Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah

5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah

Refarat FER

PENGGUNAAN OBAT-OBATSTIMULASI OVARIUM

Oleh:

Miranty Firmansyah

Pembimbing:

Dr. dr. Nusratuddin Abdullah, SpOG (K), MARS

Sub Bagian Fertilitas, Endokrinologi dan Reproduksi

Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin

2010


i

DAFTAR ISI

I. Pendahuluan ................................................................................................................... 1

II. ANTIESTROGEN ......................................................................................................... 1

A. Turunan Trifenil-Etilen .................................................................................................. 1

1. Klomifen Sitrat ........................................................................................................ 1

2. Tamoksifen Sitrat .................................................................................................... 4

B. Aromatase Inhibitor ....................................................................................................... 4

III. GONADOTROPIN........................................................................................................ 5

A. FSH ................................................................................................................................ 6

1. Step-up protocol ...................................................................................................... 6

2. Step-down protocol ................................................................................................. 6

3. Chronic low-dose regimen ...................................................................................... 6

4. Protokol pada IIU/ FIV ............................................................................................ 7

B. hCG ................................................................................................................................ 7

C. hMG ............................................................................................................................... 8

IV. GnRH ............................................................................................................................. 8

A. GnRH Agonis ................................................................................................................ 9

1. Protokol panjang fase luteal .................................................................................... 9

2. Protokol panjang fase folikular ............................................................................... 9

3. Protokol pendek /flare-up protocol........................................................................ 9

4. Protokol sangat pendek ........................................................................................... 9

B. GnRH Antagonis ......................................................................................................... 10

1. Dosis Tunggal (Single dose) .................................................................................. 10

2. Dosis Ganda (Multiple dose) ................................................................................. 10

VI. OBAT PADA KEADAAN TERTENTU .................................................................... 10

A. Dopamin Agonis untuk Hiperprolaktinemia ............................................................... 10

B. Metformin untuk Hiperinsulinemia ............................................................................. 11

1. Terapi Tunggal ...................................................................................................... 11

2. Terapi Kombinasi Metformin dan KS ................................................................... 11

3. Terapi Kombinasi Metformin dan FSH dosis rendah ........................................... 11

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................ 1


1

PENGGUNAAN OBAT STIMULASI OVARIUM

I. Pendahuluan

Sekitar 25% infertilitas berhubungan dengan gangguan ovulasi.1Meskipun saat

ini tampaknya umum, dan bahkan rutin, kemampuan untuk menginduksi ovulasi dan

memperoleh kehamilan pada wanita infertil anovulasi sebenarnya merupakan kemajuan

terbesar dibidang endokrinologi reproduksi. Dulu hanya terbatas pada Klomifen sitrat,

saat ini terapi induksi ovulasi sangat luas dan mencakup sejumlah besar agen yang dapat

mengembalikan siklus ovulasi atau, bila perlu menstimulasi perkembangan folikel

ovarium dan ovulasi secara langsung. Ketika terapi gagal mencapai ovulasi atau

menginduksi ovulasi tapi gagal menghasilkan kehamilan, terapi yang lebih agresif

seringkali berhasil, tetapi dengan risiko dan biaya yang lebih besar.2

Berikut ini akan dipaparkan beberapa obat yang digunakan dalam stimulasi

ovulasi dan cara pemakaiannya.

II. ANTIESTROGEN

A. Turunan Trifenil-Etilen

1. Klomifen Sitrat

Klomifen sitrat (KS) merupakan suatu senyawa non steroid yang menyerupai

estrogen. Secara kimiawi, KS merupakan turunan trifenil-etilen yang memiliki sifat

agonis estrogen dan sekaligus antagonis estrogen (anti estrogen).3

KS menginduksi pelepasan follicle stimulating hormone (FSH) dari hipofisis

anterior. Hal ini seringkali me-reset siklus haid yang berakhir dengan ovulasi. Bahkan

pelepasan sejumlah kecil FSH ke dalam sistem sirkulasi dapat menginduksi ovulasi dan

kehamilan pada sebagian besar wanita anovulasi dengan eu-estrogen. Ini dicapai secara

tidak langsung, melalui aksi KS dengan blokade reseptor estrogen di hipotalamus, yangmemberikan sinyal kurangnya estrogen sirkulasi pada hipotalamus dan menginduksi

perubahan pada pola pelepasangonadotropin releasing hormone (GnRH) yang pulsatil.4

