, tekanan, dingin dan nyeri dari permukaan tubuh.

4. Lobus Frontalis, berfungsi :

a. aktifitas motorik volunter

b. Kemampuan berbicara

c. Elaborasi pikiran.

Fungsi korteks serebri :

1. Persepsi sensorik

2. Kontrol gerakan volunter

3. Bahasa

4. Sifat pribadi

5. Proses berpikir, mengingat,kreatifitas

Medulla Spinalis

Berjalan melalui kanalis vertebralis dan dihubungkan dengan saraf spinalis. Terdiri

dari :

1. Substansia Grisea berbentuk seperti kupu-kupu(H) terdiri dari badan sel saraf dan

dendritnya, antarneuron pendek dan sel-sel glia

2. Substansia Alba tersusun menjadi traktus (jaras) yaitu :

1. Traktus Asendens (dari Medulla Spinalis ke Otak), menyalurkan sinyal dari aferen ke

otak.

2. Traktus Desendens (dari Otak ke Medulla Spinalis), menyampaikan pesan - pesan dari

otak ke neuron eferen.

Medulla Spinalis bertanggung jawab untuk integrasi banyak refleks dasar, mempunyai 2

fungsi utama :

4


5/27

1. Sebagai penghubung untuk menyalurkan informasi antara otak dan bagian tubuh

lainnya.

2. Mengintegrasikan aktifitas refleks antara masukan aferen dan keluaran eferen tanpa

melibatkan otak, jenis aktifitas refleks ini dikenal sbg refleks spinal.

Serebelum

Serebelum penting dalam keseimbangan serta merencanakan dan melaksanakan

gerakan volunter. Terdiri dari :

1. Vestibuloserebellum, mempertahankan keseimbangan dan mengontrol gerakan.

2. Spinoserebellum, mengatur tonus otot dan gerakan volunter yang terampil dan

terkoordinasi.

3. Serebroserebellum, dalam perencanaan dan inisiasi gerakan volunter dengan

memberikan masukan ke daerah motorik korteks

5


6/27

BAB III

BRAIN METASTATIC TUMOR

III.1. DEFINISITumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem

saraf pusat dan menyebar secara sekunder ke otak.6

III.2. EPIDEMIOLOGI

Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai

walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari Percy et al menemukan insidensi

metastasis otak sebesar 11.1 per 100.000. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak

sebesar 3.4 per 100.000.4 Metastasis otak dijumpai pada 20-40% pasien kanker dan

memiliki perbandingan 10:1 dengan tumor otak primer. Diperkirakan 98.000 hingga

170.000 pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di Amerika

Serikat. Jenis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu

30-60% dari seluruh metastasis otak. 1,6

6


7/27

III.3. PATOFISIOLOGI

Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses. 1-4 Mekanisme

spesifik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum sepenuhnya

dimengerti. Baik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan pada otak itu

sendiri memainkan peranan yang penting. Agar sel metastatik dapat meninggalkan tumor

primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri, bersirkulasi dan

menginvasi. Penyebaran sel tumor terjadi melalui sistem vaskular atau limfatik. Sebagian

besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau limfatik (hipotesis hemodinamik)

dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus limfarik yang pertama kali

dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor. Walaupun begitu,

mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh fenomena metastasis. Walaupun otot, ginjal

dan kulit merupakan struktur dengan vaskularisasi yang banyak, organ ini jarang menjadi

tempat metastasis. Pada tahun 1889, Stephen Paget menganalisa hasil autopsi dari 735

kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah ke ginjal dan limpa

lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang lebih sering. Ia

menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri yang

mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. Ini menghasilkan hipotesis

seed and soil. Ia menyatakan bahwa sel-sel tumor (seed) hanya dapat berkembang jika

berada pada organ yang tepat (soil). Banyak bukti yang mendukung hipotesis seed and

soil atau molecular recognition. Sel-sel tumor mencapai organ melalui jalur vaskular dan

limfatik. Setelah mencapai organ tertentu, sukses tidaknya sel-sel ini berkembang

menjadi tumor bergantung pada kesesuaian soil. Satu studi otopsi memprediksi bahwa

hipotesis hemodinamik berperan pada 66% metastase, sedagkan 20% mungkin

disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis lokal tampaknya disebabkan oleh

proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih jauh tampaknya disebabkan oleh

molecular recognition antara sel-sel tumor dan host organ.2,3,4

Kaskade Metastatik

Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker.

