conventional Insulin and Insulin Analogues in Clinical

294

PENDIDIKAN KEDOKTERAN BERKELANJUTAN ILMU PENYAKIT DALAM XXII-2007

Agung Pranoto

CONVENTIONAL INSULIN AND INSULIN ANALOGUES

IN CLINICAL PRACTICE

Agung Pranoto

PENDAHULUAN

Insulin awalnya ditemukan oleh Banting & Best dan digunakan di klinik sejak

awal 1920 pada pasien Diabetes Mellitus (DM) (dikutip: Hendromartono, 2004;

Tjokroprawiro & Pranoto, 2005). Insulin merupakan salah satu pengobatan tertua

dan mendapat tempat yang paling baik dalam penelitian pengobatan DM. Insulin

kovensional mempunyai keterbatasan dalam hal profil waktu kerja, sehingga masih

menjadi kendala pengobatan. Tehnologi DNA rekombinan memungkinkan penemuan

insulin analog jenis kerja cepat misalnya Insulin Aspart (NovoRapid), Lispro dan

Glulisine yang memiliki efek kerja karakteristik mendekati lonjakan insulin secara

fisiologis, sehingga dapat mengatasi berbagai keterbatasan yang dimiliki oleh insulin

konvensional. Insulin bi-phasic aspart (NovoMix30), merupakan kombinasi larutan

insulin aspart 30% dan insulin aspart protamine-crystallised yang mempunyai efek

kombinasi insulin kerja menengah dan kerja cepat. NovoMix30 mempunyai efek

glikemik prandial dan basal sekaligus sehingga dapat memberikan control glikemik

yang lebih panjang waktunya.

Pada masa sekarang ini insulin dipergunakan untuk semua Diabetes Mellitus

Tipe 1 (DMT1) dan sebagian Diabetes Mellitus Tipe 2 (DMT2) dengan berbagai macam

indikasi. Temuan di lapangan pada praktek sehari-hari pasien masih banyak yang

segan menggunakan insulin meskipun telah disarankan dokter. Sedangkan dari pihak

dokter masih sering didapat menunda penggunaan insulin dengan berbagai macam

alasan medis ataupun non medis. Hasil penelitian pasien pengguna insulin masih

banyak pula yang tidak bisa mencapai target AIC < 7 (UKPDS, 1995). Berbagai

kendala tersebut menunjukkan bahwa terapi insulin sub optimal masih sering dijumpai

pada praktek sehari-hari.

Penelitian DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) dan penelitian UKPDS

(United Kingdom Prospective Diabetes Study) menunjukkan hasil bahwa kontrol

glukosa darah yang ketat dapat memperlambat onset maupun progresifitas komplikasi

Diabetes Mellitus tipe 1 dan tipe 2 (DMT1 dan DMT2). Beberapa laporan menunjukkan

bahwa penggunaan insulin intravena mempunyai peran yang sangat penting didalam

penanganan pasien rawat inap.

Diabetes Mellitus Tipe 2 (DMT2) merupakan penyakit yang progresif dengan

derajat hiperglikemia yang makin lama makin memberat terutama disebabkan

penurunan sekresi insulin yang terjadi secara berkesinambungan. Terapi insulin yang

lebih efektif mempunyai peran yang makin penting seiring dengan pemahaman

mengenai perjalanan klinik dan progresifitas DMT2.

Terapi insulin selama beberapa waktu mendapatkan tempat secara tradisional

bahwa jika berbagai pengobatan alternatif oral lainya gagal. Dewasa ini dengan adanya

295

BAGIAN-SMF PENYAKIT DALAM FK. UNAIR RSU Dr. SOETOMO SURABAYA

Conventional Insulin And Insulin Analogues In Cl inical Pract ice

kemajuan yang sangat bermakna dalam terapi insulin, maka berbagai hambatan

dimulainya terapi insulin pada DMT2 dapat diatasi. Pada perkembangan pengelolaan

DMT2 yang didukung oleh bukti penelitian pendukung, maka terapi insulin saat ini

dipergunakan sebagai terapi alternatif terapi dini, untuk bisa mendapatkan dan

mempertahankan target terapi yang telah ditetapkan. Fase transisi Terapi kombinasi

oral-insulin (TKOI) ke terapi insulin dapat dicapai dengan cara titrasi yang terstruktur

dan evaluasi glukosa darah mandiri, sedemikian rupa sehingga dapat dengan mudah

diikuti oleh pasien.

Pada makalah ini akan disampaikan secara garis besar fisiologi regulasi hemostasis

glukosa dan sekresi insulin , patogenesis DMT2, pilihan penggunaan insul in

konvensional dan analog dalam praktek sehari-hari, rasionalisasi penggunaan insulin

pada DMT2 (konsep terapi insulin augmentation, supplemental atau corrective,

replacement dan short term rescue therapy), insulin kinetik, kontrol glikemik sebagai

target terapi, berbagai regimen terapi insulin konvensional dan analog pada pasien

DMT2, dan beberapa konsensus praktis terkini dalam pengelolaan DMT2.

FISIOLOGI REGULASI HEMOSTASIS GLUKOSA DAN SEKRESI INSULIN

Glukosa darah berasal dari karbohidrat yang diserap melalui usus dan glukosa

hasil produksi dari hepar. Peningkatan absolut dari kadar glukosa darah akan

merangsang pelepasan insulin. Influks glukosa post prandial kadarnya dapat mencapai

20 sampai 30 kali lebih tinggi dibandingkan dengan produksi glukosa oleh hepar

pada saat antar makan. Fase 1 pelepasan insulin berakhir dalam waktu 10 menit dan

berefek menekan produksi glukosa hepar dan mencetuskan pelepasan insulin tahap

2 yang berlangsung dalam waktu 2 jam dan cukup memenuhi pemasukan karbohidrat

pada saat makan. Diantara makan sel beta pankreas mensekresi insulin jumlah kecil

secara kontinu untuk mencukupi proses metabolik yang disebut insulin basal (Mayfield

& White, 2004).

Fungsi sel beta pankreas yang normal yaitu memberikan respon yang linear

menurut kadar glukosa darah. Paparan glukosa yang tinggi dalam darah akan

menyebabkan kenaikan drastis insulin darah dengan pola yang tajam dan selanjutnya

akan turun dan mendatar kembali.

Sekresi insulin basal orang dewasa sehat tanpa DM bervariasi antara 0,5-1,0

Unit/jam. Insulin basal bertanggung jawab terhadap kelangsungan hemostasis glukosa

basal. Insulin basal pada orang sehat tanpa DM berfungsi sebagai pengaturan

kecepatan produksi glukosa yang berlebihan dari hepar melalui glikogenolisis dan

glukoneogenesis. Sekresi insulin terjadi secara kontinu pada waktu antar makan dan

sepanjang malam hari. Terapi insulin jangka menengah dan jangka panjang adalah

usaha untuk menyerupai pola insulin basal, misalnya: penggunaan insulin analog

glargine bertujuan menggantikan fungsi sekresi insulin basal.

Sekresi insulin post prandial atau pasca stimulasi terjadi sebagai respon terhadap

makanan atau snack pada beberapa saat sebelum makan dan berlangsung sampai

30 menit berikutnya. Preparat insulin analog lispro dan aspart mempunyai profil yang

lebih mirip jika dibandingkan dengan insulin regular (Mayfield & White, 2004; ADA 2002).

296


Agung Pranoto

Gambar1. Sekresi Insulin

(dikutip: www.postgradmed.com/ issues/2003/06_03/ 1white.htm)

Kadar Serum Insulin

Insulin Basal

Insulin Post Prandial

Makan 8 Pagi 12 Siang 6 Sore

Endogenous Insulin

Insulin Basal

PATOGENESIS OF DMT2

Pasien DMT2 umumnya memiliki gangguan fungsi sekresi insulin dan aksi insulin.

Gangguan fungsi sekresi insulin dapat bermanifestasi melalui 3 mekanisme antara

lain: (Mayfield & White, 2004; Skyler, 2004)

1. Penumpulan atau hilangnya respon insulin tahap pertama, sehingga sekresi

insulin telambat dan gagal untuk mengembalikan lonjakan gula darah prandial pada waktu

yang normal.

2 . Penurunan sensitifitas insulin sebagai respon terhadap glukosa, sedemikian

rupa sehingga hiperglikemia gagal memberikan stimulasi terhadap respon

insulin yang wajar

3. Secara umum penurunan kapasitas sekresi insulin terjadi secara progresif, makin

lama sakit DM maka makin berat proses DM nya.

Sebelum diagnosis DMT2 ditegakkan dan pemberian terapi dimulai, sebenarnya

sel beta Pankreas memproduksi insulin berlebihan untuk mengakomodasi resistensi

insulin, tetapi pada akhirnya sel beta Pankreas diganti dengan jaringan amyloid, dan

produksi insulin mengalami penurunan. Pada saat diagnosis DMT2 ditegakkan,

sebenarnya fungsi sel beta Pankreas yang normal tinggal 50%. Penelitian The United

Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mendemonstrasikan bahwa dengan

berjalannya waktu fungsi sekresi insulin terus mengalami penurunan, meskipun pasien

menjalani terapi diit, olahraga, metformin, sulfonylurea, atau insulin (UKPDS Study

Group, 1995).

Penurunan kapasitas sekresi insulin adalah proses yang dinamis dan bukan statis,

sedemik ian rupa sehingga h iperglikemia kronis akan memberikan dampak

terganggunya proses sekresi insulin yang dikenal dengan fenomena glucose toxicity.

297



Pada DMT2 . kontrol glikemik yang dekompensasi terjadi pula secara bersamaan

dengan penurunan respon sekresi insulin. Hal terpenting adalah respon endogen

insulin dengan beban makanan dapat mengalami perbaikan dengan koreksi dari

hiperglikemia. Dengan demikian pencapaian kontrol glukosa darah normal akan

memfasilitasi kontrol glukosa darah dalam jangka panjang (dikutip: Hendromartono,

2004; Mayfield & White, 2004; Skyler, 2004; Tjokroprawiro & Pranoto, 2005).

Pasien DMT2 umumnya juga mengalami gangguan aksi insulin (resistensi insulin)

pada sel-sel target. Keadaan ini secara umum akan meningkatkan kebutuhan insulin.

Seperti halnya sekresi insulin, gangguan aksi insulin ini merupakan proses yang

dinamis dan tidak statis. Hiperglikemi kronik akan meningkatkan gangguan aksi

insulin, yang merupakan bentuk manifestasi lain dari toksisitas glukosa. Dengan

demikian, keadaan dekompensasi kontrol glikemik selalu disertai pula dengan

penurunan aksi insulin. Hal yang penting lainnya adalah aksi insulin pada sel-sel

target akan mengalami perbaikan yang bermakna jika hiperglikemia dapat dikoreksi

Mayfield & White, 2004; Skyler, 2004).

JENIS INSULIN DAN FARMAKOKINETIK

Insulin yang digunakan pada saat ini umumnya adalah jenis recombinant human

insulin. Insulin yang diproduksi dewasa ini memiliki kemurnian yang terjamin dengan

urutan rantai asam amino yang identik dengan native human insulin, dimana urutan

rantai asam amino dapat dimodifikasi untuk mendapatkan efek khusus yang

diinginkan, sehingga bisa mempunyai efek cepat atau jangka panjang (Gambar 2).

