Tinjauan Pustaka

Holoprosencephaly Sequence, Defek pada Kehamilan

Aurellius

Fakultas Kedokteran Ukrida

Jl. Arjuna Utara no.6 Kebon Jeruk, Jakarta Barat

aurellius.94@gmail.com

Pendahuluan

Manusia ditakdirkan untuk berpasangan serta memiliki keturunan. Setiap pasangan pasti

akan mengharapkan keturunan yang baik dan sempurna. Namun pada kenyataan hidup tidaklah

semudah demikian. Gaya hidup serta lingkungan telah berubah dan dapat menyebabkan hal yang

tidak diinginkan seperti seks bebas tentu akan menyebabkan kehamilan yang tidak diinginkan,

kemudian sang ibu mencoba menggugurkan. Apabila berhasil maka bayi akan gugur, namun

apabila tidak tentu akan menyebabkan kecacatan yang amat parah terhadap bayi. Selain karena

itu diketahui juga gaya hidup mengkonsumsi alcohol, merokok, dan penggunaan obat obatan

narkotika dapat menyebabkan kecacatan pada keturunan. Pengetahuan akan perawatan ibu hamil

sekarang ini memang sudah mulai membaik, Faktor ekonomi tentu menjadi salah satu hambatan

terbesar karena masih tingginya harga kesehatan dengan sulitnya lapangan pekerjaan di dunia ini.

Kasus

Seorang bayi laki-laki usia 20 hari dibawa ke UGD suatu RSU di Jakarta. Bayi tersebut

menunjukan kelainan bawaan ganda, berupa mikrosefali, celah bibir dan langit-langit bilateral,

hypoplasia hidung, agenesis alae nasi, jarak kedua mata yang dekat (hypotelorism), short neck

dengan low hairline, auricular kiri dan kanan abnormal, dan tangan mengalami clenched hands.

Orang tua bayi berusia 23 dan 25 tahun, berasal dari kalangan kurang mampu dengan pekerjaan

yang tidak menentu. Bayi ini merupakan anak pertama dari pasangan tersebut. Oleh dokter yang

memeriksa kemudian mendiagnosis pasien bayi dengan suatu kelainan bawaan yang disebut

Holoprosencephaly Sequence (HPE).

1

Anamnesis

1. Identitas Pasien

a.

b. Nama

c. Tanggal Lahir

d. Usia

e. Jenis Kelamin

f. Alamat

g. Pekerjaan

h. Pendidikan

2. Keluhan Utama

Bayi tersebut menunjukan kelainan bawaan ganda

3. Riwayat Penyakit Sekarang

Mikrosefali, celah bibir dan langit-langit bilateral, hypoplasia hidung, agenesis alae nasi,

jarak kedua mata yang dekat (hypotelorism), short neck dengan low hairline, auricular kiri

dan kanan abnormal, dan tangan mengalami clenched hands.

4. Riwayat Ibu :

Usia ibu, usia kehamilan, penyakit ibu (epilepsi, diabetes melitus, varisela), kontak dengan

obat-obatan tertentu (alkohol, obat anti-epilepsi, kokain, dietilstilbisterol, obat

antikoagulan warfarin), serta radiasi. 1

5. Riwayat Persalinan:

Posisi anak dalam rahim, cara lahir (per-vaginam, SC), status kesehatan neonatus, riwayat

keguguran. 1

6. Riwayat Penyakit Keluarga:

Adanya kelainan bawaan yang sama, kelainan bawaan yang lainnya, kematian bayi yang

tidak bisa diterangkan penyebabnya, serta retardasi mental. 1

Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik dapat didapatkan hasil: mikrosefali, celah bibir dan langit-

langit bilateral, hypoplasia hidung, agenesis alae nasi, jarak kedua mata yang dekat

2

(hypotelorism), short neck dengan low hairline, auricular kiri dan kanan abnormal, dan

clenched hands.

Pemeriksaan Penunjang

Skrining

Trimester pertama

Pemeriksaan darah untuk memperkirakan resiko down syndrome dapat dilakukan rata-rata

pada usia 11-14 minggu kehamilan. Tes ini dapat berupa pengukuran dari placental protein A

(yang diproduksi oleh plasenta) dan beta-human chorionic gonadotropin yang ada pada wanita

hamil .

USG dapat digunakan untuk pengukuran adanya masa cair di sela antara leher janin

(disebut fetal nuchal translucency). Abnormalitas pada USG dapat menaikkan resiko sindro

down.

Trimester kedua

Selama trisemester kedua, marker di darah wanita hamil diukur dan kadang USG

juga dapat mengidentifikasi meningkatnya resiko.

Pemeriksaan marker yang bermakna adalah:

Alpha-fetoprotein: A protein produced by the fetus

Estriol: This hormone's precursors are produced by the fetus

Human chorionic gonadotropin: A hormone produced by the placenta

Inhibin A: A hormone produced by the placenta

Dibeberapa rumah sakit, target dari USG adalah pada trisemester kedua untuk

membantu perkiraan resiko dari kromosom yang abnormal. Target dari USG sendiri adalah

untuk mengetahui kecacatan pada janin yang beresiko mengalami abnormalitas

kromosom.

Kombinasi antara skrining trimester pertama dan kedua akan memberikan hasil

yang lebih akurat.

Procedures

3

Beberapa prosedur bisa digunakan untuk mendeteksi adanya abnormalitas pada

genetik dan kromosom.

1. Ultrasonography

USG adalah hal yang biasa saat hamil. Ini untuk mengetahui resiko dari ibu dan janin. USG dapat:

Mengkonfirmasi umur kehamilan

Lokasi plasenta

Mengindikasi tanda-tanda kehidupan janin

Deterksi kelainan perkembangan organ setelah bulan ke-3 (otak, tulang belakang, jantung,

ginjal, usus, dinding perut dan toraks)

USG kadang digunakan untuk mengetahui abnormalitas di fetus ketika janinnya

memiliki abnormatitas pada pemeriksaan darah atau riwayat keluarga. Bagaimanapun,

hasil yang normal tidak menjamin bayi yang normal karena tidak ada test yang sempurna

keakuratannya. Hasil USG mungkin dapat memberikan kesan abnormalitas pada kromosom

tetapi tidak dapat mengetahui masalahnya. Amniosintesis disarankan untuk beberapa

kasus.

USG dilakukan sebelum chorionic villus sampling dan amnionsintesis dilakukan

untuk menkonfirmasi lama kehamilan, jadi prosedur ini bisa menetapkan waktu selama

kehamilan. Selama prosedur, USG digunakan untuk memonitor janin dan memandu

penempatan instrument.

2. Chorionic Villus Sampling

Pada Chorionic villus sampling, dokter mengambil sampel kecil dari chorionic villi

janin. Prosedur ini digunakan untuk mendiagnosis beberapa penyakit dialami janin,

biasanya dilakukan pada usia antara 10-12 minggu khamilan. Chorionic villus sampling

mungkin lebih digunakan daripada amnionsintesis, apabila sampel dari amnionsintesis

diperlukan, ketika level alphafetoprotein harus diukur terlebih dahulu

Manfaat utama dari chorionic villus sampling adalah hasilnya yang didapat lebih

mudah daripada pada amnionsintesis. Jadi jika tidak ada abnormalitas terdeteksi, maka

kecemasan pasangan dapat sedikit berkurang. Namun apabila pada hasil pemeriksaan

4

terdeteksi abnormalitas lebih cepat pada janinnya maka akan lebih cepat seorang dokter

harus melakukan tindakan.

Sebelum chorionic villus sampling dilakukan, USG digunakan untuk memutuskan apakah

janin dalam keadaan hidup, mengkonfirmasi umur kehamilan, memeriksa abnormalitas, serta

lokasi plasenta.

Sampel chorionic villus bisa diambil dari cervix (transcervical) atau melalui dinding

abdomen (transabdominal). Dengan kedua metode in, USG digunakan untuk memandu

pengambilan sampel.

Setelah chorionic villus sampling dilakukan, sebagian besar wanita dg Rh negative

dan yang tidak memiliki antibody pada Rh factor maka akan diberikan suntikan Rh D

immunoglobulin untuk mencegah terbentuknya antibody pada factor Rh. Wanita dengan

Rh negative mungkin memproduksi antibody jika janinnya Rh positif dan akan mengalami

kontak dg darah ibunya, selama proses chorionic villus sampling. Antibody ini dapat

menyebabkan masalah bagi janin tersebut.

Resiko chorionic villus sampling sebanding dengan amniosintesis, dengan resiko

keguguran. Resiko keguguran adalah 1:500 prosedur.

3. Amniocentesis

Satu dari kebanyakan prosedur untuk mendeteksi abnormalitas sebelum lahir

adalah amniosintesis. Prosedur sering dilakukan pada wanita yang berusia diatas 35 tahun

dimana bayinya memiliki resiko tinggi mengalami sindrom down.

Dalam prosedur ini sampel dari cairan amnion diambil dan dianalisis. Amnisentesis selalu

dilakukan pada usia kehamilan 15 minggu. Pemeriksaan cairan akan memberikan hasil

pemeriksaan terhadap sel yang dilepaskan oleh janin. Sel-sel tersebut akan ditumbuhkan di

laboratorium sehingga kromosomnya dapat di analisis. Hasil pemeriksaan amniosentesis

memungkinkan dokter untuk mengukur level alphaprotein dalam cairan amnion. Hasil

pemeriksaan level alphaprotein lebih dapat dipercaya untuk mendeteksi cacat otak dan syaraf

spinal.

5

Gambar 1. Prosedur amniocentesis

Sumber: www.google.com/images/amniocentesis

Sebelum melakukan prosedur ini, USG digunakan untuk mengevaluasi letak

plasenta.

Beberapa efek samping yang mungkin didapat akibat pemeriksaan

Nyeri

Keluarnya sedikit darah atau cairan amnion dari vagina (sembuh sendiri walau tanpa

pengobatan)

Keguguran (1 banding 500-1000)

Janin tertusuk jarum suntik

4. Percutaneous Umbilical Blood Sampling

Percutaneous umbilical blood sampling digunakan ketika menginginkan analisis

kromosom cepat, biasanya dilakukan pada kehamilan trimester ketiga dengan hasil USG

dideteksi abnormalitas. Kadang-kadang hasil tes didapat dalam 48 jam.

Pertama dokter akan menganestesi area kulit sekitar abdomen. Dipandu dengan

USG dokter memasukkan jarum ke tali pusat melewati dinding abdomen. Sampel dari

darah janin akan di ambil dan dianalisis.

Working Diagnostic

Holoprosencephaly adalah kelainan cacat pada otak bayi, yang kemudian juga

dapat mempengaruhi bentuk wajah (jarak mata yang sempit, kepala dengan ukuran kecil,

celah pada bibir dan langit-langit mulut dan kelainan cacat lahir lainnya).

Holoprosencephaly adalah kelainan yang disebabkan karena gagalnya prosencephalon

6

(forebrain janin) untuk membelah otak menjadi lobus ganda, yang kemudian menghasilkan

otak dengan struktur single lobus dengan kelainan berat pada tulang tengkorak dan bentuk

wajah. Dalam kebanyakan kasus, holoprosencephaly membentuk malformasi yang sangat

parah sehingga menyebabkan bayi meninggal sebelum dilahirkan, namun pada beberapa

kasus pada bayi dengan bentuk otak dan wajah yang normal atau mendekati normal tentu

dapat mengalami kelainan pada mata, hidung, dan bibir atas.

Differential Diagnostic

1. Sindroma patau

Sindroma patau adalah salah satu kelainan paling berat dari kelainan trisomi

autosomal. Kebanyakan bayi penderita akan meninggal dalam waktu 3 hari setelah

dilahirkan. Patau sindroma ini terjadi dikarenakan adanya kelebihan salinan pada

kromosom 13 (medium-length akrosentik koromosom).

Di Amerika, sindroma patau umumnya didapatkan 1 kasus per 8.000-12.000

kelahiran. Ras dan letak geografis tidak menyebabkan perbedaan yang signifikan.5

Etiologi

Etiologi HPE dikarenakan adanya faktor genetika dan lingkungan. Faktor lingkungan

yang termasuk (orang tua diabetes, konsumsi alkohol, terpapar obat-obatan pada saat

kehamilan seperti retinoic acid). HPE termasuk dalam golongan penyakit genetik

autosomal-dominant. Mutasi dari beberapa gen ini menunjukan kelainan serupa yaitu:

(SHH, PTCH1, GLI2, TDGF1, TGIF, FOXH1, ZIC2, SIX3 DISP1) namun hanya sekitar 28% yang

diketahui karena adanya mutasi pada gen-gen tersebut. HPE ringan ditemukan pada

sejumlah (2-4%) pasien dengan diagnosis sindroma Smith-Lemli-Opitz, penyakit ini

diketahui adanya ganguan pada gen DHCR7.

Epidemiologi

Didapatkan prevalensi dengan perbandingan 1 : 8.000 kelahiran dengan tidak

adanya perbedaan yang signifikan terhadap perbedaan geografis. Namun di Amerika

didapatkan laporan bahwa prevalensi meningkat pada suku Hispanic, African-American dan

Pakistan yang diduga karena rendahnya diagnosis prenatal dan tingkat terminasi pada

kelompok ini. Hal ini juga dibuktikan pada negara India dimana masih rendahnya

pengetahuan dan deteksi dini akan kelainan ini menunjukan prevalensi yang lebih tinggi.5

7

Patofisiologi

Fenotype HPE sangatlah beragam, bahkan dalam satu rangkai keluarga (pohon

keluarga). Dalam mutasi gen karier ini, ditemukan 37% menunjukan gejala klinis HPE, 27%

menunjukan perubahan mikro, dan 36% tidak menunjukan gejala klinis bermakna.

Penyebab kelainan variasi genetika ini masih belum diketahui.6

Pencegahan

Dari etiologi yang telah diketahui, maka program antenatal care dan skrining yang baik

harus lebih digalakan di tengah masyarakat. Program antenatal care yang kemudian mencakup

pemeriksaan fisik, darah, tes skrining (STD, bakteriuria), pengobatan terhadap STD, terapi

pencegahan (imunisasi, pemberian zat besi dan folat), serta penyuluhan yang baik.8

Prognosis

Gambar 2. Morfologi wajah pasien dengan Holoprosencephaly sequence

Sumber: Raam, et.al. Holoprosencephaly: a guide to diagnostic and clinical management.

Pada gambar di atas (a-d) dapat dikatakan bahwa pasien a memiliki prognosis paling buruk

sedangkan pasien d mendapat prognosis yang paling baik. Angka harapan hidup bagi pasien d akan

jauh lebih tinggi dibandingkan pasien a. Namun pasien d juga harus tetap memeriksakan

gambaran jantung serta MRI pada otak pasien sehingga prognosis serta angka harapan hidup

dapat lebih ditegaskan.7

Kesimpulan

Seorang bayi laki-laki usia 20 hari dibawa ke UGD suatu RSU di Jakarta. Bayi tersebut

menunjukan kelainan bawaan ganda, berupa mikrosefali, celah bibir dan langit-langit bilateral,

8

hypoplasia hidung, agenesis alae nasi, jarak kedua mata yang dekat (hypotelorism), short neck

dengan low hairline, auricular kiri dan kanan abnormal, dan tangan mengalami clenched hands.

Didiagnosis dengan kelainan Holoprosencephaly sequence. Kelainan ini merupakan kelainan

autosomal dominant yang disebabkan karena factor yang cukup luas (genetika dan lingkungan).

Pada beberapa belahan dunia ditemukan kelainan seperti ini dengan perbandingan 1 : 8.000

kelahiran. Namun saying karena kelainan ini merupakan kelainan morfologi yang cukup parah,

maka angka harapan hidup anak menjadi sangatlah rendah pada anak yang lahir dengan kelainan

morfologi yang cukup parah (HPE), sedangkan pada yang menunjukan normalnya morfologi

haruslah diperiksa lebih lanjut terhadap organ dalam seperti jantung dan MRI otak. Pencegahan

kelainan ini telah dibuktikan dengan adanya program antenatal care yang baik.

Daftar Pustaka

1. Indrasanto,E., Effendi.S.H., 2006. Pendekatan diagnosis kelainan bawaan menurut klasifikasi

European Registration of Congenital Anomalies (EUROCAT). Dalam: Buku Ajar Neonatologi.

Edisi Pertama. Jakarta: Badan Penerbit IDAI, 2008, 51-3.

2. Coleta E, Siminel M, Gheonea M. Case report: Holoprosencephaly sequence. Dalam: Rom J

Morphol Embryol; 2011, 52(2). p.725–8.

3. Simpson JL, Elias S. Genetics in obstetrics and gynecology. 3rd ed. US: Saunders; 2003.p.85-8.

4. National Human Genome Research Institute. Learning about holoprosencephaly. Diunduh dari:

https://www.genome.gov/12512735. Update terakhir pada tanggal: 3 Januari 2012.

5. Best RG. Patau syndrome. Editor: Rohena LO. Medscape: http://emedicine.medscape.com

/article/947706-overview. p. 1

6. Geng X, Oliver G. Pathogenesis of holoprosencephaly. USA: JCI. vol 119. no.6; 2009. p. 1403-4

7. Raam, et.al. Holoprosencephaly: a guide to diagnostic and clinical management. USA: National

Institue of Health. Dalam: Indian Pediatr; 2011, 48(6): 457-66.

8. Lincetto O, Mothebesoane-Anoh S, Gomez P, Munjanja S. Antenatal care. Dalam: WHO.

Opportunities for African’s newborns; 2010. p. 55

9