KS dapat meningkatkan kejadian ovulasi sebesar 70-80% dengan angka kehamilan 30-

40%.3

KS diberikan dengan dosis 50-150 mg/hari selama 5 hari, mulai hari ke 2, 3, 4

atau 5 siklus menstruasi.1 Dosis awal diberikan serendah mungkin dan hanya

ditingkatkan 50 mg/hari per siklus hingga siklus ovulasi tercapai. Hari dimulainya terapi,

baik hari ke 2 maupun hari ke 5 siklus, tidak mempengaruhi hasil akhir.4 Meskipun

beberapa dokter memberikan dengan dosis lebih tinggi dan terapi lebih lama, tidakterdapat bukti peningkatan efektivitas pada dosis lebih dari 150 mg.1Pemberian 6 siklus


2

umumnya cukup untuk menunjukkan apakah kehamilan akan diperoleh dengan KS atau

terapi yang lebih kompleks mungkin diperlukan.4 Sekitar 75% konsepsi terjadi pada

terapi KS dalam tiga siklus pertama.1Dari data Roy Homburg, tidak diperoleh kehamilan

sama sekali setelah pemberian KS yang diikuti dengan 7 siklus terovulasi.4

Algoritma 1.Pemberian Klomifen Sitrat pada wanita anovulasi

Akibat waktu paruh yang panjang dari isomer KS, maka dapat dilihat dampak

negatif pada endoserviks dan endometrium. KS menyebabkan lendir serviks menjadi

lebih kental dan endometrium lebih tipis dan tidak matang.3Kekentalan lendir serviks

yang terjadi pada 15% pasien dapat diatasi dengan IIU. Sedangkan supresi terhadap

proliferasi endometrium, yang tidak tergantung dosis atau lama terapi tetapi tampaknya

idiosyncratic, menunjukkan jeleknya prognosis konsepsi bila tebal endometrium pada

ultrasonografi tidak mencapai 8 cm saat ovulasi. Jika hal ini terdeteksi pada siklus

pertama terapi KS, hampir dapat dipastikan supresi ini muncul lagi pada siklus-siklus

berikutnya. Dengan demikian, disarankan untuk step-upatau pindah ke bentuk induksi

ovulasi yang lain.4

Untuk memperbaiki tingkat keberhasilan terapi dengan KS, disarankan untuk

memberikan beberapa tambahan obat, antara lain hCG, deksametason, dan metformin.

Pemberian hCG 5000-10000 IU pada saat yang tepat untuk memicu ovulasi dapat

dilakukan bila penyebab tidak terjadinya ovulasi adalah tidak ada atau terlambatnya LH

surge meskipun terdapat folikel yang berkembang dengan baik. Meskipun pemberian

KS 50 mg/hrH 2,3,4 atau 5selama 5 hari

Ovulasi (+)

Lanjutkanpemberian sampai

hamil(3-6 siklus)

Tidak hamil ganti

metode induksi

Ovulasi (-)

Naikkan dosis 50mg/hari per siklus

sampai terjadiovulasi atau sampai

150 mg/hari

Gangguan LH surgehCG 5000-10000 IUsesuai syarat hCG

Berikan terapitambahan


3

rutin hCG pada pertengahan siklus tampaknya kurang memperbaiki angka konsepsi

teratapi Romburg menemukan bahwa hCG sangat berguna terutama bila diberikan ketika

terdapat folikel dominan dengan diameter 19-24 mm saat intercourseatau IIU.4

Pemberian tambahan glukokortikoid (misalnya deksametason 0.5 mg atau

prednison 5 mg)5saat menjelang tidur dikatakan menekan sekresi androgen adrenal dan

menginduksi respon terhadap KS, terutama pada wanita hiperandrogenik dengan

polycystic ovary syndrome(PCOS) dan peningkatan konsentrasi dehydroepiandrosterone

(DHEAS).4Pemberian tambahan ini didasarkan pada konsentrasi DHEAS serum > 200

g/dl.5 Hasil penelitian Brown dkk, menunjukkan bahwa pemberian KS dengan

deksametason meningkatkan angka kehamilan dibandingkan dengan pemberian KS saja.6

Terapi ini dapat dilanjutkan (tiga sampai enam siklus) bila terjadi ovulasi, dan sebaiknya

dihentikan bila tidak berhasil.5Tetapi pemberian terapi steroid glukokortikoid seringkali

memberikan efek samping, terutama meningkatkan nafsu makan dan kenaikan berat

badan, sehingga sebaiknya diberikan pada wanita dengan penyebab tidak ovulasinyaadalah hiperplasia adrenal kongenital saja.4

