DISFUNGSI MITOKONDRIA PADA RESISTENSI INSULIN

ABSTRAK

Resistensi insulin ditandai dengan adanya diabetes tipe 2, obesitas,, dan komponen dari

sindrom kardiometabolik, termasuk hipertensi dan dislipidemia, yang secara kolektif

berkontribusi terhadap risiko besar untuk penyakit jantung. Aksi metabolisme insulin pada

jaringan target klasik (misalnya, otot rangka, lemak, dan hati), serta aksi dalam jaringan target

nonclassic (misalnya, kardiovaskuler jaringan), membantu menjelaskan mengapa resistensi

insulin dan disregulasi metabolik adalah sentral dalam patogenesis sindrom kardiometabolik dan

penyakit kardiovaskular. Metabolisme glukosa dan lipid sangat tergantung pada mitokondria

untuk menghasilkan energi dalam sel. Dengan demikian, ketika oksidasi nutrisi tidak efisien,

rasio produksi ATP / konsumsi oksigen adalah rendah, yang menyebabkan peningkatan

produksi anion superoksida. Oksigen pembentukan spesies reaktif mungkin memiliki

konsekuensi maladaptif yang meningkatkan tingkat mutagenesis dan merangsang proses

proinflamasi. Selain pembentukan spesies oksigen reaktif, faktor genetik, penuaan, dan

berkurangnya biogenesis mitokondria berkontribusi untuk disfungsi mitokondria. Faktor-faktor

ini juga berkontribusi terhadap resistensi insulin pada jaringan target insulin klasik dan

nonclassic . Resistensi insulin yang berasal dari disfungsi mitokondria dapat menyebabkan

kelainan metabolik dan kardiovaskular dan peningkatan berikutnya dalam penyakit

kardiovaskular. Selain itu, intervensi yang meningkatkan fungsi mitokondria juga meningkatkan

resistensi insulin. Secara kolektif, pengamatan ini menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria

dapat menjadi penyebab utama resistensi insulin dan komplikasi yang terkait. Dalam ulasan ini,

kita membahas mekanisme disfungsi mitokondria terkait dengan patofisiologi resistensi insulin

dalam klasik insulin-responsif jaringan, serta jaringan kardiovaskular.

PENDAHULUAN

Setidaknya ada 47 juta orang di Amerika Serikat yang memiliki sindrom

kardiometabolik, prekursor untuk diabetes dan selanjutnya komplikasi

kardiovaskular . Perkembangan resistensi insulin, gambaran kardinal dari sindrom

kardiometabolik, dikaitkan dengan peningkatan aktivitas renin- angiotensin dan semakin

menunjukkan adanya hubungan dengan sindrom metabolik. aksi metabolisme insulin

mempertahankan homeostasis glukosa dengan mendukung penyerapan glukosa di dalam otot

skelet dan menekan produksi glukosa di hati.

 Resistensi insulin biasanya didefinisikan sebagai penurunan sensitivitas terhadap aksi

metabolisme insulin. Resistensi Insulin pada manuasia memiliki risiko lebih tinggi terkena

diabetes melitus tipe 2 (DMT2) dan penyakit kardiovaskular dibandingkan dengan subyek yang

sensitivitas insulin normal. Penelitian dari kelompok kami telah menunjukkan bahwa

peningkatan ekspresi angiotensin II melalui stimulasi dari reseptor angiotensin tipe II 1 (AT 1 R)

dapat menyebabkan kelainan morfologi dan fungsional mitokondria pada otot rangka, dan hati

serta jaringan kardiovaskular. Selain itu, kami dan lain-lain telah menunjukkan bahwa blokade

AT 1 R mengurangi stres oksidatif dan kelainan fungsional struktur mitokondria pada hewan

coba dengan aktivitas berlebihan renin angiotensin- pada sistem jaringan.

Regulasi metabolisme sebagian besar tergantung pada mitokondria, yang memainkan

peran penting dalam homeostasis energi melalui metabolisme nutrisi, memproduksi ATP dan

panas. Ketidakseimbangan antara asupan energi dan pengeluaran menyebabkan disfungsi

mitokondria, ditandai dengan rasio penurunan produksi energi (produksi ATP) untuk

respirasi. Faktor genetik dan lingkungan, termasuk olahraga, diet, penuaan, dan stres

mempengaruhi fungsi mitokondria dan sensitivitas insulin.  Yang penting, telah menunjukkan

bahwa disfungsi mitokondria berhubungan dengan resistensi insulin pada otot rangka, serta

jaringan lainnya, termasuk hati, lemak, jantung, pembuluh, dan pankreas. Dengan demikian,

resistensi insulin yang disebabkan sebagian oleh disfungsi mitokondria dapat menyebabkan

etiologi patofisiologi umum untuk penyakit kronis.

Fungsi Mitokondria

Organisme aerobik mengkonsumsi oksigen untuk menghasilkan energi dari nutrisi. Pada

sel eukariotik, produksi energi, terutama dalam bentuk ATP, dikendalikan oleh mitokondria

bahwa respirasi oksidatif hubungan dengan metabolisme nutrisi. Mitokondria terletak antara

membran luar dan dalam, dan rantai pernapasan mitokondria terletak di membran

dalam. Produksi ATP memerlukan 2 langkah utama, oksidasi NADH (atau FADH 2) dan

fosforilasi ADP untuk membentuk ATP (fosforilasi oksidatif [OXPHOS]). Dua reaksi ini yang

digabungkan dalam mitokondria, dan OXPHOS merupakan cara yang efisien dan energi-

conserving menghasilkan energi pada organisme aerobik. 

NADH atau FADH 2 dihasilkan selama metabolisme glukosa melalui glikolisis dan siklus

asam trikarboksilat atau β-oksidasi asam lemak. NADH atau FADH 2 yang teroksidasi menjadi

NAD + atau FAD sementara proton dipompa ke membran intermitochondrial melaluikompleks

pernapasan I, III, dan IV. Elektron dari NADH atau FADH 2 kemudian ditransfer melalui

serangkaian kompleks rantai pernapasan untuk O 2, yang akhirnya menghasilkan H 2 O. 