Tidak semua mekanisme dan faktor yang berperan telah teridentifikasi, namun sejumlah

growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan

7


8/27

peran. Urutan kejadiannya meliputi: detachment, intravasation, transpor embolisasi,

ekstravasasi, kolonisasi dan angiogenesis. (tabel 2)4

Detachment

Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor,

agar dapat bermetastasis, sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari

massa tumor. Seperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh

cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang

disebut cellular adhesion molecules (CAMS). CAMS adalah protein permukaan sel yang

memungkinkan perlekatan sel satu sama lain, atau ke extracelluler matrix (ECM). Dari

berbagai jenis cadherins, epitel cadherin (E-chaderin) adalah protein penting yang terlibat

dalam interaksi antar sel; pada dasarnya molekul ini merupakan lem yang merekatkan

selsel ini bersama-sama. Sel-sel tumor menonaktifkan E-chaderin, fase penting pada

detachment. Selain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengaktifkan N-cadherin, yang

meningkatkan motilitas dan invasi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan

menginvasi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada

epithelial mesenchymal transition (EMT). Down-regulation E-chaderin dan up-regulation

N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama EMT. Dengan demikian,

sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi.

8


9/27

Beberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan

sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas.4

Intravasasi

Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan

bergerak menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan ECM.

ECM berfungsi tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya, namun juga terlibat

dalam signaling, proliferasi dan mengkoordinasi migrasi. Sel-sel ini memulai proses

dengan melepaskan beberapa faktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix

metalloproteins(MMPs) adalah salah satu enzim proteolitik kunci yang terlibat dan

dirancang untuk menghancurkan sejumlah protein seperti kolagen, laminin dan

fibronektin. Dalam sel nonneoplastik yang secara aktif bermitosis, ini memungkinkan

remodelling dari ECM untuk mengakomodasi sel progeni. MMPs telah diklasifikasikan

sesuai dengan kemampuan mereka untuk mendegradasi protein tertentu.4 MMP-2 dan

MMP-9 dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis. Enzim-enzim

ini diklasifikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka untuk

menghancurkan denaturated kolagen. Peningkatan ekspresi MMP-9 telah ditemukan pada

metastasis otak dan tumor otak primer. MMPs menunjukkan keragaman fungsi dan dapat

bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proliferasi , migrasi,

diferensiasi, angiogenesis, dan apoptosis sel. Misalnya, MMPs adalah salah satu kekuatan

pendorong EMT dan merekajuga dapat bertindak untuk menghancurkan E-chaderin.

Urokinase plasminogen activator (UPA) merupakan protease aktif lainnya. Jika terikat ke

molekul permukaan sel, urokinase aktivator plasminogen reseptor (uPAR), UPA yang

aktif mengkonversi zymogens lainnya menjadi protease aktif. Yang paling penting dari

ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. Plasmin kemudian dapat

mengaktifkan MMPs lainnya, terutama jenis 1,2,3,9 dan 14, atau bisa langsung

mencerna fibrin. Seperti MMP-2, kadar uPAR yang timggi dapat menunjukkan

perjalanan yang lebih agresif dan prognosis yang buruk. Selain meningkatkan degradasi

membran basal, kedua protease juga dianggap dapat mengaktifkan faktor pertumbuhan

dan kemokin yang pada akhirnya mendorong tumorigenesis. 4 Studi dari Rojiani et al

(2010) pada 28 kasus tumor otak metastasis menemukan bahwa 57.14% tumor

metastatik menunjukkan immunoreaktivitas untuk MMP-2, sedangkan 42.86% negatif.16

9


10/27

Transpor dan Embolisasi

Sel-sel kanker, seperti semua sel-sel lain, bergantung pada kontak dengan elemen stroma

agar dapat bertahan hidup. Biasanya, begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan

tidak lagi terikat ke matriks yang mendasarinya, sel-sel ini mengalami apoptosis, yang

disebut anoikis, bahasa Yunani untuk "tunawisma". Sel-sel metastatik bersifat resisten

terhadap anoikis. Over-ekspresi dari integrin-linked kinase (ILK), suatu protein yang

terlibat dalam dow-regulation dari E-chaderin, diperkirakan berkontribusi terhadap

resistensi terhadap anoikis. Baru-baru ini, sebuah molekul anti-apoptosis baru, TrkB, juga

telah diidentifikasi. TrkB adalah reseptor untuk beberapa protein faktor pertumbuhan

yang menginduksi kelangsungan hidup dan diferensiasi sel populasi sel. Sel-sel tumor

yang terlepas juga harus menahan serangan dari sel natural killer, makrofag dan elemen

lain dari sistem kekebalan tubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik dari velocity-

related shear forces. Untuk mengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan

trombosit dan leukosit yang bertindak sebagai pendamping. Selectins, subset lain dari