Berdasarkan Cochrane database analysis, terdapat efek bermakna terapi

kombinasi KS dan metformin pada wanita dengan PCOS. Tidak jelas apakah ini

disebabkan efek metformin yang menurunkan insulin, penurunan testosteron dan LH,

peningkatan sex hormone binding globulin (SHBG) atau melalui efek penurunan

androgen secara langsung pada sel teka.4

Wanita anovulasi dengan resistensi KS juga dapat diberikan terapi KS dan

gonadotropin (FSH-rekombinan/r-FSH). Umumnya terapi termasuk regimen KS standar(50 mg/hari, siklus hari 5-9) diikuti r-FSH (75 IU/hari, siklus hari 9-12). Wanita

anovulasi dengan resistensi KS seringkali sangat sensitif dengan dosis rendah

gonadotropin. Terapi ini bertujuan untuk mencapai ovulasi tetapi bila memungkinkan

dengan satu folikel matang.5

Algoritma 2.Pemberian KS dengan tambahan terapi

DHEAS> 200 g/dl

Deksametason0.5 mg/hr

Prednison 5mg/hr

Algoritma KS

Ovulasi:lanjutkan

maksimal 6siklus

PCOSAlgortimaMetformin

Algoritma KS

Resistensi KSKS 50 mg/hr

H 5-9r-FSH 75 IU/hari

H 9-12


4

2. Tamoksifen Sitrat

Tamoksifen sitrat (TS) lebih dikenal sebagai obat untuk kanker payudara. TS

juga dapat digunakan untuk induksi ovulasi dengan angka keberhasilan yang sama

dengan KS. Kelebihan TS dibandingkan KS adalah tamoksifen sitrat dapat menurunkan

kadar prolaktin dan memberikan dampak positif terhadap lendir serviks.

3

B. Aromatase Inhibitor

Aromatase adalah enzim yang berperan mengubah androstenedion menjadi estron

dan testosteron menjadi estradiol. Aromatase inhibitor (AI) adalah preparat yang

menghambat aktivitas enzim aromatase secara spesifik. Saat ini yang sering

dimanfaatkan untuk kepentingan klinis adalah generasi ketiga, yaitu yang bersifat non-

steroid misalnya Anastrozole dan Letrozole, serta yang bersifat steroid yaitu

Exemestane.3

AI tidak menempati reseptor estrogen. AI akan menyebabkan penurunan

produksi estrogen ovarium dalam waktu singkat (paruh waktu 45 jam). Hal ini

menyebabkan hilangnya umpan balik negatif estrogen ke hipothalamus dan hipofisis

untuk jangka waktu pendek pula. Hipofisis akan menghasilkan FSH yang lebih banyak

untuk waktu yang pendek dan akan kembali normal setelah kadar AI menurun. Berbeda

dengan KS yang dapat menimbulkan reaksi berupa pertumbuhan folikel dominan yang

lebih dari satu, maka AI hanya akan menstimulasi pertumbuhan satu folikel saja.3

Letrozole diberikan dengan dosis 2,5-7,5 mg/hari selama 5 hari, dimulai hari ketiga siklus menstruasi atau sebagai dosis tunggal 20 mg pada hari ke tiga.1A Badawy

dkk, mengevaluasi terapi letrozole jangka panjang pada pasien PCOS dengan resistensi

KS. Protokol jangka pendek diberikan selama 5 hari dan protokol jangka panjang

diberikan selama 10 hari. Mereka menyimpulkan bahwa protokol jangka panjang dapat

menghasilkan lebih banyak folikel matang dan kehamilan dibandingkan protokol jangka

pendek.7

Kelebihan AI dibandingkan dengan KS adalah tidak terdapat penekanan terhadap

pertumbuhan endometrium dan tidak mempengaruhi kekentalan lendir serviks. AI juga

terkait dengan peningkatan androgen sesaat pada fase folikularis awal yang justru akan

meningkatkan reseptor FSH di folikel ovarium. Hal ini dibuktikan melalui penelitian

terhadap sekelompok responden IIU. Melalui terapi kombinasi FSH dan AI, diperoleh

penggunaan dosis FSH yang lebih rendah dengan peningkatan bermakna jumlah folikel

matur. Dari kelebihan-kelebihan tersebut, preparat ini dapat digunakan untuk kegagalan

ovulasi setelah penggunaan KS. AI dapat memperbaiki ovulasi sebesar 60-90% dengan

