1

MAKALAH KIMIA ORGANIK II

SYNTHESIS OF SELECTIVE HISTAMINE H1 ANTAGONIST

Oleh:

Novi Fachrunnisa (201210410311051)

Noviatul Fitriyah (201210410311025)

Dyah Nuri Rahmadiany (201210410311052)

Ester Novianty (201210410311219)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2013/2014

2

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat tuhan yang maha kuasa atas segala limpahan rahmat,

inayah, taufik dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah

ini dalam bentuk maupun isinya yang sangat sederhana. Semoga makalah ini

dapat dipergunakan sebagai salah satu acuan, petunjuk maupun pedoman bagi

pembaca dalam mengetahui Synthesis of Selective Histamin H1 Antagonis

Harapan penulis semoga makalah ini membantu menambah pengetahuan

dan pengalaman bagi para pembaca, sehingga penulis dapat memperbaiki bentuk

maupun isi makalah ini sehingga kedepannya dapat lebih baik lagi.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan makalah ini jauh dari

sempurna, baik dari segi penyusunannya, bahasa, ataupun penulisannya. Oleh

karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang sifatnya membangun,

khususnya dari dosen mata kuliah kimia organik guna menjadi acuan dalam bekal

pengalaman bagi penulis untuk lebih baik dimasa yang akan datang.

Malang, 29 Desember 2013

Penyusun

3

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ............................................................................................ 1

DAFTAR ISI ........................................................................................................... 3

DAFTAR GAMBAR DAN TABEL ....................................................................... 4

PENDAHULUAN .................................................................................................. 5

SINTESIS/ISOLASI .............................................................................................. 6

A. Prosedur Asli .................................................................................................. 6

B. Mekanisme Reaksi .......................................................................................... 6

C. Bahan dan Alat ............................................................................................... 9

D. Cara Kerja ..................................................................................................... 10

E. Skema Kerja .................................................................................................. 12

F. Hasil Reaksi .................................................................................................. 16

PEMBAHASAN ................................................................................................... 17

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 20

4

DAFTAR GAMBAR DAN TABEL

Scheme 1. Synthetic pathway for intermediates 4–13. .................................... 5

Scheme 2. Synthetic pathway of cyanoguanidines 14–35. .............................. 6

H1 Reseptor Antagonis .................................................................................... 15

Table 1. Histamine H1 receptor antagonism of cyanoguanidines 14–35......... 15

Struktur dasar AH1 ........................................................................................... 17

Tabel 2 Penggolongan Antihistamin (AH1) dengan masa kerja, bentuk sediaan dan

dosisnya ............................................................................................................ 19

5

PENDAHULUAN

Antihistamin adalah zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja

histamin. Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi yang

disebabkan oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi),

seperti serbuk sari tanaman.

Mengantagonis histamin dengan jalan memblok reseptor H1 di otot licin

dari dinding pembuluh, bronkil dan saluran cerna, kandung kemih, dan rahim.

Begitu pula melawan efek histamin di kapiler dan ujung saraf (gatal, flare

reaction). Efeknya adalah simtomatis, antihistamin tidak dapat menghindarkan

timbulnya reaksi alergi. Letak reseptor H1 terdapat di otak, bronkus, gastro

intestinal, genitourinary, system kardiovaskular, adrena medula, sel indotelial.

Contoh obatnya adalah difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine,

quetiapine, dan prometazina.

Fungsi fisiologis histamin secara umum sebagai neurotransmitter, kontrol

neuroendokrin, regulasi kardiovaskular (terkait kemampuan vasidilatator),

pengaturan suhu, berperan pada sekresi asam lambung, serta berperan dalam

reaksi alergi atau anafilaksis.

6

SINTESIS/ISOLASI

A. Prosedur Asli

B. Mekanisme Reaksi

Scheme 1. Synthetic pathway for intermediates 4–13.

Sianoguanidin (14-35) mula-mula disintesis dari Triamin (4-13) yang mana

dengan mudah dipreparasi dari amina skunder (3a dan 3b) melalui alkilasi dengan

akrilonitril atau -haloalkananitril dari panjang rantai yang berbeda diikuti oleh

reduksi dengan LiAlH4 dalam dietil eter (scheme 1). Amina sekunder (3a dan 3b)

didapat dari alkilasi amina primer (2a dan 2b) dengan etil kloroformat dan

kemudian direduksi dengan LiAlH4 di dalam tetrahidrofuran.Triamin dapat

bereaksi dengan isourea intermediet untuk menghasilkan sianoguanidin.

