Tinjauan Pustaka

PATOLOGI PREEKLAMSIA

Oleh:

Dian Mutiasari, S. Ked

NIM. I1A003071

Pembimbing:

dr. Bambang A, Sp. OG (K)

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNLAM/RSUD ULIN

BANJARMASIN

Januari, 2013

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL................................................................................................iDAFTAR ISI...........................................................................................................iiDAFTAR GAMBAR..............................................................................................ivDAFTAR TABEL....................................................................................................vBAB I PENDAHULUAN........................................................................................1

1.1. Latar belakang...........................................................................................11.2. Tujuan........................................................................................................1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................22.1. Preeklamsia ringan dan berat....................................................................22.2. Klasifikasi dan karakteristik hipertensi dalam kehamilan (HDK)............3

2.2.1. Hipertensi gestasional........................................................................42.2.2. Hipertensi kronis................................................................................42.2.3. Preeklamsia/eklamsia.........................................................................52.2.4. Superimposed preeclampsia..............................................................5

2.3. Sindrom HELLP........................................................................................52.4. Proteinuria.................................................................................................62.5. Patologi......................................................................................................6

2.5.1. Penyakit kardiovaskular.....................................................................62.5.2. Mekanisme di balik preeklamsia.......................................................82.5.3. Faktor imunologik pada preeklamsia.................................................82.5.4. Plasentasi pada preeklamsia...............................................................92.5.5. Plasentasi yang normal dan pseudovaskularisasi...............................92.5.6. Kegagalan pseudovaskularisasi pada preeklamsia...........................112.5.7. Disfungsi endotel.............................................................................122.5.8. Faktor angiogenik pada preeklamsia...............................................122.5.9. Faktor genetik pada preeklamsia.....................................................162.5.10. Faktor tambahan pada preeklamsia..................................................162.5.11. Faktor risiko untuk preeklamsia.......................................................16

BAB II PENUTUP.................................................................................................20DAFTAR PUSTAKA

ii

DAFTAR GAMBARGambar 1. Organisasi plasenta matur normal........................................................10

iii

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Faktor-faktor risiko untuk preeklamsia*..................................................19

iv

v

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang

Preeklamsia adalah gangguan kerusakan endotel vaskular dan vasospasme

sistemik yang terjadi setelah usia kehamilan 20 minggu hingga akhir 4-6 minggu

postpartum. Hal ini secara klinis ditandai oleh adanya hipertensi dan proteinuria,

dengan atau tanpa edema patologis.

Insiden preeklampsia di Amerika Serikat diperkirakan berkisar antara 2%

sampai 6% dari wanita nulipara yang sehat.1,2,3 Di antara semua kasus

preeklamsia, 10% terjadi pada kehamilan berusia kurang dari 34 minggu.

Insidensi global preeklampsia telah diperkirakan 5-14% dari seluruh kehamilan.

Di negara-negara berkembang, insidensi penyakit ini dilaporkan 4-18%,4,5

dengan gangguan hipertensi yang menjadi penyebab kedua terbanyak kematian

bayi selama persalinan dan kematian neonatal dini di negara-negara ini.6

1.2. Tujuan

Tujuan makalah tinjauan pustaka ini adalah untuk menjelaskan patologi

penyakit preeklamsia.

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Konsensus medis masih belum jelas mengenai hasil-hasil pemeriksaan

yang menentukan diagnosis preeklamsia, tetapi kriteria yang paling beralasan

pada wanita normotensif sebelum usia kehamilan 20 minggu adalah tekanan darah

sistolik (systolic blood pressure / SBP) lebih besar dari 140 mm Hg dan tekanan

darah diastolik (diastolic blood pressure / DBP) lebih besar dari 90 mm Hg pada

2 pengukuran berturut-turut dalam interval 4-6 jam. Preeklamsia pada pasien yang

telah mengalami hipertensi esensial sebelumnya didiagnosis preeklamsia jika SBP

meningkat sebesar 30 mm Hg atau DBP meningkat sebesar 15 mm Hg.

2.1. Preeklamsia ringan dan berat

Preeklamsia memiliki manifestasi ringan pada 75% kasus dan berat pada

25% diantaranya.7 Dalam keadaan ekstrim, penyakit ini dapat menyebabkan gagal

hati dan ginjal, koagulopati intravaskular diseminata (disseminated intravascular

coagulopathy / DIC), dan kelainan sistem saraf pusat (SSP). Jika kejang terkait

preeklamsia terjadi, keadaan telah berkembang menjadi kondisi yang disebut

eklamsia.