Insulin tradisional (misalnya: Reguler, NPH, dan ultralente) memiliki 2 bentuk

sifat yang dapat menyebabkan komplikasi terapi. Pertama, profil penyerapan obat

sering tak menentu, menyebabkan fluktuasi glukosa dari hari ke hari. Kedua, diperlukan

koordinasi waktu injeksi dan jadwal makan agar onset kerja yang lambat dan aktifitas

puncak menjadi sesuai. Insulin reguler harus disuntikkan 30 sampai 60 menit sebelum

makan agar sesuai dengan influks glukosa post prandial. NPH dapat menyebabkan

hipoglikemia selama efek puncak antara 4 10 jam pasca injeksi, jika pasien tidak

makan snack. Insulin campuran premixed Insulin reguler dan NPH, mempunyai pola

aktifitas insulin bimodal yang memerlukan jadwal dan jumlah makan yang cukup

untuk 12 jam pasca injeksi (Mayfield & White, 2004; Skyler, 2004)

Problem penggunaan insulin tradisional dapat dihindari dengan pemakaian insulin

analog (misalnya: glargine, aspart, dan lispro). Perubahan urutan asam amino 1 sampai

3 lokasi tertentu pada insulin manusia akan memberikan perubahan kecepatan absorpsi

dan lebih mirip dengan profil yang ideal. Lispro dan aspart mulai aktif didalam waktu

15 menit, dan mencapai puncak dalam 1 jam, sehingga dapat mirip dengan pelepasan

insulin yang normal pada waktu makan. Glargine memberikan pola tanpa puncak

dan pelepasan terus menerus selam 24 jam mirip dengan pola basal yang normal.

Harga insulin analog umumnya lebih mahal 60 100% jika dibandingkan dengan

insulin tradisional (dikutip: Mayfield and White, 2004).

Terapi insulin yang paling ideal secara teori harus mirip dengan pelepasan insulin secara fisiologis,

yaitu disebut terapi insulin basal-bolus, dengan komposisi kebutuhan insulin basal

50-60% dan insulin bolus/prandial 40-50% (Gambar 3). Komposisi regimen insulin

298


Agung Pranoto

harus cocok dengan derajat hiperglikemi, faktor-faktor risiko yang terkait hipoglikemi,

kondisi komorbid, kemampuan dan ketrampilan pasien menyerap informasi yang

diberikan dokter, dan faktor harga.

Pembagian Insulin atas dasar durasi waktu kerja insulin adalah sebagai berikut (Skyler,

2004; dikutip: Mayfield and White, 2004; dikutip: Hendromartono, 2004; Tjokroprawiro

& Pranoto, 2005):

1. Insulin basal (Misalnya: neutral protamine Hagedorn (NPH) atau isophane insulin

(Novolin N, Humulin N), ultralente (extended insulin zinc suspension), dan insulin

analogue glargine.

2. Isulin bolus atau meal time, misalnya: Insulin reguler (Actrapid), insulin analogue

aspart (NovoRapid), lispro dan Insulin Glulisine.

3. Insulin kombinasi misalnya, Insulin premixed NPH dan Insulin regular atau analog,

merupakan insulin kombinasi basal dan bolus. Misalnya Insulin Mixtard (30/70)

dari produksi PT NOVO. Insulin analog NovoMix30 merupakan kombinasi

larutan insulin aspart 30% dan insulin aspart protamine-crystallised yang

mempunyai efek kombinasi insulin kerja menengah dan kerja cepat yang

merupakan kombinasi basal bolus.

4. Insulin inhalalasi, transdermal, dan oral masih dalam taraf pengembangan.

Terapi insulin basal glargine menghasikan A1C yang mirip dengan NPH, tetapi

angka kejadian nocturnal hypoglycemia lebih rendah (4,0 versus 6,9 episoda per

pasien-tahun), angka kejadian hipoglikemia berat lebih jarang (3,0 versus 5,1 episoda/

pasien/tahun) (Yki-Jrvinen et al, 2000; Rosenstock et al, 2000; Riddle et al, 2003).

Injeksi glargine pagi hari dengan dosis titrasi sehingga kadar GDP mencapai < 100

mg/dl, menghasilkan kadar A1C lebih rendah (7,8% versus 8,1%) dan nocturnal

hypoglycemia lebih rendah (17% versus 23%) (Fritsche et al, 2003).

Absorpsi insulin.

Mungkin aspek unik dan berseni sehubungan dengan terapi insulin adalah

variabilitas absorpsi insulin antar pasien, dan pada pasien yang sama dari waktu ke

waktu atau bahkan dari jam penyuntikan ke jadwal berikutnya. Pada kenyatannya

kecepatan absorpsi berkisar antara 20 40% pada hari yang sama ke hari berikutnya,

mengingat beberapa faktor antara lain variasi reaksi jaringan local, perubahan insulin

sensitivity, aliran darah, kedalaman injeksi, dan jumlah insulin yang diberikan. Pada

area perut menunjukkan kecepatan absorpsi lebih cepat, diikuti oleh area lengan

dan paha. Perubahan sensitifitas insulin pada seseorang pasien dapat terjadi selama

beberapa minggu atau bulan. Catatan pemeriksaan glukosa darah mandiri (self monitoring

blood glucose/SMBG) sangat penting untuk pedoman penyesuaian dosis insulin

(ADA, 2002).

299



Gambar 2. Onset of action berbagai macam preparat Insulin (dikutip: Mayfield

and White, 2004)

(NPH: Neutral Protamine Hagedorn)

Kadar Plasma Insulin

Regular (6-10 jam)

NPH (12-20 jam)

Ultralente (18-24 jam)

Glargine (20-26 jam)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Jam

Gambar 3. Profil ideal terapi insulin (dikutip: Mayfield and White, 2004).

Insuli

n Plasma (uU/mL)

75

50

25

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Makan Pagi Makan Siang Makan Malam

Jam

Kurva ideal

terapi insulin

normal

Kurva insulin

normal

300


Agung Pranoto

Karakteristik Farmakokinetik Insulin (Tabel 1A)

(Mayfield and White, 2004; Dikutip: Hendromartono, 2004; Tjokroprawiro & Pranoto,

2006)

Insulin Aspart (NovoRapid), Lispro dan Glulisine. Insulin aspart (NovoRapid),

lispro dan gl ilisine adalah suatu human insulin analog yang dibuat dengan

menggunakan tehnik rekombinan DNA. Khusus Insulin Aspart (NovoRapid)

dirancang dengan cara merubah posisi asam amino pada rantai B yaitu prolin pada

posisi B28 dipindah pada posisi B29 dan lysine pada posisi B29 dipindah pada

posisi B28 (Gambar 4). Perubahan ini menghasilkan sediaan insulin apabila diberikan

subkutan akan lebih mudah berdisosiasi menjadi bentuk monomer sehingga cepat

diabsorpsi dengan onset kerja 5 menit dan bisa mencapai puncak dalam waktu 1

jam, sebaliknya pada insulin regular dalam bentuk hexamer memerlukan waktu yang

lebih panjang untuk berdisosiasi menjadi bentuk monomer. Insulin lispro ini mempunyai

lama kerja (duration of action) yang lebih singkat yaitu sekitar 4 jam, keadaan ini

mempunyai keuntungan menurunkan risiko late hypoglycemia dibandingkan dengan

insulin reguler. Perbedaan struktur ini juga dapat mencegah insulin lispro berikatan

dengan antibodi human insulin, sehingga pemakaian insulin lispro aman bagi penderita

yang alergi terhadap insulin. Insulin kerja cepat ini digunakan untuk menyerupai sekresi

insulin fase pertama, dimana Pankreas normal mengadakan respon terhadap makanan

dengan pengeluaran insulin bolus. Efek onset yang cepat memungkinkan insulin

dapat serasi dengan peningkatan glukosa darah setelah pemasukan karbohidrat.

Insulin harus diinjeksikan segera saat mulai makan, tetapi khusus pada anak-anak

dapat diberikan setelah makan mengingat pada anak-anak jumlah pemasukan kalori

sulit diperkirakan. Mengingat efek yang sangat cepat maka diperlukan insulin basal

agar tidak terjadi hiperglikemia pada saat sebelum makan berikutnya. Insulin Aspart

(NovoRapid), Lispro dan Glulisine saat ini sudah beredar di Indonesia.

Insulin regular. Meskipun insulin ini ditujukan untuk memenuhi kebutuhan insulin

pada saat makan, umumnya harus diinjeksikan 30-45 menit sebelum makan, mengingat

onset kerja agak lambat. Sehingga efek insulin kurang dapat diprediksikan dan berefek

lebih lama, dan mungkin tejadi suatu waktu senjang (lag time) antara injeksi dan

mulai terjadinya efek penurunan glukosa darah. Disamping penggunaan utama sebagai

insulin kerja pendek pada regimen injeksi multiple, insulin regular dapat digunakan

untuk keperluan sebagai berikut:

1 Dapat digunakan dengan insulin kerja cepat analog untuk menjembatani

keperluan insulin diantara jadwal makan, misalnya, injeksi insulin kerja cepat

analog tentunya tidak dapat mencukupi kebutuhan saat antara makan pagi

dan siang.

2 Mengingat efek insulin regular baru berakhir 8 jam, maka insulin regular dapat

berkontribusi sebagai insulin basal dan mencegah kenaikan glukosa darah

jika waktu antar makan cukup panjang.

Jika kandungan lemak pada makanan tinggi sehingga memperlambat pencernaan

karbohidrat, maka penambahan insulin regular pada insulin kerja cepat analog dapat

menjamin kebutuhan insulin saat diperlukan.

301



Gambar 4. Struktur Insulin Aspart (NovoRapid)

B28

B30

B1

A1

A21

Lys

Thr

Asp

Thr Thr

Thr

Phe

Phe

Gly

Arg

Glu

Gly

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Glu

Val

Leu

His

Ser

Gly

Cys Leu His Gln

Phe

Val Asn

Asn

Cys

Tyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

Leu

Ser

Cys Ile

Ser Thr Cys Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

Pro

Asp

NPH. Insulin ini sangat bagus untuk mengobati hiperglikemia yang disebabkan oleh

dawn phenomenon. Puncak aktifitas insulin adalah 6 10 jam, sehingga pemberian

injeksi NPH menjelang tidur malam insulin akan bekerja pada pagi hari antara jam

04.00 08.00, yaitu bertepatan dengan saat kenaikan glukosa yang terjadi pada

pasien yang mengalami dawn phenomenon. Demikian pula, pemberian insulin

sebelum sarapan pagi dapat menjaga kadar glukosa darah antara pagi hari menjelang

siang, dimana efek insulin lispro atau insulin aspart mulai menghilang. NPH sering

pula digunakan untuk menstimulasi insulin basal dengan pemberian dosis multiple.

Insulin Kombinasi atau Campuran. Untuk mendapatkan efek terapi yang adekuat

insulin intermediate membutuhkan waktu kerja beberapa jam, sehingga terutama

pada diabetes mellitus tipe 1 membutuhkan insulin prandial (regular insulin) untuk

dapat mengendalikan glukosa darah prandial, sedangkan insulin in termediate

bertujuan untuk mengendalikan glukosa darah basal. Untuk mendapatkan efek tersebut

sering dilakukan dengan mencampur regular insulin dengan intermedaite insulin dalam

satu semprit dan diberikan subkutan dalam dosis terbagi yaitu sebelum makan pagi

dan sebelum makan malam. Di pasaran sudah ada kemasan campuran dengan

302


Agung Pranoto

komposisi 70% NPH dan 30% reguler (Novolet Mixtard, Mixtard 70/30, Humulin 70/

30), Humulin 50/50 (50%NPH, 50% reguler), didapatkan juga kemasan NPL (neutral

protamine lispro) 75/25, 50/50, 25/75 (dikutip: Hendromartono, 2004). Insulin bi-phasic

a s p a r t ( N o v o M i x 3 0 ), merupakan kombinasi larutan insulin aspart 30% dan insulinaspart protamine-crystallised yang mempunyai efek kombinasi insulin kerja menengah

dan kerja cepat. NovoMix30 mempunyai efek glikemik prandial dan basal sekaligus

sehingga dapat memberikan kontrol glikemik yang lebih panjang waktunya.