7

Scheme 2. Synthetic pathway of cyanoguanidines 14–35.

Senyawa dari sianoguanidin menunjukkan aktivitas histamin H1R antagonis pada

usus hewan coba babi dengan nilai pKB dalam rentang 6,8(senyawa 14 ) – 8,6

(senyawa 28,32).walaupun aktifitas meningkat dengan panjang polyethylenspacer

dalam kasus derivatif metoksi diganti bantalan H2 antagonis.Bagian roxatidina

seperti (senyawa 14 vs 16,18 dan 21).kecenderungan umum tidak jelas,baik untuk

analog fluorina ted yang sesuai atau untuk guanidinothyazoles 25-34.H1R

aktivitas antagonis tertinggi tinggal dikelompok 2 senyawa. Meskipun efek

afinitas meningkat tidak jelas, perlu dicatat bahwa interaksi dengan H1R tidak

secara dramatis terpengaruh secara negatif oleh sebagian H2R antagonis.

8

Antagonis H1R paling ampuh mencapai nilai KB dalam satu digit kisaran

nanomolar sesuai dengan sekitar 30% dari aktifitas mepiramin di usus hewan coba

babi.

9

C. Bahan dan Alat

1. Alat:

a. Alat Refluks

- Labu Destilasi

- Erlenmeyer

- Condensor

- Corong

b. Batang pengaduk

c. Evaporator

d. pH Indikator Universal

e. Corong pisah

2. Bahan:

a. 2-bromopiridin (109,30 mmol)

b. Etilendiamin (546 mmol)

c. NaOH 1N

10

D. Cara Kerja

Sintesis dari amina primer 2a dan 2b

2-bromopiridin (109,30mmol) dan etilendiamin (546mmol) direfluks dalam

piridin selama 3 jam. Kelebihan dari etilen diamin dievaporasi pada tekanan

rendah, tambahkan air, nilai pH adalah >11 menggunakan NaOH (1N), dan 2-(2-

aminoetilenamino)piridin diekstraksi dengan kloroform [29]. Setelah evaporasi

dari kloroform, hasilnya dimurnikan dengan cara kromatotron

(klorofom/methanol, 97/3, V/V, dalam suasana amoniak), dan digunakan

mengikuti reaksi tanpa pemurnian selanjutnya.

2a 2b disintesis dengan mengendapkan hasil 2-(2-aminoethylamino)pyridine, lalu

ditambah sodium hidrida (terdiri dari 60% suspensi minyak 64,5mmol) dalam

DMSO dalam suasana nitrogen temperatur reaksi sampai 85°C dan dipertahankan

sampai nitrogen berhenti berkembang.untuk sintesis dari 2a 2b,4-

methoxsibenzylchloride dan 4-fluorobenzylchloride,khusunya ditambah dan

dicampur sambil diaduk sampai 12jam pada suhu ruangan.selanjutnya itu

ditambah air (15ml),2a dan 2b diekstrak dengan dietil eter sampai ph lebih dari

11,kombinasi ekstrak dikeringkan sampai melebihi kalium carbonat anhidrous dan

pelarut dievaporasi dibawah tekanan yang akan menghasilkan minyak 2a dan

2b,dengan ini digunakan untuk reaksi selanjutnya untuk menyiapkan 3a dan 3b

tanpa pemurnian.

Sintesis dari Amina sekunder 3A dan 3B

Untuk sintesis 3A dan 3B 43,64 mmol dari Amina primer 2A dan 2B yang

dilarutkan dalam dietil eter, NaOH 10% ditambahkan kedalamnya dan larutan

direndam dengan air es. Etil kloroformat ditambahkan sedikit-sedikit kedalam

sistem dua fasa. Setelah reaksi sempurna lapisan dietil eter dipisahkan,

dikeringkan dengan NaSO4, dan di evaporasi dengan suhu rendah yang

menghasilkan produk minyak 3A dan 3B.