Preeklamsia ringan didefinisikan sebagai adanya hipertensi (BP ≥140/90

mm Hg) pada 2 kali pengukuran, setidaknya interval 6 jam, tanpa bukti kerusakan

organ akhir pasien.

2

Preeklamsia berat didefinisikan sebagai adanya 1 dari gejala-gejala atau

tanda-tanda berikut pada keadaan preeklamsia:

SBP 160 mm Hg atau lebih tinggi atau DBP 110 mm Hg atau lebih tinggi

pada 2 kali pengukuran, setidaknya interval 6 jam.

Proteinuria lebih dari 5 g dalam urin 24 jam atau lebih dari +3 pada 2

sampel urin acak yang diambil dalam interval 4 jam

Edema paru atau sianosis

Oliguria (<400 mL dalam 24 jam)

Sakit kepala yang persisten

Nyeri epigastrium dan/atau gangguan fungsi hati

Trombositopenia

Oligohidramnion, penurunan pertumbuhan janin, atau solutio plasenta

2.2. Klasifikasi dan karakteristik hipertensi dalam kehamilan (HDK)

Preeklamsia adalah bagian dari spektrum gangguan hipertensi yang

menyulitkan kehamilan. Seperti yang telah ditetapkan oleh kelompok kerja

National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP), klasifikasi

gangguan hipertensi dalam kehamilan (HDK) adalah sebagai berikut:8

Hipertensi gestational

Hipertensi kronis

Preeklamsia/eklamsia

Superimposed preeclampsia (preeklamsia pada hipertensi kronis)

3

Meskipun masing-masing gangguan bisa muncul sendiri-sendiri, mereka

dianggap sebagai manifestasi progresif dari sebuah proses tunggal dan diyakini

memiliki etiologi yang sama.

2.2.1. Hipertensi gestasional

Karakteristik hipertensi gestasional adalah sebagai berikut:

BP 140/90 mm Hg atau lebih tinggi untuk pertama kalinya selama

kehamilan

Tanpa proteinuria

BP kembali ke normal dalam waktu kurang dari 12 minggu postpartum

Diagnosis akhir hanya dibuat setelah periode postpartum tersebut

2.2.2. Hipertensi kronis

Hipertensi kronis ditandai oleh: 1) BP 140/90 mm Hg atau lebih besar

sebelum kehamilan atau didiagnosis sebelum 20 minggu kehamilan, tidak

disebabkan oleh penyakit trofoblas gestasional, atau 2) hipertensi pertama kali

didiagnosis setelah 20 minggu kehamilan dan persisten hingga 12 minggu

postpartum.

Hipertensi kronis yang sudah ada dapat muncul sebagai superimposed

preeclampsia yang mengalami onset baru proteinuria setelah usia kehamilan 20

minggu.

4

2.2.3. Preeklamsia/eklamsia

Preeklampsia/eklampsia ditandai oleh BP 140/90 mm Hg atau lebih tinggi

setelah kehamilan 20 minggu pada wanita dengan BP sebelumnya normal dan

memiliki proteinuria (≥0,3 g protein dalam spesimen urin 24 jam).

Eklampsia didefinisikan sebagai kejang yang tidak disebabkan oleh

penyebab lain, pada wanita dengan preeklamsia.

2.2.4. Superimposed preeclampsia

Superimposed preeclampsia (preeklamsia pada hipertensi kronis) ditandai

oleh: 1) onset baru proteinuria (≥300 mg/24 jam) pada wanita dengan hipertensi

tapi tidak ada proteinuria sebelum usia kehamilan 20 minggu, dan 2) peningkatan

mendadak proteinuria atau BP, atau jumlah trombosit kurang dari 100.000/mm3

pada wanita dengan hipertensi dan proteinuria sebelum usia kehamilan 20

minggu.

2.3. Sindrom HELLP

Sindrom HELLP (hemolisis, enzim hati yang tinggi, trombosit rendah)

mungkin merupakan hasil dari preeklamsia berat, meskipun beberapa penulis

percaya keduanya tidak memiliki etiologi yang saling terkait. Sindrom ini telah

dikaitkan dengan angka kesakitan dan kematian maternal dan perinatal yang

sangat tinggi dan dapat dialami tanpa hipertensi, atau dalam beberapa kasus, tanpa

proteinuria.

