PENYAKIT TERKAIT DISFUNGSI MITOKONDRIA

The theory of endosymbiosis

Scientists propose that ancestral eukaryotic cells, which already had an internal

system of membranes, engulfed aerobic eubacteria, which then became

mitochondria in the eukaryotic cell.

Chloroplasts may also have originated this way, with eukaryotic cells engulfing

photosynthetic eubacteria.

Evolutionary origin of mitochondria and chloroplasts according to

endosymbiont hypothesis.

Struktur mitokondria

Mitondria umumnya berbentuk silindris memanjang, atau kadang bulat.

mempunyai membran ganda, dan mempunyai genom dan ribosom tersendiri.

Membran luar (outer membrane)

Membran luar membatasi mitokondria dengan sitosol.

Pada membran luar terdapat protein porin yang membentuk saluran yang

permeabel terhadap molekul yang massanya kurang dari 10.000 dalton.

Pada membran luar terdapat juga protein enzim yang berperanan dalam sintesis

lipid mitokondria dan enzim yang mengkatalisa perombakan substrat lipid untuk

digunakan di dalam matriks.

Membran dalam (inner membrane)

Membran dalam membentuk lipatan ke dalam, sehingga memperluas bidang

membran dalam, dan ini dikenal sebagai krista.

Pada membran ini terdapat 3 macam protein berdasarkan fungsinya, yakni :

a. kelompok protein yang berperanan dalam reaksi oksidasi dari rantai respirasi,

b. protein ATP sintetase yang memproduksi ATP di dalam matriks, dan

c. kelompok protein transport yang mengatur lalu lintas keluar masuknya

metabolik keluar dan masuk matriks.

Membran ini bersifat impermeabel terhadap ion-ion, protein, dan molekul lain,

sehingga membran ini berperanan di dalam menjaga perbedaan konsentrasi

elektrokimia antara matriks dan ruang antar membran.

Matriks

Matriks dibatasi oleh membran dalam.

Matrik nampak lebih padat dan terdapat beberapa buah genom DNA yang identik,

ribosome, tRNA dan granula kecil-kecil.

Juga terdapat ratusan buah enzim yang berperanan dalam oksidasi piruvat dan

asam lemak dan enzim pada siklus Krebs.

Ruang antar membran (intermembran space)

Ruang antar membran mengandung enzim-enzim yang menggunakan ATP yang

keluar dari matriks untuk memfosforilasi nukleotida.

Mitokondria sebagai pusat energi suatu sel

Makanan (misal : glukosa) yang dimakan oleh mahkluk hidup dioksidasi untuk

menghasilkan elektron berenergi tinggi yang disimpan dalam bentuk ikatan energi

fosfat pada molekul Adenosin Triphosphat, ATP.

Molekul ATP dibentuk dengan merubah Adenosin Diphosphat (ADP) dengan

menambahkan gugus phospat anorganik (Pi).

Energi yang terikat pada molekul ATP akan digunakan oleh semua macam fungsi

seluler, seperti pergerakan, transport molekul, pemasukan dan pengeluaran

molekul, pembelahan sel, dan sebagianya.

Jalur produksi ATP pada mitokondria sebagai berikut :

glikolisis Þ siklus Krebs Þ rantai transport elektron Þ produksi ATP oleh ATP sintetase.

Peranan Mitokondria : Glikolisis – Rantai transport electron

Bagaimana makanan yang kita konsumsi dirubah menjadi molekul energi tinggi ATP?.

Pertama makanan (terutama biomolekul karbohidrat dan lipid) akan dibongkar

(katabolisme) menjadi molekul sederhana. Misalnya, amilum dibongkar secara

enzimatis (enzim ptalin, a-amilase) menjadi karbohidrat sederhana glukosa. Glukosa

akan masuk ke sel melewati suatu molekul protein carrier pada membran (glucose

transporter, Na+ glukosa pump).

Anaerobic metabolism of glucose

In the absence of oxygen, two electrons are transferred from each NADH molecule

to an acceptor molecule to regenerate NAD, which

is required for continued glycolysis.

In yeasts, acetaldehyde is the acceptor and ethanol is the product. This process is

called alcoholic fermentation.

When oxygen is limiting in muscle cells, NADH reduces pyruvate to form lactic acid,

regenerating NAD.

