Disfungsi Diastolik Ventrikel Biasanya pada Anemia Sel Sabit Tetapi Tidak Terkait Dengan Endapan Besi pada Myocardium

AbstrakLatar Belakang---- gagal jantung dari endapan besi pada myocardium merupakan komplikasi berat pada pasien dengan transfusi-relatif kelebihan besi. Kerusakan hati yang progresif dari besi yang berlebih dapat menyebabkan disfungsi ventrikel kiri saat sistolik dan diastolik pada pasien dengan gangguan hematologi. Sejak pasien dengan anemia sel sabit (ASS) tidak dtransfusi telah meningkatkan kejadian disfungsi diastolik, kami menginvestigasi hubungan antara beban transfusional besi, gangguan besi pada myocardium, dan disfungsi diastolik ventrikel dari T2*-MRI dan echocardiography Doppler pada anak-anak dengan anemia sel sabit yang kelebihan besi.Prosedur--- Anak (7tahun) dengan ASS dan kelebihan besi (serum ferritin >1000ng/ml atau 18 seumur hidup transfusi) yang memenuhi syarat. Serum ferritin dan kadar besi hati diukur dan pesrta yang tidak dibius menjalani T2*-MRI pada hepar, echocardiogram, electroardiogram, dan multi-uptake gate acquisition (MUGA) scan. Umur disesuaikan dengan data echocardiography yang digunakan sebagai perbandingan.Hasil---- Dari 30 anak dengan ASS (rata-rata umur 13 tahun) dan kelebihan besi, menunjukan (SD) HIC dan serum ferritin 10,8 mg Fe/g (5,9 mg Fe/g) dan 3089 ng/mL (2167 ng/mL) per anak. Berarti T2*- MRI 33msec (7 msec, kisaran 22-49). Echocardiography menunjukaan angka prevalensi yang tinggi dari disfungsi diastolik (77% dan 45% menunjukan ketidaknormalan-rendah dari kecepatan katup mitral dan katup tricuspid, masing-masing); namun, echocardiogram dan MUGA scan menemukan sesuatu yang tidak signifikan terkait dengan HIC atau T2*-MRI.Kesimpulan---- Disfungsi Diastolik tidak terkait dengan beban transfusi besi atau gangguan besi myocardium pada anak dengan anemia sel sabit. Disfungsi diastolik seperti hasil dari gangguan patofisiologi dan keparahan dibandingkan kelebihan besi.Kata KunciT2*MRI; echocardiography; multi-uptake gated acquisition (MUGA); disfungsi diastolik; disfungsi sitolik; gangguan sel sabit

PENDAHULUANGagal jantung merupakan komplikasi besar untuk pasien dengan gangguan hematologi yang disertai dengan peningkatan beban besi karena pengulangan transfusi darah. Gangguan besi myocardium mengarah kepada disfungsi hati progresif dan tetap menjadi penyebab utama kematian pasien dengan beta thalassemia mayor. Hemosiderosis myocardium dapat juga terjadi pada gangguan hematologi lainnya yang diperlakukan dengan pengulangan transfusi darah mirip anemia Diamond-Blackfan, myelodisplasia, dan pada beberapa kasus anemia sel sabit (ASS).Keparahan disfugsi jantung tergantung jumlah dari endapan besi di myocardium dan beban besi di seluruh tubuh; kadar besi hati terus menerus lebih besar dari 15mg Fe/g per berat kering hati yang berasosiasi dengan morbiditas jantung. Disfungsi sistolik ventrikel kiri (menurunkan fraksi ejeksi) terlambat menemukan penyakit jantung dari akumulasi besi, sejak endapan besi di jantung berasosiasi dengan durasi dari transfusi darah. Kenyataannya disfungsi diastolic ventrikel kiri terjadi lebih dini dalam perkembangan disfungsi jantung secara keseluruhan ( gagal jantung ), dan hal ini menunjukkan faktor resiko yang independen terhadap kematian diantara orang dewasa anemia sel sabit.Disfungsi diastolic, diukur dengan tissue doppler imaging (TID) echocardiography, telah didokumentasikan pada pasienn dengan gangguan hematologi; difungsi diastolic vntrikel kiri terjadi sekitar 9,7-18 % dari pasien dengan anemia sel sabit tanpa keebihan besi. Pasien dengan TM yang mempunyai nilai ferritin tinggi juga memiliki abnormalitas dalam pembatasan pengisian ventrikel kiri, menunjukan kerusakan diastolik ventrikel. Pembelajaran dalam lingkup kecil telah menunjukan antara kelebihan besi dan disfungsi diastolik pada anemia sel sabit. Anak-anak dengan anemia sel sabit menerima transfusi sel darah memiliki indeks myocardium ventrikel kiri yang lebih tinggi (LVMPI- diukur dari kombinasi fungsi sistolic dan diastolik ventrikel kiri) daripada pasien terkontrol dengan anemia sel sabit tanpa menerima transfusi. Dalam laporannya fungsi sistolik yang normal dan yang lebih tinggi LVMPI dianggap sekunder untuk disfungsi diastolik ventrikel kiri, namun pengukuran eksklusif umtuk fungsi diastolik tidak ditunjukan.Tidak ada studi kasus sebelumnya tentang anemia sel sabit yang telah ditunjukkan hubungan antara endapan besi pada mycardium yag diukur dengan magnetic resonance imaging (MRI), beban transfusi besi, dan disfungsi diastoli ventrikel. Kami menemukan hubungan antara derajat akumulasi besi mycardium dan fungsi diastolik ventrikel dengan perbandingan hati T2*-MRI pengukuran dengan echocardiogram doppler menemukan kelebihan besi pada anak-anak dengan anemia sel sabit (7 tahun yang diterima diunit kesehatan rumah sakit ST. Jude Childrens research (St. Jude)