5

2.4. Proteinuria

Proteinuria didefinisikan sebagai adanya minimal 300 mg protein dalam

koleksi urin 24 jam. Beberapa peneliti dan dokter telah setuju atas rasio protein-

kreatinin urin minimal 0,3 sebagai kriteria untuk proteinuria, tetapi American

College of Obstetricians dan Gynecologists (ACOG) belum memasukkan kriteria

ini ke dalam definisi mereka.9 Dalam gawat darurat, rasio protein- kreatinin urin

0,19 atau lebih besar merupakan prediksi terjadinya proteinuria yang signifikan

(nilai prediksi negatif [negative predictive value / NPV], 87%).10 Pemeriksaan

ulang serial dengan interval 6 jam akan meningkatkan nilai prediktif. Meskipun

lebih nyaman, dipstik urine dengan nilai +1 atau lebih (30 mg/dL) tidak dapat

diandalkan dalam mendiagnosis proteinuria.

2.5. Patologi

Pada janin, preeklamsia dapat menyebabkan ensefalopati iskemik,

retardasi pertumbuhan, dan gejala sisa akibat kelahiran prematur.

Eklamsia diperkirakan terjadi pada 1 dari 200 kasus preeklamsia saat

profilaksis dengan magnesium tidak diberikan.11,12

2.5.1. Penyakit kardiovaskular

Seperti disebutkan sebelumnya, preeklamsia ditandai oleh disfungsi

endotel pada wanita hamil. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa preeklamsia

mungkin menjadi kontributor terhadap penyakit kardiovaskular di masa depan.

6

Dalam sebuah meta-analisis, beberapa hubungan telah ditemukan antara

peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan kehamilan yang dipersulit oleh

preeklamsia. Hubungan ini mencakup peningkatan sekitar 4 kali lipat risiko

perkembangan hipertensi selanjutnya dan sekitar 2 kali lipat peningkatan risiko

penyakit jantung iskemik, tromboemboli vena, dan stroke.13 Selain itu, wanita

yang memiliki preeklamsia berulang lebih berkemungkinan untuk menderita

hipertensi di kemudian hari.13

Dalam tinjauan studi berbasis populasi, Harskamp dan Zeeman mencatat

hubungan antara preeklamsia dengan peningkatan risiko hipertensi kronis dan

angka kesakitan/kematian kardiovaskular di kemudian hari, dibandingkan dengan

kehamilan normotensif. Selain itu, wanita yang mengalami preeklamsia sebelum

usia kehamilan 36 minggu atau yang memiliki hipertensi dalam kehamilan yang

multipel memiliki risiko tertinggi.14

Harskamp dan Zeeman juga menemukan bahwa mekanisme yang

mendasari preeklamsia adalah kompleks dan mungkin multifaktorial. Faktor-

faktor risiko yang sama pada penyakit kardiovaskular dan preeklamsia adalah

sebagai berikut:

Disfungsi endotel

Obesitas

Hipertensi

Hiperglikemia

Resistensi insulin

Dislipidemia

7

Sindrom metabolik, para peneliti mencatat, mungkin merupakan

mekanisme umum yang mendasari penyakit jantung dan preeklampsia.

2.5.2. Mekanisme di balik preeklamsia

Meskipun hipertensi merupakan gejala yang paling umum dari

preeklamsia, namun hal tersebut tidak boleh dipandang sebagai proses awal

patogenik.

Mekanisme terjadinya preeklamsia masih belum pasti, dan banyak faktor

maternal, paternal, dan janin terlibat dalam perkembangannya. Faktor-faktor yang

saat ini dianggap paling penting meliputi:15

Intoleransi imun ibu

Implantasi plasenta yang abnormal

Perubahan kardiovaskuler dan inflamasi

Faktor genetik, nutrisi, dan lingkungan

2.5.3. Faktor imunologik pada preeklamsia

Faktor imunologi telah lama dianggap sebagai faktor kunci pada

preeklamsia. Salah satu komponen pentingnya adalah kurang dipahaminya

disregulasi toleransi ibu terhadap antigen plasenta dan janin yang diturunkan dari

ayah.16 Maladaptasi imun ibu-janin ini ditandai oleh cacatnya kerjasama antara sel

natural killer (NK) di uterus dan human leucocyte antigen (HLA)-C janin, dan

menimbulkan perubahan histologis yang mirip dengan yang terlihat pada

penolakan akut grafting (cangkok organ).

8

Disfungsi sel endotel yang merupakan karakteristik dari preeklampsia

mungkin sebagian disebabkan oleh aktivasi ekstrim dari leukosit dalam sirkulasi

ibu, sebagaimana dibuktikan oleh adanya upregulasi sel T helper tipe 1.