CAMS milik leukosit (L-selectin), platelet (P-selectin) dan sel endotel (E-selectin),

memungkinkan sel tumor untuk melekat pada trombosit dan leukosit, sehingga

memudahkan transportasi mereka. Sebagian besar metastase mencapai otak melalui

pembuluh darah, yaitu, menyebar hematogen. Setelah berjalan melalui sirkulasi vena dan

melewati jantung, sel tumor akan menetap di kapiler bed pertama kali dijumpai, yaitu

paru-paru. Dari sini, mereka mengikuti sirkulasi ke jantung kiri dan kemudian ke organ

lain.Sekitar 20% dari cardiac output adalah ke otak, karena itu, tidak mengejutkan bahwa

tumor paru-paru, baik primer atau sekunder, seringkali merupakan sumber metastasis

otak. Penyebaran melalui CSS dapat dijumpai pada beberapa kasus penyebaran

leptomeningeal, dan metastasis dural atau parenkim dapat terjadi melalui ekstensi

langsung dari tumor basis kranii.4

Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasan grey-white matter, di mana

pembuluh darah menyempit hingga ke titik kritis untuk menjebak emboli tumor. Selain

itu, distribusi aliran darah serebral sebagian besar adalah ke hemisfer otak (80%),

kemudian ke serebelum dan batang otak. Dengan demikian, 85% dari metastase otak

ditemukan dalam cerebrum, 10-15% di serebelum dan 3% di batang otak.Temuan ini

mendukung penyebaran hemodinamik sebagai mekanisme primer yang terlibat. Namun,

10


11/27

untuk alasan yang tidak diketahui, tumor gastrointestinal dan pelvis memiliki

kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis ke fosa posterior; sekitar 50% dari

metastase tunggal dari tumor ini dijumpai pada serebelum. Hal ini tampaknya disebabkan

oleh karena afinitas molekul antara sel-sel tumor dan lingkungan. Jadi, di otak, pola

metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesis hemodinamik dan molecular recognition.4

Adhesi

Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular bed, proses

tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan

sel tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-

molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. Protein ini bertindak sebagai berth untuk

sel-sel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin.

Integrin, subset lain dari CAMS, adalah protein integral tertanam dalam membran plasma

sel. Peran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke ECM serta

transduksi sinyal dari ECM ke sel. Beberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam

adhesisel tumor ke trombosit selama embolisasi, serta induksi protease seperti MMPs

selama intravasasi. CD44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel

tumor ke endotel di lokasi sekunder. Ekspresinya meningkat pada hampir 50% dari

metastase otak, terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. E-selektin yang

diekspresikan pada sel endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.

Ekstravasasi

Proses ini, seperti halnya intravasasi, membutuhkan degradasi ECM. Dengan demikian,

beberapa faktor yang sama yang terlibat dalam intravasasi, termasuk MMPs dan UPA,

juga terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi melibatkan

degradasi proteoglikan heparan sulfat (HSPG) dalam membran basal dan ECM oleh

endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai HSPG. Normalnya diekspresikan oleh

trombosit dan leukosit, heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan

kanker tertentu seperti prostat. Kompleks UPA-uPAR juga aktif dalam restrukturisasi

basement membran dan mengaktifkan protease lainnya. Sel tumor dapat memperoleh

akses ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser (shear force). Sebuah fokus tumor yang

kecil, sekali tertahan di pembuluh darah, dapat mulai berproliferasi dan tumbuh menjadi

11


12/27

massa yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah

untuk berkontak dengan membran basal.