Sebuah gradien proton melintasi membran adalah kekuatan pendorong dari F 0 F 1-

ATPase (ATP sintase) untuk memproduksi ATP dari ADP. ATP diangkut ke sitosol dengan bertukar

dengan ADP melalui Translocator nukleotida adenin dan digunakan untuk berbagai peristiwa

biologis yang membutuhkan energi. Di sisi lain, mitokondria menghasilkan panas dengan

mekanisme yang disebut “Proton leak”. “Proton leak” dari ruang intermembrane ke matriks

(uncoupling) Mengurangi kekuatan proton dan menghasilkan panas sebagai gantinya

ATP. Protein uncoupling (UCPs) memainkan peran utama dalam mengurangi gradien

proton. UCP1 dinyatakan hampir secara eksklusif di jaringan adiposa coklat. UCP2 adalah

ubiquitously disajikan, dan UCP3 dinyatakan dalam otot rangka. UCP1, sampai dengan 10% dari

protein membran, mengatur thermogenesis adaptif, sedangkan UCP2 dan -3 tidak muncul untuk

memainkan peran utama dalam thermogenesis, tikus dengan ablasi genetik UCP2 dan tampilan -

3 respon normal terhadap dingin, konduktansi proton yang normal basal , dan berat badan

normal.  Memang, overekspresi UCP2 atau -3 menurunkan produksi spesies oksigen reaktif

(ROS)i,  merangsang tingkat metabolisme, dan melindungi terhadap kenaikan berat badan dan

resistensi insulin.  Selain itu, UCP3 tikus KO menunjukkan kerusakan oksidatif yang

parah.Secara kolektif, hasil ini menunjukkan bahwa UCPs memainkan peran penting dalam

fungsi mitokondria dengan mengatur baik panas dan generasi ROS. Fungsi mitokondria

berkaitan dengan keseimbangan energi adalah penting dalam fisiologi normal dan fungsi selular.

Gambar 3. Pernapasan rantai mitokondria dan metabolisme nutrisi. Reduktor (NADH atau FADH 2) yang dihasilkan dari glikolisis dan siklus Krebs metabolisme glukosa dan β-oksidasi asam lemak. Sementara NADH atau FADH 2 yang teroksidasi ke NAD atau FAD +,elektron dibawa ke kompleks I (NADH-ubiquinone reduktase), kompleks II (reduktase ubiquinone succinated), kompleks III (ubiquinone-sitokrom c reduktase), kompleks IV (sitokrom oksidase ), dan akhirnya ke O 2, yang menghasilkan H 2 O. Oksidasi NADH atau FADH2 menghasilkan proton yang dipompa ke ruang intermembrane melalui I kompleks, III, dan IV. Proton dipompa meningkatkan gradien elektrokimia melintasi membran. Ini gradien proton adalah kekuatan pendorong untuk F0F1-ATPase (ATP sintase) untuk menghasilkan ATP, yang digunakan sebagai sumber energi dalam tubuh. Di sisi lain, proton dipompa dapat bocor ke matriks mitokondria oleh UCP, yang mengurangi gradien proton dan pada gilirannya menghasilkan panas.Memproduksi ATP atau panas dikendalikan oleh kebutuhan energi di dalam tubuh. ANT menunjukkan Translocator nukleotida adenin.

Disfungsi Mitokondria

Ada bukti bahwa disfungsi mitokondria berhubungan dengan T2DM dan usia-terkait

resistensi insulin.  Faktor genetik, stres oksidatif, biogenesis mitokondria, dan penuaan dapat

mempengaruhi fungsi mitokondria, menyebabkan resistensi insulin dan berbagai kondisi

patologis.

Gambar 4. Mekanisme disfungsi mitokondria.Kelebihan asupan nutrisi, termasuk FFAs kelebihan beban atau kondisi hiperglikemia, meningkatkan produksi ROS dan mengurangi biogenesis mitokondria, menyebabkan disfungsi mitokondria.Disfungsi mitokondria menyebabkan produksi β-oksidasi dan ATP menurun dan peningkatan produksi ROS, sehingga resistensi insulin, diabetes, dan penyakit kardiovaskular.

Faktor GenetikProtein mitokondria dikodekan oleh kedua gen nuklir dan mitokondria. Gen mitokondria

menyandi protein subunit 13 dari kompleks fosforilasi oksidatif mitokondria serta spesifik

ribosom dan transfer (t) RNA. Kapasitas oksidatif mitokondria ditentukan oleh tingkat ekspresi

subunit OXPHOS dan dengan jumlah dan ukuran mitokondria.  Karena disfungsi mitokondria

dan ekspresi gen gen OXPHOS mitokondria terkait dengan resistensi insulin, mutasi pada gen

mitokondria yang disebabkan oleh penuaan atau selular kondisi stres mungkin menjadi salah satu

mekanisme yang mendasari resistensi insulin dan fitur lain dari sindrom kardiometabolik.

Telah dihipotesiskan bahwa genom mitokondria lebih rentan terhadap stres mutagenik

berbagai sebab gen mitokondria lebih proksimal ke sumber ROS dan tidak dilindungi oleh

histon. 27 Selain itu, genom mitokondria merupakan hanya urutan coding, sedangkan DNA nuklir

mengandung urutan noncoding.  Memang, mutasi timidin-to-cytidine alami di ILE tRNA

mitokondria gen dikaitkan dengan fenotipe hipertensi, hiperkolesterolemia, dan

hypomagnesemia. 

Mutasi lain A3243G, pada DNA mitokondria yang mengkode tRNA (LeuUUR)

menyebabkan sekresi insulin terganggu. Selain itu, pasien dengan cacat pada asil-koenzim

(COA) dehidrogenase A memiliki fenotip gangguan kardiomiopati, disfungsi hati, dan

saraf.  Selanjutnya, polimorfisme dalam promotor UCP2 berhubungan dengan penurunan

kejadian obesitas, sekresi insulin berkurang, dan prevalensi tinggi T2DM. Gen penyandi protein

Nuklir mitokondria juga terlibat dengan resistensi insulin.  Dengan demikian, faktor genetik yang

diwariskan melalui gen nuklir atau mitokondria dapat mempengaruhi patogenesis sindrom

kardiometabolik dan penyakit kardiovaskular melalui gangguan fungsional dari mitokondria.

Mitokondria BiogenesisMitokondria yang lebih kecil dan lebih sedikit berukuran ditemukan di otot rangka pada

pasien dengan insulin resisten, obesitas, atau T2DM. Jumlah dan ukuran mitokondria yang

berkorelasi dengan kapasitas oksidatif mitokondria. Penurunan kapasitas oksidatif mitokondria

menyertai penurunan ekspresi protein mitokondria disandikan oleh genom mitokondria baik

(sitokrom c oksidase 1) dan nukleus (dehidrogenase suksinat dan dehidrogenase

piruvat). Mekanisme molekul biogenesis mitokondria didorong, sebagian, melalui Peroksisom

proliferator-diaktifkan reseptor (PPAR) coactivator (PGC) -1. PGC-1α ditemukan sebagai

pengatur transkripsi dari UCP yang memainkan peran dalam thermogenesis dalam jaringan

adiposa. Ekspresi PGC-1α meningkat pada permintaan ATP seluler, termasuk olahraga, paparan

dingin, dan puasa. PGC-1 adalah coactivator faktor transkripsi nuklir, termasuk faktor

pernapasan nuklir (NRF) -1 dan PPAR-γ dan α-.