angka kehamilan 9-42%.3


5

Algoritma 3. Protokol Pemberian Letrozole

III. GONADOTROPIN

Untuk tumbuh, menjadi matang dan mengalami ovulasi, folikel membutuhkan

FSH. Ketika tidak terdapat jumlah yang cukup, FSH eksogen dapat diberikan untuk

stimulasi perkembangan folikel. Secara fisiologis, dalam siklus normal, hanya satu

folikel, yang sensitif terhadap kadar FSH, yang akan tumbuh, menjadi dominan dan

mengalami ovulasi. Induksi ovulasi dengan FSH juga sesuai dengan prinsip ini. FSH

diberikan untuk mencapai ambang batas untuk menginisiasi pertumbuhan dan

perkembangan folikel, tetapi pemberian ini melewati ambang batas untuk

mempertahankan pertumbuhan folikel, sehingga lebih dari satu folikel yang akan tumbuh

meskipun biasanya tidak lebih dari tiga. Berbeda pada hiperstimulasi ovarium terkontrol

dimana dosis FSH lebih besar untuk memproduksi lebih banyak folikel dan oosit untuk

fertilisasi in vitro.4, 8

Sediaan yang saat ini sering digunakan adalah human menopausal gonadotropin

(hMG), FSH-urine (u-FSH) dan FSH-rekombinan (r-FSH). Terdapat pula sediaan LH-

rekombinan (r-LH), human chorionic gonadotropin-urine (u-hCG) dan human chorionic

gonadotropin-rekombinan (r-hCG). Sediaan hMG mengandung 75 IU LH dan 75 IU

FSH.8Perbedaan sediaan hMG dan FSH adalah kadar LH yang tinggi pada hMG. Tetapi

kadar LH pada hMG tidak memberikan efek yang mengganggu bila dibandingkan

dengan r-FSH dalam induksi ovulasi pasien dengan kadar LH tinggi (misalnya pada

PCOS) ataupun yang lainnya. Kenyataannya pemberian hMG maupun FSH menurunkan

konsentrasi LH.4

Protokol dosistunggal

Letrozole 20 mgH 3

Protokol jangkapendek

Letrozole 2.5-7.5 mg/hariH 3 selama 5 hari

Protokol jangkapanjang

Letrozole 2.5-7.5 mg/hariH3 selama 10 har


6

A. FSH

Penentuan dosis awal FSH tergantung pada beberapa hal, antara lain usia wanita

dan respon ovarium sebelumnya. Secara umum untuk siklus pertama dibutuhkan dosis

FSH 75-150 IU. Dengan bertambahnya usia, dosis sebaiknya dinaikkan.9 Berdasarkan

panduanBournhall Clinicdi Inggris, pada usia < 35 tahun, dosis FSH mulai pada 150 IUper hari; usia 35-39 tahun, dosis mulai 225 IU per hari; usia > 40 tahun, dosis dimulai

300 IU per hari.8 Hal ini masih kontroversial. Penelitian oleh Cantineau dan Cohlen

menyimpulkan bahwa protokol dosis rendah lebih disarankan karena angka kehamilan

yang mereka temukan tidak berbeda dengan regimen dosis tinggi, yang malah

meningkatkan efek samping kehamilan multipel dan sindroma ovarium hiperstimulasi.10

Ada beberapa cara pemberian FSH, sebagai berikut.

1. Step-up protocol

Step-up protocoldigunakan untuk menentukan ambang dosis pertumbuhan danmaturasi folikel. Protokol dilakukan sebagai berikut:8

Pemberian FSH dimulai dengan dosis 75 IU per hari pada hari pertama atau

kedua siklus haid.

Jika tidak ditemukan pertumbuhan folikel setelah terapi 14 hari, maka dosis

FSH dinaikkan bertahap (37,5 IU atau kurang) selama 7 hari.

Dosis dapat dinaikkan lagi jika tidak berespon.

2. Step-down protocol

Step-down protocol digunakan untuk mencapai ambang FSH secara cepat untukmerangsang perkembangan folikel. Protokol dilakukan sebagai berikut:8

Pemberian FSH dimulai dengan dosis 150 IU/ hari

Dosis dilanjutkan sampai folikel dominan ( 10 mm)

Dosis diturunkan menjadi 75 IU/ hari tiga hari kemudian dan terus

dipertahankan sampai diberikan hCG untuk maturasi oosit dan induksi ovulasi

Jika respon ovarium tidak terlihat setelah 3-5 hari, dosis FSH dapat dinaikkan

37,5 IU per hari.

3.