Aerobic Metabolism Of Glucose

In the presence of oxygen, pyruvate

is transported into mitochondria.

First it is converted by pyruvate dehydrogenase into one molecule of CO2 and one of

acetic acid, the latter linked to coenzyme A (CoA-SH) to form acetyl CoA,

concomitant with reduction of one molecule of NAD to NADH.

Further metabolism of acetyl CoA and NADH generates approximately an additional

28

molecules of ATP per glucose molecule oxidized.

The citric acid cycle

Siklus Krebs

Asam piruvat adalah molekul dengan 3 buah karbon. Setelah memasuki mitokondria

asam piruvat akan dirubah menjadi asetil Co-A (molekul dengan 2 karbon) oleh suatu enzim,

dan melepaskan 1 molekul CO2. Asetil Co-A masuk ke siklus Krebs dengan bergabung dengan

oksaloasetat (molekul dengan 4 karbon), dan membentuk sebuah molekul dengan 6 karbon,

yakni asam sitrat. Dan inilah mengapa siklus dinamakan juga sebagai asam sitrat, yakni

reaksi yang pertama membuat asam sitrat. Selanjutnya asam sitrat dibongkar dan

dimodifikasi secara tahap demi tahap dan menghasilkan ion-ion hidrogen dan molekul

karbon sebagai CO2.

Sementara ion-ion hidrogen akan diikat oleh NAD dan FAD. Proses siklus berjalan

terus dan akan menghasilkan molekul oksaloasetat (molekul 4 karbon) lagi. Oleh karena itu

proses ini disebut siklus karena berakhir pada titik dimana proses itu dimulai, yakni

oksaloasetat dengan mengikat asetil Co-A.

Fosforilasi Oksidatif

Konsep yang melatar-belakangi respirasi di mitokondria adalah penggunaan siklus

Krebs untuk mengeluarkan sebanyak mungkin elektron berenergi tinggi dari asetil Co-A yang

dibawa oleh FADH2 dan NADH. Elektron berenergi tinggi selanjutnya digunakan untuk

menjalankan mekanisme molekul rantai transport elektron pada membran dalam untuk

memompa proton (H+) dari matriks ke ruang antar membran. Selanjutnya terjadi perbedaan

elektrokimia H+ antara ruang antar membran dan matriks, sehingga energi dari perbedaan

elektrokimia H+ digunakan oleh ATP sintetase untuk menghasilkan ATP.

Pertama sekali marilah kita jelaskan definisi dasarnya. Jika ion hidrogen ditangkap

atau elektron dilepaskan dari sebuah molekul, maka molekul tersebut mengalami oksidasi.

Sebaliknya bila ion hidrogen dilepaskan atau elektron ditangkap oleh sebuah molekul,

molekul tersebut mengalami reduksi. Jika molekul fosfat menjadi terikat pada sebuah

molekul, maka molekul tersebut mengalami fosforilasi. Maka fosforilasi oksidatif merupakan

proses keterkaitan antara pelepasan ion-ion hidrogen dari sebuah molekul dan

penangkapan molekul fosfat ke molekul yang lain. Bagaimanakah terjadinya fosforilasi

oksidatif di mitokondria?

Tahapan siklus Krebs

Pada siklus Krebs ion-ion hidrogen dan elekton didonasikan ke dua buah pembawa

molekul dalam 4 tahapan. Ion-ion hidrogen ditangkap oleh salah diantara NAD atau FAD,

dan pembawa molekul ini berubah menjadi NADH dan FADH2 (sebab kedua molekul

pembawa ion hidrogen). Elektron akan dipindahkan secara kimiawi dari molekul-molekul

pada rantai transport elektron atau disebut juga rantai respirasi. Rantai transport elektron /

rantai respirasi merupakan molekul yang terdapat pada bagian membran dalam

mitokondria (krista). Molekul NADH dan FADH berfungsi bagiakan alat angkut yang bergerak

secara lateral pada bidang membran, dan berdifusi dengan molekul komplek satu ke

komplek molekul yang lain. Pada setiap molekul komplek tersebut terdapat pompa ion

hidrogen (proton) yang memindahkan hidrogen dari dalam matriks ke ruang antar

membran. Keadaan ini menyebabkan perbedaan konsentrasi proton (lebih tinggi di ruang

antar membran daripada di dalam matriks) disepanjang membran dalam. Selanjutnya

elektron dibawa dari komplek satu ke komplek lain oleh ubiquinone and cycochrome C.