 NRF-1 mengatur ekspresi gen mitokondria, termasuk gen OXPHOS dan faktor

transkripsi mitokondria A (TFAM), yang sangat penting untuk ekspresi gen mitokondria dan

replikasi genom mitokondria. Ekspresi PGC-1 menurun pada insulin resisten dan diabetes

subyek manusia, dan NRF-1 ekspresi berkurang pada subyek diabetes. Selain itu, pengurangan

PGC-1 ekspresi adalah tergantung usia,  dan PGC-1α-null tikus menunjukkan cacat serius dalam

kontraktilitas baik pada otot rangka dan jantung . Jadi penderita resisten insulin memiliki sedikit

mitokondria di otot mereka, mungkin karena penurunan ekspresi PGC-1α dan PGC-1β. 

Karena ekspresi PGC-1 diatur oleh sintase NO endotel (eNOS) / NO/cGMP/PGC-1

sumbu aktivasi, eNOS memainkan peran penting dalam biogenesis mitokondria. Bahkan, eNOS-

kekurangan tikus yang resisten insulin dan hipertensi dan memiliki cacat dalam metabolisme

asam lemak dan lebih sedikit mitokondria.  Selanjutnya, NO eksogen atau cGMP meningkatkan

biogenesis mitokondria. Namun, mekanisme yang mengaktifkan cGMP PGC-1 tidak diketahui.

Faktor penting lain yang mengatur biogenesis mitokondria adalah AMP-activated protein

kinase (AMPK). Obat farmakologis (β-guanidinopropionic acid [βGPA] atau 5'-D-

AMINOIMIDAZOLE-4-KARBOKSAMIDA-1-Β-D-RIBOFURANOSIDE [Aicar] ) yang

mengaktifkan AMPK mempromosikan biogenesis mitokondria melalui PGC-1α dan

NRFs.  βGPA meningkatkan kandungan DNA mitokondria dan ekspresi c PGC-1α dan sitokrom

di tikus type wild. Namun, penerapan βGPA ke overexpressing tikus transgenik yang dominan

negatif mutan AMPK tidak memiliki efek ini. Latihan merangsang AMPK, yang menyebabkan

aktivasi dari PGC-1 oleh fosforilasi langsung pada treonin dan residu serin. Acara fosforilasi

pada akhirnya dapat meningkatkan biogenesis mitokondria. 

Boushel et al mengamati bahwa fungsi mitokondria yang telah dinormalisasi untuk

konten DNA mitokondria pada pasien T2DM tidak berbeda secara signifikan dibandingkan

dengan subyek sehat yang normal.  Selain itu, penelitian DNA microarray telah menunjukkan

bahwa ekspresi PGC-1 berkaitan dengan biogenesis mitokondria yang mungkin bertanggung

jawab untuk gangguan metabolik, termasuk T2DM dan resistensi insulin.

Hasil ini menunjukkan bahwa fungsi mitokondria menurun terutama disebabkan oleh

berkurangnya jumlah mitokondria. Peneliti lain mengamati bahwa subsarcolemmal elektron

aktivitas transportasi mitokondria lebih rendah di T2DM dan pasien obesitas dibandingkan

dengan orang dewasa yang aktif bersandar. 

Kegiatan transpor elektron mitokondria berkurang sebagian disebabkan oleh konten

mitokondria berkurang, tetapi penurunan dalam fungsi mitokondria lebih besar daripada yang

dapat dijelaskan oleh mitokondria konten. Selain itu, mRNA ekspresi PGC-1α, PGC-1β, NRFs,

dan TFAM tidak berbeda dalam insulin-tahan keturunan dari orang tua T2DM dibandingkan

dengan kelompok kontrol, tetapi fungsi mitokondria secara signifikan menurun. Hasil ini

menunjukkan bahwa biogenesis mitokondria berkurang tidak bisa sepenuhnya menjelaskan

disfungsi mitokondria. Dengan demikian, baik kelainan pada fungsi mitokondria, termasuk

produksi ATP dan respirasi oksidatif, dan biogenesis mitokondria yang berhubungan dengan

metabolisme energi dan resistensi insulin.

Stres oksidatifKonsumsi oksigen Extramitochondrial dapat terjadi oleh reaksi enzimatik nonenzimatik

dan lainnya, termasuk oksidase NADPH, oksidase xanthine, uncoupled NO synthase, D-

AMINOOXIDASE, sitokrom p450, dan hydroxylases prolin, namun, mitokondria adalah situs

utama produksi ROS (0.2% menjadi 2 % dari total oksigen diambil oleh sel-sel). Produksi ROS

terjadi terutama di kompleks I (NADH coq reduktase) dan kompleks III (bc 1 kompleks) di

mitokondria. Produksi ROS meningkat ketika kelebihan elektron diberikan kepada rantai

pernapasan mitokondria. Kelebihan elektron akan ditransfer ke oksigen, yang dikonversi menjadi

superoksida dan selanjutnya untuk hidrogen peroksida baik oleh spontan atau melalui dismutase

superoksida. Tingkat tertinggi dari produksi ROS terjadi ketika gradien proton yang tinggi dan

konsumsi oksigen (ATP demand) rendah.Kelebihan asupan kalori dan pengeluaran energi yang

rendah dapat menyebabkan kekuatan proton tinggi dan kurang permintaan ATP. Oleh karena

itu, sebagian besar operator elektron ditempati oleh elektron, dan elektron kelebihan ditransfer ke

oksigen tanpa produksi ATP.  Ketika aktivitas meningkatkan permintaan ATP, transfer elektron

yang digabungkan untuk produksi ATP dan mengurangi kekuatan proton. Meskipun mekanisme

pelindung intraseluler, termasuk superoksida dismutase, katalase, dan glutathione mengurangi,

kelebihan ROS merugikan fisiologi selular. ROS yang dihasilkan dari kerusakan protein

mitokondria, DNA, dan lipid dalam komponen membran, yang mengakibatkan disfungsi

mitokondria. 