Kolonisasi

Setelah berhasil menyerang jaringan parenkim, sel-sel kanker sekarang dapat tumbuh

untuk membentuk massa. Ini adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. Jika

mereka tidak mampu tumbuh, mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai

suatu micrometastasis. Micrometastases didefinisikan sebagai fokus tumor kurang dari

atau sama dengan 2 mm dalam dimensi terbesar. Dapat dijumpai jumlah yang tak

terhitung dari sel ini yang tersebar di seluruh tubuh, tetap dorman sampai mereka

mencapai kemampuan untuk berproliferasi. Beberapa bukti menunjukkan bahwa langkah

awal dari metastasis relatif mudah, dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak

mudah; oleh karena itu, hal ini dianggap sebagai rate-limiting step dari kaskade ini. Satu

penelitian menunjukkan bahwa 80% dari sel melanoma disuntikkan ke tikus bertahan

sampai titik di mana mereka mencapai ekstravasasi. Namun begitu, kurang dari 3%

mikrometastases, dan hanya 1% yang terus membentuk metastase klinis jelas yang jelas.4

Angiogenesis

Semua jaringan, baik neoplastik atau tidak, tergantung pada suplai darah yang cukup.

Suatu tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai 2 mm3 jika tidak memperoleh suplai

darah sendiri,biasanya melalui angiogenesis. Sejumlah faktor yang menyebabkan

pembentukan pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor (VEGF),

basic fibroblast growth factor(bFGF), platelet derived growth factor(PDGF), dan

epidermal growth factor (EGF). VEGF tampaknya adalah yang paling signifikan. VEGF,

juga disebut vascular permeabilitas factor (VPF), memainkan peran penting dalam edema

otak yang berhubungan tumor. VEGF berikatan dengan reseptor pada sel endotel dan

menginduksi eovaskularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengaktifkan UPA. Hal

ini juga ampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor

dan dapat berfungsi sebagai suatu penanda prognostik. Angiogenesis adalah proses

dengan berbagai langkah. Pertama, sel-sel endotel berproliferasi dan menembus ECM

host. Mereka kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler

dibandingkan dengan jaringan normal. Migrasi dan transformasi sel endotel dapat

dimediasi oleh bFGF, yang juga dapat merangsang produksi protease. Pembuluh darah

12


13/27

yang baru ini memiliki bentuk yang tidak normal, ukuran bervariasi, dan memiliki

orientasi yang tidak teratur. Mereka tidak memiliki barrier endotel yang tipikal. Sel-sel

endotel ini tidak kohesif, dan memiliki tight junctionyang jarang. Faktor-faktor ini

menyebabkan pembuluh darah baru menjadi lebih permeabel. Keuntungan dari

neovaskularisasi dua kali lipat, karena tidak hanya memungkinkan sel tumor untuk

berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel memungkinkan sel

untukmemasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan metastasis. Hypoxic ischemic

factor (HIF) merupakan mediator penting lain pada angiogenesis. HIF-1 terkait erat

dengan oksigenasi jaringan. Dalam kondisi sel hipoksia, seperti yang terlihat pada sel

tumor yang terlalu aktif metabolismenya, HIF-1 meningkat. Hal ini kemudian memicu

up-regulation faktor lain yang penting untuk meningkatkan oksigenasi termasuk VEGF

dan eritropoietin.Pertumbuhan mikrometastasis yang dorman tampaknya ditekan oleh

faktor antiangiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer. Saat tumor primer

dibuang,mediator antiangiogenesis mediator dihilangkan dan menyebabkan pertumbuhan

metastasis jauh. Sel-sel stroma di sekitarnya juga dapat berfungsi sebagai faktor pro-

angiogenesis. Ini termasuk sel endotel yang dapat mengeluarkan angiopoietin, yang

merangsang diferensiasi sel, serta makrofag host yang mengekspresikan beberapa faktor

pertumbuhan seperti VEGF, TGF dan interleukin-8.4

III.4. GAMBARAN KLINIS

Gejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari : tanda-tanda akibat

peninggian tekanan intrakranial dan tanda-tanda dari iritasi / destruksi fokal neuron.

Tandatanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi : sakit kepala, muntah dan

confusion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi: hemiparese, kejang fokal dan

ataxia.1-3,6 Nyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering

pada metastasis multipel. Nyeri bersifat menekan dan sering berlokasi di bifrontal.

Kelemahan fokal adalah gejala tersering kedua. Seizure fokal atau umum dapat dijumpai

pada 10% pasien. Gejala dan tanda tumor otak metastasis tidak berbeda secara signifikan

dengan tumor otak primer. Terdapat edema yang cukup nyata di sekeliling metastasis,

yang sering menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih

kecil. Perbedaan utama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis

13


14/27

biasanya tumbuh lebih cepat, menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa

minggu. Tumor metastasis multipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik.