2.5.4. Plasentasi pada preeklamsia

Implantasi plasenta dengan invasi trofoblas yang abnormal pada pembuluh

darah di uterus merupakan penyebab utama hipertensi yang berhubungan dengan

sindrom preeklamsia.17,18 Pada kenyataannya, penelitian telah menunjukkan bahwa

tingkat invasi trofoblas yang inkomplit pada arteri spiralis secara langsung

berkorelasi dengan tingkat keparahan hipertensi ibu berikutnya. Hal ini karena

hipoperfusi plasenta akibat invasi inkomplit terjadi dengan jalur yang masih

belum jelas hingga terjadi pelepasan senyawa vasoaktif sistemik yang

menyebabkan respon inflamasi yang berlebihan, vasokonstriksi, kerusakan

endotel, kebocoran kapiler, hiperkoagulabilitas, dan disfungsi trombosit, yang

semuanya berkontribusi terhadap disfungsi organ dan gambaran klinis yang

bervariasi dari penyakit ini.

2.5.5. Plasentasi yang normal dan pseudovaskularisasi

Pada kehamilan normal, subset dari sitotrofoblas yang disebut

sitotrofoblas invasif bermigrasi melalui sisi implantasi dan menginvasi tunika

media desidua dari arteri spiralis ibu dan mengganti endoteliumnya dalam proses

yang disebut pseudovaskularisasi.19 Diferensiasi trofoblas sepanjang jalur invasi

melibatkan perubahan dalam ekspresi dari sejumlah kelas molekul yang berbeda,

9

termasuk sitokin, molekul adhesi, matriks ekstraselular, metaloproteinase, dan

molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas Ib, yaitu HLA-G.20,21

Gambar 1. Organisasi plasenta matur normal.

Sebagai contoh, selama diferensiasi normal, trofoblas yang menginvasi

tersebut mengubah ekspresi molekul adhesi mereka dari yang berkarakter sel-sel

epitel (integrin alpha 6/beta 1, alpha V/beta 5, dan E-cadherin) menjadi yang

10

berkarakter sel-sel endotel (integrin alpha 1/beta 1, alpha V/beta 3, dan VE-

cadherin).

Sebagai akibat dari perubahan ini, arteri spiralis ibu mengalami

transformasi dari arteriola yang kecil dan berotot menjadi pembuluh darah yang

berkapasitas besar dan rendah tahanan. Hal ini memungkinkan aliran darah

meningkat ke pertemuan sirkulasi ibu-janin. Renovasi arteriola ini mungkin

dimulai pada trimester pertama dan berakhir pada usia kehamilan 18-20 minggu.

Namun, usia kehamilan yang tepat dimana invasi ini berhenti masih tidak

diketahui.

2.5.6. Kegagalan pseudovaskularisasi pada preeklamsia

Plasentasi yang dangkal telah disimpulkan atas preeklampsia dari fakta

bahwa invasi ke tunika media desidua arteriola oleh sitotrofoblas tidaklah

komplit. Hal ini karena kegagalan perubahan dalam ekspresi molekul yang

diperlukan untuk diferensiasi sitotrofoblas, seperti yang diperlukan untuk

pseudovaskularisasi. Misalnya, tidak terjadi upregulasi metalloproteinase-9

(MMP-9) dan HLA-G di matriks, yaitu 2 molekul yang dicatat ada dalam

sitotrofoblas yang invasif.

Sitotrofoblas invasif ini gagal menggantikan tunika media, yang berarti

bahwa sebagian besar arteriola masih utuh, yaitu mampu melakukan

vasokonstriksi. Evaluasi histologis plasenta menunjukkan sedikitnya sitotrofoblas

di lapisan desidua.

11

Penyebab utama kegagalan sitotrofoblas invasif tersebut untuk mengalami

pseudovaskularisasi dan menginvasi pembuluh darah ibu masih belum jelas.

Namun, faktor imunologik dan genetik telah diusulkan sebagai teori di baliknya.

Terjadinya hipoksia awal saat diferensiasi sitotrofoblas juga telah diusulkan

sebagai faktor penyebabnya.

2.5.7. Disfungsi endotel

Data menunjukkan bahwa ketidakseimbangan faktor proangiogenik dan

antiangiogenik yang dihasilkan oleh plasenta dapat memainkan peran utama

dalam menimbulkan disfungsi endotel. Angiogenesis sangat penting untuk

mensukseskan plasentasi dan interaksi normal antara trofoblas dan endotelium.

Beberapa penanda (marker) di dalam sirkulasi darah sebagai penanda

adanya cedera sel endotel telah menunjukkan peningkatannya pada wanita yang

mengalami preeklamsia sebelum mereka menjadi gejala. Penanda ini termasuk

endotelin, fibronektin selular, dan plasminogen activator inhibitor-1, dengan

profil prostasiklin/tromboksan yang telah berubah juga hadir.22,23

Bukti juga menunjukkan bahwa stres oksidatif, maladaptasi sirkulasi

darah, peradangan, dan kelainan humoral, mineral, maupun metabolik juga

berkontribusi terhadap disfungsi endotel dan patogenesis preeklampsia.

2.5.8. Faktor angiogenik pada preeklamsia

Faktor proangiogenik di sirkulasi darah disekresikan oleh plasenta,

termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular (vascular endothelial growth

12

factor / VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (placental growth factor / PlGF).

Faktor-faktor antiangiogenik juga termasuk soluble fms-like tyrosine kinase

receptor I (sFlt-1) (atau dikenal sebagai reseptor VEGF jenis tipe I) dan soluble

endoglin (sEng).

VEGF dan PlGF

VEGF dan PlGF memicu angiogenesis dengan berinteraksi kepada

keluarga reseptor VEGF. Meskipun kedua faktor pertumbuhan diproduksi oleh

plasenta, kadar PlGF serum naik lebih signifikan saat kehamilan. Dalam sebuah

penelitian, Taylor dkk menunjukkan bahwa kadar PlGF serum menurun pada

wanita yang kemudian mengalami preeklamsia.24 Penurunan kadar serum penting

terjadi sedini mungkin pada trimester kedua pada wanita yang mengalami

preeklamsia dan pembatasan pertumbuhan intrauterin (intrauterine growth

restriction / IUGR).

Dalam penelitian lain, Maynard dkk mengamati bahwa kadar VEGF dan

PlGF serum menurun pada wanita dengan preeklamsia.25 Namun, besarnya

penurunan untuk VEGF masih kurang, dimana penurunan kadar serumnya tidak

sebanyak PlGF, bahkan pada kehamilan normal. Peneliti lain telah

mengkonfirmasi temuan ini dan telah menunjukkan bahwa kadar PlGF serum

menurun pada wanita sebelum mereka mengalami preeklamsia.26,27

Bills dkk menunjukkan bahwa kadar VEGF-A di sirkulasi darah pada

preeklamsia menjadi aktif secara biologis karena hilangnya represi terhadap sinyal

13

VEGF-reseptor 1 oleh PlGF-1, dan VEGF165 b mungkin terlibat dalam

peningkatan permeabilitas pembuluh darah pada preeklampsia.28

Soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor

Reseptor sFlt-1 adalah isoform larut air dari Flt-1, yang merupakan

reseptor transmembran untuk VEGF. Meskipun sFlt-1 tidak memiliki domain

transmembran, sFlt-1 memiliki regio pengikat ligand dan mampu mengikat VEGF

dan PlGF yang ada di sirkulasi darah, mencegah faktor-faktor pertumbuhan ini

terikat ke reseptor transmembran. Dengan demikian, sFlt-1 memiliki efek

antiangiogenik.

Selain angiogenesis, VEGF dan PlGF penting dalam mempertahankan

homeostasis endotel. Tindakan selective knockout terhadap gen VEGF glomerulus

telah terbukti mematikan pada tikus, sedangkan bentuk heterozigot dilahirkan

dengan endotheliosis glomerular (karakteristik lesi ginjal pada preeklampsia) dan

gagal ginjal pada akhirnya. Selanjutnya, sFlt-1, saat disuntikkan ke tikus hamil,

menimbulkan hipertensi dan proteinuria bersamaan dengan endotheliosis

glomerulus.25

Selain penelitian pada hewan, beberapa studi pada manusia telah

menunjukkan bahwa kelebihan produksi sFlt-1 dikaitkan dengan peningkatan

risiko preeklamsia. Dalam studi kasus-kontrol yang mengukur kadar sFlt-1,

VEGF, dan PlGF, peneliti menemukan peningkatan lebih dini dan lebih besar atas

kadar sFlt-1 serum pada wanita yang mengalami preeklamsia (21-24 minggu)

dibandingkan dengan wanita yang tidak mengalami preeklamsia (33-36 minggu),

14

sedangkan kadar VEGF dan PlGF serum sudah tidak terdeteksi. Selain itu, kadar

sFlt-1 serum lebih tinggi pada wanita yang mengalami preeklamsia berat atau

preeklampsia onset dini (<34 minggu) dibandingkan dengan wanita yang

mengalami preeklamsia ringan pada usia kehamilan aterm.26

Soluble endoglin

Zat sEng adalah isoform larut air dari suatu ko-reseptor transforming

growth factor beta (TGF-beta). Endoglin mengikat TGF-beta dalam

hubungannya dengan reseptor TGF-beta. Karena isoform larut air ini mengandung

domain pengikat TGF-beta, maka zat ini dapat mengikat TGF-beta yang ada di

sirkulasi dan mengurangi kadarnya di sirkulasi. Selain itu, TGF-beta adalah

molekul proangiogenik, sehingga efek bersih dari kadar sEng yang tinggi adalah

anti-angiogenik.

Beberapa observasi mendukung peran sEng dalam patogenesis

preeklampsia. Zat ini ditemukan dalam darah wanita dengan preeklamsia hingga 3

bulan sebelum tanda-tanda klinis ditemukan, kadarnya dalam darah ibu

berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit, dan kadar sEng dalam darah turun

setelah melahirkan.29

Dalam penelitian pada tikus hamil, pemberian sEng berdampak pada

permeabilitas pembuluh darah dan menyebabkan hipertensi. Ada juga bukti

bahwa ia memiliki hubungan sinergis dengan sFlt-1, karena meningkatkan efek

sFlt-1 pada tikus hamil; hal ini mengakibatkan sindrom HELLP, sebagaimana

dibuktikan oleh nekrosis hati, hemolisis, dan infark plasenta.30 Selain itu , sEng

15

menghambat TGF-beta pada sel endotel dan juga menghambat aktivasi TGF-beta-

1 pada mekanisme vasodilatasi yang dimediasi nitrat oksida.

2.5.9. Faktor genetik pada preeklamsia

Preeklamsia telah terbukti melibatkan beberapa gen. Lebih dari 100 gen

maternal dan paternal telah dipelajari karena berhubungan dengan preeklamsia,

termasuk yang dikenal memainkan peran dalam penyakit pembuluh darah,

regulasi BP, diabetes, dan fungsi imun.

Yang penting, risiko preeklamsia berkorelasi positif antara kerabat dekat;

sebuah penelitian menunjukkan bahwa 20-40% anak perempuan dan 11-37% dari

saudara perempuan dengan preeklampsia juga mengembangkan penyakit.[16] Studi

pada orang kembar juga telah menunjukkan korelasi yang tinggi, yaitu mendekati

40%.

Karena preeklampsia adalah penyakit genetik dan fenotipik yang

kompleks, tidak mungkin hanya gen tunggal saja yang berperan dominan dalam

perkembangan preeklamsia.

2.5.10. Faktor tambahan pada preeklamsia

Zat lain yang telah diusulkan, tetapi tidak terbukti, untuk berkontribusi

terhadap preeclampsia adalah tumor necrosis factor, interleukin, berbagai molekul

lipid dan syncytial knot.31

2.5.11. Faktor risiko untuk preeklamsia

16

Insidensi preeklampsia lebih tinggi pada wanita dengan riwayat

preeclampsia, kehamilan kembar/multipel, dan hipertensi kronis atau penyakit

ginjal yang mendasarinya. Selain itu, Lykke dkk menemukan bahwa preeklamsia,

kelahiran prematur spontan, atau penyimpangan pertumbuhan janin pada

kehamilan tunggal pertama menjadi predisposisi wanita untuk mengalami

komplikasi-komplikasi tersebut pada kehamilan kedua mereka, terutama jika

komplikasi parah.32

Usia gestasi

Dalam sebuah studi kohort berbasis register terhadap 536.419 perempuan

Denmark, persalinan antara usia gestasi 32 dan 36 minggu meningkatkan risiko

kelahiran prematur pada kehamilan kedua dari 2,7% menjadi 14,7% dan

meningkatkan risiko preeklamsia dari 1,1% menjadi 1,8%. Persalinan pertama

sebelum usia gestasi 28 minggu meningkatkan risiko kelahiran prematur kedua

26% dan meningkatkan risiko preeklamsia menjadi 3,2%.

Preeklamsia pada kehamilan pertama, dengan persalinan antara 32 dan 36

minggu, meningkatkan risiko preeklamsia pada kehamilan kedua dari 14,1%

menjadi 25,3%. Pertumbuhan janin 2-3 standard deviation (SD) di bawah rata-

rata pada kehamilan pertama meningkatkan risiko preeklamsia dari 1,1% menjadi

1,8% pada kehamilan kedua.32

Pasien primigravida khususnya cenderung untuk mengalami preeklampsia.

Usia ibu

17

Perempuan berusia 35 tahun dan lebih tua memiliki risiko nyata

peningkatan preeklampsia.

Ras

Di Amerika Serikat, kejadian preeklampsia adalah 1,8% di kalangan

perempuan kulit putih dan 3% pada wanita kulit hitam.

Faktor risiko tambahan

Beberapa faktor risiko berkontribusi terhadap plasentasi yang jelek,

sedangkan yang lain berkontribusi terhadap peningkatan massa plasenta dan

perfusi plasenta yang buruk secara sekunder akibat kelainan vaskular.33

Selain yang dibahas di atas, faktor risiko preeklamsia juga meliputi:34

Mola hidatidosa

Obesitas

Trombofilia

Donasi oosit atau inseminasi donor

Infeksi saluran kemih

Diabetes

Penyakit kolagen vaskular

Penyakit periodontal

Satu kajian pustaka menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D pada ibu

dapat meningkatkan risiko preeklampsia dan pembatasan pertumbuhan janin.

Studi lain menetapkan bahwa defisiensi/insufisiensi vitamin D umum terjadi

18

dalam kelompok perempuan pada risiko tinggi preeklamsia. Namun, tidak terkait

dengan risiko berikutnya untuk mengalami kehamilan yang abnormal.35

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa merokok selama kehamilan

dikaitkan dengan penurunan risiko hipertensi dalam kehamilan dan preeclampsia;

namun, hal ini kontroversial.21 Plasenta previa juga telah berkorelasi dengan

penurunan risiko preeklamsia.

Berat badan sangat berkorelasi dengan risiko preeklamsia yang semakin

meningkat, mulai dari 4,3% untuk wanita dengan indeks massa tubuh (body mass

index / BMI) <20 kg/m2 menjadi 13,3% pada mereka dengan BMI> 35 kg/m2.

Sebuah penelitian obesitas di Inggris menunjukkan bahwa 9% dari perempuan

obesitas mengalami preeklampsia, dibandingkan dengan 2% dari kontrol yang

cocok.36

Tabel 1 mencantumkan faktor-faktor risiko dan rasio peluang (odds ratio)

masing-masing untuk menjadi preeklampsia.33

Tabel 1. Faktor-faktor risiko untuk preeklamsia*

Faktor risiko ORNuliparitas 3:1 Usia >40 th 3:1 Ras kulit hitam 1,5:1 Riwayat keluarga 5:1 Penyakit ginjal kronis 20:1 Hipertensi kronis 10:1 Sindrom antifosfolipid 10:1 Diabetes melitus 2:1 Kehamilan kembar (tapi tidak terpengaruh oleh zigositas) 4:1 BMI tinggi 3:1 Angiotensinogen gen T235

- Homozigot 20:1 - Heterozigot 4:1

*Diadaptasi dari ACOG Technical Bulletin 219, Washington, DC 1996.9

19

BAB III

PENUTUP

Patologi terjadinya preeklamsia masih belum pasti, tetapi faktor-faktor

yang saat ini dianggap paling penting meliputi: 1) intoleransi imun ibu; 2)

implantasi plasenta yang abnormal; 3) perubahan kardiovaskuler dan inflamasi;

dan 4) faktor genetik, nutrisi, dan lingkungan .

Intoleransi imun ibu ditandai oleh cacat kerjasama sel NK di uterus

dengan HLA-C janin yang menimbulkan perubahan histologis mirip penolakan

akut grafting (cangkok organ). Selain itu, juga terjadi upregulasi Th tipe 1.

Plasentasi inkomplit terjadi akibat: 1) kegagalan ekspresi molekul yang

diperlukan untuk diferensiasi sitotrofoblas sehingga terjadi hipoperfusi plasenta

yang melepaskan senyawa vasoaktif sehingga terjadi respon inflamasi yang

berlebihan, vasokonstriksi, disfungsi endotel, kebocoran kapiler,

hiperkoagulabilitas dan disfungsi trombosit; dan 2) kegagalan pseudovaskularisasi

sehingga arteriola lanjutan arteri spiralis masih dapat vasokontriksi.

Disfungsi endotel terjadi akibat ketidakseimbangan faktor proangiogenik

dan antiangiogenik yang dihasilkan oleh plasenta. Faktor-faktor proangiogenik

yang paling berperan adalah VEFG dan PlGF. Faktor-faktor antiangiogenik yang

paling berperan adalah sFlt-1 dan sEng.