Chronic low-dose regimen

Metode pemberian FSH secara chronic low-dose regimen diperkenalkan oleh

Franks dan kawan-kawan dengan tujuan untuk mencegah hiperstimulasi folikel dan

perkembangan folikel multipel, dan untuk mencegah komplikasi berupa sindrom

hiperstimulasi ovarium dan kehamilan ganda. Secara singkat, regimen diberikan mulai

dosis rendah selama 14 hari dan dinaikkan bertingkat bila perlu, pada interval tidak

kurang dari 7 hari, hingga terdapat perkembangan folikel. Setelah perkembangan folikel

berjalan, dosis dilanjutkan hingga saatnya pemberian hCG. Folikel dominan tunggal

dapat diperoleh pada 70% siklus.4


7

Algoritma 4.Step up protocol danstep down protocolFSH

4. Protokol pada IIU/ FIV

Tujuan stimulasi menggunakan injeksi FSH pada IIU adalah untuk mendapatkan

2-4 folikel matang dengan diameter 17 mm atau lebih. Jika didapatkan lebih dari 5

folikel dominan, sebaiknya prosedur IIU ditunda atau diubah ke fertilisasi in vitro

(FIV).9

Injeksi FSH dimulai dengan 75 IU/hari selama 5 hari.

Bila pada hari ke 8 ditemukan folikel > 12 mm, lanjutkan FSH dengan dosis

tetap, bila folikel < 12 mm, naikkan dosis FSH menjadi 150 IU selama 2 hari.

Bila pada hari ke 10 ditemukan folikel > 15 mm, pertahankan dosis FSH. Bila

folikel < 15 mm, naikkan dosis FSH 225 IU/hari. Injeksi hCG dilakukan sesuai prosedurnya.

B. hCG

Chorionic gonadotropindigunakan untuk memulai stadium akhir maturasi folikel

dan progresi oosit immatur pada profase I melalui maturasi meiosis mencapai metafase

II. Sekitar 36 jam waktu yang dibutuhkan untuk proses meiosis lengkap dan bila tidak

dilakukan aspirasi folikel, ovulasi akan terjadi sekitar 4 jam kemudian.11

Regimen hCG yang dipasarkan dalam vial 5000 IU atau 10000 IU. Injeksi hCG

rekombinan (r-hCG) mengandung 250 g, yang ekuivalen dengan 5000-6000 IU hCG.11

Step up protocol

FSH 75 IU/hariH 1 atau 2

selama 14 hari

Folikel (-)naik dosis 37,5 IU

selama 7 hariFolikel (+)

Protokol hCG

Step down protocol

FSH 150 IU/hari

Folikel dominan (+)Turunkan dosis 75

IU3 hari kemudian

Protokol hCG

Folikel dominan (-)

Step up protocol


8

Injeksi hCG diberikan 1000 IU atau Ovidrel (r-hCG) 250 g secara subkutan bila

diameter folikel mencapai 17-18 mm dan tebal endometrium mencapai 9 mm.9Penulis

lain memberikan hCG 5000 IU secara intramuskular bila terdapat setidaknya tiga folikel

dengan diameter 17-20 mm dan serum E2 >1800 pmol/L.12

Algoritma 5.Protokol Gonadotropin pada IIU/FIV

C. hMG

Human Menopausal Gonadotropinmengandung jumlah FSH dan LH yang sama.

FSH dan LH dalam hMG diekstrak dan dimurnikan dari urin wanita postmenopause

dengan kadar hormon yang tinggi. hMG diberikan melalui injeksi, dan secara langsung

menstimulasi ovarium untuk menginduksi perkembangan dan ovulasi satu atau lebih

folikel. Dengan penggunaan hMG, wanita anovulasi tanpa masalah fertilitas yang lain

memiliki angka kehamilan yang hampir sama dengan wanita ovulasi spontan dengan usia

yang sama. Gonadotropin diberikan pada hari ke 2 atau 3 siklus menstruasi dengan dosis75-150 IU/hari diberikan 7-12 hari. Tujuan terapi adalah mencapai satu atau lebih folikel

matang dan dengan kadar estrogen yang sesuai, sehingga ovulasi dapat dipicu dengan

injeksi hCG.13

IV. GnRH

Pada keadaan anovulasi yang disebabkan karena hipogonadisme-

hipogonadotropin, dapat diberikan GnRH pulsatil sebagai ganti fungsi hipothalamus.

