Halaman 388-391

Meningkatkan kemampuan deteksi kelainan molekuler sehingga dapat digunakan untuk deteksi dini dan deteksi sisa sel kanker (minimal residual desease,MRD). Tekhnik PCR bahkan dapat digunakan untuk mendeteksi terjadinya kanker tertentu, khususnya pada jenis kanker herediter, misalnya delegasi gen APC dan DCC pada kanker kolorektal, mutasi gen supresor BRCA1 dan BRCA2 pada kanker payudara dan ovarium. Identifikasi gen MDR (multidrug resistant) dengan tekhnik ini juga bermanfaat sebagai pedman terapi.

Berbagai kelainan gen yang unik sebagai akibat translokasi, deletion, insertion, atau transposisi maupun point mutation di lokasi yang khas diketahui ada kaitannya dengan keganasan tertentu. Mutasi onkogen c-myc dan ras merupakan mutasi onkogen yang ertama kali terlibat dalam mekanisme pertumbuhan kanker. Translokasi c-myc dapat dijumpai antara lain pada kanker payudara, kanker paru, dan kanker kolon. Setidaknya sepertiga dari semua jenis kanker mengandung gen ras mutant. Onkogen ras memegang peran pada stadium awal maupun stadium terminal perkembangan tumor. Onkogen lain yang sering mengalami mutasi pada berbagai jenis kanker adalah bcl2 yang berfungsi sebagai gen anti-poptotik, c-erb B2, dan lain-lain. Disamping mutasi onkogen mutasi atau inaktivasi gen supresor juga mempunyai peranan penting dalam tumorigenesis. Inaktivasi gen p53 yang terletak pada lengan pendek kromosom 17, atau gen Rb1 yang terletak pada lengan panjang kromosom 13 menyebabkan disfungsi gen-gen tersebut dan berakibat pertumbuhan tidak terkendali. Gen p53 disebut sebagai regulator negatif pertumbuhan dan bekerja pada checkpoint fase G1 dan G2M dari siklus sel. Adanya kerusakan DNA akan menginduksi aktivitas p53 normal (wild type) untuk menghentikan siklus sel pada fase G1 dan memberi kesempatan kepada gen DNA repair memperbaiki DNA yang rusak, sebelum siklus sel berlanjut ke fase sintesis dan replikasi DNA. Disfungsi gen p53 mengakibatkan disfungsi mekanisme DNA repair, sehingga DNA yang rusak tidak sempat diperbaiki bahkan direplikasi pada fase S dan diwariskan kepada sel-sel turunannya. Disfungsi gen ini walaupun tidak selalu langsung menyebabkan transformasi ganas, mengakibatkan ketidakstabilan genetik. Mutasi lebih dari satu gen menyebabkan sel tumbuh lebih tidak terkendali dibanding mutasi satu gen saja. Ekspresi gen abnormal secara berlebihan dikaitkan dengan kecenderungan invasi atau metastasis, sedangkan bila hal itu terjadi pada kasus-kasus tenang atau remisi, merupakan indikasi bahwa penyakit menjadi progresif. Dengan demikian, identifikasi mutasi gen pada lokasi tertentu dapat digunakan sebagai parameter diagnosis, bahkan sebagai prediktor kecenderungan ganas.

APLIKASI KLINIK

1. Petanda ganas serologik

Dalam memanfaatkan dan menafsirkan hasil pengukuran kadar petanda ganas serologik ada beberapa kriteria yang perlu diperhatikan, yaitu sensitivitas dan spesifisitas, nilai rujukan atau kadar substansi bersangkutan pada populasi normal dan decision value yang membedakan lesi ganas dari lesi jinak. Petanda ganas serologik yang ideal adalah substansi yang tidak diproduksi oleh sel jinak atau sel normal (spesifisitas 100%). Selain itu substansi itu harus dapat dideteksi sedini mungkin dengan kadar yang dapat diukur (sensitivitas 100%), sehingga dengan demikian dapat digunakan sebagai skrining. Hingga saat ini beberapa puluh petanda ganas telah

ditemukan, namun sayang sekali belum ada satupun yang memiliki sifat-sifat yang ideal, walaupun beberapa diantaranya menunjukkan korelasi dengan derajat penyebaran atau stadium kanker. Kendala lain adalah bahwa tidak setiap kanker organ yang sama menunjukkan petanda ganas yang sama. Karena spesifisitas dan sensitifitasnya rendah, sebagian petanda ganas serologik tidak dapat digunakan untuk skrining penderita yang asimtomatik dan sangat sedikit yang dapat digunakan untuk diagnosis. Manfaat pengukuran petanda ganas yang paling penting adalah untuk menentukan prognosis, memantau proresivitas, dan respon setelah tindakan operasi, kemoterapi, radiasi atau terpai hormon. Untuk meningkatkan sensitivitas pada berbagai jenis keganasan digunakan kombinasi petanda ganas yang relatif spesifik secara multiparamedik.