Pasien dengan tumor metastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang

subakut tanpa tanda lateralisasi. Secara klinis, pasien ini menyerupai pasien dengan

ensefalopati metabolik dan hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan neuroimejing.

Beberapa tumor metastasis bahkan dapat tidak menunjukkan gejala. Oleh sebab itu,

pasien dengan kanker paru atau melanoma harus dievaluasi dengan pemeriksaan

imejing.2,3

III.5. PROSEDUR DIAGNOSTIK

Prosedur diagnostik utama adalah pemeriksaan neuroimejing. Pada pemeriksaan CT scan

tanpa kontras, metastasis biasanya tampak isodens dan berbatas tegas. (gambar). Lesi

hiperdens menunjukkan adanya perdarahan atau kalsifikasi. Hipodensitas ekstrim dapat

menggambarkan lemak. Pemeriksaan CT scan tanpa kontras juga bermanfaat untuk

mendeteksi efek massa seperti midline shift atau hidrosefalus. Edema peritumoral akan

terlihat sebagai hipodensitas di sekitar tumor hingga ke white matter.2-4 Pada

pemeriksaan CT scan dengan kontras lesi menjadi hiperdens yang menggambarkan

kerusakan sawar darah otak, neovaskular dan peningkatan permeabilitas

kapiler.Penyangatan di sekitarnya juga dapat dijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat,

terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. Pada MRI, sebagian besar lesi

menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas pada T2 dan FLAIR. (gambar)

2-4,7. Pada CT scan atau MRI, biasanya metastasis otak tampak sebagai lesi enhancement

dikelilingi oleh edema sampai ke substansia alba. Tidak seperti tumor primer otak,

metastasis otak jarang mengenai corpus calosum atau melewati midline.

14


15/27

III.6. DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer (glioma,

meningioma, limfoma), infeksi (abses serebri, ensefalitis), lesi demielinasi, infarkserebral dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi

multipel yang menyangat kontras.2 Beberapa penyebab lesi multipel pada otak yang

menyangat kontras terlihat pada tabel 3.

15


16/27

III.7. PENATALAKSANAAN

III.7.1. TERAPI SIMPTOMATIS DAN SUPORTIF

Penatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu difokuskan pada pilihan terapi

seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Namun begitu manajemen gejala dan

perawatan suportif juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid,

penatalaksanaan kejang dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan

kejadian tromboemboli, penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta evaluasi

masalah psikiatrik. Penatalaksaaan suportif yang baik akan meningkatkan kualitas hidup

dan memungkinkan pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4

16


17/27

Seizure dan Terapi Antikonvulsan

Seizure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat mengganggu

kualitas hidup karena membatasi aktivitas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait

seizure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat efek

samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi (OAE). Sekitar 20

hingga 40% pasien dengan tumor otak metastasis mengalami seizure. Terdapat konsensus

yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami

seizure harus mendapatkan OAE. (tabel 3). Monoterapi dengan fenitoin, karbamazepin,

atau valproat merupakan pilihan awal pada sebagian besar pasien.Pada beberapa pasien,

obat kedua harus ditambahkan jika obat pertama dengan konsentrasi yang tinggi tidak

dapat mengontrol aktivitas seizure. Pilihan lain terdiri dari antikonvulsan generasi baru

(misalnya levetiracetam,gabapentin, topiramat, zonisamide) dapat ditambahkan.4

Kortikosteroid

Penggunaan kortikosteroid seringkali dibutuhkan pada pasien tumor otak metastasis

untuk mengendalikan gejala yang disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial.

Edema peritumoral merupakan penyebab utama peningkatan tekanan intrakranial dan

dimediasi oleh berbagai mekanisme, termasuk peningkatan permeabilitas yaang dinduksi

oleh faktor-faktor yang disekresi oleh tumor dan jaringan sekitar, seperti radikal bebas,

asam arakidonat, glutamat, histamin, bradikinin, atrial natriuretic peptide, dan VEGF.