DESAIN DAN METODESeleksi Pasien dan Pengumpulan DataStudi prospektif yang disetujui oleh St. Jude Institutional Review Board. Partisipan studi atau wali hukum yang disediakan memberikan penjelasan persetujuan sebelum melakukan studi kasus, semua anak menyetujui persetujuan. Anak-anak dengan anemia sel sabit menerima perawatan medis di St. Jude yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam studi kasus jika mereka berusia 7 tahun atau lebih dan telah mendapat diagnosis kelebihan besi. Pasien yang mengidap kelebihan besi jika nilai serum feritin 1000 ng/mL atau lebih dalam waktu 3 bulan atau menerima 18 atau lebih transfuis eritrosit seumur hidup. Pasien yang mempunyai kontraindikasi terhadap tes MRI (misalnya kehadiran feromagnetik dalam tubuh), tidak akan ditoleransi oleh MRI tanpa dibius, atau kehamilann tidak termasuk dalam studi kasus ini. Dalam kondisi, pasien dengan riwayat bedah jantung tidak termasuk dalam analisis kasus.Rekam medis dari pasien yang direview dari riwayat tranfusi pada studi kasus, penggunaan obat jantung pada saat pendaftaran, dan gejala gagal jantung. Peserta studi yang tidak dibius T2*-ujiMRI pada hati diikuti oleh echocardiogram, hitung darah lengkap, hitung retikulosit, kimia,electocardiogram (EKG), multi-uptake gated acquisition (MUGA) nuclear scan, dan pengukuran serum feritin tunggal, dalam waktu 30 hari. Nilai konsentrasi hemoglobin (Hb) mendekati uji echocardiogram (biasanya pretransfusi Hb) dapat dipastikan. Untuk kalibrasi T2*-teknik MRI untuk menilai kadar besi di ginjal, peserta juga menjalani biopsi ginjal perkutaneus dengan kuantisasi HIC, dan hal ini menemukan sesuatu yang telah dilaporkan.