PenuaanPenuaan adalah proses penurunan ireversibel dalam fungsi fisiologis dari waktu ke

waktu. Mekanisme dipostulasikan beberapa penuaan termasuk kerusakan DNA kumulatif,

Disfungsi mitokondria, kehilangan telomer, ekspresi gen diubah, dan kerusakan

oksidatif.  Namun, mekanisme molekuler yang tepat dari penuaan tetap tidak diketahui. Dengan

bertambahnya usia, massa lemak cenderung untuk meningkat secara bertahap, khususnya lemak

visceral, dan pengeluaran energi harian dan aktivitas fisik cenderung menurun. Karena regulasi

produksi energi tergantung pada kebutuhan ATP, pengeluaran energi berkurang dengan usia

mengurangi kebutuhan ATP. Hal ini menyebabkan kapasitas oksidatif menurun di otot rangka

dan hati berusia di kedua hewan dan manusia. Mitokondria tua memiliki perubahan morfologi di

samping produksi ROS meningkat dan penurunan produksi ATP dan respirasi. 

 Selanjutnya, respirasi menurun pada mitokondria terisolasi dari subyek manusia lanjut

usia yang telah mengurangi jumlah dan fungsi mitokondria.  Ekspresi gen-profiling studi

menunjukkan bahwa gen yang berhubungan oksidasi asam lemak yang diubah dan kepadatan

mitokondria dan kapasitas oksidatif yang menurun seiring bertambahnya usia.  Selain itu,

biogenesis mitokondria mungkin terganggu oleh usia tergantung akumulasi mutasi titik pada

manusia (mt) DNA mitokondria pada daerah-daerah tertentu yang mengontrol replikasi mtDNA. 

 Selanjutnya, usia tergantung penurunan PGC-1 ekspresi dapat menjelaskan fosforilasi

oksidatif berkurang pada manusia lanjut usia. Penelitian ini konsisten dengan pengamatan bahwa

subyek manusia lansia memiliki pengurangan ≈ 40% dalam fosforilasi oksidatif dengan

resistensi insulin. Selain itu, aktivasi AMPK-α 2 tumpul pada tikus tua. Karena AMPK-

α 2memainkan peran penting dalam biogenesis mitokondria dengan mengaktifkan PGC-1α,  ini

merupakan mekanisme tambahan dimana proses penuaan dapat berkontribusi untuk biogenesis

mitokondria menurun dan resistensi insulin. Dengan demikian, faktor genetik, biogenesis

mitokondria diubah, peningkatan produksi ROS, dan penuaan semua berkontribusi terhadap

disfungsi mitokondria yang berhubungan dengan resistensi insulin.

Resistensi InsulinInsulin mempertahankan homeostasis glukosa dalam hubungan yang dinamis dengan

kedua kondisi makan (penyerapan glukosa) dan puasa (glukoneogenesis) . Selain itu, peran

nonclassic insulin yang berhubungan dengan kardiovaskular, ginjal, dan fungsi saraf mungkin

menjelaskan mengapa resistensi insulin dikaitkan dengan faktor risiko hipertensi, penyakit

jantung, nefropati, retinopati, dan neuropati, dll.  Gangguan dari sinyal insulin oleh metabolit

berbagai crosstalk dengan jalur sinyal lainnya mengarah ke resistensi insulin.

Patofisiologi Insulin ResistanceResistensi insulin ditandai dengan kemampuan berkurang dari sel atau jaringan untuk

menanggapi tingkat fisiologis insulin. Faktor genetik dan lingkungan, termasuk penuaan,

obesitas, kurang olahraga, dan stres, berkontribusi terhadap resistensi insulin. Gangguan glukosa

dan cacat metabolisme lipid penyebab pada insulin signaling yang terkait dengan berbagai

kondisi patologis.  Dengan demikian, mekanisme molekuler dan seluler dari resistensi insulin

yang relevan untuk memahami patogenesis berbagai penyakit yang berhubungan dengan

resistensi insulin.

Asam lemak bebas (FFA) yang beredar diangkat oleh stres, lipodistrofi, atau asupan

kelebihan energi. Peningkatan tingkat FFA plasma menyebabkan akumulasi FFAs, diasilgliserol

(DG), dan trigliserida dalam jaringan nonadipose, termasuk otot rangka, hati, jantung, dan β-

sel. Bahkan, infuse lemak dan makan tinggi lemak pada subyek manusia dan hewan pengerat

mengurangi insulin-dirangsang pembuangan glukosa. Data ini menunjukkan bahwa cacat dalam

metabolisme lemak menyebabkan penurunan sinyal insulin tampaknya menjadi mekanisme

utama untuk resistensi insulin. Gangguan sinyal insulin tidak hanya mempengaruhi insulin dalam

merangsang metabolisme glukosa dalam otot rangka, tetapi juga merusak tindakan lain insulin

dalam jaringan yang beragam termasuk , hati, jaringan adiposa, jantung, dan pembuluh darah. 

Metabolik Jaringan

Resistensi insulin dikaitkan dengan jumlah mitokondria menurun, morfologi abnormal,

tingkat yang lebih rendah dari enzim oksidatif mitokondria, dan menurunkan sintesis ATP baik

in vivo  dan ex vivo di biopsi otot manusia.  Khususnya, baik infus lipid akut atau kronis elevasi

FFAs plasma menyebabkan resistensi insulin di hati. Peningkatan FFAs dalam plasma

menyebabkan intraseluler akumulasi lemak yang terkait dengan resistensi insulin pada otot dan

hati.  Akumulasi lemak Intramyocellular menyebabkan penurunan rasio glikolitik untuk aktivitas

enzim oksidatif, yang berkorelasi negatif dengan sensitivitas insulin pada DMT2 bila

dibandingkan dengan subyek nondiabetes.Dengan demikian, akumulasi lipid intraseluler

menyebabkan kapasitas berkurang oksidatif mitokondria di otot rangka subjek penderita T2DM

dan keturunan pasien dengan DMT2.