Dexamethasone merupakan steroid potensi tinggi yang paling sering digunakan untuk

mengatasi edema yang berhubungan dengan tumor otak. Mekanisme dexamethasone dan

glukokortikoid lain dalam mengurangi edema masih belum jelas.Seperti diketahui bahwa

tumor otak metastasis memiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. Efek

obat-obatan ini tampaknya dimediasi melalui pengikatan dengan reseptor ini yang

akhirnya menyebabkan ekspresi gen baru. Inhibisi produksi dan pelepasan faktor

vasoaktif yang disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-sel endotel, seperti VEGF dan

prostasiklin, tampaknya terlibat dalam proses ini. Sebagai tambahan, glukokortikoid

tampaknya menghambat reaktivitas sel-sel endotel terhadap beberapa substansi yang

menginduksi permeabilitas kapiler.4

17


18/27

Pada pasien tumor otak metastase dengan gejala ringan akibat efek massa,

direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis 4-8 mg per hari, sedangkan

untuk pasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 16 mg atau

lebih per hari (level 3). Dexamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya

diturunkan perlahan selama 2 minggu. (level 3). Dexamethasone diturunkan setelah

pemberian selama satu minggu dan dihentikan setelah 2 miggu jika memungkinkan.14

Nyeri Kanker

Nyeri dapat timbul pada tumor otak metastasis. Metastasis pada parenkim otak

menyebabkan nyeri dengan meningkatkan tekanan intra kranial (TIK) dan menyebabkan

traksi dura. Nyeri kepala biasanya tidak terlokalisasi dengan baik dan sering dirasakan di

seluruh kepala. WHO telah menetapkan pendekatan farmakologis dalam tatalaksana nyeri

kanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau berat. Langkah

1 adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari penggunaan

analgetik nonopioid, yaitu asetaminofen, salisilat dan nonsteroidal anti-inflammatory

drugs (NSAID). Langkah 2 ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga

menengah yang tidak teratasi dengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan nyeri

menengah hingga berat saat onset yang terdiri dari opioid potensi rendah yaitu kodein,

oxycodone, hydrocodone, dan propoxyphene. Langkah 3 merupakan opioid potensi

tinggi, mencakup morfin, oxycodone, hydromorphone, levorphanol, methadone dan

fentanyl. Langkah 3 ditujukan pada pasien dengan nyeri berat atau yang tidak teratasi

dengan opioid potensi rendah. Analgetik ajuvan dapat diberikan bersamaan dengan obat-

obat pada langkah 1,2,3. 1

III.7.2. Tindakan Bedah

Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan.

Pertama, reseksi total menghilangkan efek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi

metastatik tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya invasi ke jaringan otak, maka

eksisi dapat memperbaiki disfungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan

otak. Kedua, tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana

kanker primernya belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan

18


19/27

risikonya pada tiap pasien. Operasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan

mendapat manfaat dari tindakan bedah. Manfaat dari operasi dalam pengobatan fokus

metastasistunggal telah divalidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakan bedah tetap

menjadi terapi utama pada pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya

diterapi dengan radiosurgery. Peran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis

multipel masih belum jelas. 6 Tindakan bedah dilakukan jika terdapat efek massa yang

signifikan dan /atau debulking diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera

dan atau meningkatkan kualitas hidup. 9

Tujuan dari gross total resection (GTR) adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor

dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag

jelas. Ini biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan

tumor dan jarungan normal dengan jelas. Harus dilakukan dengan hati-hati agar

tidakmencederai pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan

dengan tumor namun memberikan perfusi ke jaringan otak normal.9

Klasifikasi RPA

The Radiation Therapy Oncology Group mengembangkan metode stastistik untuk

mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasifikasi Recursive

Partitioning Analysis. Sistem klasifiksi ini berdasarkan usia, skor Karnofsky Performance

Scale (KPS) dan luasnya penyakit sistemik. Pasien dengan RPA kelas 1 memiliki usia

kurang dari 65 tahun, memiliki skor KPS 70 atau lebih dan tidak memiliki penyakit

sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. Pasien dengan RPA kelas 2

memiliki usia 65 tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol,

namun nilai KPS yang lebih dari 70. Pasien dengan KPS kurang dari 70 dikategorikan

sebagai RPA kelas 3. Pasien dengan RPA kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik

untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan RPA kelas 3 dianggap sebagai

kandidat yang buruk. Pemilihan pasien dengan RPA kelas 2 kurang begitu jelas, dan

membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan faktor risiko medis.