GnRH pulsatil diberikan melalui pompa infus yang diatur dengan dosis 15-20 gsubkutan atau 5-10 g intravena setiap 60-90 menit. Terapi pada keadaan ini

H1 atau 2

FSH 75 IU/hari selama 5 hari

H 8

folikel > 12 mm: dosis FSH tetap

folikel < 12 mm: dosis FSH 150 IU selama 2 hari

H 10

folikel > 15 mm: dosis FSH tetap

folikel < 15 mm: naikkan dosis FSH 225 IU/hari

Protokol hCG

hCG 5000-10000 IUbila folikel 17-20 mm


9

memberikan angka kehamilan hingga 80%. Setelah terjadi ovulasi, pompa dapat

dilanjutkan hingga fase luteal atau dihentikan dan pendukung fase luteal harus diberikan

hingga terjadi kehamilan atau menstruasi.4

A. GnRH Agonis

Pada stimulasi ovarium, seringkali peningkatan konsentrasi estradiol mengaktifkan efek

feedbackpositif pada hipofisis anterior yang menginduksi lonjakan LH sebelum terdapat

folikel yang matang.4 Dengan alasan tersebut, pada program FIV, stimulasi ovarium

seringkali diberikan bersama GnRH agonis (GnRHa) untuk menekan sekresi

gonadotropin endogen, yaitu mencegah lonjakan LH dini. GnRHa diberikan secara terus-

menerus, tanpa pulsasi, sehingga pada 7-10 hari akan diperoleh peningkatan sekresi

gonadotropin (flare up) yang kemudian diikuti dengan penekanan.8 GnRHa dapat

diberikan setiap hari secara subkutan, intranasal, atau depot intramuskular.4 Contoh

sediaan GnRHa adalah Leuprolide 1mg SC, Buserelin 600 mg SC, atau Nafarelin acetate

(Synarel), 400 mg nasal spray.12 Menurut penelitian Albuquerque dkk, tidak terdapat

perbedaan antara GnRH depot dan harian dilihat dari angka kehamilannya. Tetapi,penggunaan depot GnRH berhubungan dengan peningkatan dosis gonadotropin dan

waktu yang lebih lama untuk stimulasi ovarium. Dalam pengertian ekonomi, GnRH

depot akan meningkatkan biaya keseluruhan FIV.14

Terdapat pula berbagai cara pemberian GnRH, yang umumnya digunakan adalah

protokol panjang fase luteal dan protokol pendek.4

1. Protokol panjang fase luteal

Pada protokol ini, GnRHa diberikan mulai hari ke 21 siklus menstruasi sebelum

memulai terapi dan dilanjutkan pada dosis tetap hingga hari pemberian hCG.

GnRHa diberikan pararel dengan gonadotropin setelah 2 minggu terapi GnRHaatau bila terdapat down regulation hipofisis yang diketahui dengan kadar

estradiol yang rendah (< 70 pg/ml).

2. Protokol panjang fase folikular

Pada protokol ini, GnRHa dimulai pada hari pertama siklus berikutnya. Beberapa

pusat FIV menurunkan dosis GnRHa setelah dimulainya stimulasi gonadotropin,

daripada memberikan dosis tetap untuk menurunkan dosis gonadotropinnya.

3. Protokol pendek / fl are-up protocol

Protokol ini menggunakan efek pelepasan FSH dari GnRHa untuk melakukanfollicular recruitment selama menstruasi sebelum supresi dimulai. GnRHa

diberikan dari hari ke 2 siklus hingga hari pemberian hCG pada dosis tetap dan

gonadotropin dimulai pada siklus hari ke 3. Protokol ini terutama digunakan pada

pasien usia tua atau pada pasien dengan respon yang tidak bagus.

4. Protokol sangat pendek

Protokol ini digunakan pada pasien dengan respon yang tidak bagus, dimana

GnRHa diberikan hanya pada 3 hari pertama siklus dan distop, dan gonadotropin

dimulai pada siklus hari ke 3.


10

Secara keseluruhan, protokol panjang yang dimulai pada pertengahan fase luteal

terbukti lebih efektif dibandingkan dengan protokol lainnya dalam hal angka kehamilan.4

B. GnRH Antagonis

GnRH antagonis bekerja langsung menekan sekresi gonadotropin, tidak adaflare

up,durasi kerja yang lebih pendek dari GnRHa. Karenanya, GnRH antagonis diberikan

hanya pada saat ada lonjakan LH endogen mengancam.8Tetapi berdasarkan penelitian

Al-Inany dkk, protokol GnRH antagonis yang pendek dan sederhana memberikan hasil

klinis yang lebih baik dengan penurunan bermakna insidensi sindrome ovarium

hiperstimulasi berat dan jumlah gonadotropin, meskipun dengan angka kehamilan yang

lebih rendah daripada protoko panjang GnRHa.15

Sediaan yang digunakan saat ini adalah cetrorelix dan ganirelix. Terdapat duamacam protokol pemberian GnRH antagonis, yaitu sebagai berikut:8

1. Dosis Tunggal (Single dose)

Pada protokol ini, Cetrorelix diberikan 3 mg subkutan pada hari ke 8 siklus haid

dengan sekali pemberian.