 Kelainan mitokondria termasuk lesi ultrastruktur, penipisan mtDNA, penurunan aktivitas

kompleks rantai pernapasan, dan gangguan oksidasi β-mitokondria juga ditemukan pada pasien

dengan penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD). Kelainan mitokondria yang berhubungan

dengan NAFLD, yang mengarah ke steatosis hati dan luka hati lainnya. Mitokondria dengan

morfologi yang abnormal juga diamati dalam hati Ren2, dengan overekspresi transgenik rennin

murine, model tikus insulin resisten dan hipertensi . Hal ini menunjukkan bahwa ekspresi

jaringan peningkatan renin menyebabkan kelainan pada mitokondria yang dapat menyebabkan

NAFLD. Meskipun mekanisme rinci untuk renin-diinduksi mitokondria kelainan tidak dipahami,

ROS dihasilkan melalui oksidase NADPH bisa menjadi salah satu mekanisme potensial yang

menyebabkan kelainan mitokondria dan disfungsi hati pada Ren2 model (observasi tidak

dipublikasikan).

Jaringan adiposa yang kelebihan beban dengan trigliserida dalam obesitas, dan

dislipidemia meningkatkan lipolisis dan pelepasan FFAs yang menyebabkan cacat dalam

metabolisme glukosa dan resistensi insulin pada jaringan nonadipose. Sebaliknya, hilangnya

kelebihan jaringan adiposa, lipodistrofi, juga menyebabkan resistensi insulin dan

DMT2. penderita memiliki adipocytes yang terganggu dalam penyimpanan lipid menciptakan

lipotoxicity pada jaringan lain dan kelainan metabolik yang berhubungan dengan akumulasi lipid

intraselular. Apalagi adipokines rilis adipocytes, termasuk leptin, adiponektin, resistin, dan tumor

necrosis factor-α, yang positif atau negatif mengatur jalur metabolik.  Peran endokrin dan

nonendocrine pada jaringan adiposa berkaitan dengan asupan dan pengeluaran energi

memainkan peran penting dalam resistensi insulin.  Jumlah mitokondria dan ekspresi gen yang

terlibat dalam biogenesis mitokondria secara signifikan menurun pada adipocytes dari pasien

dengan subyek manusia T2DM atau gemuk tdk sehat. 

 Dengan demikian, penurunan jumlah mitokondria, penurunan ekspresi gen mitokondria,

morfologi abnormal mitokondria, dan fungsi abnormal pada fosforilasi oksidatif biasanya

ditemukan pada insulin resisten jaringan metabolik, termasuk otot rangka, hati, dan lemak.

kelainan pada mitokondria ini berhubungan dengan akumulasi lipid intraseluler, resistensi

insulin, dan patofisiologi DMT2 dan NAFLD.

Kardiovaskular JaringanPenyakit kardiovaskular, termasuk penyakit arteri koroner, hipertensi, gagal jantung, dan

stroke, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan disfungsi endotel.  Seperti dijelaskan di

atas, FFAs, tetapi tidak infuse glukosa, berkontribusi terhadap resistensi insulin dan mengurangi

kapasitas oksidatif mitokondria, efisiensi jantung, dan produksi ATP dan meningkatkan

konsumsi oksigen miokard pada obesitas dan resisten insulin ob / ob tikus. Selain itu, akumulasi

lipid intramyocardial menginduksi cedera lipotoxic dan disfungsi jantung, termasuk disfungsi

diastolik, hipertrofi ventrikel kiri, dan kontraktilitas septum terganggu pada tikus dan obesitas

manusia. 

 Hasil ini menunjukkan bahwa kapasitas oksidatif berkurang mitokondria berkontribusi

terhadap disfungsi jantung. Mitokondria menempati 20% sampai 30% dari volume sel dalam

miosit jantung, dibandingkan dengan 67% ≈ pada otot rangka oksidatif seperti soleus dan hanya

2% sampai 3% pada otot glikolitik seperti otot gastrocnemius. Tertekan faktor transkripsi

mitokondria dan kapasitas oksidatif pada tikus berkontribusi gagal fungsi jantung. Jantung

memiliki kapasitas antioksidan endogen yang relatif rendah, seperti yang disumbangkan oleh

kedua pemulung enzimatik dan nonenzimatik radikal bebas dan antioksidan, sehingga rentan

terhadap stres oksidatif dengan kelainan struktural dan fungsional petugas. Peningkatan stres

oksidatif di hati telah dikaitkan dengan hipertrofi ventrikel, sistolik dan diastolik kelainan

fungsional, dan sinyal metabolisme normal insulin. Beberapa studi telah menunjukkan hubungan

antara energi oksidatif mitokondria dan perubahan morfologi dan fungsi mitokondria, termasuk

penurunan produksi ATP dan aktivasi gangguan mitokondria ATP-diaktifkan saluran

kalium. Transmisi analisis elektron mikroskopis jaringan miokard pada insulin resisten hewan

model telah menunjukkan adanya peningkatan jumlah morfologi normal

mitokondria. Peningkatan jumlah mitokondria telah dikaitkan dengan hipertrofi hati

menampilkan stres oksidatif. Dengan demikian, perubahan ini mungkin merupakan respons

adaptif untuk kebutuhan energi yang lebih besar serta stres oksidatif. Namun, dalam hipertrofi

patologis, yang dapat diamati pada tahap selanjutnya dari patogenesis disfungsi jantung, jumlah

isi mitokondria dan DNA berkurang. 

Aksi lain insulin penting dalam hati adalah untuk meningkatkan aliran darah miokard

dan mengurangi resistensi pembuluh darah koroner.  Penurunan vasodilatasi endotelium-

dependen dan intoleransi glukosa menemani akumulasi lipid intramyocardial, dan ini

mendahului T2DM dan gagal jantung.  Dengan demikian, peran mitokondria dalam Fungsi

jantung adalah penting, dan disfungsi mitokondria jantung dapat menyebabkan penyakit

kardiovaskular berbagai, termasuk penyakit jantung koroner, hipertensi, kardiomiopati, dan

gagal jantung.

Meskipun hubungan antara resistensi insulin dan disfungsi endotel telah

ditekankan, peran fungsi mitokondria dalam endotelium tidak jelas dipahami. Sel endotel

menghasilkan 75% dari ATP dari glikolisis , dengan demikian, metabolisme oksidatif tampaknya

tidak menjadi penting dalam sel endotel vaskular. Namun, mitokondria pada sel endotel mungkin

memainkan peran penting dalam sinyal selular sebagai sensor untuk konsentrasi oksigen lokal

dan sebagai regulator intraseluler [Ca 2 +] dan produksi NO.  Selain itu, Brownlee menyarankan

bahwa disfungsi mitokondria terjadi sebagai "mekanisme pemersatu" untuk mikrovaskuler dan

komplikasi makrovaskuler melalui produksi ROS.