Untuk mengevaluasi perubahan dan kadar petanda ganas diperlukan pengertian mengenai faktor-faktor in vivo dan in vitro yang mempengaruhi hasil penetapan kadar petanda ganas. Kadar petanda ganas tergantung pada seberapa banyak ia disintesis, disekresikan ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan melalui ginjal atau saluran cerna. Selain itu juga bergantung pada besar dan penyebaran tumor, supply darah ke dalam tumor, katabolisme petanda ganas serta ada tidaknya gangguan ekskresi misalnya pada ginjal, gagal hati, dan koleostasis. Gaya hidup seseorang misalnya perokok, peminum alkohol, berpengaruh terhadap kadar CEA. Perlu dipertimbangkan pengaruh iatrogenik pada kadar PSA, misalnya setelah pemeriksaan rektum cara digital, sistokopi atau endoskopi, biopsi prostat dan kateterisasi, kadar PSA dapat meningkat. Tabel di bawah ini menunjukkan beberapa jenis penyakit yang telah terbukti mempunyai makna klinik untuk kanker-kanker tertentu, dan pada tabel selanjutnya dapat dilihat indikasi pengukuran petanda ganas.

Tabel : Klasifikasi beberapa petanda ganas yang mempunyai makna klinikJENIS PETANDA

GANASCONTOH PENGGUNAAN

Antigen onkofetal

Cancer related antigen

Differentiation & lineage assosiated CDKomponen sel normal

Immunoglobulin

B & T cell gene rearrangementHormon

CEAAFPPSACA125CA15-3MUC-1CA19.9Antigen sel B dan TAntigen mieloidPSA, PAPLDH

IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, κ & λ light chainTCR gene rearrangementIg gene rearrangementβ-HCG

Calcitonin

Kanker colon, Germ cell tumor, hepatomaKanker prostatKanker ovariumKanker payudaraKanker payudaraKanker pankreasLeukimia & LimfomaLeukimiaKanker prostatLimfoma dan tumor padat lainParaproteinemia & LimfomaLeukimia sel T / limfomaLeukimia sel B / limfomaChoriocarcinomaGerm cell tumorKanker tiroid

Tabel : Indikasi pengukuran petanda ganas serologikJENIS SKRINING DIAGNOSIS PEMANTAUAN PROGNOSISCEA

AFP

CA19.9CA125CA15.3

NSE

SCC

CYFRA21.1

β-HCG

PSA

Kelompok resiko tinggiResiko tinggi

------------

---

---

Resiko tinggi

Pria > 50 thn

C-cellCarcinomaHepatoma, Germ cell

tumorPankreas

------

SCLC

---

---

Germ cell tumor

TrofoblasKanker prostat

Kolon, payudara, paru, C-cell

Hepatoma, germ cell tumor

PankreasOvariumPayudara

SCLCNeuroblastomaKanker servics,

Kanker THTEsofagusNSCLC

Kandung kemihGrem cell tumor

trofoblas

Prostat

Kolon

Germ cell tumor

------------

---

---

Germ cell tumor

trofoblas---

ITidak ada jadwal yang baku untuk pengukuran petanda ganas serologik pada

pemantauan hasil terapi, tetapi jadwal itu harus disesuaikan dengan keadaan masing-masing pasien. Di samping itu perlu diingatkan bahwa yang lebih penting adalah kinetika atau dinamika perubahan kadar petanda ganas selama perjalanan penyakit dan bukan semata-mata tinggi rendahnya kadar petanda ganas sewaktu. Secara umum jadwal pengukuran petanda ganas dalam rangka pemantauan dilakukan sebagai berikut : a) sebelum dilakukan pengobatan pertama atau bila ada perubahan pengobatan; b) setelah tindakan operasi atau permulaan terapi: 2-10 hari setelah terapi, bergantung pada masa paruh petanda ganas; dengan interval 3 bulan selama 102 tahun pertama; dengan interval 6 bulan pada tahun ke-3, ke-4, dan ke-5; c) bila diduga ada relaps atau metastasis; d) bila dilakukan penentuan ulang stadium; e) bila pada pemantauan ditemukan peningkatan kada petanda ganas, pemeriksaan diulang 2-4 minggu kemudian. Pada keadaan terakhir perlu dilakukan pemantauan dengan frekuensi lebih sering.