2. Dosis Ganda (Multiple dose)

Pada protokol ini, Cetrorelix diberikan 0,25 mg subkutan per hari mulai hari ke 7

hingga hari ke 12 siklus haid.

Terdapat pula protokol pemberian GnRH antagonis berdasarkan waktu

pemberiannya. PadaFixed day protocol, GnRH antagonis diberikan umumnya pada hari

ke 6-8 stimulasi gonadotropin. Pada Flexible protocol, GnRH antagonis diberikan bila

terdapat folikel dominan yang mencapai diameter 14 mm. Injeksi berulang dapat

diberikan bila kriteria pemberian hCG tidak tercapai dalam 72-96 jam setelah injeksi

awal.4

VI. OBAT PADA KEADAAN TERTENTU

A. Dopamin Agonis untuk Hiperprolaktinemia

Beberapa wanita mengalami ovulasi yang tidak teratur karena kelenjar hipofisis

mensekresi hormon prolaktin yang terlalu banyak. Peningkatan kadar prolaktin darah

menghambat pelepasan FSH dan LH, dan dengan demikian menghentikan ovulasi.13

Sediaan yang umum digunakan adalah Bromokriptin. Homburg memberikan

setengah tablet (1,25 mg) sebelum tidur, disertai makanan kecil, selama 10 hari pertama

terapi. Hal ini dimaksudkan untuk mengurangi efek samping mual muntah. Setelah dosis

permulaan tersebut, dapat diberikan regimen 2,5 mg (1 tablet) setiap malam. Dosis ini

dapat dititrasi hingga dosis maksimum sampai 20 mg/hari (tetapi dosis ini jarang


11

diperlukan untuk ovulasi).4ASRM memberikan dosis 1 sampai 4 tablet per hari sampai

kadar prolaktin normal.13 Dosis yang memberikan respon positif diteruskan sampai

terjadi kehamilan. Bila kehamilan tidak terjadi setelah ovulasi dan menstruasi teratur,

dapat diberikan tambahan klomifen sitrat4atau gonadotropin.13

B. Metformin untuk Hiperinsulinemia

Metformin merupakan golongan Insulin-sensitizing Agents yang paling sering

digunakan. Metformin mengaktifkan transport glukosa ke dalam sel hati dan hepar,

sehingga menurunkan resistensi insulin perifer dan menurunkan level glukosa serum.

Metformin tidak menstimulasi pelepasan insulin dan jika diberikan sendiri tidak

menyebabkan hipoglikemia.16

Metformin menyebabkan penurunan kadar insulin dalam sirkulasi sehingga

secara tidak langsung menurunkan kadar androgen ovarium. Metformin juga

memberikan efek langsung ke sel teka dalam menurunkan produksi androgen. Metformindapat diberikan sebagai terapi tunggal maupun kombinasi dengan preparat lain.17

1. Terapi Tunggal

Dosis metformin untuk induksi ovulasi adalah 1500-2250 mg/hari4(500 mg tiga

kali sehari)5pada wanita dengan PCOS. Siklus menstruasi yang teratur disertai

ovulasi dapat terjadi pada 78-96% pasien. Pada penelitian oleh Flemming, dkk

dilaporkan peningkatan bermakna frekuensi ovulasi dengan metformin pada dosis

850 mg 2 kali sehari dibandingkan dengan plasebo pada 92 wanita PCOS.4Untuk

mencegah efek samping, dosis dinaikkan bertahap mulai 500 mg sampai

maksimal.17

2. Terapi Kombinasi Metformin dan KS

Ibanez, dkk mengadakan penelitian terhadap 46 wanita PCOS yang tidak

mengalami ovulasi dengan metformin atau plasebo selama 35 hari. KS diberikan

50 mg selama 5 hari sambil melanjutkan pemberian metformin atau plasebonya.