 Hiperglikemia disebabkan oleh disfungsi endotel dihambat dengan menghalangi

produksi ROS dari mitokondria dan oleh overekspresi UCP1, atau superoxide dismutase

mangan.  Selanjutnya, eNOS dalam sel endotel vaskular tampaknya memainkan peran penting

dalam merangsang insulin-NO produksi dan vasodilatasi, serta biogenesis

mitokondria.  Memang, eNOS-null tikus yang resisten insulin dan hipertensi dan memiliki

dislipidemia.Dengan demikian, resistensi insulin menurun aktivitas eNOS, dan disfungsi terkait

mitokondria mengganggu fungsi jantung berbagai yang dapat menyebabkan gagal jantung,

kardiomiopati, dan penyakit arteri koroner.

Pankreas β-SelPasien resistensi Insulin dapat mengembangkan DMT2 terbuka ketika pankreas β-sel

tidak dapat memproduksi insulin yang cukup untuk mempertahankan euglycemia.Pankreas β-sel

di T2DM tidak bisa merasakan glukosa dengan benar, berkontribusi terhadap gangguan sekresi

insulin. Glukosa oksidasi oleh mitokondria menghasilkan ATP, yang meningkatkan rasio ATP /

ADP. ATP / ADP rasio terutama diatur oleh fungsi mitokondria, dan rasio ATP / ADP

meningkat memberikan kontribusi terhadap penghambatan saluran kalium (K ATP), yang

mengarah ke depolarisasi membran plasma, tegangan-gated calcium channel pembukaan,

masuknya kalsium, dan sekresi insulin . Dengan demikian, fungsi mitokondria mungkin

berkorelasi dengan β-fungsi sel karena pentingnya rasio ATP / ADP.  Selain itu, ketika gen

mitokondria akan dihapus dari β-sel, sekresi insulin terganggu, dan pankreas β-fungsi sel

dipulihkan ketika sel-sel yang diisi ulang dengan mitokondria yang normal.  Selanjutnya,

jaringan-spesifik KO dari TFAM, protein mitokondria nuklir disandikan, menghasilkan

penurunan β-sel massa, gangguan sekresi insulin, dan pengembangan diabetes terbuka dengan

penurunan mtDNA berat oleh 5 minggu setelah kelahiran.  Hasil studi mendukung gagasan

bahwa fungsi mitokondria adalah penting bagi kesehatan β-fungsi sel, sedangkan disfungsi

mitokondria dapat berkontribusi pada patogenesis DMT2 dengan mempengaruhi sekresi insulin

serta aksi insulin

Insulin SignalingJalur insulin Canonical sinyal yang diprakarsai oleh insulin mengikat subunit α

ekstraselular dari reseptor insulin (IR).  Hal ini menyebabkan perubahan konformasi dalam

subunit β dari IR, yang memiliki aktivitas kinase intrinsik tirosin, sehingga autofosforilasi residu

tirosin IR (misalnya, NPEY motif reseptor) dan meningkatkan aktivitas tirosin kinase dari

reseptor. Reseptor diaktifkan phosphorylates reseptor insulin anggota substrat keluarga (IRS) dan

mengaktifkan phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), lipid kinase yang phosphorylates

phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate menghasilkan phosphatidylinositol 3,4,5-

trifosfat. Reseptor tirosin kinase termasuk reseptor insulin mengaktifkan isotypes kelas IA dari

PI3K yang terdiri dari heterodimer dengan katalitik (p110α, p110β, p110δ) dan peraturan (p85α,

p50α, p55α, p55γ, p85β) subunit. 

 Aktivasi PI3K menyebabkan stimulasi hilir berbagai serin kinase, termasuk

phosphoinositide bergantung kinase-1, protein kinase B (Akt), protein kinase C atipikal (PKC),

dan kinase serin lainnya, yang berujung pada tindakan biologis pleiotropic dan fungsi

metabolisme insulin. Demikian pula, SH2 domain GRB-2 mengikat Shc dan mengaktifkan GTP

pertukaran faktor Sos, yang kemudian mengaktifkan GTP kecil protein Ras. Aktivasi Ras

mengarah pada aktivasi sinyal hilir yang mengaktifkan protein Raf dan mitogen-diaktifkan

(MAP) / ekstraseluler sinyal-diatur kinase kinase (MEK), dan MAP kinase (MAPK). Cabang ini

dari jalur MAPK signaling insulin mengatur pertumbuhan, mitogenesis, dan diferensiasi. Insulin

merupakan sinyal jaringan yang sangat kompleks dengan loop umpan balik ganda dan crosstalk

antara cabang sinyal besar, serta sinyal dari reseptor heterolog. 

 Perlu dicatat bahwa selain peran klasik sinyal insulin, peran insulin signaling dalam

pertumbuhan jantung, vasodilatasi, dan pemeliharaan nada vaskular mirip tetapi respons biologis

yang berbeda. Dengan demikian, kompleksitas sinyal insulin menimbulkan kekhususan dari

sinyal insulin dan tindakan berdasarkan konteks, yaitu, jenis jaringan dan kondisi fisiologis atau

patofisiologi tertentu.

Gambar 5. Insulin jalur sinyal.Cabang PI3K metabolisme jalur sinyal insulin dan jaringan-spesifik tindakan insulin yang akan ditampilkan. Cabang PI3K dari jalur sinyal insulin memainkan peran utama dalam glukoneogenesis di hati, meningkatkan produksi NO di endotelium dan jantung, dan pengambilan glukosa dalam otot rangka, jaringan adiposa, dan jantung.

Molekul Mekanisme Resistensi InsulinCacat di beberapa situs di jalur sinyal insulin telah diusulkan sebagai mekanisme yang

mendasari resistensi insulin  : (1) peningkatan fosforilasi serin IRS protein , (2) peningkatan

degradasi protein IRS  , (3) meningkatkan aktivitas fosfatase termasuk (src homologi 2 domain

yang mengandung inositol 5'-fosfatase 2 [SHIP2], fosfatase tensin homolog dihapus pada

kromosom sepuluh [PTEN], dan phospho-tirosin fosfatase 1B [PTP-1B]) , (4) penurunan aktivasi

dari hilir reseptor insulin signaling molekul termasuk Akt dan PKC atipikal. 

Pengurangan fosforilasi tirosin anggota keluarga IRS telah diamati pada insulin-tahan

model hewan dan subyek manusia, termasuk mereka yang mengalami obesitas atau resisten

insulin buatan dengan infus lipid.  Salah satu mekanisme yang mungkin untuk menjelaskan

fosforilasi tirosin penurunan IRS-1 dan -2 adalah aktivasi serin / treonin kinase yang dapat

memfosforilasi anggota IRS keluarga di situs serin. Fosforilasi protein IRS pada residu serin

tertentu menghambat interaksi protein IRS dengan IR. 