Lente. Insulin ini merupakan kombinasi dari insulin ultralente dan semilente.

Kadang-kadang insulin lente sulit diprediksi pola kerjanya mengingat 80% diantaranya

mempunyai puncak kerja antara 8 12 jam, tetapi dilain waktu insulin-insulin tersebut

bekerja terpisah atau aksi insulin tertentu bisa mendominasi insulin lainnya.

Ultralente. Insulin manusia bersifat jangka panjang ini didesain untuk bekerja

secara konstan selama 24 jam. Meskipun insulin ini telah lama dipergunakan pada

banyak pasien, tetapi daya ker janya tidak konsisten atau datar seperti yang

diharapkan. Aksi insulin seringkali sulit diantisipasi disebabkan absorpsinya sulit untuk

diprediksi.

Insulin glargine. Insulin glargine adalah insulin analog yang long-acting, dengan

profil khasnya tanpa puncak (peakless profile), masa kerja 24 jam dan memberikan

efek metabolik lebih halus daripada NPH.. Meskipun nocturnal hypoglycaemia rendah

tetapi kontrol glukosa puasa lebih baik dari intermediate-acting insulin. Insulin Glargine

(21A-Gly-30Ba-L-Arg-human insulin) dirancang untuk menggeser titik isoelektrik dari

pH 5.4 (human insulin) menjadi 6.7 hingga membuat molekul ini lebih mudah larut di

lingkungan pH asam. Setelah disuntikkan subkutan IG membentuk mikropresipitat

yang stabil pada pH 6.7. Dengan demikian absorpsi IG dihambat dan bertahan lama

serta mampu menyediakan insulin basal yang cukup stabil. Insulin ini merupakan

insulin basal yang sesungguhnya, yang dapat menjamin glukosa darah dengan datar

dan aksinya yang konsisten selama 24 jam. Waktu penyerapan dari jaringan subkutan

sangat terkontrol dan mudah diprediksikan. Insulin glargine tidak dapat dicampur

dengan preparat insulin jenis lainnya bersamaan pada satu injeksi syringe (dikutip:

Hendromartono, 2004).

Insulin di masa mendatang. Berbagai macam cara untuk memasukkan insulin

eksogen ke dalam tubuh telah dikembangkan sejak lama. Pada saat ini, preparat

insulin eksogen yang banyak digunakan adalah dalam bentuk larutan yang diberikan

baik secara injeksi subkutan ataupun secara intravena (bolus dan continous dengan

syring pump).

Di negera barat saat ini telah dikembangkan pemberian larutan insulin secara continous

subcutan insulin infusion (CSSI) dengan memakai alat khusus seperti Minimed

Paradigm,

Minimed

508, Disetronic D-TRON Plus, Disetronic H-TRON Plus, Animas R-1000,

SOOIL DANA, Deltec Cosmo

TM

, dan Nipro Amigro. Alat-alat untuk CSSI ini dapat

berupa merupakan external system dan implatable system yang dilengkapi dengan

alat sensor kadar glukosa yang terintegrasi. Saat ini alat CSSI (di negara maju) sudah

dipasarkan secara luas dan telah diuji keamanaannya baik secara tehnik maupun

klinis. Metode CSSI dengan pump ini dapat memperbaiki insulin basal dan bolus

karena dapat mengeluarkan insulin dengan kecepatan yang bervariasi sesuai dengan

303



kebutuhan indiv idu. Namun sayangnya a lat ini cukup mahal, membutuhkan

pengalaman tehnik pemasangan yang baik. Metode lain pemberian insulin eksogen

yang saat ini masih dalam taraf pengembangan adalah secara inhalasi, transdermal

patch, peroral baik berupa tablet, kapsul, maupun cairan (dikutip: Hendromartono,

2004).

Tabel 1A. Jenis Insulin (ADA, 2002; Mayfield and White, 2004; Dikutip: Hendromartono, 2004;

Tjokroprawiro & Pranoto, 2005; Pranoto, 2006)

Produksi Farmasi

Insulin analog kerja cepat (Rapid acting analogs)

Humalog (Insulin Lispro)

NovoRapid (Insulin Aspart)

Apidra (Insulin Glulisine)

Insulin jangka pendek (Short acting)

Humulin R (regular)

Novolin R (regular)*

Velosulin BR (reguler buffer)*

Actrapid

Novolet Actrapid

Iletin II R (regular pork)*

Insulin jangka menengah (Intermediate acting)

Humulin L (Lente)

Humulin N (NPH)

Novolin L (Lente)*

Novolin N (NPH)*

Insulatard Human

Novolet Insulatard

Monotard Human

Iletin II L (Lente pork)*

Iletin II N (NPH pork)*

Insulin jangka panjang (Long acting)

Humulin U (Ultralente)

Insulin analog jangka panjang (Long acting analog)

Lantus (insulin glargine)

Kombinasi

Novolet Mixtard

Mixtard 70/30

Humulin 50/50 (50% NPH, 50% regular)*

Humulin 70/30 (70% NPH, 30% regular)

Humalog 75/25 (75% insulin lispro protamine

suspension (NPL), 25% insulin lispro

Novolin 70/30 (70% NPH, 30% regular)*

NovoMix30 biphasic insulin Aspart

Lily

Novo Nordisk

Aventis

Lily

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Lily

Lily

Lily

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Lily

Lily

Lily

Aventis

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Lily

Lily

Lily

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Catatan: * Belum atau tidak beredar di Indonesia

304


Agung Pranoto

TERAPI INSULIN SECARA FISIOLOGIS: KONSEP TERAPI BASAL-BOLUS

Terapi insulin replacement secara ideal dapat mencakup profil sekresi fisiologis

insulin, seperti yang bisa diamati pada profil post prandial dan profil insulin puasa

pasca absorbsi (Tabel 1B). Konsep terapi basal-bolus ditujukan untuk sedapat mungkin

mendekati pola fisiologis sekresi insulin pada individu yang sehat (Gambar 2)

Tabel 1B. Konsep Basal-Bolus Keuntungan insulin basal-bolus

Komponen Insulin Kegunaan

Basal Menjamin kadar insulin konstan dalam sehari

Malam hari menekan produksi glukosa dari hepar dan

proses lipolisis, dan efeknya mencapai periode waktu

antar makan

Mencukupi kebutuhan insulin harian sampai 50%

Bolus Kadar insulin meningkat segera dan tajam, serta

mencapai puncak dicapai dalam waktu 1 jam

Mencegah kenaikan hiperglikemia setelah makan

Mencukupi kebutuhan insulin setiap makan antara 10

20% dari kebutuhan total insulin harian

Peranan insulin basal pada regimen basal-bolus adalah untuk menekan produksi

glukosa hepar dan lipolisis pada fase pasca absorbsi antar makan dan pada malam

sampai pagi hari. Peranan insulin bolus adalah untuk membatasi hiperglikemia yang

terjadi setelah makan.

Konsep terapi insulin basal-bolus secara rutin dipergunakan pada DMT1, tetapi

dapat pula diaplikasikan pada DMT2, mengingat pada DMT2 terjadi pula peningkatan

glukosa darah pada saat prandial, ataupun interprandial atau waktu puasa.

Pemberian insulin basal-bolus pada DMT2 dapat diberikan secara bertahap

(stepwise basal-prandial), pada awalnya insulin basal (missal: glargine) diberikan

bersamaan dengan obat oral, pada tahap berikutnya diberikan insulin prandial (misal:

aspart, lispro atau glulisine) diberikan seiring dengan progresifitas penurunan sel

beta pankreas. Strategi ini disebut pula sebagai strategi Basal-Plus, yang merupakan

pendekatan bertahap menuju regimen basal-blolus. Insulin prandial diberikan sebesar

4 unit diawali pada jadwal makan utama, sehingga diharapkan memperbaiki

hiperglikemia postprandial. Injeksi prandial dapat diberikan secara progresif sampai

akhirnya menuju pada terapi basal-bolus. Obat oral golongan insulin sekretagog

harus diturunkan bertahap atau akhirnya dihentikan jika pemberian insulin prandial

mulai diberikan, mengingat mempunyai efek sinergis dengan insulin. Konsep terapi

basal-plus memberikan fleksibilitas pada pasien, bisa menyesuaikan dengan jadwal

makan yang tidak beraturan, dapat menyesuaikan dengan gaya hidup per individual

dan jadwal olahraga, dan frekuensi suntikan dimulai dengan 2 kali sehari, misal insulin

basal glargin disertai 1 kali suntik insulin prandial (aspart, lispro atau glulisine) pada

jadwal makan utama yang paling besar porsi jumlahnya, penambahan injeksi prandial

pada jadwal makan lainnya bisa diberikan jika diperlukan (Nathan et al, 2006; Monnier

& Colette, 2006; Raccah et al, 2007).

305



RASIONALISASI PENGGUNAAN INSULIN PADA DMT2

Indikasi terapi Insulin pada DMT2

Indikasi mutlak penggunaan Insulin adalah DMT1, selain itu pada keadaan tertentu,

meskipun bukan DMT1, sering pula terapi insulin diberikan dengan tujuan agar tubuh

memiliki sejumlah insulin efektif pada saat yang tepat.

Indikasi terapi insulin sebagai berikut (Tjokroprawiro, 2005; Tjokroprawiro & Pranoto,

2005):

1. DMT1 (DM tipe 1)

2. DMTM (Malnutrition Related Diabetes Mellitus = MRDM)

3. DM-Tipe X (DMTOI = DM tergantung OHO dan Insulin)

4. Koma Diabetik

5. DM + operasi

6 . DM + Kehamilan

7. DMT2 pada keadaan tertentu

DM + secondary failure dengan OHO

DM + Selulitis/Gangren/Infeksi lainnya

DM + Kurus (underweight)

DM + Fraktur

DM + Hepatitis Kronis / Cirrhosis

DM + TBC Paru

DM + Graves Disease

DM + Kanker

DM + gangguan faal hepar yang berat

DM + Nefropati stadium tertentu

DMT2 dengan Terapi Insulin Dini (Early Insulin Therapy)

Indikasi Pemilihan Regimen Insulin

Pengelolaan DMT2 direkomendasikan untuk dapat mencapai target tertentu pada

Tabel 2 (ADA, 2004) atau Tabel 3 (Perkeni, 2002 dan 2006). Pasien DMT2 dengan

perawatan diit dan olahraga yang memadai dengan melihat kadar glukosa darah

puasa (GDP) dan kemampuan penurunan glukosa post prandial ke kadar basal,

dapat dibagi menurut derajat keparahan menjadi 4 bagian yaitu, ringan, sedang,

berat dan sangat berat (Skyler, 2004).

DMT2 ringan. Pasien dengan GDP < 126 mg/dl, insulin jarang diindikasikan

untuk pasien DMT2 ringan.

DMT2 sedang. Pasien dengan GDP 126 200 mg/dl, insulin jika diperlukan

biasanya telah mencukupi dengan terapi insulin basal, sedangkan sekresi insulin

endogen mungkin dapat diatasi dengan obat hipoglikemik oral (OHO) sehingga

lonjakan glukosa darah prandial setelah makan dapat dikontrol dengan adekuat.