Echocardiogram dan MUGA scanSemua penelitian menunjukkan penggunaan peralatan GE Vivid 7 ultrasound dengan tranduser 3,5 atau 2,5 MHz. Standard transthoracic 2D images were obtained diperoleh analisis M mode telah dikerjakan dari proyeksi axis parasternal dari ventrikel kiri. Pengukuran Color flow Doppler, spectral Doppler, and tissue Doppler diperoleh. Pengukuran LV dimension, systolic function, and LV mass dibuat menggunakan data M Mode. Pengukuran dibuat dengan kalibrasi alat-alat elektronik internal dalam gamabr digital atau untuk video tape, gambar tersebut dikalibrasi dengan menggunakan garis referensi dalam gambar layar video. Pengukuran dari fungsi sistolik termasuk estimasi frase pendek ventrikel kiri (LVSF). Dimensi ventrikel kiri, fungsi sistolik dan masa ventrikel kiri diestimasi dari M Mode menurut panduan the American Society of Echocardiography. Disamping untuk membandingkan hasil kami untuk publikasi data pada pasien dengan anemia sel sabit, LVMPI (atau Tei) diperoleh. LVMPI dikalkulasi dari pengembangan katup mitral dan diperoleh penutupan ventrikel kiri tepat waktu. Prnutupan mitral menuju kewaktu pembukaan diukur pada saat interval dari akhir keonset pengembangan profil volume ventrikel kiri. LVMPI dikalkulasi dengan rumus (a b)/b. Nilai rata-rata diperoleh dari rata-rata 3 tanda terbaik dari urutan. Tissue doppler dikerjakan dari proyeksi apikal dengan penetapn dari urutan. Untuk kecepatan, rata-rata dari 3 beat yang digunakan. Kecepatan katup mitral yang lemah dan menemukan lebih awal ventrikel kiri (e) diukur dari gambar digital video tape oleh penggunaan mesin echocalibrasi dan caliper elektronik. rasio e/e digunakan sebagai pengukuran fungi diastolik vemtrikel kiri. Kecepatan katup trikuspid yang lemah digunakan sebagai pengukuran fungsi diastolik ventrikel kanan. Penurunan e(dan karena itu peningkatan rasio e/e) nilai mencerminkan penurunan kemampuan relaksasi dari ventrikel kiri, sedangkan penurunan kecepatan katup trikuspid yang lemah tanpa disadari menigkatkan kekakuan ventrikel kanan.Studi kedokteran nuklir pada jantung (MUGA Scan) menunjukkan pasien dalam kondisi beristirahat. Pada metode invivo pelebelan sel darah merah telah dikerjakan. Pasien yang administrasi intravena kisaran 3 mg sodium pertechhnetate dalam 30 menit sebelum injeksi 99mtechnetium dosis 15 mCi per waktu dari permukaan tubuh dan 45 derajat oblig lateral kiri dan 70 derajat proyeksi lateral kiri gambar diperoleh lebih dari 5 menit dengan bingkai rata-rata 16/siklus jantung. Fraksi ejeksi ventrikel kiri dikalkulasi dalam basis proyeksi gambar LAO. Cine slips dievaluasi oleh ahli pengobatan nuklir atau radiologis untuk menilai gerakan dinding regional yang abnomal.

MRIPeserta penelitian mengalami penapasan tunggal tanpa sedasi-pemeriksaan jantung dengan MRI scanner tunggal (Siemens Magnetom Symphony, Siemens, Malvern, PA) dalam 30 hari dengan echocerdiogram, EKG, dan MUGA scan. Axis mid ventricular pendek 8 mm tebalnya pada posisi melintang antara basis dan apex dari ventrikel kiri diperoleh 12 jarak terpendek waktu echo (Tes) pada pernafasan tunggal. Untuk memastikan yang terbaik kompensasi jantung, maka dilakukan scaning EKG.

Gambaran yang dipindah ke sistem komputer untuk proses selanjutnya lokasi yang diinginkan untuk pengukuran T2*. Kuantitatif T2* dikalkulasi secara offline, digunakan software MATLAB, dan tanda intensitas atas gambar seri dipasangi pixel oleh basis pixel untuk kerusakan monoeksponensial, digunakan metode lingkaran palling kecil oleh Levenberg-Marquardt. ROIs telah menggambarkan baik dari sumber gambar atau map T2*, dalam septum ventrikel kiri, jarak dari paru-paru dan vena jantung. Gambaran dianggap inadekuat jika jumlah mencukupi pixel pada ROI tidak dapat dipasang baik antara akumulasi besi atau kehadiran gerak jantung. Total waktu istirahat MR dalam bentuk tabel yang dikehendaki untuk T2*-uji MRI pada hati dalam waktu 20 menit.