Hal ini menyebabkan penurunan fosforilasi tirosin dari IRS dan kemudian menurunkan

aktivasi PI3K. Menariknya, diet tinggi lemak-diinduksi resistensi insulin terbantu saat tertentu

serin / treonin kinase secara genetik ablated atau farmakologi terhambat. Peningkatan sinyal

proinflamasi lain resistensi insulin mekanisme potensial yang mendasari. FFAs merangsang

reseptor (Toll-like receptor)-dimediasi sinyal proinflamasi, yang mengaktifkan IκB kinase (IKK)

β dan c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan merangsang produksi sitokin lainnya, termasuk tumor

necrosis factor-α, interleukin-1β , dan interleukin-6.  IKKβ dan JNK terkenal serin kinase yang

memfosforilasi IRS-1 pada residu serin, menyebabkan sinyal metabolisme

menurun. Penghambatan IKKβ atau JNK dengan obat antiinflamasi atau KO gen meningkatkan

sensitivitas insulin contemporaneously dengan penurunan fosforilasi serin dari protein IRS. 

Endoplasma retikulum (ER) stres adalah mekanisme lain berkontribusi terhadap

resistensi insulin melalui aktivasi kinase serin. Aktivasi JNK, sebagai konsekuensi dari tekanan

ER, meningkatkan serin fosforilasi protein IRS. Kimia chaperone termasuk 4-fenil asam butirat

dan taurin-terkonjugasi asam ursodeoxycholic (TUDCA) secara signifikan mengurangi tekanan

ER, sehingga meningkatkan sensitivitas insulin. Pengobatan ini juga menurunkan perlemakan

hati pada model hewan dan dikaitkan dengan penurunan aktivitas hati JNK serta sebagai IRS-1

fosforilasi serin. 

Terakhir, disfungsi mitokondria dan meningkatkan konsekuen dalam ROS, pada

gilirannya, mengaktifkan kinase serin berbagai yang memfosforilasi protein IRS, yang mengarah

ke resistensi insulin. Selanjutnya, ROS merangsang sinyal proinflamasi oleh aktivasi IKKβ yang

phosphorylates IRS- 1 pada residu serin. Meskipun, mekanisme rinci untuk aktivasi serin kinase

dimediasi oleh ROS tidak dimengerti dengan jelas, penurunan produksi ROS oleh antioksidan

atau meningkatkan ekspresi dari UCP2 / 3 meningkatkan baik fungsi mitokondria dan

sensitivitas insulin. Hasil disfungsi mitokondria dalam akumulasi metabolit asam lemak, DG,

dan lemak rantai panjang asil-CoA (LCFA-CoA).  akumulasi intraselular dari DG, alosterik

penggerak PKCS, mengaktifkan PKCS, termasuk PKC-β, δ, dan θ, bahwa peningkatan

fosforilasi serine IRS protein, menyebabkan penghambatan sinyal insulin dan resistensi insulin

Bahkan, mouse PKCθ-kekurangan dilindungi dari lemak-induced resistensi insulin.  ini

menunjukkan bahwa aktivasi PKCS disebabkan oleh disfungsi mitokondria dapat menyebabkan

resistensi insulin. Dengan demikian, lipid-induced disfungsi mitokondria mengganggu sinyal

insulin baik secara langsung maupun tidak langsung melalui generasi ROS berlebih.

Gambar 6. Mekanisme molekuler Diusulkan untuk resistensi insulin yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria. FFAs mengaktifkan sinyal inflamasi dan mengurangi produksi ATP yang memberikan kontribusi untuk disfungsi mitokondria dan akumulasi LCFA-CoA dan DG. Akumulasi dari lipid PKCS mengaktifkan metabolit (β, δ, dan θ). ROS diproduksi oleh oksidase NADPH oleh angiotensin II menyebabkan disfungsi mitokondria. Sebaliknya, disfungsi mitokondria meningkatkan produksi ROS, yang menyebabkan aktivasi serin / treonin kinase, termasuk IKKβ, JNK, dan PKCS, yang meningkatkan fosforilasi serin IRS protein dan kemudian

menghasilkan resistensi insulin. Peningkatan serin fosforilasi IRS-1/2 mengarah ke penurunan aktivitas hilir sinyal insulin jalur, termasuk PI3K, Akt, dan PKCζ, yang berujung pada penyerapan glukosa menurun, produksi glukosa meningkat, dan vasodilatasi berkurang dan sekresi insulin. Respon insulin berkurang (resistensi insulin) menyebabkan diabetes dan penyakit kardiovaskular. PDK-1 menunjukkan 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase 1.

Terapi Intervensi

Farmakologi IntervensiKarena fungsi mitokondria dikaitkan dengan biogenesis mitokondria, stimulasi

biogenesis mitokondria mungkin memiliki efek menguntungkan pada penyakit metabolik dan

kardiovaskular baik. Bahkan, efek menguntungkan dari thiazolidinediones (sintetis PPAR-γ

ligan) telah dilaporkan untuk meningkatkan resistensi insulin di hati, adipocytes, dan jantung,

serta β-fungsi sel dan disfungsi endotel dalam studi menggunakan model hewan dan studi

intervensi manusia. Mekanisme molekul insulin-sensitizing aktivitas untuk thiazolidinediones,

sebagian, melalui biogenesis mitokondria meningkat. Metformin digunakan sebagai sensitizer

insulin lain, yang dilaporkan untuk mengurangi produksi ROS, meningkatkan ekspresi PGC-1α,

dan merangsang AMPK. Metformin dapat meningkatkan fungsi mitokondria dengan mengurangi

stres oksidatif dan merangsang biogenesis mitokondria melalui aktivasi jalur sumbu

AMPK/PGC-1/NRFs. 

Studi dari kelompok kami telah menunjukkan bahwa peningkatan jaringan peningkatan

aktivitas angiotensin II NADPH oksidase dan jaringan ROS dan bahwa hal ini berhubungan

dengan kelainan pada struktur dan fungsi mitokondria. Dengan demikian, obat yang mengurangi

tindakan angiotensin II juga meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi produksi ROS, dan

meningkatkan fungsi mitokondria. 

Sebagai contoh, pengobatan dengan angiotensin-converting enzyme inhibitor telah

dilaporkan untuk meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi produksi ROS, dan

meningkatkan biogenesis mitokondria.  Angiotensin receptor blockers juga secara signifikan

meningkatkan resistensi insulin dan blok angiotensin-diinduksi stres oksidatif dalam model

manusia dan hewan. 