Diagram dari terapi insulin basal dapat dilihat pada lampiran 1a. Terapi insulin basal

dapat dimulai dengan insulin jangka panjang atau jangka menengah pada waktu jam

tidur malam. Dosis insulin yang diperlukan umumnya antara 0,3 0,4 unit/kg/hari,

306


Agung Pranoto

tetapi cara pemberian dapat dimulai dengan dosis 10 unit pada jam tidur malam dan

dosis dapat dinaikkan bertahap setiap minggu sampai mencapai target yang

ditetapkan seperti pada lampiran 4 (Tabel 7). Terapi insulin basal ditujukan untuk

suplementasi sekresi insulin basal pasien dan dapat mengatasi resistensi insulin melalui

penyedian insulin yang memadai.

DMT2 berat. Pasien DMT2 dengan GDP > 200 mg/dl diperlukan terapi insulin

sehari penuh, mengingat insulin waktu jam tidur malam hari tidak bisa digunakan.

Sebagian besar pasien memerlukan tambahan insulin jangka pendek untuk dapat

mencapai kontrol glukosa dengan adekuat. Dosis insulin yang diperlukan umumya

berkisar antara 0,5 1,2 unit/kg/hari. Meskipun demikian bisa mencapai dosis yang

tinggi > 1,5 unit/kg/hari, paling tidak untuk mengatasi resistensi insulin pada saat

insulin dimulai. Terapi insulin dengan dosis besar tersebut diperlukan hanya untuk

mencapai kontrol glukosa, yang pada waktu kontrol glukosa selanjutnya dapat diatasi

dengan dosis yang lebih rendah, dengan terapi insulin basal, ataupun dengan OHO.

Insulin campuran (premixed) konvensional atau NovoMix30 misalnya mungkin dapat

digunakan jika terapi insulin diperlukan dalam jangka panjang dengan dosis antara

0,3 1,0 unit/kg/hari (lampiran 2).

DMT2 sangat berat. DMT2 dengan kategori sangat berat ini adalah termasuk

individu-individu dengan respon insulin endogen terhadap makanan sedemikian rupa

sehingga kadar glukosa tidak turun dalam keadaan basal dalam waktu 5 jam setelah

makan. Pada umumnya individu-individu tersebut mengalami peningkatan GDP sangat

tinggi berkisar antara > 250-300 mg/dl. Tetapi mungkin juga terjadi pada individu-

individu dengan kadar glukosa darah lebih rendah. Defisiensi insulin sedemikian berat

sehingga sulit dibedakan dengan DMT1, meskipun umumnya tidak menunjukkan

manifestasi klinik ketosis. Pengobatan awal yang paling baik adalah pengelolaan

seperti DMT1, mengingat kesamaan status metabolik yang ada (Lampiran 3a dan

3b) .

Pada semua pasien DMT2, setelah kontro l glikemik tercapai dan dapat

dipertahankan maka defek patofisiologi akan membaik. Status perbaikan metabolik

ini memungkinkan pasien yang awalnya menggunakan insulin, selanjutnya akan dapat

dikontrol dengan OHO atau bahkan dengan program diit dan olah raga saja.

Sebagian besar pasien DMT2 akan dapat dikontrol dengan insulin jika dosis

yang diberikan adekuat, dan disertai dengan program pengaturan makan dan olah

raga yang tepat. Olah raga sangat penting untuk mendapatkan daya kerja insulin

yang optimal. Gagal untuk melaksanakan pengaturan makan yang optimal akan

menyebabkan efek insulin kurang baik dan selanjutnya terjadi lingkaran setan daripada

dosis insulin yang meningkat dan kegagalan mencapai kontrol hiperglikemia.

Konsep terapi insulin augmentation, supplemental atau corrective, replacement

dan short term rescue therapy

Terapi insulin augmentation sangat efektif untuk pasien yang gagal OHO

ditunjukkan dengan AIC yang tak mencapai target, tetapi yang diperkirakan

mempunyai fungsi sekresi insulin residual meskipun masih kurang. Terapi augmenta-

tion biasanya diberikan insulin basal berupa NPH menjelang tidur malam, atau NPH

307



2 kali sehari, atau ultralente 1 kali sehari, atau insulin glargin 1 kali sehari. Terapi

augmentation juga bisa dilaksanakan dengan menggunakan insulin regular, aspart,

atau lispro untuk mendapatkan kadar glukosa PPG mencapai target.

Terapi insulin bolus tanpa insulin basal, sering disebut sebagai terapi sliding scale,

seringkali menyebabkan kontrol glikemik yang sangat berfluktuasi.

Terapi insulin supplemental atau corrective, ditujukan pada pasien dalam

keadaan sakit tertentu, sehingga memerlukan koreksi pemberian insulin bolus secara

periodik. Koreksi dosis bisa pengurangan maupun penambahan injeksi insulin yang

diberikan baik sebelum makan atau menjelang tidur malam. Pasien yang sensitive

terhadap insulin umumnya memerlukan dosis 1 unit insulin untuk merubah kadar

glukosa sekitar 50 mg/dl, sedangkan pasien yang insulin resisten perubahan glukosa

kurang dari angka tersebut (Mayfield and White, 2004).

Terapi insulin replacement merupakan insulin basal-bolus yang diindikasikan

untuk pasien yang memerlukan terapi intensif atau pasien yang terbukti gagal menjalani

terapi augmentation.

Terapi insulin Short Term Rescue Therapy ditujukan untuk pasien terapi darurat

pada pasien-pasien yang mengalami toksisitas glukosa meskipun telah menjalani

terapi dengan regimen tertentu.

Terapi Insulin Sementara

Salah satu penggunaan insulin yang penting adalah terapi insulin sementara atau

temporer dengan indikasi sebagai berikut (Skyler, 2004):

1 untuk pasien DMT2 sangat berat, diindikasikan untuk terapi awal untuk mencapai

kontrol glikemik

2 untuk mengatasi toksisitas glukosa

3 untuk re-regulasi pasien yang mengalami dekompensasi

Dalam perjalanan klinik DMT2 dapat digolongkan sebagai penyakit yang mengalami

dekompensasi periodik yang memerlukan re-regulasi dengan terapi insulin. Atas dasar

hal ini maka setiap pasien DMT2 wajib belajar tehnik penggunaan insulin dan selalu

siap untuk memulai terapi insulin dalam rangka menghadapi dekompensasi periodik

yang umumnya terjadi secara spontan ataupun adanya stress atau penyakit tertentu

(intercurrent illness). Meskipun demikian, pada kenyataannya terapi insulin sementara

ini umumnya paling dihindari pada pengelolaan DMT2.

Penggunaan insulin dengan tujuan re-regulasi pasien dengan dekompensasi metabolik

akibat menderita penyakit tertentu, seringkali cukup dengan menambahkan pada

terapi oral yang sedang dijalani. Penggunaan insulin mungkin hanya diperlukan dalam

beberapa hari saja atau beberapa minggu. Dosis insulin yang diperlukan adalah

insulin supplemental berdasarkan kadar glukosa preprandial (misal: 1-2 unit insuilin

jangka cepat atau pendek untuk setiap peningkatan 50 mg/dl diatas target glukosa

preprandia l) atau pemberian dosis kecil antara 0,2 0,3 unit/kg/hari) yang

ditambahkan pada terapi yang sedang dijalani dengan insulin basal ataupun kombinasi

insulin basal dan prandial.

308


Agung Pranoto

KONTROL GLIKEMIK SEBAGAI TARGET TERAPI

Keuntungan kontrol glikemik sebagai target terapi meliputi AIC, glukosa darah

puasa, dan glukosa darah post prandial ditunjang oleh berbagai bukti penelitian

klinik seperti yang telah disampaikan diatas.

Rekomendasi American Diabetes Association (ADA) 2004. Pengelolaan DM

diharapkan mencapai target metabolik yang memadai untuk para pasien dengan

target seperti pada Tabel 2. ADA 2004, memberikan suatu pembaruan bahwa target

terapi yang lebih ketat yaitu AIC < 6% dapat dipertimbangkan untuk pasien-pasien

tertentu.

Tabel 2. Ringkasan rekomendasi untuk DM Dewasa (ADA, 2004; ADA, 2006)

Kontrol glikemik

AIC < 7,0%*

Glukosa Plasma Preprandial 90130 mg/dl (5,07,2 mmol/l)

Glukosa Plasma Postprandial < 180 mg/dl ( < 10,0 mmol/l)

Tekanan Darah < 130/80 mmHg

Lipid

LDL < 100 mg/dl ( 40 mg/dl (>1,1 mmol/l)

Pedoman kunci untuk mencapai kontrol glikemik:

Target terapi harus per individu pasien

Populasi tertentu memerlukan pertimbangan khusus (Anak-anak, hamil, usia lanjut )

Pasien cenderung hipoglikemia berat atau sering, maka target glikemik agak longgar

Target yang lebih ketat (misal: AIC < 6%) dapat dipertimbangkan untuk menurunkan risiko

komplikasi lebih lanjut dengan mempertimbangkan kemungkinan risiko hipoglikemia

(terutama pasein DMT1)

Jika AIC tak mencapai target yang ditetapkan, sedangkan target glukosa preprandial sudah

dicapai, maka target terapi ditujukan terhadap glukosa postprandial

309



Catatan:

*Referensi angka normal nondiabetisi antara 4,06,0% merujuk pada DCCT.

Pengukuran glukosa postprandial diperika setelah 1-2 jam sejak dimulai

makan, umumnya merupakan kadar puncak pada pasien DM

Pedoman NCEP/ATP III menyarankan pasien dengan trigliserida 200 mg/dl,

menggunakan patokan non-HDL cholesterol (total cholesterol dikurangi HDL)

dengan target 130 mg/dl (NCEP/ATP III, 2001).

Khusus wanita target HDL ditingkatkan dengan 10 mg/dl.

Rekomendasi Perkeni 2006. Untuk dapat mencegah terjadinya komplikasi kronik,

diperlukan pengendalian DM yang baik. DM terkendali baik tidak berarti hanya kadar

glukosa darahnya saja yang tidak baik, tetapi harus secara menyeluruh kadar glukosa

darah, status gizi, tekanan darah, kadar lipid dan AIC seperti tercantum pada Tabel 3.

Tabel 3. Kriteria Pengendalian DM (Perkeni, 2006)

Keterangan Baik Sedang Buruk

Glukosa darah puasa (mg/dl) 80 100 100 125 ? 126

Glukosa darah 2 jam (mg/dl) 80 144 145 179 ? 180

AIC (%) < 6.5 6.5 8 > 8

Kolesterol Total (mg/dl) < 200 200 239 ? 240

Kolesterol LDL (mg/dl) < 100 100 129 ? 130

Kolesterol HDL (mg/dl) > 45

Trigliserida < 150 150 199 ? 200

IMT (kg/m) 18.5 22.9 23 25 > 25

Tekanan Darah < 130/80 130 140 / 80 - 90 > 140/90

Catatan :

Angka diatas adalah hasil pemeriksaan plasma vena. Perlu konversi nilai kadar

glukosa darah dari darah kapiler darah utuh ke plasma vena. Untuk pasien

berumur lebih dari 60 tahun, sasaran kadar glukosa darah lebih tinggi dari

biasa (puasa < 150 mg/dl, dan sesudah makan < 200 mg/dl). Demikian pula

kadar lipid, tekanan darah, dan lain-lain, mengacu pada batasan kriteria

pengendalian sedang. Hal ini dilakukan mengingat sifat-sifat khusus pasien

usia lanjut dan juga untuk mencegah kemungkinan timbulnya efek samping

dan interaksi obat.