11

Prosedur Umum untuk Sintesis Diamin

Seperti yang telah dijelaskan diatas, campuran dari Amina sekunder 3A dan 3B

(10-30 mmol), sejumlah equimolar dari ikatan -halonitril, sejumlah katalis dari

KI dan 100% kelebihan dari Natrium Carbonat diaduk selama dua jam pada suhu

60°C dalam 20ml dari campuran Asetonitril dan dimetilformamida (1:1 V/

V).

Dalam satu tempat dari kloroasetonitril, 9:1 V/

V dalam satu tempat

halonitrilkomolog. Kemudian, tambah air, campuran tersebut diestraksi dengan

toluena, kombinasi estrak dikeringkan dengan Natrium sulfat kemudian di

evaporasi pada suhu rendah menghasilkan minyak Aminonitril yang berhubungan

sebagai intermediete, yang dilarutkan dalam 20ml dari dietil eter anhidrat dan

ditetesi kedalam endapan dingin dari lithium aluminium hidrida (50% berlebih).

Setelah 2 jam di aduk pada temperatur suhu ruangan campuran reaksi dihidrolisis

dengan penambahan air diikuti dengan 3ml dari 10% larutan NaOH encer. Hasil

dari Diamin 4-13 dimurnikan secara kromatografi (kromatotron,

eluen:kloroform/metanol, gradien dari 99:1 sampai 90:10 V/

V, suasana amoniak),

dan digunakan pada reaksi berikutnya untuk sintesis sianoguanidin.

Prosedur Umum untuk sintesis Sianoguanidin 14-35

Hubungan dari N-siano O-fenil isoureas (2-4 mmol) A1-D1, pada preparasi

dengan mengaduk dari jumlah ekivalen dari A-D dengan difenil N-

sianokarbonimidat selama 2jam, dan sejumlah equimolar dari masing-masing

diamin 4-13 dalam 30ml asetonitril anhidrat, yang dipanaskan dibawah refluks

selama 16jam. Campuran dievaporasi untuk mengeringkan dan sianoguanidin 14-

35 di isolasi dengan kromatografi (kromatotron, kloroform:metanol, gradien dari

99:1 sampai 90:10 dalam suasana amoniak.

12

E. Skema Kerja

Sintesis dari amina primer 2a dan 2b

Timbang 2-bromopiridin (109,30mmol) dan etilendiamin (546mmol) masukkan

ke dalam labu destilasi selama 3 jam

Kelebihan dari etilendiamine dievaporasi pada tekanan rendah

Tambahkan air

Tambahkan NaOH 1N sampai PH lebih dari 11

Timbang klorofom

Ekstraksikan hasil reaksi dengan penambahan kloroform

Hasil ekstraksi dimurnikan dengan cara penambahan kromatotron

(kloroform/methanol,97/3,v/v,dalam suasana amoniak)

Hasil diendapkan terlebih dahulu

13

Hasil endapan ditambahkan natrium hidrida(terdiri dari 60% suspense minyak

64,5mmol) dalam suasana nitrogen dengan temperatur sampai 85®C dan

diperthankan sampi nitrogen berhenti berkembang

4-methoxsibenzylchloride dan 4-fluorobenzylchloride ditambahkan pada hasil

sintesis sebelumnya dan dicampur sambil di aduk selama 12jam pada suhu

ruangan

Tambahkan air 15mL

Kemudian diekstraksikan dengan dietileter sampai pH>11

Kombinasi ekstrak dikeringkan dengan penambahan kalium carbonat anhidrat

Pelarut dievaporasi dibawah tekanan ,mengahislkan minyak 2a dan 2b

Sintesis amina sekunder 3a dan 3b

Minyak 2a dan 2b dilarutkan dalam dietil eter

Tambahkan NaOH 10%

Rendam larutan dengan air es

14

Tambhkan etil kloroformat sedikit demi sedikit kedalam system 2 fase yang

terbentuk

Setelah reaksi sempurna lapisan dietil eter dipisahkan dengan corong pisah

Keringkan dengan Na2SO4

Dievaporasi dengan suhu rendahmenghasilkan minyak 3a dan 3b

Prosedur umum untuk sintesis diamin

Campuran dari amina sekunder (3a dan 3b), equimolar dari ikatan -halonitril,

katalis KI dan 100% natrium karbonat diaduk selama 2 jam dalam 20mL

campuran asetonitril dan dimetilformamida.

Tambahkan air

Campuran tersebut diekstrasikan dengan toluene

Kombinasi ekstrak dikeringkan dengan natriumsulfat

Kemudian dievaporasi pada suhu rendah menghasilkan minyak aminonitril

15

Larutkan dalam 20mL dietileter anhidrat

Tetesi kedalam endapan dingin dari litiumaluminium hidrida (50% berlebih)

Setelah 2 jam diaduk pada suhu ruangan, campuran reaksi dihidrolisis dengan

penambahan air dan 3mL dari 10% NaOH encer.

Hasil diamin 4-13 dimurnikan secara kromatografi

Prosedur Umum untuk sintesis Sianoguanidin 14-35

Aduk ekivalen dari A-D dengan difenil N-sianokarbonimidat selama 2 jam

Sejumlah equimolar dari masing-masing diamin 4-13 dimasukkan ke dalam 30mL

asetonitril anhidrat

Panaskan dibawah refluks selama 16jam

Campuran dievaporasi

Isolasi hasilnya dengan kromatografi

16

F. Hasil Reaksi

H1 Reseptor Antagonis

Table 1. Histamine H1 receptor antagonism of cyanoguanidines 14–35.

17

UJI KEMURNIAN

Titik leleh tidak dikoreksi dan ditentukan dalam kapiler terbuka dalam alat Buechi

512.

Spektrum 1H-NMR direkam pada Bruker WC 300 spektrometer dengan

tetrametilsilan (TMS) sebagai standar internal. Sinyal 1H-NMR yang dilaporkan

dalam rangka: multiplisitas (s, tunggal; d , doublet , t , triplet , q , kwintet , m ,

multiplet ; br , luas; * , ditukar oleh D2O ) , jumlah proton , dan konstanta kopling

perkiraan di Hertz .

Analisis unsur dilakukan pada Perkin Elmer - 240B dan instrumen 240C . Analisis

( C , H , N ) ditandai dengan simbol unsur berada dalam ± 0,4 % dari nilai teoritis.

Pemisahan kromatografi dilakukan dengan kromatografi rotasi planar (

kromatografi lapis sentrifugal ) menggunakan Chromatotron Model 7924 (

Harrison Penelitian , Muttenz , Swiss ) dengan lapisan 4 - mm dari silika gel 60

PF254 mengandung gipsum ( Merck ) . Untuk menghindari tailing , suasana

amonia jenuh diproduksi dengan melewati aliran anhidrat amonia gas melalui "

lembam inlet gas " dari Chromatotron .

Spektrum EI - massa dicatat menggunakan Finnigan MAT CH7A ( 70 eV ) ,

Finnigan MAT 711 ( 80 eV ) , atau Kratos MS 25 RF ( 70 eV ) .

18

PEMBAHASAN

Sewaktu diketahui bahwa histamin mempengaruhi banyak proses fa’alan

dan patologik, maka dicarikan obat yang dapat mengantagonis efek histamin.

Epinefrin merupakan antagonis fa’alan pertama yang digunakan. Antara tahun

1937-1972. Antihistamin misalnya antergan, neoantergan, difenhidramin, dan

tripelenamin dalam dosis terapi efektif untuk mengobati udem, eritem dan pruritus

tetapi tidak dapat melawan efek hipersekresi asam lambung akibat histamin.

Antihistamin tersebut di atas digolongkan dalam antihistamin penghambat

reseptor H1 (AH1).

Struktur dasar AH1 adalah sebagai berikut:

Struktur dasar AH1

Dengan Ar = Aril dan X dapat diganti dengan N, C, atau -C-O-. Pada struktur

AH1 ini terdapat gugus etilamin yang juga ditemukan pada rumus bangun

histamin. Secara kimia AH1 dapat dibedakan atas beberapa golongan yang dapat

dilihat pada tabel di bawah ini.

19

Tabel 2 PENGGOLONGAN ANTIHISTAMIN (AH1) DENGAN MASA KERJA,

BENTUK SEDIAAN DAN DOSISNYA

20

DAFTAR PUSTAKA

Sadek bassem, dkk.2013.Synthesis and Dual Histamine H1 and H2 Reseptor

Antagonist Activity of Cyanoguanidine Derivatives.Molecules.