 Angiotensin jaringan yang berlebihan menyebabkan resistensi insulin, kardiomiopati,

hipertensi, dan gagal ginjal, mungkin karena disfungsi mitokondria, dengan demikian,

angiotensin receptor blocker atau angiotensin-converting enzyme inhibitor juga dapat memberi

efek menguntungkan dengan kondisi patologis dengan meningkatkan berbagai biogenesis dan

fungsi mitokondria.  Mekanisme molekular rinci untuk tindakan obat ini menargetkan

angiotensin jaringan kelebihan disfungsi mitokondria tidak didefinisikan dengan

baik. Mengurangi angiotensin reseptor-dimediasi produksi ROS dapat meningkatkan fungsi

mitokondria dan meningkatkan tindakan insulin-mediated metabolisme. Namun, penyelidikan

lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami mekanisme rinci ini dan obat terapi lainnya yang

berkaitan dengan fungsi mitokondria dan biogenesis.

Disfungsi mitokondria diinduksi oleh ROS meningkat, sedangkan penurunan fungsi

mitokondria, pada gilirannya, menghasilkan lebih ROS dan produk sampingan lipid, termasuk

LCFA-CoA dan DG. Dengan demikian, intervensi terapi menggunakan suplemen antioksidan

dapat bermanfaat untuk mengganggu ini lingkaran setan. Bahkan, α-lipoic acid mengurangi

hiperglikemia dan peningkatan GLUT4 konten dalam jaringan otot rangka tikus.

 Selain itu, α-lipoic acid menentang ROS-diinduksi penghambatan sinyal

insulin. Meskipun suplemen vitamin C oral tidak signifikan mempengaruhi resistensi insulin

atau fungsi endotel di T2DM, vitamin C intraarteri meningkatkan endotel tergantung vasodilatasi

di T2DM. Tempol, seorang pemulung superoksida, mampu memperbaiki disfungsi jantung dan

pembuluh darah, menormalkan angiotensin II-diinduksi resistensi insulin, dan meningkatkan

morfologi dan fungsi mitokondria. Target farmakologis yang dapat merangsang biogenesis

mitokondria (misalnya, thiazolidinediones) atau mengurangi produksi ROS (misalnya,

metformin, angiotensin receptor blocker, dan antioksidan) dapat memiliki efek menguntungkan

pada sindrom kardiometabolik sebagian dengan meningkatkan fungsi mitokondria.

LatihanSkala besar studi epidemiologi menunjukkan bahwa latihan aerobik yang rendah

berkorelasi dengan peningkatan mortalitas dan penyakit kardiovaskular. Gangguan fungsi

mitokondria mungkin merupakan mekanisme penting untuk kapasitas aerobik rendah dan faktor

risiko kardiovaskular yang menyertai sindrom kardiometabolik. Latihan meningkatkan aksi

insulin dan toleransi glukosa dalam subjek resistensi insulin dan hewan coba.  Bukti kuat

menunjukkan bahwa latihan aerobik menstimulasi biogenesis mitokondria dengan meningkatkan

ekspresi gen PGC-1, NRF-1, dan TFAM. Latihan ketahanan meningkatkan ukuran mitokondria,

jumlah, dan aktivitas oksidatif berkontribusi terhadap peningkatan seluruh tubuh metabolisme

glukosa. Peningkatan ekspresi eNOS oleh aktivitas fisik dapat menstimulasi biogenesis

mitokondria. Intensitas sedang aktivitas fisik dikombinasikan dengan penurunan berat badan

meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan otot elektron aktivitas transportasi rantai

tulang dan meningkatkan krista mitokondria (tanpa mengubah konten mtDNA).Umur terkait

pengurangan ekspresi gen mitokondria dan biogenesis mitokondria dipulihkan dengan latihan

aerobik.  Dengan demikian, olahraga dapat meningkatkan metabolisme glukosa dan lipid oleh

aktivasi AMPK dan PGC-1α yang meningkatkan mitokondria biogenesis dan fungsi.

Kalori RestrictionPembatasan kalori meningkatkan umur pada organisme mulai dari ragi ke

mamalia.  Pembatasan kalori ameliorates banyak kondisi patofisiologi terkait dengan sindrom

kardiometabolik yang berkaitan dengan metabolisme glukosa dan lipid.  Satu studi menggunakan

oligonukleotida berbasis teknik array yang menunjukkan bahwa ekspresi gen respon stres

oksidatif dan stres-diinduksi gen yang ditingkatkan, sedangkan ekspresi gen energi metabolisme

menurun dengan penuaan. Menariknya, dalam studi yang sama, pembatasan kalori dibalik

perubahan dalam pola ekspresi gen. Kalori pembatasan meningkatkan ekspresi UCP2 dan -3

pada subyek manusia.  Kalori pembatasan meningkatkan biogenesis mitokondria, konsumsi

oksigen, produksi ATP, dan ekspresi SIRT1 (NAD +-dependent deacetylase) melalui ekspresi

eNOS. Anggota keluarga SIRT memainkan peran sentral dalam efek fisiologis dari pembatasan

kalori. Peran spesifik dari SIRT1,, -3 dan -4 dalam metabolisme telah dijelaskan dalam berbagai

jaringan mengaktifkan SIRT1 PGC-1α, yang dapat menyebabkan biogenesis

mitokondria. Selanjutnya, eNOS-null tikus tidak merespons dengan tepat pembatasan

kalori, menunjukkan bahwa pembatasan kalori meningkatkan biogenesis mitokondria dan fungsi,

sebagian, melalui peningkatan produksi NO.Studi lain menunjukkan bahwa pembatasan kalori

menginduksi biogenesis mitokondria, mengurangi produksi ROS. Biogenesis mitokondria atau

perbaikan fungsi mitokondria mungkin merupakan mekanisme utama untuk efek

menguntungkan dari pembatasan kalori. Dengan demikian, efek menguntungkan dari

pembatasan kalori dimediasi oleh peningkatan biogenesis mitokondria dan fungsi dapat

menyebabkan peningkatan metabolisme glukosa dan lipid, serta resistensi insulin. Intervensi

terapi untuk meningkatkan fungsi mitokondria atau untuk merangsang biogenesis mitokondria

dapat memperbaiki resistensi insulin dan komponen lain dari sindrom kardiometabolik

meningkatkan fungsi dan output jantung.