Peran penting PPG dalam kontrol glikemik glukosa darah

Tingginya PPG mempunyai konsekuensi klinik kemungkinan terjadinya komplikasi

mikro atau makroangiopati. Beberapa laporan menunjukkan peningkatan PPG terkait

dengan peningkatan risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler. terkait dengan

tingginya PPG. Penelitian dari Hoorn (deVegt et al, 1999) dan DECODE (Balkau et al,

2004) menunjukkan bahwa komplikasi kardiovaskuler pada DMT2 terkait dengan

hiperglikemia setelah makan. Pada penelitian yang dilakukan oleh Temelkova-Kurktschiev

et al (2000), menunjukkan progresifitas kecepatan penebalan lapisan

310


Agung Pranoto

intima arteri karotis (merupakan petanda risiko kardiovaskuler) paling tinggi didapatkan

pada kelompok yang mengalami peningkatan PPG 2 jam setelah makan.

Terapi insulin juga dapat digunakan untuk mencapai target PPG. Insulin bolus

meliputi insulin analog atau insulin regular, baik dalam bentuk terpisah atau campuran

dengan insulin jangka menengah mempunyai potensi untuk tujuan terapi PPG

mencapai target glikemik.

Khusus untuk pencapaian target terapi AIC, pemeriksaan PPG terbukti merupakan petanda yang lebih

baik jika dibandingkan dengan pemeriksaan FPG (Avignon et al, 1997)

Kontribusi PPG untuk kontrol glikemik DM dapat disimpulkan sangat penting,

meskipun tak ada penelitian khusus yang mempelajari efek tunggal PPG terhadap

risiko mikro atau makroangiopati. Pada penelitian Diabetes Control and Complication

Trial (DCCT) (Bastyr et al, 2000) dan UKPDS 33 (1998) menunjukkan angka PPG lebih

rendah bermakna pada kelompok yang mendapatkan terapi intensif.

Pada DM gestasional atau pregestasional maka PPG marupakan prediksi kuat

terhadap kesehatan fetal dan ibu (de Veciana et al, 1995). Kontrol PPG yang baik

akan menyebabkan perbaikan pertumbuhan fetal, komplikasi obstetrikus yang lebih

sedikit, dan frekuensi hipoglikemia neonatal yang lebih sedikit. Pemeriksaan PPG

rutin direkomendasikan untuk DM dengan kehamilan.

RASIONALISASI TERAPI INSULIN DINI

Terapi Insulin dini dewasa pada pengelolaan DMT2 dewasa ini menjadi konsep

terapi yang mulai berkembang dan mulai banyak diikuti. Alvarssan et al (2003),

menunjukkan keuntungan terapi insulin pada kontrol hiperglikemik. Terapi insulin jika

dibandingkan dengan terapi sulfonylurea memberikan kontrol metabolik yang lebih

baik dan fungsi sekresi insulin endogen dapat dipertahankan.

Pada patofisiologi DMT2, adanya resistensi insulin akan memaksa sel beta pancreas

untuk meningkatkan produksi insulin. Glukosa darah tetap tinggi, meskipun mekanisme

kompensasi tersebut telah berlangsung. Kronik hiperglikemik menyebabkan sel beta

pancreas menjadi kepayahan (exhaustion) dan toksisitas glukosa (glucose toxicity),

sehingga akhirnya terjadi kegagalan sel beta pancreas. Jika keadaan klinik itu terjadi

maka tidak hanya terjadi resistensi insulin, tetapi terjadi pula defisiensi insulin. Dalam

rangka untuk mencegah atau paling tidak menghambat progresifitas dari resistensi

insulin menjadi sel beta exhaustion, maka pemberian insulin dini diharapkan paling

tidak untuk memberikan istirahat atau meringankan beban sel beta pancreas

disamping memberikan efek penurunan glukosa darah (Gambar 5).

Terapi insulin dini mempunyai keuntungan jangka panjang dalam mempertahankan

sekresi insulin endogen pada DMT2 (Alvarsson et al, 2003; Glaser et al, 1999).

Preservasi fungsi sel beta ditunjukkan dengan peningkatan kadar C-peptide dan juga

menunjukkan adanya asosiasi dengan kontrol glikemik yang lebih baik, dan angka

komplikasi DM yang lebih rendah. Keuntungan tambahan lainnya yaitu dengan adanya

sekresi C-peptide yang tetap ada bisa mencegah terjadinya hipoglikemia (Steffes et

al, 2003).

DMT2 mempunyai perjalanan klinik progresif sehubungan dengan penurunan fungsi

sel beta pancreas. Dengan demikian, semua jenis terapi yang merangsang sel beta

311



pancreas akhirnya akan gagal. Penelitian United Kingdom Prospective Diabetes Study

(UKPDS) menunjukkan bahwa pasien DMT2 dengan berjalannya waktu fungsi sel

beta makin menurun, meskipun menggunakan terapi oral , mengindikasikan bahwa

pasien DMT2 memerlukan terapi insulin jika target glukosa tidak bisa tercapai atau

tidak bisa dipertahankan (UKPDS, 1995).

Studi lanjutan UKPDS menunjukkan bahwa kecepatan gagal OHO sulfonylurea dalam

5 tahun sebesar 53% (Wright et al, 2002). Pemberian terapi insulin dini memungkinkan

target kontrol glikemik jangka panjang tetap bisa d icapai. Penelitian UKPDS

menunjukkan peningkatan A1C terjadi pada kelompok sulfonylurea maupun terapi

insulin, seakan-akan bahwa terapi insulin tak mempunyai kelebihan (UKPDS, 1998).

Meskipun demikian kelemahan tersebut diduga akibat dari terapi insulin yang diberikan

masih kurang tepat. Penggunaan insulin analog yang baru membuka kesempatan

untuk dapat mencegah kenaikan A1C dalam jangka panjang, dengan risiko

hipoglikemi dan peningkatan berat badan yang lebih rendah.

Gambar 5. Rasionalisasi pemberian terapi insulin dini (Modul: Pharmacologic Therapy for

Glycemic Control in Type 2 Diabetes, 2005)

T2DM Resistensi

Insulin

Produksi Insulin

sel pankreas

Glukosa darah tetap

tinggi

Hiperglikemia

kronik

Hiperinsulinemia

kronik

sel exhaustion sel glucotoxicity

Pankreas gagal Defisiensi Insulin

312


Agung Pranoto

Penggunaan terapi insulin dini pada DMT2 secara intensif menunjukkan hasil

penurunan morbiditas ataupun mortalitas didukung oleh beberapa hasil penelitian

msalnya UKPDS 33, UKPDS 35, DECODE (2003), DIGAMI, Van den Berghe (2001)

dan rekomendasi yang dikeluarkan ADA 2004, yang kesemuanya merekomendasikan

target glikemik, dengan pendekatan terapi intensif untuk semua jenis terapi baik

meliputi pengaturan makan, Obat Hipoglikemik Oral (OHO), Terapi Kombinasi Oral

dan Insulin (TKOI), ataupun insulin.

Penelitian UKPDS 33 (1998). Tujuan penelitian randomised controlled trial ini

adalah untuk membandingkan kontrol glukosa intensif (sulfonylurea atau insulin)

dibandingkan dengan terapi konvensional terhadap risiko komplikasi mikro dan

makrovaskuler DMT2. Setelah 10 tahun masa observasi, hasil akhir menunjukkan AIC

kelompok intensif adalah 7.0% (6.2-8.2) dibandingkan dengan kelompok terapi

konvensional sebesar 9% (6.9-8.8), dengan angka penurunan 11%. AIC tidak

ditemukan perbedaan bermakna antar jenis terapi pada kelompok intensif. Pada

kelompok intensif didapatkan angka risiko seluruh jenis komplikasi akhir lebih rendah

12% (95% CI 1-21, p=0.029), risiko lebih rendah 10% (-11 sampai 27, p=0.34) untuk

semua jenis kematian terkait semua jenis komplikasi akhir DM, dan risiko lebih rendah

6% (-10 sampai 20, p=0.44) untuk semua jenis kausa morta litas. Komplikasi

mikrovaskuler keseluruhan mengalami penurunan 25% risk reduction (7-40, p=0.0099)

termasuk diantaranya yang memerlukan retinal fotokoagulasi. Tidak ada perbedaan

yang bermakna antar jenis terapi pada kelompok intensif (chlorpropamide, glibenclamide,

atau insulin). Kesimpulan akhir adalah terapi intensif dengan sulfonylurea ataupun insulin akan

menurunkan risiko komplikasi mikrovaskuler tetapi tidak demikian untuk komplikasi

makrovaskuler.

Penelitian UKPDS 35 (2000). Penerlitian ini melanjutkan UKPDS 33 dengan tujuan

untuk mengetahui paparan hiperglikemia dalam jangka panjang apakah berpengaruh

terhadap risiko komplikasi mikro ataupun makrovaskuler pada DMT2. Hasil akhir

yang dilaporkan adalah insidens komplikasi klinik secara bermakna terkait dengan

status glikemik darah. Setiap penurunan AIC sebesar 1% berasosiasi dengan penurunan

risiko sebesar 21% untuk hasil akhir yang terkait dengan DM (95%CI: 17% - 24%, p 250 mg/dl, ketonuria, penurunan

berat badan, atau hiperglikemia simptomatik. Sebagian besar pasien mengalami

pemulihan fungsi sebagian dari fungsi sel beta pancreas, sehingga akhirnya dapat

dikelola dengan diit saja, atau obat hipoglikemik oral (OHO) saja selama beberapa

bulan atau tahun.

Berbagai regimen terapi yang dapat digunakan untuk terapi insulin replacement

atau short term rescue therapy dapat dilihat pada lampiran 2 (Gambar 8A, 8B, dan

8C), lampiran 3a (Gambar 9A, dan 9B), lampiran 3b (Gambar 10C, 10D, dan 10E).

Algoritma penggunaan insulin menurut Perkeni 2006 dapat dilihat pada lampiran

1b (Perkeni, 2006).

STRATEGI PELAKSANAAN TERAPI KOMBINASI OHO INSULIN DI RSU

Dr. SOETOMO SURABAYA

Berdasarkan pengalaman klinis dalam penatalaksanaan penderita DMT2,

Askandar (Askandar, 2005) menyarankan strategi praktis dengan menggunakan Formula

1/3, Step-Up Formula 3-3-5, Step-Down Formula (2-2, 2-1, 1-2, 1-1). Formula 1/3

digunakan untuk penderita rawat inap dan rawat jalan untuk mengubah terapi dari

terapi sebelumnya (insulin atau OAD) ke TKOI. Formula Step-Up digunakan untuk

penderita dengan kontrol glikemik yang buruk setelah 3 hari evaluasi. Formula Step-Down digunakan

dalam rangka menghentikan injeksi insulin untuk mengubah dari terapi insulin menjadi

OHO saja. Diagram praktis strategi TKOI dapat dilihat pada Gambar 11 dan 12.