Sembilan belas dari 21 wanita kelompok metformin mengalami ovulasi

dibandingkan dengan 2 dari 25 wanita kelompok plasebo.4

3. Terapi Kombinasi Metformin dan FSH dosis rendah

Pada wanita PCOS yang resisten terhadap KS diberikan FSH dengan atau tanpa

terapi metformin 1 bulan sebelumnya, mereka yang mendapatkan metformin

secara bermakna mempunyai folikel dominan yang lebih sedikit, memproduksi

lebih sedikit estradiol dan lebih sedikit siklus yang dibatalkan karena

pertumbuhan folikel yang berlebihan. Penurunan konsentrasi insulin yang

diinduksi metformin ini tampaknya mengakbatkan pertumbuhan folikel yang

lebih teratur sebagai respon terhadap gonadotropin eksogen untuk induksi

ovulasi.4


12

Algoritma 6. Protokol Metformin

Metformin 500 mg 3x1 atau Metformin 850 mg 2x1Terapi

tunggal

Metformin 500 mg 3x1/hari atau Metformin 850 mg 2x1/hari

KS 50 mg/hari selama 5 hari mulai H 2, 3, 4 atau 5(Algoritma KS)

Terapi

kombinasi

KS

Metformin 500 mg 3x1/hari atau Metformin 850 mg 2x1/hari

FSH 75 IU selama 14 hari mulai H 1 atau 2(Algoritma FSH)

Terapi

kombinasi

FSH


13

Algoritma 7.Stimulasi ovulasi

Stimulasi Ovulasi

Kelainan penyerta (-)

KS 50 mg/hariselama 5 hari

Terapi mulai H 2, 3, 4, atau 5.

Ovulasi (-)

Naikkan dosis 50 mg/sikluspemberian 5 harimaksimal 6 siklus


Stopganti regimen

Ovulasi (+)

Lanjutkan KSmaksimal 6 siklus

FSH 75 IUselama 14 hari

Folikel (-)naik dosis 37,5 IU

selama 7 hariFolikel (+)


PCOSMetformin 3x500 mg/hari

atau 2 x 850 mg/hari

Ovulasi (-):Protokol Metformin

kombinasi KS/ FSH atau IIU

HiperprolaktinBromokriprin 2,5 mg 1-4x/hari

sampai prolaktin normal

Ovulasi (-):Protokol KS/ FSH atau IIU


DAFTAR PUSTAKA

1. Havelock JC, Bradshaw KD. Ovulation Induction. In: Lewis V, editor. Reproductive

Endocrinology and Infertility. US: Landes Bioscience; 2007.2. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology & Infertility. 7 ed. US:

Lippincott Williams & Wilkins; 2005.

3. Hestiantoro A. Antiestrogen. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors. Aplikasi Klinis

Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovarium. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p. 37-48.

4. Homburg R. Ovulation induction and controlled ovarian stimulation: A Practical

Guide. United Kingdom: Taylor & Francis; 2005.

5. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of

clomiphene citrate in women. In: Fertility and sterility. Birmingham; 2006. p. S187-

93.

6. Brown J, Farquhar C, Beck J, Boothroyd C, Hughes E. Clomiphene and anti-

oestrogens for ovulation induction in PCOS. Cochrane Database of SystematicReviews 2009(4).

7. Badawy A, Mosbah A, Tharwat A, Eid M. Extended letrozole therapy for ovulation

induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel

protocol. Fertil Steril 2009 Jul;92(1):236-9.

8. Permadi W. Gonadotropin. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors. Aplikasi Klinis

Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovarium. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p. 49-63.

9. Hendarto H. Inseminasi Intra Uteri. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors. Aplikasi

Klinis Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovulasi. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p. 95-107.

10. Cantineau AEP, Cohlen B. Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens,

gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine

insemination (IUI) in women with subfertility. Cochrane Database of SystematicReviews 2007(2).

11. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.

Gonadotropin preparations: past, present and future perspectives. Fertil Steril

2008;90(3):S13-20.

12. Healy DL, Breheny S, MacLachlan V, Baker G. Basics of Ovarian Stimulation. In:

Gardner DK, editor. In Vitro Fertilization A Practical Approach. US: Informa; 2007.

13. Medications for inducing ovulation: A guide for patients: American Society for

reproductive Medicine; 2006.

14. Albuquerque LE, Saconato H, Maciel MCR. Depot versus daily administration of

gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in

assisted reproduction cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005(1).

15. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone

antagonists for assisted conception. Cochrane Database of Systematic Reviews

2006(3).

16. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of

insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril

2008;90(3):S69-73.

17. Abdullah N. Insulin-Sensitizing Agents. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors.

Aplikasi Klinis Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovulasi. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p.

65-76.

Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah

Documents

Transcript of Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah