KARSINOMA OVARIUM I. PENDAHULUAN Kanker ovarium merupakan penyebab kematian utama pada kasus keganasan ginekologi, dan sehingga tahun 2007 kanker ovarium merupakan kanker kelima tersering yang menyebabkan kematian wanita di Amerika Serikat setelah kanker paru-paru, kolorektal, payudara, dan pankreas. Pada umumnya kanker ovarium ditemukan pada stadium lanjut. Tumor membesar dan menyebar ke organ sekitarnya tanpa keluhan. Itulah sebabnya tumor ini dikenal sebagai penyakit yang tumbuh diam-diam namun mematikan (silent killer). 1,2,3,4 Walaupun perjalanan penyakitnya agresif namun dapat diobati dengan penatalaksanaan yang tepat. Dan walaupun pembedahan memegang peran penting dalam mendiagnosis dan sebagai penatalaksanaan awal, reseksi komplit organ reproduksi jarang diperlukan pada wanita wanita yang ingin mempertahankan fungsi reproduksinya. Namun begitu peran surgical staging dan operasi sitoreduksi tumor tidak dapat diabaikan. Informasi yang didapat dari patologi-pembedahan dapat membantu klinisi dalam penatalaksanaan terapi adjuvan.1,3 II. EPIDEMIOLOGI Karsinoma ovarium mempunyai mortalitas yang paling tinggi pada wanita di usia produktif berbanding kanker lain. Insiden di Amerika Serikat adalah 6-7/100,000, dan kebanyakan negara, kelansungan hidup selama 5 tahun secara keseluruhan adalah sebanyak 30%. Kecenderungan terjadi karsinoma ovarium meningkat seiring usia dengan usia rata-rata pada saat diagnosis adalah 63 tahun. Terdapat variasi geografis bagi karsinoma ovarium yang mana sering terjadi di Eropa utara dan di Amerika Serikat dan lebih jarang di Afrika dan Jepang.2,3,4,5,6,7

1

III.

PATOFISIOLOGI Penyebab karsinoma ovarium secara tepat belum diketahui. Terdapat teori

chronic uninterrupted ovulation

yang berhubungan resiko terjadinya karsinoma

ovarium. Karsinoma ovarium terbentuk hasil dari transformasi maligna jaringan ovarium akibat chronic uninterrupted ovulation. Ovulasi mengganggu epitelial dari ovarium dan mengaktifkan cellular repair mechanism. Ketika proses ovulasi berulang untuk waktu yang lama tanpa interupsi, mekanisme ini memberi peluang untuk somatic gene deletions serta terjadi mutasi selama proses perbaikan sel. Sehingga nuliparitas, menarke awal dan menopause lambat merupakan faktor yang meningkat resiko terhadap karsinoma ovarium.1,8,9 Oleh karena itu, faktor yang berhubungan incessant ovulation atau terjadi supresi ovulasi secara berterusan, dapat mengurangkan aktivasi dari mekanisme perbaikan sel epitelial. Maka, menurunkan peluang untuk terjadi deletasi gen dan mutasi. Sehingga penggunaan oral kontrasepsi, pemberian air susu ibu, multiparitas dan chronic anovulation mengurangkan resiko terhadap karsinoma ovarium dengan menginterupsi atau mengsupresi terjadinya ovulasi.1,8,9,10 IV. a. FAKTOR RESIKO Nuliparitas Nuliparitas berhubungan dengan ovulasi yang berulang dalam jangka waktu lama dan wanita nulipara mempunyai resiko dua kali lipat mendapat karsinoma ovarium. Namun, pada wanita yang mendapatkan terapi untuk infertilitas dengan kelahiran hidup tidak meningkatkan resiko terhadap karsinoma ovarium. Pada umumnya, resiko berkurang pada setiap kelahiran hidup dan mendatar pada wanita dengan paritas lima kali. Kehamilan pula mempunyai efek proteksi terhadap sel ovarium premaligna.7,8 b. Menarke awal dan menopause lambat Menarke awal dan menopause lambat juga dikaitkan dengan peningkatan resiko terhadap karsinoma ovarium. Sebaliknya, menyusui memiliki efek protektif

2

yaitu dengan memperpanjang waktu amenore. Penggunaan kontrasepsi oral kombinasi selama lima tahun atau lebih mengurangi resiko terhadap karsinoma ovarium sebesar 50 persen, yang mana durasi perlindungan berlansung hingga 25 tahun setelah penggunaan terakhir.3,6,8,10 c. Ras

Wanita kulit putih memiliki insiden tertinggi pada kasus karsinoma ovarium antara semua kelompok ras dan etnik. Dibandingkan dengan perempuan kulit hitam dan Hispanik, resiko ini meningkat sebesar 30 hingga 40 persen. Meskipun alasan yang tepat tidak diketahui, perbedaan ras dalam paritas dan tingkat operasi ginekologi dapat menjelaskan beberapa perbedaan.7 d. Ligasi Tuba dan histerektomi

Ligasi tuba dan histerektomi telah dikaitkan dengan 67% dan 30% pengurangan berkembangnya karsinoma ovarium. Ini karena tindakan ini menggangu suplai darah ovarium dan/atau menurunkan migrasi karsinogen dari saluran genitalia bawah sampai ke ovarium.9,10 Sebarang bentuk prosedur ginekologi yang menghalangi iritasi dari mencapai ovarium melewati saluran genitalia menimbulkan efek perlindungan yang sama. Oleh karena itu, wanita yang secara teratur menggunakan bedak perineum memiliki resiko tinggi walaupun masih diragukan.3,7,8,10 e. Riwayat keluarga

Riwayat keluarga dengan karsinoma ovarium dalam tingkat pertama, yaitu seorang ibu, anak, atau saudara, mempunyai tiga kali lipat resiko seumur hidup menderita karsinoma ovarium. Resiko lebih meningkat dengan dua atau lebih kerabat tingkat pertama yang menderita. Idetifikasi pasien beresiko tinggi dengan anggota keluarga menderita kanker ovarium, payudara, atau kolon saat ini adalah strategi pencegahan terbaik. Kurang dari 10% kasus merupakan karsinoma ovarium herediter. HBOC (hereditary breast ovarian cancer) merupakan kelainan herediter yang paling banyak ditemukan dan merupakan 85-90% karsinoma ovarium herediter. Sebagian besar

3

tumor berhubungan dengan mutasi lokus BRCA 1. Gen lain yang berperan dalam kerentanan tehadap kanker ovarium dan payudara adalah BRCA2. Wanita dengan mutasi gen BRCA1 dan riwayat keluarga dengan kanker mempunyai resiko sebesar 90% untuk mendapat kanker payudara dan 65% untuk mendapat karsinoma ovarium.6,7,9 f. Geografis Wanita yang tinggal di Amerika Utara, Eropa Utara, atau negara perindustrian Barat misalnya, Israel, memiliki resiko lebih tinggi menderita karsinoma ovarium. Secara global, kejadian sangat bervariasi, namun negara-negara berkembang dan Jepang memiliki tingkat terendah. Kebiasaan makanan di setiap daerah mungkin mempengaruhi, misalnya, konsumsi makanan rendah lemak namun tinggi serat, karoten dan vitamin tampak protektif terhadap karsinoma ovarium.3,7 g. Umur Pertambahan usia berhubungan lansung dengan peningkatan resiko terhadap karsinoma ovarium, khususnya diatas 50 tahun. Penelitian menunjukkan pasien berusia 65 tahun ke atas didiagnosa pada stadium lanjut. Prognosis dan kelansungan hidup juga lebih jelek dibanding pasien berusia kurang 65 tahun.2,4,8 Tabel 1: Faktor-faktor Resiko Karsinoma Ovarium Epitelial10 Meningkatkan Umur Diet Riwayat keluarga Infertilitas Nuliparitas Obat ovulasi Menurunkan Menyusui Kontrasepsi oral Kehamilan Ligasi tuba dan histerektomi

4

V. a.

DIAGNOSIS Gejala Klinis Karsinoma ovarium umumnya digambarkan sebagai silent killer tanpa gejala-

gejala ovarium yang khas, lebih dari 70% penderita kanker ovarium ditemukan pada stadium lanjut. Mayoritas penderita kanker ovarium tipe epitelial tidak menunjukkan gejala sampai periode waktu tertentu. Pada stadium awal kanker ovarium ini muncul dengan gejala-gejala tidak khas. Bila penderita dalam usia perimenopause, keluhan adalah haid yang tidak teratur. Bila massa tumor telah menekan kandung kemih atau rektum, keluhan sering berkemih dan konstipasi akan muncul. Kadang-kadang gejala seperti distensi perut sebelah bawah, rasa tertekan, dan nyeri dapat pula ditemukan.6,7,9,10 Pada stadium lanjut ini gejala-gejala yang ditemukan umumnya berkaitan dengan adanya asites, metastasis ke omentum, atau metastasis ke usus.6,7,10 b. Pemeriksaan Fisis Tanda paling penting adanya kanker ovarium adalah ditemukannya massa tumor di pelvis. Bila tumor tersebut padat, bentuknya irregular dan terfiksir ke dinding panggul, keganasan perlu dicurigai. Bila di bagian atas abdomen ditemukan juga massa dan disertai asites, keganasan hampir dapat dipastikan. Cairan asites ini diyakini hasil dari peningkatan produksi cairan karcinomatous atau penurunan clearance oleh obstrusi saluran limfatik. Pada stadium lanjut, pemeriksaan abdomen bagian4

atas

biasanya

menunjukkan massa menandakan penggumpalan di omentum.

Auskultasi dada juga penting karena pasien dengan efusi pleura ganas mungkin tidak ada gejala yang jelas. Selain itu, palpasi pada kelenjar limfe perifer harus dilakukan untuk memastikan ada atau tidak metastasis.6,7,10

5

Gambar 1 : Distensi abdomen dari massa1

c.

Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan darah rutin lengkap dan metabolik menunjukkan beberapa fitur

khas. Sebagai contoh, 20 hingga 25 persen pasien hadir dengan thrombositosis (jumlah platelet >400x109/L. Hal ini diyakini karena sel-sel karsinoma ovarium melepaskan sitokon yang meningkatkan tingkat produksi trombosit. Selain itu, hiponatremia, biasanya berkisar antara 125 dan 130 mEq/L.3,6,10 Pemeriksaan serum CA-125 adalah biomaker untuk karsinoma ovarium. CA125 adalah glikoprotein yang tidak diproduksi oleh epitelial ovarium normal tetapi dapat diproduksi oleh tumor ovarium jinak dan ganas. Tumor maker ini disentesis dalam sel epitelial ovarium yang terkena dan sering disekresikan ke dalam kista. Namun secara hipotesis, jaringan arsitektur abnormal berhubungan dengan karsinoma dapat memungkinkan pelepasan antigen ini ke dalam sirkulasi pembuluh darah. Kadar >35U/mL adalah abnormal. Hampir 50% pada karsinoma ovarium stadium awal dan >85% pada stadium lanjut ditemukan peningkatan kadar CA-125 3,6,10 Dalam 90% wanita dengan karsinoma nonmusinous, kadar CA-125 tinggi. Namun preoparatif, tidak boleh digunakan sendiri dalam penanganan massa adneksa. Setengah dari karsinoma ovarium stadium I memiliki kadar CA-125 normal (negatif palsu). Sebaliknya, nilai tinggi (positif palsu) dapat dikaitkan dengan penyakit radang panggul, endometriosis, leiomyoma, kehamilan dan bahkan mentruasi.2.3

6

Pada wanita pascamenopause dengan massa pelvis, pengukuran CA-125 dapat membantu dalam memprediksi kemungkinan adanya keganasan. Pada tumor musinous, serum maker tumor, Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9) dan Carcinoembryonic Antigen (CEA) indikator yang lebih baik dibandingkan CA-125.8 Gambar 2: Penyebab Peningkatan Kadar CA-12511

d.

Sonografi Untuk membedakan tumor jinak dan karsinoma ovarium tahap awal, sonografi

transvaginal adalah pemeriksaan yang paling bermanfaat. Tumor ganas adalah bilateral, multiloculated, padat atau echogenik, besar (>5 cm), dan memiliki septa tebal dengan daerah nodularitas. Fitur lain termasuk proyeksi papiler atau neovaskularisasi pada pemeriksaan Doppler. Meskipun beberapa presumtif model telah dijelaskan dalam upaya untuk membedakan massa jinak dari karsinoma ovarium preoperatif, tidak ada dilaksanakan secara universal.8,10

7

Pada pasien dengan stadium lanjut, sonografi kurang membantu karena sangat sulit untuk membedakan massa yang besar yang mencakupi uterus, adneksa dan struktur sekitarnya. Asites, jika ada akan mudah terdeteksi.3,4,10 e. Radiografi Pada setiap pasien dicurigai karsinoma ovarium harus di roentgen dada untuk mendeteksi efusi pleura atau metastasis ke paru.8 f. CT Scan Keuntungan utama CT scan dalam menentukan penatalaksanaan wanita dengan karsinoma ovarium stadium lanjut. Preoperatif, dapat mendeteksi metastasis ke hepar, retroperitoneum, omentum atau di tempat lain di abdomen dan ini dapat memberi panduan bagi operasi sitoreduksi. Namun, CT scan tidak terlalu dapat diandalkan dalam mendeteksi penyakit intraperitoneal dengan diameter lebih kecil dari 1 sampai 2 cm. Akibatnya, hampir selalu lokasi tumor tidak terdeteksi oleh CT scan diidentifikasi intraoperatif. Selain itu, keakuratan CT scan sangat minim dalam membedakan massa ovarium jinak dan ganas. Dalam hal ini, transvaginal sonografi lebih bermanfaat.7,8 Gambar 3: Deposit solid di omentum11

g.

Paracentesis Pasien dengan massa pelvis dan asites dapat dianggap untuk mengidap

karsinoma ovarium sampai terbukti sebaliknya. Jadi beberapa pasien dilakukan

8

paracentesis diagnostik untuk panduan pengobatan. Selain itu, prosedur ini biasanya dihindari karena hasil sitologi yang nonspesifik. Namun, paracentesis diindikasikan pada pasien dengan asites dan tidak adanya massa pelvis.1 VI. KLASIFIKASI TUMOR OVARIUM Karsinoma ovarium merupakan 60% neoplasma ovarium dan merupakan 8090% keganasan ovarium. Neoplasma ovarium lain berasal dari germ cell atau stromal cell. Tabel 3 : Klasifikasi Tumor Ovarium Menurut WHOSurface epitelial tumours Serosa tumours: benign, borderline and malignant Mucinous tumours: benign, borderline and malignant Endometrioid tumours: benign, borderline and malignant Clear cell tumours: benign, borderline and malignant Transitional cell tumours (Brenner tumours): benign, borderline and malignant Mixed and unclassified tumours Germ cell tumours Teratoma o benign polyphasic o benign monophasic such as struma ovarii o malignant element in a polyphasic teratoma o immature teratoma, in which all elements are malignant Dysgerminoma Yolk sac tumour Choriocarcinoma Gonadoblastoma Sex cord stromal tumours Granulosa cell tumours Thecoma Sertoli-Leydig cell tumours Sex cord tumour with annular tubules Steroid cell tumours other than above Miscellaneous tumours Wilms tumour Lymphoma Small cell tumour with hypercalcaemia

Selain stadium histologi terutama pada tahap awal penyakit, grading merupakan faktor menentukan prognosis yang penting dan penatalaksanaan. Secara umumnya, tumor diklasifikasikan sebagai lesi grade 1(berdiferensiasi baik), grade 2 (berdiferensiasi moderat), dan grade 3(diferensiasi buruk).19

Gambar 4: Klasifikasi Tumor Ovarium7

Karsinoma Ovarium Epitelial Karsinoma ovarium epitelial berasal dari sel-sel mesothelial ovarium dan termasuk beberapa tipe sel: serosa, mucinous, endometrioid, clear cell, transisional sel, dan tidak berdiferensiasi. Tipe epitelial mencakup lebih dari 60% tumor ovarium dan lebih dari 90% dari karsinoma ovarium.2,10 Tabel 4: Frekuensi Menurut Tipe Karsinoma Ovarium Epitelial2 Type Serous Mucinous Endometrioid Clear Cell Brenner All Ovarian Neoplasms (%) 20-50 15-25 5