Analisis StatisticUntuk menghindari hubungan intrapasien dengan interpretasi hasil yang membingungkan, masing-masing pasien berpartisipasi dalam studi hanya sekali. LVEF nilai (diukur dengan scan MUGA) bawah 60% dan nilai-nilai LVSF (diukur dengan echocardiogram) di bawah 28% dianggap abnormal. Pengukuran Echocardiogram dikategorikan sebagai normal atau abnormal, menggunakan usia-spesifik normatif data yang diterbitkan [18]. Asosiasi ekokardiogram dan MUGA variabel (baik sebagai kontinyu dan variabel kategori) dengan T2 *-MRI pengukuran adalah diselidiki menggunakan uji Exact Fisher, yang Wilcoxon-Mann-Whitney tes, atau s Spearman rank-order korelasi dengan tepat p-nilai diperkirakan oleh simulasi Monte Carlo. Jika koefisien korelasi secara signifikan berbeda dari nol, p-nilai dilaporkan; nilai p dianggap signifikan jika 440 msec). Interval QTc rata-rata adalah 430 msec (kisaran, 400-460 msec). Dari pasien, 6 (20%) telah meninggalkan hipertrofi ventrikel, 3 (10%) memiliki gelombang T datar di bidang frontal dan sadapan lateral, 1 (3%) mengalami hipertrofi ventrikel kanan, dan 1 (3%) memiliki hak lengkap bundel blok cabang. Interval QTc tidak bermakna dikaitkan dengan e / e '(korelasi Koefisien = -0.16, p-value = 0,47). Kehadiran hipertrofi LV tidak signifikan terkait dengan kecepatan annular puncak trikuspid atau e '.

T2 *-MRI TemuanJantung rata-T2 * MRI nilai untuk 30 pasien adalah 33 msec ( 7 msec, kisaran, 22-49 msec). Perbandingan T2 *-MRI nilai miokardium dengan temuan echocardiographic menunjukkan bahwa * T2 jantung tidak dikaitkan dengan LVMPI, LVSF, LVMI, puncak kecepatan katup trikuspid e ', atau e / e' rasio. Tidak ada hubungan yang signifikan antara T2 * -MRI nilai dan pengukuran echocardiogram, data echocardiogram bahkan ketika normatif digunakan untuk mengkategorikan temuan echocardiographic sebagai normal atau abnormal. T2 *-MRI temuan itu tidak terkait dengan hasil MUGA. T2 * nilai hati dan jantung tidak signifikan terkait. Hati T2 *-MRI nilai dari empat pasien ditransfusikan untuk lebih besar dari 10 tahun (rentang, 11 - 13,5 tahun) berkisar 24,7-38,1 msec, HIC mereka berkisar dari 13,5-19,7 mg / g, dan 3 dari mereka menerima chelation selama rata-rata 60 bulan.