319



Gambar 12. Formula Step-Up dan Formula Step-Down

Formulas: Step-Up: 3-3-5, Step-Down: 2-2, 2-1, 1-2, 1-1

(Clinical Experiences: Askandar 2003-2005)

Step-Up Formula 3-3-5: is used for Poor Glycemic Control

if needed increasing dose of insulin after 3 days-evaluation: 3 or 5 units

3 units increase if 2h-PPG: 200-300 mg/dl

5 units increase if 2h-PPG >300 mg/dl

Step-Down Formula

How to stop insulin injection for conversion to oral agents

Formula 2-2: 2 units decrease in insulin dose every 2 days until insulin injection is ended

Formula 2-1: 1 units decrease in insulin dose every 2 days until off

Formula 1-2: 2 units decrease in insulin dose every day until off

Formula 1-1: 1 units decrease in insulin dose every day until off

MONITORING HASIL TERAPI

Walaupun insulin merupakan terapi yang paling efektif dalam menurunkan glukosa

darah, hanya separuh dari penderita dengan terapi insulin yang mencapai A1C

320


Agung Pranoto

Penentuan benda keton. Pemantauan benda keton darah atau urin cukup penting

terutama pada penderita DMT2 terkendali buruk (kadar glukosa >300 mg/dL) dan

dengan penyulit akut serta bila ada gejala KAD.

BEBERAPA PEDOMAN PRAKTIS TERAPI TERBARU PENGELOLAAN DMT2

Berbagai pedoman terapi DMT2 saat ini umumnya memasukkan terapi insulin

bahkan pada DMT2 dengan onset baru sebagai alternatif terapi untuk dapat mencapai

target yang telah ditetapkan.

Konsensus Perkeni 2006 pengelolaan DMT2 merujuk algoritma guideline oleh American

College of Endocrinology/American Association of Clinical Endocrinologist 2005

(ACE/AACE) (Lampiran 5 dan Lampiran 6).

American Diabetes Association (ADA) dan European Association for The Study

of Diabetes (EASD) membuat suatu pedoman dan algoritma, berdasarkan kajian

hasil uji klinik berbagai modalitas terapi DMT2 yang ditujukan untuk mencapai target

terapi sedapat mungkin mendekati kadar glukosa darah orang normal (Nathan et al,

2006), pemberian terapi insulin bisa dimulai pada pasien DMT2 baru (naive) yang

gagal mencapai A1C < 7 dengan 1 macam obat golongan metformin, umumnya

memberikan hasil yang terbaik (Gambar 11). Pasien DMT2 dengan gejala simptomatik

atau gagal dengan terapi oral dapat memulai insulin dengan algoritma pada Gambar 13.

321



Gambar 13. Algoritme pengelolaan DMT2. Diingatkan pentingnya pola hidup setiap kunjungan

(Nathan et al. 2006).

*Periksa A1C setiap 3 bulan sampai 7% dan kemudian paling sedikit setiap 6 bulan. +Walaupun

tiga jenis obat oral dapat digunakan, dianjurkan memulai insulin berdasarkan efektivitasnya dan

biaya.

#Lihat Gambar 14 untuk memulai dan penyesuaian insulin.

Diagnosis

Intervensi pola hidup + Metformin

Ya* Tidak

Tambah Sulfonilurea

- Kurang efektif

Tambah Glitazon

- Tanpa hipoglikemia

Tambah insulin basal#

- Paling efektif

Tambah Glitazon+ Tambah insulin basal# Intensifkan insulin#

A1C 7%

A1C 7%

Tambah Sulfonilurea

Tidak Ya* Tidak

A1C 7%

A1C 7%

Ya* Tidak Ya*

Tidak

A1C 7% A1C 7%

Ya* Ya* Tidak

Tambah insulin basal atau intensifkan insulin#

Insulin intensif + Metformin +/- Glitazon

Gambar 13. Algoritme pengelolaan DMT2. Diingatkan pentingnya pola hidup setiap

kunjungan (Nathan et al. 2006).

*Periksa A1C setiap 3 bulan sampai 7% dan kemudian paling sedikit setiap 6 bulan.

+Walaupun tiga jenis obat oral dapat digunakan, dianjurkan memulai insulin

berdasarkan efektivitasnya dan biaya.

#Lihat Gambar 14 untuk memulai dan penyesuaian insulin.

322


Agung Pranoto

Gambar 14. Memulai dan penyesuaian rejimen insulin. GD=gula darah; GDP=gula darah

puasa; RAI=rapid-acting insulin; IAI=intermediate acting insulin (Nathan et al. 2006).

Ya

Tidak

Tidak

Ya

Memulai dengan IAI sebelum tidur atau LAI pagi/sebelum

tidur: dosis awal 10 U atau 0.2 U/kg

Ukur GDP biasanya tiap hari, naikkan dosis 2 U

setiap 3 hari sampai GDP mencapai (70-130 mg/dl), atau dapat dinaikkan

4 U atau lebih jika GDP > 180 mg/dl

A1C 7% setelah 2-3 bulan?

Hipoglikemia+, atau

GDP < 70 mg/dl,

dosis 4 U atau

10% jika dosis > 60 U

Jika GDP dalam rentang sasaran

(70-130 mg/dl), ukur GD sebelum-

makan siang, - makan malam, -tidur

tergantung hasil GD, tambahkan

suntikan kedua; biasanya dimulai

dengan 4U dan disesuaikan dengan

2 U setiap 3 hari sampai GD dalam

rentang sasaran

GD sebelum

tidur tinggi;

tambahkan RAI

saat makan

malam

GD sebelum makan

malam tinggi;

tambahkan IAI saat

sarapan atau RAI saat

makan siang

GD sebelum

makan siang

tinggi; tambahkan

RAI pada saat

sarapan

Teruskan

rejimen;

ukur A1C

setiap 3 bulan

A1C 7% setelah 3 bulan

Ulangi ukur GD sebelum makan dan jika tinggi, mungkin perlu

ditambahkan suntikan lainnya; jika A1C tetap tinggi, ukur GD 2 jam

setelah makan dan sesuaikan dosis RAI

Gambar 14. Memulai dan penyesuaian rejimen insulin. GD=gula darah; GDP=gula

darah puasa; RAI=rapid-acting insulin; IAI=intermediate acting insulin (Nathan et al.

2006).

323



Berbagai macam rejimen terapi insulin yang diberikan dengan suntikan multipel

seperti dianjurkan oleh Cheng and Zinman dalam Buku Joslins Diabetes Mellitus

dapat dilihat pada Tabel 8. Untuk DMT1 tidak dianjurkan terapi insulin dengan dua

kali suntikan karena sangat sulit mencapai kendali gula darah yang baik, sedangkan

untuk DMT2 masih bisa menggunakan regimen dua kali suntikan sehari misalnya

dengan insulin campuran/kombinasi yang diberikan sebelum makan pagi dan sebelum

makan malam.

Tabel 8. Berbagai rejimen suntikan insulin multipel (Cheng and Zinman, 2005)

Sebelum

Makan Pagi

Sebelum

Makan Siang

Sebelum

Makan Malam

Sebelum

Tidur

IP

IP+IB

IP+IB

IP+IB

IP

IP

Tanpa Insulin

IP+IB

IP

IP

IP

IP+IB

IB

IB

IB

Tanpa Insulin

IP=insulin prandial (reguler, glulisine, lispro, aspart/NovoRapid); IB=insulin basal (NPH,

glargine).

Dalam keadaan tertentu dimana kendali glikemik amat buruk disertai katabolisme,

seperti kadar gula darah puasa > 250 mg/dl, kadar gula darah acak menetap > 300

mg/dl, A1C > 10%, atau ditemukan ketonurea atau diabetes dengan gejala yang

nyata (poliurea, polidipsia, dan penurunan berat badan), pada penderita diabetes

yang baru terdiagnosis terapi insulin dapat mulai diberikan bersamaan dengan

intervensi pola hidup. Kondisi ini sering ditemukan pada DMT1 atau DMT2 dengan

defisiensi insulin yang berat. Untuk penderita DMT2, setelah gejalanya hilang, obat

oral dapat ditambahkan dan kemungkinan insulin bisa dihentikan. Pengobatan awal

yang paling baik adalah pengelolaan seperti DMT1, mengingat kesamaan status

metabolik yang ada (Lampiran 3a dan 3b), contoh insulin dosis multipel pada Gambar 15.

324


Agung Pranoto

Gambar 15. Memulai terapi insulin injeksi harian multipel pada penderita DMT1 (Cheng and

Zinman, 2005).

Hitung Insulin Harian Total (IHT)

= 0.5 unit x berat badan (kg)

ATAU

(penjumlahan dosis terakhir)

Misalnya: berat badan 60 kg, IHT = 30 unit

Insulin Prandial Total (IPT)

(lispro, aspart atau reguler)

= 60% dari IHT

eg: 60% x 30 unit = 18 unit

Insulin Basal Total (IBT)

(NPH, glargine, ultralente)

= 40% dari IHT

eg: 40% x 30 unit = 12 unit

Dosis Sarapan

= 1/3 dari IPT

Mis: 1/3 x 18 = 16 unit

Dosis Makan Siang

= 1/3 dari IPT

Mis: 1/3 x 18 = 6 unit

Dosis Makan Malam

= 1/3 dari IPT

Mis: 1/3 x 18 = 6 unit

Dosis Sebelum Tidur

= IBT

Mis: 40% x 30 unit = 12 unit

DASAR-DASAR TERAPI INSULIN PADA DM RAWAT INAP

Hiperglikemia atau DM rawat inap merupakan keadaan yang sering ditemukan

dan merupakan petanda penting buruknya luaran klinik dan mortalitas penderita

dengan atau tanpa riwayat DM. Penderita dengan hiperglikemia baru terdiagnosis

mempunyai angka mortalitas yang lebih tinggi dan luaran fungsional yang lebih rendah

dibandingkan dengan penderita dengan riwayat diabetes atau normoglikemia (lihat

Tabel 9).

Tabel 9. Akibat hiperglikemia terhadap kegawat daruratan (Clement et al, 2004)

Gangguan fungsi imun dan infeksi

Sistim kardiovaskular

Trombosis

Inflamasi

Disfungsi endotel

Kerusakan otak

Stres oksidatif

Gambar 15. Memulai terapi insulin injeksi harian multipel pada penderita DMT1 (Cheng

and Zinman, 2005).

325



Penderita hiperglikemia atau DM merupakan kasus yang sering ditemui di rumah

sakit. RSU Dr.Soetomo, data 1 Juni 2004 1 Juni 2006 tercatat sejumlah 874 orang

(16,4%) dari total 5342 pasien rawat inap dan merupakan urutan nomer 5 dari 10

kasus terbanyak rawat inap, dengan angka mortalitas yang tinggi 28,8 (Dwi Edi

Wahono, 2007), yang sudah menurun jka dibandingkan dengan data pada tahun

1986 1988 tercatat angka mortalitas 35,97% (Agung Pranoto, 1989), dan sebagian

besar kasus memerlukan insulin. Pasien-pasien tersebut umumnya terkait dengan

berbagai komplikasi yang memerlukan biaya perawatan tinggi.

Studi Metaanalisis dari 15 laporan penelitian melaporkan bahwa glukosa darah

> 110 mg/dl baik pada kelompok DM atau tidak, akan meningkatkan mortalitas

pada kelompok pasien rawat inap dengan Infark Miokard Akut (Capes et al, 2000).

Hiperglikemia (glukosa darah puasa > 126 mg/dl, glukosa darah acak > 200

mg/dl) pada pasien umum, dan pasien bedah terkait dengan angka mortalitas 18

kali lipat lebih banyak, dan waktu rawat inap yang lebih panjang 9 vs 4,5 hari), lebih

memerlukan perawatan kunjungan rumah yang lebih banyak, dan mempunyai risiko

yang lebih tinggi terhadap infeksi (Umpierrez et al, 2002).

Pasien hiperglikemia yang menjalani operasi jantung mengalami angka kematian

lebih tinggi, peningkatan angka kejadian deep wound infection, dan angka kejadian

infeksi secara keseluruhan lebih tinggi (Furnary et al, 1999; Zerr et al, 1997).