20

Lebih dari 100 gen maternal dan paternal diduga berhubungan dengan

preeklamsia, termasuk yang dikenal memainkan peran dalam penyakit pembuluh

darah, regulasi BP, diabetes, dan fungsi imun.

21

DAFTAR PUSTAKA

1. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol. Jul 2003;102(1):181-92.

2. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol. Nov 1996;175(5):1365-70.

3. Vatten LJ, Skjaerven R. Is pre-eclampsia more than one disease?. BJOG. Apr 2004;111(4):298-302.

4. Villar J, Betran AP, Gulmezoglu M. Epidemiological basis for the planning of maternal health services. WHO/RHR. 2001.

5. Khedun SM, Moodley J, Naicker T, et al. Drug management of hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Ther. 1997;74(2):221-58.

6. Ngoc NT, Merialdi M, Abdel-Aleem H, Carroli G, Purwar M, Zavaleta N, et al. Causes of stillbirths and early neonatal deaths: data from 7993 pregnancies in six developing countries. Bull World Health Organ. Sep 2006;84(9):699-705.

7. Sibai BM. Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: Lessons learned from recent trials. Am J Obstet Gynecol. Jun 2004;190(6):1520-6.

8. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Jul 2000;183(1):S1-S22.

9. ACOG. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. 2001;98:159-67.

10. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Use of a random urinary protein-to-creatinine ratio for the diagnosis of significant proteinuria during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Oct 2001;185(4):808-11.

11. Witlin AG, Friedman SA, Sibai BM. The effect of magnesium sulfate therapy on the duration of labor in women with mild preeclampsia at term: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. Mar 1997;176(3):623-7.

12. Livingston JC, Livingston LW, Ramsey R, et al. Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. Feb 2003;101(2):217-20.

13. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, et al. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. Nov 10 2007;335(7627):974.

22

14. Harskamp RE, Zeeman GG. Preeclampsia: at risk for remote cardiovascular disease. Am J Med Sci. Oct 2007;334(4):291-5.

15. Cunningham FG, Veno KJ, Bloom SL, et al. Pregnancy Hypertension. In: Williams Obstetrics. 23e. 2010.

16. WHO, 2004. Bethesda, MD. Global Burden of Disease for the Year 2001 by World Bank Region, for Use in Disease Control Priorities in Developing Countries, National Institutes of Health: WHO. Make every mother and child count. World Health Report, 2005, Geneva:World Health Organization, 2005. 2nd ed.

17. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. Jun 10 2005;308(5728):1592-4.

18. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome?. J Clin Invest. May 1 1997;99(9):2152-64.

19. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome?. J Clin Invest. May 1 1997;99(9):2152-64.

20. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clin Invest. Mar 1993;91(3):950-60.

21. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-eclampsia. Am J Pathol. Dec 1997;151(6):1809-18.

22. Taylor RN, de Groot CJ, Cho YK, et al. Circulating factors as markers and mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol. 1998;16(1):17-31.

23. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 1995;172(1 Pt 1):202-3.

24. Taylor RN, Grimwood J, Taylor RS, et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. Jan 2003;188(1):177-82.

25. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. Mar 2003;111(5):649-58.

26. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. Feb 12 2004;350(7):672-83.

23

27. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2004;89(2):770-5.

28. Bills V, Salmon A, Harper S, et al. Impaired vascular permeability regulation caused by the VEGF(165) b splice variant in pre-eclampsia. BJOG. Sep 2011;118(10):1253-1261.

29. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. Sep 7 2006;355(10):992-1005.

30. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. Jun 2006;12(6):642-9.

31. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles. J Immunol. May 1 2007;178(9):5949-56.

32. Lykke JA, Paidas MJ, Langhoff-Roos J. Recurring complications in second pregnancy. Obstet Gynecol. Jun 2009;113(6):1217-24.

33. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy. ACOG Technical Bulletin No. 219. Washington DC: 1996.

34. Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. Jan 2008;198(1):7-22.

35. Shand A, Nassar N, Von Dadelszen P, Innis S, Green T. Maternal vitamin D status in pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for pre-eclampsia. BJOG. Dec 2010;117(13):1593-8.

36. Knight M, Kurinczuk JJ, Spark P, Brocklehurst P. Extreme obesity in pregnancy in the United Kingdom. Obstet Gynecol. May 2010;115(5):989-97.

24