Selama lebih dari 30 tahun, radiosurgery (RS) merupakan pilihan terapi bagi pasien

tumor otak. Pada 15 tahun terakhir, RS merupakan pilihan terapeutik yang juga

dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan RS relatif aman dan

19


20/27

efektif bagi pasien dengan metastasis otak. Walaupun data kelas I terbatas, sejumlah

studi menunjukkan bahwa penambahan RS pada WBRT meningkatkan survival pasien

dengan metastasis tunggal, memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga

empat metastasis dan memperbaiki outcome fungsional pasien.Sejumlah data kelas II dan

III juga mendukung penggunaan RS dengan WBRT atau sebagai moterapi dan

menunjukkan bahwa efikasinya serupa dengan tindakan bedah.4 Beberapa studi

retrospektif menunjukkan bahwa RS dan tindakan bedah memiliki efektivitas yang sama

pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan manfaat tindakan bedah dan

RS. Lokasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan perimbangan yang penting

dala memutuskan penggunaan RS atau tindakan bedah. Tumor dengan ukuran besar, pada

lokasi yang mudah dijangkau, dan berkaitan dengan efek massa harus dilakukan yang

tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan ukuuran kecil (


21/27

III.7.3. Radiasi

Whole brain radiation therapy (WBRT) telah menjadi terapi utama pada tumor otak

metastase selama lebih dari 50 tahun dan merupakan terapi paliatif yang paling efektif

pada sebagian besar pasien. Isu penting pada penggunaan WBRT adalah mengoptimalkan

efikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen

radiosensitizing dan agen kemoterapi. Pendekatan multimodal ini memberikan

peningkatan median survival yang signifikan pada banyak pasien. Tindakan bedah

dengan atau tanpa WBRT masih menjadi pilihan penting pada pasien dengan metastasis

otak tunggal. Walaupun begitu reseksi bedah dikontraindikasikan pada banyak pasien

karena kondisi komorbid atau lokasi yang unresectable.10

III.7.4. Kemoterapi

21


22/27

Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi.

Hal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa faktor misalnya sifat tumor yang relatif

resisten obat, fakta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana

kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi

tentang penggunaan temozolamide pada tumor otak metastasis. Agen kemoterapi oral ini

telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang

baik pada sawar darah otak. Sejauh ini, efek obat ini masih terbatas. Obat ini lebih efektif

jika digunakan dengan kombinasi dengan WBRT atau radiosurgery.6

III.7.5. Pendekatan Terapi

Penatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery (RS),

WBRT dan kemoterapi. Belum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum

untuk penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases (dua atau tiga metastasis), dan

multipel (empat atau lebih) dan untuk penyakit rekuren.8

Metastasis Tunggal

Pasien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus

diterapi secara agresif dengan tindakan bedah atau RS, kecuali jika faktor prognostik

lainnya seperti skor KPS atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang

sangat agresif. Hasil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik,

tindakan bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi saja;

begitu pula RS ditambah WBRT lebih unggul dibandingkan WBRT saja.8

Pada pasien dengan lesi tunggal dan skor KPS 70 terapi dengan single-dose SRS

bersamaan dengan WBRT menunjukkan survival pasien yang lebih lama jika

dibandingkan dengan WBRT saja.(level 1) 15

Metastasis Multipel

Penatalaksanaan pasien dengan empat lesi metastatik atau lebih masih terbatas. Secara

umum, pasien ini harus menerima terapi paliatif dengan WBRT saja dengan dosis yang

22


23/27

standar.Lebih kurang setengah pasien dengan metastasis multipel akhirya meninggal

karena perkembangan penyakitnya. Tindakan bedah harus dilakukan pada tumor dengan

efek massa dan RS dapat dipertimbangkan pada pasien dengan tumor yang radioresistan.8

III. 8. PROGNOSIS

Jika tidak diterapi, metastasis tumor otak fatal dalam waktu kurang lebih 1,5

bulan dari diagnosis. Pasien tersebut akan meninggal karena masalah neurologiknya,

bukan sistemik. Prognosis yang buruk juga berhubungan dengan penyakit sistemik yang

luas, lesi yang multipel. Menurut penelitian, pasien dengan kanker payudara berusia

kurang dari 40 tahun memiliki prognosis yang lebih buruk dibanding usia yang lebih

lanjut.10

Dengan radioterapi paliatif, angka kematian karena masalah neurologikal menjadi

menurun. Metastasis otak dari kanker payudara memiliki pronogsis yang lebih baik

dibanding dengan metastasis yang berasal dari kanker paru, melanoma, atau kanker

kolorektal.

23


24/27

Untuk kedepannya, sepertinya lebih fokus pada kemoterapi dan penanganan target

kanker, seperti penghambat molekul kecil pada jalur pertumbuhan tumor,

mengembangkan penggunaan radiosurgery untuk lesi yang lebih besar dan lebih banyak,

juga menggunakan terapi oksigen atau radiosensitizers hipoksik.

24


25/27

BAB IV

KESIMPULAN

Brain metastasis tumor merupakan tumor yang berkembang dari sel-sel kanker,menyebar dari kanker primer ke otak, biasanya melalui sistem sirkulasi dan menetap

sebagai tumor sekunder. Insidens meningkat pada usia 45-64 tahun dan tertinggi pada

pasien dengan usia lebih dari 65 tahun. Terbanyak berlokasi di cerebrum. Penyebabnya

berasal dari tumor primernya di tempat lain seperti di payudara, kulit, paru-paru, ginjal,

dan lain-lain. Gejala klinis berupa peningkatan tekanan intrakranial, yaitu nyeri kepala,

kejang, mual, muntah, defisit neurologis, perubahan status mental, dan lain-lain.

Diagnosis terutama menggunakan CT scan dengan kontras dan MRI dengan

kontras agar massa tumor terlihat lebih jelas. Disamping itu juga dilakukan pemeriksaan

fisik dan pemeriksaan penunjang lainnya seperti CT scan thoraks, abdomen, pelvis,

mammografi, bone scan, tumor marker, PET scan, dan biopsi, untuk mengetahui asal

tumor primernya. Penatalaksanaan bisa simptomatis dengan kortikosteroid, obat anti

kejang. Selain itu terapi dengan tindakan bedah dan radioterapi sesuai indikasi.

Prognosis, angka kematian akan menurun bila dilakukan terapi yang tepat.

25


26/27

DAFTAR PUSTAKA

1. Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.

2. De angelis LM, Gutin PH, Leibel SA, Posner JB. Intracranial Tumors: Diagnosis and

treatment. United Kingdom: Martin Dunitz; 2002.

3. Kaye AH, Laws ER. Brain Tumor, 2nd

4. Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007. ed. London :

Churchiil Livingstone; 2001.

5. Brem S, Panattil JG. An Era of Rapid Advancement: Diagnosis and Treatment of

Metastatic Brain Cancer. 2005. Neurosurgery 57:S4-5-9.

6. Tonn JC. Westphal M, Rutka JT, Grossman SA. Neurooncology of CNS Tumors.

Berlin: Springer. 2006.

7. Young RJ, Sills AK, Brem S.Neuroimaging of Metastatic Brain Disease.

Neurosurgery. 2005. S4-10-23.

8. Ewend MG, Elbabaa S, Carey LA. Current Treatment Paradigms for The Management

of Patients With Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57: S4-54-S4-56.

9. Sills AK. Current Treatment Approaches to Surgery for Brain Metastases.

Neurosurgery. 2005.57. S4-24-32.

10. Mehta MP, Khuntia D. Current Strategies in Whole-Brain Radiation Therapy for

Brain Metastases. Neurosurgery. 2005. 57; S4-33-S4-44.

11. McDermott MW, Sneed PK. Radiosurgery in Metastatic Brain Cancer. Neurosurgery.

2005; S5-45-S4-53.

12. Peereboom DM. Chemotherapy in Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57: S4-54

S4-56.

13. DeMonte F, Gilbert, Mahajan A, et al. Tumors of the Brain and Spine. New York

Springer. 2007.

14. Ryken TC, McDermott, Robinson PD, et al. The Role of Steroids in The Management

of Brain Metastases: A Systematic Review and Evidence-Based Clinical Practice

Guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 103-114.

26


27/27

15. Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of stereotactic radiosurgery in

the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review

and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 45-68.

16. Rojiani MV, Aldina J, Espositi N, et al. Expression of MMP-2 correlates with

increased angiogenesiss on CNS metastasis of lung carcinoma. Int J Clin Exp Pathol.

2010; 3 (8): 775-781.

17. Kalkanis N, et al. The role of surgical resection in the management of newly

diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice

guideline. J Neurooncol. 2010: 96:3343

18. Linskey ME, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of

patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based

clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. 96:4568

19. Gaspar LE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of

newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical

practice guideline. J Neurooncol. 2010.96:1732

Referat BrainMetastaticTumor

Documents

Transcript of Referat BrainMetastaticTumor