Insulin pada pemakaian pasien DM rawat inap, dapat digunakan baik secara

subkutan, intravena dengan cara infus kontinyu.

Pada pasien yang tergolong non kritis maka pemberian bisa diberikan seperti

regimen insulin DMT2 rawat jalan pada umumya, tetapi untuk kasus yang kritis atau

beberapa keadaan klin ik tertentu maka pemberian insul in intravena kontinyu

merupakan pilihan yang terbaik.

Akibat Hiperglikemia yang tidak terkontrol

Respon stres metabolik

Hiperglikemia berbahaya terhadap berbagai sel dan sistim organ karena pengaruhnya

terhadap sistim imun, mediator inflamasi, respon vaskuler, dan respon sel otak. Pada

keadaan hiperglikemia mudah terjadi in feksi karena adanya disfungsi fagosit.

Hipergl ikemia akut dapat member ikan berbagai efek buruk terhadap s ist im

kardiovaskuler yang memudahkan terjadinya gagal jantung. Trombosis juga

dihubungkan dengan keadaan hiperglikemia. Hiperglikemia dapat menyebabkan

berkurangnya aktivitas fibrinolitik plasma dan aktivitas aktivator plasminogen jaringan,

peningkatan aktivitas inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) dan meningkatnya aktivitas

trombosit (Pandolfi et al, 2001). Hiperglikemia merangsang inflamasi akut terlihat

dari terjadinya peningkatan petanda sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis fac-

tor-a (TNF-a) dan interleukin-6 (IL-6) (Morohoshi et al, 1996). Peningkatan petanda

sitokin inflamasi ini kemungkinan melalui induksi faktor transkripsional proinflamasi

yaitu nuclear factor (NF)-kB (Schiekofer et al, 2003) . Hiperglikemia akut juga

dihubungkan dengan kerusakan sel saraf yang selanjutnya mengakibatkan iskemia

otak. Kerusakan otak ini diperkirakan melalui peningkatan asidosis jaringan dan kadar

326


Agung Pranoto

laktat akibat peningkatan kadar glukosa darah (Myers and Yamaguchi, 1977; Pulsinelli

et al, 1982). Stres oksidatif merupakan keadaan yang sering ditemukan pada diabe-

tes dan diduga sebagai salah satu penyebab penting dalam terjadinya komplikasi

terkait hiperglikemia, efek stress oksidatif ini dapat dipulihkan dengan menurunkan

glukosa pada kadar yang normal (Guha et al, 2000; Esposito et al, 2002). Hubungan

antara hiperglikemia dan buruknya luaran penderita DM atau hiperglikemia rawat

inap dapat dilihat pada Gambar 16.

Perpanjangan rawat inap di rumah sakit, Disabilitas, dan Kematian

Glucosa

Insulin

Respon stres metabolik

Hormon dan peptida stres

Asam Lemak Bebas

Keton

Laktat

Jejas/apoptosis seluler

Inflamasi, Kerusakan jaringan,

Gangguan penyembuhan jaringan/luka,

Asidosis, Infark/iskemia

Spesies O2 reaktif

Faktor transkripsi

Mediator sekunder

Disfungsi imun

Diseminasi infeksi

Gambar 16. Hiperglikemia dan akibatnya pada rawat inap (dikutip: Clement et al,

2004)

Manfaat Terapi Insulin

Dari berbagai penel it ian kl inik terbukti bahwa terapi insulin pada penderi ta

hiperglikemia memperbaiki hasil akhir perawatan penderita. Insulin disamping dengan

cepat dapat memperbaiki status metabolik terutama kadar glukosa darah, juga

mempunyai efek lain terutama perbaikan inflamasi (Gambar 17).

327



Gambar 17. Mekanisme langsung dan tidak langsung insulin dalam memperbaiki struktur dan

fungsi dinding vaskular (dikutip: draft Konsensus Insulin Perkeni)

Glukosa

Transient

Oxidative

Stress

Inflammation

ROS (O2) generation

NADPH oxidase

NFkB

IkB

AP-1 MMPs

Egr TF

Insulin

ROS (O2) generation, NADPH oxidase

NFkB I CAM-1, MCP-1 CRP

IkB

Egr TF, PAI-1, AP-1, MMPs

Netralisasi efek pro-oksidatif and pro-inflamasi

Asupan makronutrien

Netralisasi efek pro-thrombotik asupan

Makronutrien ( Egr-1 and TF)

Perbaikan kondisi IM

Supresi inflamasi pada

dinding arteri

Atherosclerosis

Plague rupture

Thrombosis

328


Agung Pranoto

Infus insulin (glukosa-insulin-kalium [GIK]) terbukti dapat memperbaiki luaran

pada penderita gawat yang dirawat di ruang intensif, jantung, dan strok. Terapi insulin

intensif pada penderita gawat yang dirawat di ruang intensif terbukti dapat menurunnya

kematian ini terutama disebabkan oleh karena penurunan akibat gagal organ multipel

karena sepsis. Disamping itu juga dapat menurunkan mortalitas di rumah sakit secara

keseluruhan sebesar, sepsis, gagal gin jal akut yang memerlukan dialisis atau

hemofiltrasi, jumlah transfusi darah sel darah merah, polineuropati sebesar, dan

berkurangnya penggunaan ventilasi mekanis yang berkepanjangan serta perawatan

di ruang intensif. Penggunaan infus insulin-glukosa secara intensif pada penderita

infark miokard akut juga memperbaiki angka kematian jangka panjang. Hal serupa

ditemukan pada penderita stroke. Pada penderita stroke dengan hiperglikemia ringan

sampai dengan yang mendapatkan infus insulin (GIK) ternyata mempunyai angka

kematian yang lebih kecil dibandingkan mereka tanpa pemberian GIK.

Perbaikan luaran klinis mungkin juga disebabkan oleh efek insulin terhadap

perbaikan stress oksidatif dan pelepasan berbagai molekul proinflamasi yang

dikeluarkan saat terjadinya hiperglikemia akut (Gambar 17).

Target glukosa darah pada DM rawat inap

Sebelum ini pasien diabetes yang dirawat di rumah sakit dianggap yang

terpenting adalah menghindari hipoglikemia. Oleh sebab itu sebaiknya pasien pasien

tersebut glukosa darah relatif agak hiperglikemia. Persepsi tersebut keliru karena

diabetes dan hiperglikemi di rumah sakit ternyata bukan merupakan kondisi yang

ringan, dan terapi insulin intensif untuk mempertahankan kadar glukosa darah < 110

mg/dL dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien di unit perawatan intensif.

Sasaran kendali glukosa darah adalah normoglikemi (Tabel 10).

Tabel 10. Sasaran kendali glukosa darah

Preprandial: < 110 mg/dL

Puncak postprandial: < 180 mg/dL

Pasien bedah dan keadaan kritis: 80-110 mg/dL

329



Cara Mencapai Sasaran Target glukosa darah optimal pada DM rawat inap

Peran Obat Hipoglikemi Oral (OHO) yang paling banyak digunakan adalah

sekretagog insulin (sulfonilurea dan glinid), biguanid, dan thiazolidindion, ketiganya

mempunyai sifat-sifat yang tidak menguntungkan bila digunakan pada pasien dalam

kondisi kritis. Oleh sebab itu penggunaan OHO di rumah sakit sangat terbatas. Pasien

yang dirawat di rumah sakit, adalah pasien kritis dan seringkali mengalami perubahan

klinis yang cepat. Untuk menghadapi perubahan ini, penggunaan OHO tidak fleksibel

dan titrasi tidak mungkin dilakukan.

Insulin Infus Intravena

a. Indikasi Insulin Infus Intravena

Indikasi pemberian insulin infus intravena terlihat pada tabel 11.

Tabel 11. Indikasi insulin infus intravena

Pasien kritis/akut:

o Hiperglikemia emergensi

o Infark miokard akut

o Stroke

o Fraktur

o Infeksi sistemik

o Syok kardiogenik

Transplantasi organ

Edema anasarka

Kelainan kulit yang luas

Persalinan

Terapi glukokortikoid dosis tinggi

Periode perioperatif (pre, intra, dan postoperatif)

Strategi untuk mencari dosis yang tepat sebelum

konversi ke terapi insulin subkutan

b. Protokol Insulin Infus Intravena

Protokol Van den Berghe, di ruang intensif. Sasaran glukosa darah, kadar

glukosa memulai terapi insulin dan cara pemberian insulin drip intravena

tampak pada tabel 12, tabel 13, dan tabel 14.

Tabel 12 Target kadar glukosa darah

Populasi Pasien Kadar Glukosa Darah (mg/dL)

Pasien bedah, kondisi sakit berat

Pasien bedah lain dan nonbedah

80-110

90-140

Tabel 13. Batas kadar glukosa darah puasa untuk memulai terapi insulin drip intravena

Populasi Pasien Kadar Glukosa Darah Puasa (mg/dL)

Pasien kritis

Perawatan perioperatif

Perawatan ICU operatif

Penyakit non-bedah

> 140

> 140

> 110-140

> 140-180

330


Agung Pranoto

Masa kerja waktu paruh pemberian insulin intravena secara bolus sangat cepat

sekitar 4 sampai 5 menit, meskipun efek pada jaringan lebih lambat, dan umumnya

setelah 45 menit glukosa darah bisa kembali ke kadar sebelumnya. Mengingat

pemberian bolus intravena berulang tidak bisa mempertahankan kadar insulin darah

dalam jumlah adekuat, umumnya penggunaan bolus intravena harus diikuti dengan

infus insulin untuk maintanance (Clement et al, 2004).

Tabel 14. Protokol terapi insulin infus intravena

Pemeriksaan Kadar Gula Darah Tindakan

Periksa kadar glukosa

darah saat pasien

masuk ICU

> 220 mg/dL

110-220 mg/dL

< 110 mg/dL

Mulai insulin 2-4 unit/jam

Mulai insulin 1-2 unit/jam

Periksa glukosa darah tiap 4 jam,

insulin tidak diberikan

Periksa glukosa darah

tiap 1-2 jam sampai

kadar normal

> 140 mg/dL

110-140 mg/dL

Bila tercapai kadar

normal

Naikkan insulin 1-2 unit/jam

Naikkan insulin 0.5-1 unit/jam

Sesuaikan insulin 0.1-0.5 unit/jam

Periksa glukosa setiap 4

jam

Bila kadar glukosa

mendekati normal

Kadar glukosa

normal

Kadar gula darah

turun bertahap

60-80 mg/dL

40-60 mg/dL

Sesuaikan insulin 0.1-0.5 unit/jam

Insulin dipertahankan

Turunkan insulin setengahnya

Turunkan insulin, periksa glukosa

darah tiap 1 jam

Stop insulin infus, periksa gula

darah tiap 1 jam, berikan glukosa

10 g bolus intravena

331



Protokol ini dimulai dengan tahap persiapan yaitu dengan memberikan infus

D5% 100 cc/jam. Kemudian bila terdapat fasilitas syringe pump, siapkan 50 unit

insulin reguler (RI) dalam spuit ukuran 50 cc, kemudian encerkan dengan larutan

NaCl 0,9% hingga mencapai 50 cc ( 1 cc NaCl 1 unit RI). Bila diperlukan 1,5 unit

insulin perjam misalnya, petugas tinggal mengatur kecepatan tetesan 1,5 cc perjam.

Atau bisa juga diberikan 125 RI dalam 250 ml larutan NaCl 0,9% yang berarti dalam

tiap 2 cc NaCl 1 unit RI.