PEMBAHASANDeposisi besi miokard berkembang sebagai akibat dari transfusi eritrosit diulang dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas pada pasien TM dengan kelebihan zat besi. Pengukuran dan pemantauan besi jantung harus menjadi bagian dari standar klinis perawatan untuk pasien kelebihan beban besi, karena pengobatan yang tepat dapat meminimalkan toksisitas besi dan juga mengurangi angka kematian [21, 22] teknik relaksasi MRI (misalnya, T2 *). menyediakan sarana noninvasif dari mengukur deposisi besi dalam hati, dan karena itu berpotensi memungkinkan pengobatan dini dan pencegahan disfungsi jantung. Echocardiogram TDI adalah teknik yang relatif baru yang menyediakan kuantifikasi efektif gerak dalam segmen miokard, termasuk kuantifikasi sistolik dan fungsi ventrikel diastolik, pengukuran dan meminimalkan artefak. TDI memungkinkan kuantifikasi akurat dari fungsi LV global dan khususnya daerah. TDI dilakukan dengan mendapatkan gambar empat ruang apikal jantung dan sampling gerakan miokardium di situs mana atrio-ventrikular katup jangkar ke miokardium. Teknik ini adalah sudut-dependent dan juga dipengaruhi oleh detak jantung dan usia pasien. Kecepatan TDI telah terbukti bermanfaat pada pasien anak untuk mengevaluasi beberapa kondisi yang berbeda, termasuk kardiomiopati, penyakit perikardial, efek jantung hipertensi, dan pada pasien dengan kelebihan zat besi TM.Jantung disfungsi sistolik (penurunan LVSF) dapat diprediksi dengan peningkatan miokard besi diukur dengan T2 *-MRI pada pasien dengan TM. [3, 4, 26] Meskipun hati T2 *-MRI kalibrasi ini tidak layak karena risiko yang terkait dengan miokard biopsi, T2 *-MRI nilai kurang dari 20 msec telah dikaitkan dengan LVSF menurun pada pasien dengan TM. Disfungsi sistolik biasanya parah dan berlangsung cepat gagal jantung. Diastolik disfungsi, sebaliknya, merupakan penanda awal disfungsi jantung yang dapat mendahului timbulnya disfungsi sistolik. Ventrikel kiri diastolik disfungsi mungkin merupakan hasil dari miokard iskemia, fibrosis, deposisi besi, dan hipertrofi ventrikel [8; 27-29]. Meskipun ada prevalensi tinggi disfungsi diastolik pada populasi anak-anak SCA kami, T2 *-MRI tidak akurat mengidentifikasi itu. Myocardial besi belum konsisten menunjukkan untuk memprediksi kiri ventrikel diastolik disfungsi. Dalam sebuah penelitian dimana fungsi diastolik pasien dengan TM diukur dengan MRI, hanya ada hubungan yang lemah antara jantung meningkat besi dan disfungsi diastolik ventrikel kiri. [30] Tidak ada hubungan yang diamati, bagaimanapun, antara T2 *-MRI dan indeks disfungsi ventrikel kiri diastolik seperti / e e 'atau Indeks tei diukur oleh jaringan Doppler pada pasien dengan TM [26] Ini. Jelas mengapa jantung deposisi besi proporsional mempengaruhi sistolik dibandingkan dengan fungsi diastolik ventrikel. Ada kemungkinan bahwa proses relaksasi jantung kurang sensitif terhadap zat besi yang berhubungan dengan kerusakan, tetapi hipotesis ini belum diselidiki.Kecepatan TDI e 'mencerminkan relaksasi awal ventrikel, yang menciptakan pengisian cepat sebagian melalui efek hisap. Karena fungsi sistolik yang diawetkan pada kebanyakan pasien dengan SCA, yang untwisting mekanis atau recoiling dari ventrikel dikaitkan dengan sistol saja tidak dapat terlibat sebagai penyebab faktor disfungsi diastolik. Sebaliknya, proses aktif relaksasi dapat terganggu pada diastolik disfungsi. Disfungsi diastolik disebabkan oleh faktor intrinsik atau ekstrinsik ke miokardium. Akumulasi besi merupakan salah satu penyebab miokard intrinsik, dan besi tampaknya istimewa menjadi endapan dalam miosit daripada interstitium. Dalam studi kami populasi pasien dengan SCA, namun, korelasi dengan disfungsi diastolik miokard pemuatan besi tidak signifikan. Ini menyiratkan bahwa kerugian ventrikel berelaksasi pada pasien ini tidak mungkin karena semata-mata untuk cedera miosit, tapi bisa melibatkan ekstraselular matriks yang mengelilingi sel-sel otot jantung atau melibatkan aktivasi abnormal neurohormonnya dalam hati. Di antara aktivator neurohormonal, nitrat subendocardial oksida (NO) release sangat penting selama periode relaksasi ventrikel dan mengisi. NO diberikannya signifikan efek pada fase relaksasi dari siklus jantung, seperti peningkatan miokard relaksasi dan peningkatan distensibility diastolik dan modulasi miokard konsumsi oksigen. Hemolisis intravaskular yang sedang berlangsung yang terjadi di SCA cepat inaktivasi NO melalui konsumsi oleh sel-bebas hemoglobin dan juga oleh reaksiantara besi besi dan besi besi yang membentuk nitrosylhemoglobin, yang mengkonsumsi NO. Hemolisis juga melepaskan arginase, yang menyebabkan penipisan arginin, substrat untuk produksi NO. Peningkatan produksi inaktivasi dan penurunan NO mungkin yang terlibat, oleh karena itu, dalam pengembangan disfungsi diastolik pada pasien dengan SCA. Kita tidak dapat menunjukkan hubungan yang signifikan antara penanda hemolisis (LDH, AST, retikulosit count) pada populasi pasien kami, namun penggunaan kronis darah mungkin telah mengurangi tingkat hemolisis dan karenanya mencegah identifikasi signifikan asosiasi. Penyebab extramyocardial Kemungkinan disfungsi diastolik termasuk meningkatnya hemodinamik beban dari anemia, yang menyebabkan hipertrofi miokardium dan kekakuan meningkat.Kami tidak menemukan hubungan antara indeks fungsi sistolik (echocardiogram LVSF dan MUGA LVEF) dan T2 *-MRI. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa tidak ada anak dari subyek memiliki bukti disfungsi sistolik dan tidak memiliki abnormal rendah T2 *-MRI nilai (T2 *