MANAJEMEN FARMAKOLOGIS PADA PASIEN ANAK DENGAN SEPSIS

AbstraksiDengan angka kematian total mencapai 4,2%, sepsis adalah penyebab tersering kematian anak di seluruh dunia. Surviving Sepsis Campaign menggarisbawahi mengenai resusitasi volume secara cepat dengan kristaloid dan pemberian antibiotik spektrum luas secara tepat sebagai hal utama dalam penanganan sepsis. Antibiotik awal haruslah cukup luas untuk mengcover bakteri patogen tersering yang menyebabkan sepsis, tetapi terapi antibiotik tersebut harus diturunkan apabila telah didapatkan hasil kultur. Terapi dengan inotropik dan atau vasopresor seringkali diperlukan pada pasien sepsis untuk meningkatkan tekanan darah dan cardiac output. Terapi tambahan dengan hidrokortison terkadang diperlukan apabila didapatkan resistensi terhadap katekolamin dan atau insufisiensi adrenal. Insulin juga terkadang dibutuhkan untuk mengatasi hiperglikemi. Pedoman saat ini telah meningkatkan keefektifan terapi sepsis, tetapi masih diperlukan penelitian lebih lanjut. Artikel ini mengkaji mengenai patofisiologi, penanganan , dan perawatan suportif pada sepsis terutama pada pasien anak. Kata kunci : antibiotik spektrum luas, dukungan kardiovaskular, pediatri, sepsis. Sepsis adalah penyebab kematian tersering pada anak di seluruh dunia. Odetola dkk1 mengadakan penelitian retrospektif pada tahun 2003 dan mendapatkan 13.000 kasus sepsis berat di rumah sakit. Penelitian ini menunjukkan estimasi nasional mengenai kasus sepsis berat sebesar 21448 dengan angka kematian sebesar 4,2%. Angka ini menekankan betapa besar dan pentingnya masalah kesehatan masyarakat ini. Walaupun banyak kemajuan telah dibuat dalam pengenalan dan tata laksana sepsis, hal ini tetap menjadi masalah serius terutama pada populasi anak-anak. The American College of Critical Care Medicine telah menerbitkan Clinical Practice Parameter for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Patients in Septic Shock yang mengkaji mengenai manajeman syok septik.2 Pedoman tersebut merekomendasikan untuk dilakukan skrining pada pasien risiko tinggi, melakukan kultur bakteri ketika pasien tiba di rumah sakit, segera memberi terapi antibiotik spektrum luas, identifikasi dan kontrol sumber infeksi, pemberian cairan intravena, dan pemeliharaan kadar gula darah.2-4 Pedoman ini telah berhasil menurunkan angka kematian rumah sakit akibat sepsis.3 Pasien harus diperiksa secara cepat dan terapi berdasarkan tujuan harus segera dimulai dalam satu jam pertama pasien tiba di rumah sakit untuk menurunkan angka kematian. Tujuan artikel ini untuk mengkaji mengenai sepsis, terutama pada populasi anak-anak, memberikan gambaran singkat mengenai patofisiologi, memberi definisi sepsis yang terkait pada anak dan mengkaji terapi dan perawatan suportif pada pasien dengan sepsis. Sepsis neonatus tidak dibahas karena diluar cakupan dari artikel ini.Definisi dan PatogenesisDahulu, terminologi sepsis digunakan untuk menggambarkan suatu sindroma klinis yang luas yang justru menimbulkan kebingungan bagi para klinisi.5 Untuk mengadakan definisi yang lebih terstandar, America College of Chest Physicians dan Society of Critical Care Medicine mencoba untuk menyetandarkan istilah sepsis dan istilah lain yang terkait agar terwujud istilah yang lebih ringkas, dimana hal tersebut melahirkan istilah SIRS (Systemic Inflamatory Respons Syndrome) yang berarti inflamasi yang menyebar luas yang diakibatkan oleh proses infeksi maupun non-infeksi. Pada tahun 2007 International Pediatric Sepsis Consensus Conference memodifikasi kriteria SIRS dewasa untuk disesuaikan dengan pasien anak-anak. Sepsis, menurut Goldstein et.al,4 adalah SIRS yang disebsbkan oleh infeksi baik tersangka maupun yang telah terbukti. Syok septik didefinisikan sebagai sepsis yang disertai dengan hipotensi tanpa memandang adanya resusitasi cairan. Sepsis adalah proses multifaktor yang diaktivasi oleh kaskade inflamasi dan dimediasi oleh hormon, sitokin, dan enzim. Sepsis dapat dikategorikan sebagai hipotermia atau hipertermia, takikardi, takipneu, nadi lemah, asidosis laktat, menurunnya produksi urin, tekanan darah yang lebar, capillary refill yang melambat, dan hipotensi yang secara progresif menjadi kolaps kardiovaskular. Gejala klinis lain seperti iritabilitas, letargi, kebingungan, dan oliguria.

Penyebab SepsisSepsis dapat diakibatkan oleh hampir semua mikroorganisme seperti bakteri, virus, jamur, protozoa, spirokaeta, dan riketsia. Namun, bagaimanapun juga, bakteri merupakan penyebab tersering (>90%).7 Sepsis dapat disebabkan oleh berbagai macam tipe bakteri sehingga terapi empiris tidak ditujukan hanya pada beberapa jenis patogen, tetapi ditujukan kepada berbagai jenis patogen.

Tabel 1. Definisi Sepsis dan Istilah TerkaitSIRS (Systemic inflamatory respons syndrom) : Keadaan yang ditandai dengan adanya minimal 2 dari kondisi berikut (salah satunya harus abormalitas suhu atau leukosit)

Core Temperature >38,50C 2 SD diatas normal menurut umur atau ventilasi mekanikuntuk proses akut yang tidak disebabkan karena gangguan neuromuskular atau anastesi general

Jumlah leukosit meningkat atau menurun menurut umur (bukan akibat kemoterapi yang mengakibatkan leukopeni) atau adanya leukosit imatur >10%

Infeksi ( didukung dengan adanya penemuan pada pemeriksaam fisik, pencitraan, atau tes laboratoris) baik tersangka maupun telah terbukti (dari hasil kultur yang positif, pengecatan jaringan, atau tes PCR) infeksi yang disebabkan oleh patogen atau sindrom klinis yang kemungkinan besar berkaitan dengan infeksi

Sepsis : SIRS yang disebabkan oleh adanya infeksi baik tersangka maupun telah terbukti

Severe sepsis : Sepsis dengan salah satu keadaan berikut

Disfungsi organ kardiovaskular

Sindrom distress pernafasan akut

Disfungsi 2 organ (respiratory, ginjal, neurologis, hepatal, hematologi)

Syok septik : Sepsis dengan disertai kegagalan kardiovaskular

Pasien seringkali mengalami sepsis dari infeksi primer seperti, paru, aliran darah, traktus urinarius, ruang intraabdominal, kulit atau jaringan lunak.5,7 Jika tempat infeksi primer diketahui ketika pasien dalam keadaan sepsis, pemberian antibiotik hendaknya berdasarkan bakteri yang biasa muncul pada lokasi infeksi primer tersebut. Namun, lokasi infeksi primer seringkali tidak diketahui saat pasien pertama kali datang dalam keadaan sepsis. Karena bakteri merupakan penyebab tersering sepsis pada anak-anak, maka artikel ini hanya memfokuskan mengenai sepsis akibat bakteri dan terapinya. Sejak akhir 1980, bakteri gram positif telah menjadi penyebab tersering sepsis pada semua pasien, terhitung lebih dari 50% kasus.8 Bakteri gram positif tersering meliputi Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus koagulase negatif lainnya, dan spesies Enterococcus. Perlu diperhatikan bahwa resistensi antibiotik terhadap kuman-kuman patogen terus meningkat akhir-akhir ini, dapat dilihat dari meningkatnya infeksi yang disebabkan oleh methicillin-resistant Staphilococcus aureus (MRSA) dan vancomycin-resistant Enterococcus. Sepsis yang disebabkan oleh kuman staphilococcus koagulase negatif sering dihubungkan dengan infeksi oleh karena pemasangan keteter sentral dan infeksi pamasangan alat intravaskular seperti katup jantung mekanik. Perawatan rumah sakit yang lama dengan pemberian cephalosporin spektrum luas meningkatkan risiko sepsis oleh spesies enterococcus.5Meskipun sepsis yang disebabkan oleh bakteri gram negatif lebih jarang dibandikan sepsis oleh bakteri gram positif, tetapi sepsis yang disebabkan oleh bakteri gram negatif biasanya lebih berat dan mempunyai angka kematian yang lebih tinggi. Bakteri gram negatif lebih cenderung menyebabkan syok septik dibandingkan bakteri gram positif, dan bakteremia karena bakteri gram negatif lebih cenderung menjadi sepsis klinis. Bakteri gram negatif yang paling sering terlibat dalam sepsis adalah Escherichia coli. Bakteri lain yang berpotensi menimbulkan sepsis termasuk Klebsiella, Pseudomonas, Proteus, Serratia, dan Enterobacter.7,9 Banyak spesies gram negatif seperti Pseudomonas dan Enterobacter yang semakin resisten terhadap terapi antibiotik. Pseudomonas aeruginosa, penyabab infeksi yang sering terjadi pada pasien imunokompromais dan pasie netropenia, paling berparan pada kematian yang disebabkan oleh sepsis dibandingkan bakteri jenis lain.5 Bakteri anaerob obligat seperti Bacteroides fragilis, jarang menyebabkan sepsis, walaupun sering terlibat dalam infeksi polimikrobial. Bakteri anaerob obligat merupakan flora normal saluran pencernaan sehingga mereka bisa menyebabkan sepsis jika sistem pencernaan tersebut sebagai lokasi infeksi primer. Seperti telah dijelaskan di atas, sepsis yang disebabkan oleh infeksi jamur jarang terjadi, terhitung hanya sekitar 5% dari keseluruhan kasus.5 Namun, perlu diperhatikan bahwa antara tahun 1979 sampai 2000 sepsis yang disebabkan oleh jamur meningkat sampai 200%. Candida albicans adalah penyebab tersering sepsis oleh jamur, tetapi jamur lain seperti Candida glabrata juga cukup penting diperhatikan. Faktor risiko sepsis oleh jamur adalah trapi antibiotik spektrum luas, perawatan rumah sakit yang lama, pemasangan kateter vena sentral, dan keadaan imunosupresi.5,10Treatment SepsisAkses Vaskular Pada Pasien Dengan Sepsis.Pemberian antibiotik segera, cairan, dan vasopresor adalah yang terpenting pada treatment sepsis. Akses vena sentral adalah jalur yang lebih dipilih, terapi akses intraoseous (IO) harus dibuat jika akses vaskular yang baik tidak dapat dilakukan dengan segera. The 2007 Update Of The Clinical Practice Parameters For Hemodynamic Support Of Pediatric And Neonatal Sepstic Shock menyatakan bahwa pada pasien yang tidak berespon terhadap resusitasi cairan, pemberian inotropik perifer seperti dopamin dosis rendah atau epinefrin harus dimulai segera melalui jalur IV perifer atau IO jika tersedia.2 Jika pemberian agen inotropik dilakukan melalui akses IV perifer atau IO, inotropik tersebut harus diencerkan agar sesuai dengan pemberian perifer; atau sebagai alternatif, larutan pembawa kedua, yang mengalir dalam arus yang menjamin agen inotropik tersebut menuju jantung tepat waktu, dapat digunakan. Pengobatan ini dapat secara signifikan mempengaruhi jaringan apabila telah terjadi infiltrasi. Oleh karena ini dosis pemberian inotropik harus diturunkan jika tanda infiltrasi perifer atau iskemik muncul. Akses vena sentral harus dilakukan sesegera mungkin dan pemberian inotropik sentral seperti epinefrin dan dopamin dapat segera dimulai. Apabila pasien telah menunjukkan efek dari infus tersebut, pemberian inotropik perifer dapat dihentikan.Resusitasi CairanPada pasien anak, tanda klasik dari syok sepsis adalah hipovolemia berat. Sekitar 50% pasien akan menunjukkan gejala akral dingin, cardiac output rendah, dan meningkatnya tahanan perifer. Pada anak, hipotensi seringkali merupakan konsekuensi akhir dari syok sebagai akibat meningkatnya tahanan perifer. Sebagai akibat dari keadaan ini, suplai oksigen ke jaringan tidak mencukupi. Tujuan segera dari terapi adalah untuk mengembalikan volume darah intravaskular dan menjaga aliran darah ke organ vital.The Surviving Sepsis Campaign merekomendasikan pemberian resusitasi cairan awal menggunakan bolus kristaloid (misalnya Nacl 0,9 atau ringer laktat). Pedoman tersebut menyarankan dosis cairan 20ml/kg dalam 5-10 menit. Dalam keadaan sepsis, sering terjadi defisit cairan dalam jumlah besar sehingga dibutuhkan dosis 40-60 ml/kg cairan kristaloid, tetapi dosis yang lebih besar juga dapat digunakan. Pasien harus dipantau perbaikannya seperti heart rate, produksi urin, capillary refill, tingkat kesadaran, tekanan darah, kualitas nadi perifer, dan suhu tubuh. Koloid (misalnya albumin, gelatin, dan larutan HES) digunakan sebagai alternatif resusitasi cairan. Tidak seperti kristaloid yang melawati barier endotel dengan mudah dan berada di intravaskular dalam waktu singkat, koloid mempunyai molekul yang lebih besar dan tidak melewati membran semipermeabel, yang memungkinkan koloid menjaga tekanan onkotik plasma lebih baik dibanding kristaloid dan tetap berada dalam intravaskular lebih lama. Akan tetapi, dalam keadaan syok sepsis, permeabilitas membran meningkat sehingga menurunkan persistensi koloid di dalam intravaskular. Tidak ada bukti yang menunjukkan mana yang lebih baik antara koloid dan kristaloid dalam resusitasi cairan. Kristaloid dipilih sebagai lini pertama karena lebih banyak tersedia dan harganya yang lebih murah. Akan tetapi, literatur dewasa lebih mendukung penggunaan albimin pada pasien sakit berat dengan hipoalbuminemia.Prinsip Terapi AntimikrobialSalah satu prinsip dasar penanganan sepsis pada anak adalah pemberian antibiotik spektrum luas secara capat dan tepat. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian antibiotik yang tepat mampu menurunkan angka kematian pada pasien dengan sepsis. The 2008 Surviving Sepsis Campaign menekankan beberapa rekomendasi menggunaan antimikrobial pada treatment sepsis.Salah satu rekomendasi penting adalah pemberian antibiotik IV harus dilakukan sesegera mungkin dan selalu dalam waktu satu jam pasien dalam keadaan sepsis.

Tabel 2. Kombinasi Antibiotik Empiris Untuk Pasien Anak Dengan SepsisExtented-spectrum Penicillin aminoglikosida vancomycin

Cephalosporin generasi ke-3 atau ke-4b aminoglikosida vancomycin

Carbapenem aminoglikosida vancomycin

a Floroquinolon dapat menggantikan aminoglikosid pada regimen tersebut

b Ceftriaxone tidak boleh dipakai apabila dicurigai atau telah terbukti infeksi oleh Pseudomonas

Setiap waktu penundaan pemberian antibiotik berhubungan dengan meningkatnya angka kematian. Kultur darah, atau kultur lain yang dapat dilakukan sesuai kasus, harus segera dilakukan bersama dengan pemberian antibiotik selama pengambiln sampel kultur tersebut tidak mengganggu pemberian antibiotik. Minimal 2 sampel kultur darah harus dilakukan salah satunya melalui perkutan. Sebagai tambahan, kultur harus juga dilakukan dari sampel darah yang diperoleh dari setiap akses vaskular yang telah terpasang selama lebih dari 48 jam, seperti kateter sentral yang dipasang secara perifer. Pengambilan sampel kultur darah sangat penting untuk memastikan adanya infeksi dan juga untuk menurunkan dosis antibiotik. Pemeriksaan lain seperti X-foto thorak dan kultur cairan serebrospinal berguna untuk menentukan lokasi infeksi primer. Secara umum, antibiotik awal harus mampunyai spektrum cukup luas untuk mengcover bakteri patogen tersering dan juga mempunyai daya penetrasi yang adekuat untuk lokasi yang diperkirakan menjadi tempat infeksi primer. Klinisi harus mengetahui pola kuman penyebab pada institusi dan lingkungan komunitasnya untuk membantu pemberian tarapi awal. Sebagai contoh, jika pada institusi tertentu mampunyai prevalensi tinggi terhadap infeksi MRSA, klinisi harus mempertimbangkan antibiotik empiris awal yang mampu mengcover patogen tersebut. Klinisi juga harus akan risiko sepsis oleh jamur. Jika terdapat kemungkinan kuat terjadinya sepsis oleh jamur, terapi antifungal yang tepat harus segara dilakukan. Jika pasien berisiko mengalami sepsis oleh bakteri gram negatif, klinisi mambutuhkan treatment dengan 2 antibiotik yang mampunyai mekanisme kerja farmakologis yang berbeda, tindakan ini sering disebut sebagai terapi kombinasi atau double covering. Terapi kombinasi berguna pada pasien dengan demam netropeni atau dicurigai maupun telah terbukti terinfeksi oleh Pseudomonas aeruginosa. Perlu diperhatikan, walaupun sering dugunakan dalam praktik klinis, terapi kombinasi belum pernah dilakukan penelitian klinis. Meskipun ada kemungkinan untuk digunakan dalam terapi empirik kombinasi, terapi kombinasi tidak boleh dilanjutkan lebih dai 3-5 hari jika patogen penyebab infeksi telah diketahui. Total waktu untuk terapi sepsis harus dibatasi hingga 7-10 hari. Meskipun begitu, terapi yang lebih lama mungkin dibutuhkan pada pasien dengan respon klinis yang lambat atau dengan defisit imunologi seperti netropenia atau sumber infeksinya tidak dapat diatasi. Pedoman dari The Surviving Sepsis Campaign menganjurkan untuk mengevaluasi ulang pemberian antimikrobial untuk mengoptimalkan efikasi, mencegah resistensi antibiotik, menghindari toksisitas, dan meminimalkan biaya. Walaupun kultur darah mungkin negatif pada lebih dari 50% keseluruhan kasus sepsis, terapi antimikrobial harus ditujukan pada patogen spesifik jika salah satu patogen tersebut dapat diidentifikasi. Aturan umum dalam pemilihan antibiotik untuk patogen spesifik adalah dengan memilih antibiotik dengan spektrum paling sempit untuk patogen tersebutUntuk keadaan sepsis, antimikrobial yang bersifat bakterisidal lebih dipilih dibandingkan yang bersifat bakteriostatik. Antimikrobial bakteriostatik seperti linezolid dan clindamicin akan menghambat pertumbuhan bakteri tetapi masih bergantung pada sistem imun pasien untuk mengeliminasi bakteri patogen tersebut. Berbeda dengan antibiotik bakterisidal seperti b-lactam akan membunuh bakteri tanpa kontribusi dari sistem imun pasien. Mempersempit spektrum antibiotik dan membatasi durasi pemberian terapi antibiotik sangat penting untuk mencegah resistensi terhadap antimikrobial tersebut. Selain itu, hal ini juga mencegah superinfeksi oleh bakteri yang sangat resistent seperti vancomycin-resistant Enterococcus.Seperti telah dibahas sebelumnya, tidak ada pedoman khusus untuk memilih antibiotik apa yang dipakai sebagai terapi empiris pada pasien dengan sepsis. Beberapa kombinasi yang mungkin diperlihatkan pada tabel 2. Jenis antibiotik yang paling sering digunakan sebagai terapi empiris pada sepsis adalah b-lactam, aminoglikosid, floroquinolone, dan vancomycin. Oleh karena antibiotik tersebut sering digunakan, kajian mengenai kelebihan antibiotik-antibiotik tersebut telah tersedia. Dosis dari antibiotik-antibiotik tersebut terdapat pada tabel 3. B-LactamAntibiotik jenis b-lactam terdiri dari penicillin, cephalosporin, dan carbapenem. B-lactam bekerja dengan cara menghambat sintesis diding sel sehingga bertindak sebagai bakterisidal terhadap organisme yang peka. Aktivitas antimikrobialnya ditunjukkan dengan cara time-dependent yang mengindikasikan bahwa efikasinya bergantung pada lamanya waktu konsentrasi obat dalam serum tetap berada diatas konsentrasi hambat minimum dari patogen tersebut. B-lactam digunakan pada terapi sepsis dan mempunyai aktivitas luas baik terhadap bakteri gram positif maupun gram negatif serta bakteri anaerob obligat. Namun, B-lactam tidak mampu mengatasi bakteri MRSA. Klinisi sering memilih b-lactam sebagai terapi sepsis oleh karena mempunyai efek samping yang ringan. Yang paling penting diperhatikan dari efek samping b-laktam adalah reaksi hipersensitifitas. Meskipun begitu, apabila pasien mengalami reaksi hipersensitifitas terhadap salah satu jenis b-laktam, maka jenis b-laktam yang lain tetap dapat digunakan karena reaksi silang antarjenis b-laktam, walaupun bisa terjadi, kemungkinannya cukup kecil (