Sebagai pedoman dalam pemantauan kinetika petanda ganas, kadar petanda ganas harus turun bila terjadi regresi, meningkat bila kanker menjadi progresif dan menetap pada keadaan stabil. Kadar petanda ganas yang turun secara konsisten merupakan indikasi keberhasilan terapi; sebaliknya bila kadarnya menetap atau meningkat berarti bahwa terapi tidak efektif dan diperlukan pendekatan terapi yang lain. Pada lebih dari 50% kasus, perubahan petanda ganas dapat mendeteksi adanya proresivitas tumor 1-6 bulan lebih cepat dibanding metode diagnostik invasif. Adanya relaps setelah terapi awal yang efektif dapat diduga bila kadar petanda ganas tidak turun hingga nilai rujukan dalam jangka waktu sesuai dengan waktu paruhnya dan kemudian meningkat kembali. The Working Group on tumor marker criteria yang merupakan salah satu kelompok kerja dari The International Society for Onkodevelopmental Biology and Medicine (ISOBM) mengemukakan kriteria berikut

untuk menafsirkan perubahan kadar petanda ganas : a) Pada saat tidak diberikan terapi, peningkatan kadar petanda ganas secara linear pada 3 spesimen berturut-turut – biasanya dengan interval 3 bulan – harus dicatat dan diamati kemungkinan/kecenderungan kambuh. b) Selama pemberian terapi, kinetik petanda ganas harus menggambarkan perkembangan tumor. Penurunan kadar petanda ganas hingga 50% saja dari kadar semula menunjukkan remisi parsial. c) Penyakit yang menjadi progresif dapat diduga bila kadar petanda ganas meningkat sebanyak 25% dari kadar terakhir dan meningkat terus secara progresif. Peningkatan kadar petanda ganas harus dibuktikan dengan beberapa kali pengukuran. Kelompok kerja itu juga menyatakan secara umum bahwa pada keadaan itu, remisi lengkap secara klinis yang berdasarkan atas metode konvensional perlu dipertanyakan, kecuali ada bukti-bukti bahwa peningkatan kadar petanda ganas disebabkan oleh hal lain.

Karena sebagian petanda ganas serologik juga dapat diproduksi oleh sel jinak, diperlukan suatu desicion value yang dapat membedakan kanker dari lesi jinak. Desicion value dapat bervariasi tergantung pada tujuan penentuannya. Apabila ingin mengidentifikasi kanker tertentu sebanyak mungkin, desicion value petanda ganas dapat diturunkan dengan resiko mendapatkan lebih banyak hasil positif palsu. Sebaliknya, bila ingin pasti bahwa diagnosis kanker itu benar, desicion value harus ditentukan lebih tinggi dengan resiko lebih banyak negative palsu atau lebih banyak kasus yang tidak terdeteksi. Karena itu harus dipilih desition value yang paling optimal dan efisien dengan menggunakan kurva ROC (receiver operating charakteristics). Kurva ini merupakan diagram yang menggambarkan sensitivitas dan spesivisitas petanda ganas atau menunjukkan jumlah positif benar atau negatif palsu pada berbagai desicion value. Berdasarkan ROC itu dipilih salah satu nilai yang palin efisien untuk menunjang diagnosis. Gambar ini adalah contoh kurva ROC Cyfra21.1, NSE, SCC, dan TPS yang diukur untuk menunjang diagnosis adenocarcinoma paru.

Tampak pada contoh ini adalah bahwa Cyfra21.1 adalah yang paling spesifik dan sensitif disusul NSE untuk adenocarcinoma paru dibanding kedua petanda ganas yang lain. Dari uraian di atas jelas bahwa penggunaan petanda ganas serologik secara benar dapat bermanfaat bagi pasien dan mengurangi biaya pemeriksaan. Sebaliknya penggunaan petanda ganas secara tidak benar dapat mengakibatkan biaya tinggi. Evaluasi dan interpretasi petanda ganas secara tidak tepat menyebabkan pengambilan keputusan secara tidak benar.

2. Petanda ganas seluler

Seperti telah diuraikan di atas, petanda ganas seluler dapat digunakan untuk menentukan jenis dan tingkat maturasi sel. Bahkan petanda ganas seluler tertentu dapat digunakan untuk deteksi dini dan penentuan prognosis