Bila tidak tersedia syringe pump, dapat digunakan botol infus 500 cc larutan

NaCl 0,9%. Masukkan 12 unit (bisa juga 6 unit atau berapapun, karena nantinya akan

diperhitungkan dalam tetesan) RI ke dalam botol infus 500 cc larutan NaCl 0,9%. Bila

dibutuhkan 1 unit insulin perjam, maka dalam botol infus yang berisis 12 unit RI,

diatur kecepatan tetesan 12 jam perbotol, sehingga 12 unit RI akan habis selama 12

jam. Bila dibutuhkan 2 unit perjam, kecepatan tetesan infus diatur menjadi 6 jam/

botol, karena 12 unit RI akan habis dalam 6 jam, demikian seterusnya, tetesan diatur

sesuai permintaan. Sebagai patokan tetesan, 1 cc cairan infus = 20 tetesan makro =

60 tetesan mikro. (dikutip: draft Konsensus Insulin Perkeni)

Peralihan Insulin Infus Intravena ke Insulin Subkutan (dikutip: draft Konsensus

Insulin Perkeni)

Setelah stabil dan dapat makan serta infus dilepas, berikan insulin SK dengan

tetap memperhatikan kaidah terapi insulin basal dan bolus, sesuai pola respons insu-

lin fisiologis. Sebelum terapi infus insulin IV dihentikan, terapi insulin SK sebaiknya

sudah dimulai supaya didapatkan waktu yang cukup untuk awitan kerja insulin. Terapi

insulin infus IV dapat dihentikan 1 atau 2 jam setelah pemberian insulin regular atau

insulin analog kerja cepat SK, sedangkan insulin kerja sedang (NPH) atau panjang

(glargine) harus diberikan 2 atau 3 jam sebelum penghentian infus insulin.

Kebutuhan insulin SK adalah total kebutuhan insulin infus IV/24 jam. Gunakan

long-acting peakless insulin (misal: insulin glargine, detemir) atau NPH. Sebagian

pasien dengan kebutuhan insulin kecil (< 0,5 unit/jam) tidak membutuhkan suatu

protocol khusus.

a. Formula Peralihan Insulin Intravena ke Subkutan (dikutip: draft Konsensus

Insulin Perkeni)

Dosis total harian insulin SK adalah 80% dari dosis total kebutuhan insulin infus IV

selama 24 jam. Dosis total harian ini dibagi menjadi dosis insulin basal dan insulin

bolus SK. Dosis insulin basal sebesar 50% dari dosis harian total. Dan insulin yang

diberikan biasanya berupa long acting insulin. Dosis insulin bolus SK, 50% dari

dosis harian total SK, namun dalam pemberiannya dibagi rata sesuai jumlah kali

makan, umumnya makan 3 kali/hari. Jenis insulin yang diberikan berupa short

atau rapid acting insulin.

332


Agung Pranoto

b. Contoh Perhitungan Dosis Insulin Subkutan (dikutip: draft Konsensus Insulin

Perkeni)

Pasien pasca terapi insulin 2 U/jam selama 6 jam, rekomendasi dosis:

D o s i s S K / h a r i , total daily dose (TDD) = 80% dari kebutuhan insulin IV 24 jamterakhir:

- 80% x (2U/jam x 24) = 38 U

Dosis basal: 50% dari TDD SK:

- 50% x 38 U = 19 U (insulin analog long-acting)

Dosis total bolus: 50% dari TDD subkutan:

- 50% x 38 U = 19 U total prandial (insulin analog rapid-acting)

- Jika pasien makan 3x/hari maka diberikan 6 U setiap makan

Dosis koreksi:

- (GD aktual GD target) : faktor koreksi

- Faktor koreksi = 1700 : 38 = ~ 40 mg/dL

Formula ini menggunakan insulin reguler atau insulin analog lispro atau aspart.

Terapi insulin pada Ketoasidosis Diabetika (KAD), Hiperosmoler Non Ketotik

(HONK)

Pemberian insulin bisa digunakan dengan regulasi cepat insulin intravena (RCI)

yang diberikan setiap jam (Askandar Tjokroprawiro, 2006), ataupun diberikan secara

drip intravena (ADA, 2004) dengan protocol yang khusus yang tidak dibahas secara

khusus pada makalah ini.

Peran Insulin Analogue Aspart (NovoRapid) dan Insulin bi-phasic Aspart

(NovoMix30) Dalam Pengelolaan DMT2

Insulin Analogue kerja cepat misalnya Insulin Aspart (NovoRapid) memiliki profil

yang leih mendekati fisiologis jika dibandingkan dengan insulin tradisional regular

sehubungan dengan cirri farmakokinetik aspart yang unik. Insulin jenis ini mempunyai

daya pelepasan ke sirkulasi lebih cepat pada tempat injeksi subkutan sehingga

kebutuhan insulin di sirkulasi dapat dicukupi sesuai dengan waktu kecepatan adsorbsi

nutrisi dari usus (Kurtzhals et al, 1996). Disamping itu insulin aspart mempunyai

waktu kerja yang lebih pendek dibandingkan dengan insulin regular sehingga dapat

mengurangi kemungkinan ter jadinya hipogl ikemia postprandia l akibat dari

hiperinsulinemia, ditunjukkan dengan penurunan glukosa darah setelah makan yang

jebih cepat dibandingkan dengan insulin regular tradisional (Hermansen et al, 2002).

Penggunaan insulin tradisional campuran insulin jangka pendek regular dan in-

sulin jangka menengah (NPH) telah terbukti secara klinik sangat efektif, maka telah

pula dikembangkan Insulin bi -phasic aspart (NovoMix30) yang merupakan

campuran biphasic dari larutan insulin human dan insulin NPH., merupakan kombinasi

larutan insulin aspart 30% dan insulin aspart protamine-crystallised yang mempunyai

efek kombinasi insulin kerja menengah dan kerja cepat. NovoMix30 mempunyai efek

glikemik prandial dan basal sekaligus sehingga dapat memberikan kontrol glikemik

yang lebih panjang waktunya.

333



Tujuan rasional dikembangkannya Insulin bi-phasic aspart (NovoMix30) adalah:

1) Mendapatkan keuntungan fisiologis dari efek cepat dari insulin lispro, 2) untuk

dapat memenuhi kebutuhan insulin prandial dan basal pada setiap injeksi yang

diberikan, dan memudahkan untuk digunaka pasien, 3) Kontrol postprandial

Novomix30 lebih baik jika dibandingkan dengan insulin human biphasic 30 (Mixtard)

(McSorley et al,2002).

Si fat insul in aspar t d ida lam insul in campuran Insulin bi-phasic aspart

(NovoMix30) yang mempunyai aktifitas cepat memungkinkan injeksi dapat diberikan

langsung sebelum makan, dan hal ini merupakan kenyamanan untuk pasien yang

tidak bisa didapatkan dengan insulin tradisional campuran insulin regular manusia

dan insulin NPH manusia yang harus disuntikkan 30 sampai 45 menit sebelum makan.

Insulin campuran aspart memberikan peningkatan glukosa darah yang lebih rendah

dibandingkan dengan insulin campuran tradisional.

Penggunaan Novomix 2 kali sehari dapat memberikan control glukosa darah

selama 24 jam yang lebih baik dibandingkan dengan pemberian insulin human biphasic

30 (Boehm et al, 2002).

Penggunaan NovoMix30 2 kali sehari memberikan hasil kontrol glikemik yang

lebih baik dan jika dibandingkan dengan pemberian insulin glargine 1 kali sehari

ditunjukkan dengan dosis yang setara (Luzio et al, 2004), dapat pula memberikan

penurunan HbA1c secara bermakna(Raskin et al, 2004).

Penggunaan kombinasi NovoMix30 dengan berbagai jenis terapi oral juga

menunjukkan hasil yang baik, misalnya dengan sulfonylurea (Raz et al, 2002),

metformin (Kilo et al, 2003), thiazolidinediones (Raz et al, 2003)

Insulin aspart dapat pula digunakan per infus secara kontinyu pada pasien rawat

inap, tetapi tidak menunjukkan kelebihan tertentu dibandingkan dengan penggunaan

insulin tradisional regular manusia.

334


Agung Pranoto

SUMMARY

Understanding the pathophysiology of type 2 diabetes and determining optimal

m a n a g e m e n t s t r a t e g i e s a r e c r i t i c a l h e a l t h c a r e p r i o r i t i e s b e c a u s e o f t h e h i g h m o r b i d i t y a n d m o r t a li t y a s s o c i a t e d w i t h t h e d is e a s e . I n s u li n h a s b e e n w i d e ly u s e d , y e t t h e r e a r es t i ll r e l u c t a n c e s a n d u n d e r t r e a t m e n t d u e t o m e d i c a l o r n o n m e d i c a l r e a s o n s .

T r e a t m e n t m i m i c k i n g t h e n o r m a l p h y s i o l o g i c p a t t e r n o f i n s u l i n s e c r e t i o n m a y b e a n o p t i m a l w a y t o a c h i e v e t i g h t b l o o d g l u c o s e c o n t r o l i n p a t i e n t s w i t h d i a b e t e s . B y u n d e r s t a n d i n g p h a r m a c o d y n a m i c s p r o f il e o f e a c h in s u li n r e g i m e n s , m e d i c a l p r a c t iti o n e r s c a n m a n a g e t h e o p t i m a l w a y t o t r e a t d i a b e t e s p a t i e n t s .

T h e r e a r e m a n y i n d i c a t i o n s f o r i n i t i a t i n g i n s u l i n t h e r a p y , a n d t h e r e a r e f e w c o n t r a i n d i c a t i o n s f o r o n e . A c t u a lly , i n s u li n h a s m a n y b e n e f i t s t h a t c a n i m p r o v e c o n d i t i o n si n d i a b e t i c p a t i e n t . C e r t a i n c o n s i d e r a t i o n h a s t o b e m a d e t o c h o o s e w h i c h i n s u l i n t y p e a n d r e g i m e n t t h a t is s a f e a n d e f f e c t iv e t o t h e n e e d s o f i n d i v i d u a l p a t i e n t s .

A s h i f t i n t h e t r e a t m e n t p a r a d i g m f o r t y p e 2 d i a b e t e s i s w e ll a c c e p t e d , t o w a r d s t h e e a r li e r u s e o f i n s u l i n t o p r e s e r v e b e t a c e l l f u n c t i o n t o m a i n t a i n l o n g t e r m n e a r - n o r m o g ly c e m i c c o n t r o l . T h e n e w p r a c t i c a l a p p r o a c h e s b y P e r k e n i ( 2 0 0 6 ) , A D A - E A S D ( 2 0 0 6 ) i n t r e a t i n g d i a b e t e s e m p h a siz e a c h i e v e m e n t a n d m a i n t a n a c e o f n o r m a l g ly c e m i c g o a ls , a n d i n s u l i n t h e r a p y p l a y a n i m p o r t a n t r o l e e v e n i n t h e e a r l y p h a s e o f c l i n i c a l c o u r s e o f d is e a s e , w i t h s p e c i a l c o n s i d e r a t i o n a l w a y s g iv e n t o h y p o g l y c e m i a .

N e w t y p e s a n d r e g i m e n t o f i n s u l i n w i l l p r o v i d e u s m o r e o p t i o n t o t r e a t d i a b e t i c s p a t i e n t s a f e ly a n d e f f e c t iv e l y . R a p i d - a c t i n g i n s u li n a n a l o g u e s s u c h a s insulin aspart(NovoRapid), lispro and glulisine produce a more physiological profile of in

conventional Insulin and Insulin Analogues in Clinical

Documents

Transcript of conventional Insulin and Insulin Analogues in Clinical