Pompa ketiga pada rantai respirasi mengkatalisis pemindahan elektron ke oksigen dan

terbentuklah molekul air. Proses pemompaan khemiosmotik menciptakan perbedaan

elektrokimia proton sepanjang membran dan digunakan oleh “mesin pembuat energi” ATP

synthase yang terletak di krista untuk membentuk ATP dari ADP dan phosphat. Proses ini

memerlukan molekul oksigen oleh karena itu disebut sebagai metabolisme aerobik. Oleh

karena kompartmen pada mitokondria sangat perperanan penting di dalam setiap reaksi

pada rantai respirasi.

Oksidasi terkait pada proses fosforilasi

NAD dan FAD melepaskan elektron yang ditangkap dari beberapa tahap dari siklus

Kreb. Selanjutnya mereka membawa elektron ke pompa transport elektron, dan

melepaskannya ke pompa tersebut. NAD dan FAD menjadi teroksidasi, sebab mereka

kehilangan ion hidrogen ke pompa. Kemudian pompa tersebut memindahkan ion hidrogen

ke ruangan antar membran dan ion-ion hidrogen ini diakumulasi sampai pada tingkatan

konsetrasi untuk menjalankan pompa ATP sintetase untuk melakukan fosforilasi terhadap

ADP. Ion-ion hidrogen di ruang antar membran kemudian dipompa kembali ke dalam

matriks oleh ATP sintetase dan bergabung dengan molekul oksigen untuk membentuk

molekul air. Dan apabila molekul oksigen tidak tersedia, ion-ion hidrogen akan terakumulasi,

dan tidak adanya perbedaan konsentrasi ion hidrogen untuk menjalankan ATP sintetase,

maka ATP sintetase tidak dapat bekerja

Mengapa mitokondria diperlukan?

Gagasan utama dari proses fosforilasi oksidatif adalah mendapatkan sebanyak mungkin

ATP yang diproduksi dari glukosa atau hasil degradasi bahan makan yang lain. Dalam

keadaan tidak ada oksigen, hanya 4 molekul ATP yang dapat diperoleh dari proses glikolisis

sebuah molekul glukosa. Namun bila tersedia oksigen, siklus Kreb dapat berjalan 24-28 ATP

tambahan dapat dihasilkan dari sebuah molekul glukosa yang telah dirubah menjadi asam

piruvat. Jadi total produksi ATP adalah 28-32 ATP ( 4 ATP dari glikolisis ditambah 24-28 ATP

dari fosforilasi oksidatif). Ringkasannya adalah berapa banyak energi yang dapat diproduksi

dari 1 molekul glukosa, jika organel mitokondria dalam keadaan berfungsi dan tersedia

oksigen.

Redox potential and free energy through the respiratory chain.

Four large multiprotein complexes located in the

inner membrane contain several electron-carrying prosthetic groups.

Coenzyme Q (CoQ) and cyto-chrome c transport electrons between the complexes.

Electrons pass through the multiprotein complexes from those at a lower reduction

potential to those with a higher (more positive) potential (left scale), with a

corresponding reduction in free energy (right scale).

Mitochondrial diseases

are the result of either inherited or spontaneous mutations in mtDNA or nDNA which

lead to altered functions of the proteins or RNA molecules that normally reside in

mitochondria.

Problems with mitochondrial function, however, may only affect certain tissues as a

result of factors occurring during development and growth that we do not yet

understand.

Even when tissue-specific isoforms of mitochondrial proteins are considered, it is

difficult to explain the variable patterns of affected organ systems in the

mitochondrial disease syndromes seen clinically

When a person has Mitochondrial Disease the Mitochondria in the cells are not

producing enough energy for the cell. Sometimes they do not work at all, and

sometimes they are just not very efficient.

If a cell does not get enough energy (ATP) it cannot function properly.

There is a huge variety in the symptoms and severity of Mitochondrial Disease. It

depends on how many cells are affected, and where they are in the body.

The symptoms of Mitochondrial disease are usually progressive in body systems

where the cells have a high demand for energy, such as brain cells.