1

BAB I

PENDAHULUAN

Senyawa organik pada umumnya dihasilkan oleh organisme hidup. Dalam tubuh

makhluk hidup, senyawa organik disintesis melalui proses biosintesis dan dikatalisis oleh

biokatalis yg disebut enzim. Enzim ini tentu saja sangat spesifik. Biosintesis atau lebih

dikenal dengan istilah metabolisme (dengan proses in vivo tentunya) sehingga produk

sintesisnya dikenal dengan nama metabolit. Ada dua jenis produk metabolisme yaitu

metabolit primer dan sekunder.

Kandungan senyawa organik dalam metabolit sekunder pada makhluk hidup relatif

rendah, padahal kebutuhan akan senyawa-senyawa organik terus meningkat, sehingga ahli

kimia organik berusaha mensintesis senyawa yang sama, mirip atau berfungsi mirip di

laboratorium (in vitro). Meniru proses in vivo di laboratorium tentu sangat sulit sehingga

prosesnya lebih tepat bila disebut sebagai proses semisintetik (Sitorus : 2008). Proses

semisintetik mencakup transformasi metabolit primer dan sekunder menjadi senyawa lain

yang lebih bermanfaat.

Di laboratorium kimia organik tentu saja ahli kimia organik sintetik sangat intens

melakukan penelitian semisintetik. Demikian juga halnya ahli kimia industri telah banyak

menghasilkan produk sintetik seperti : bahan-bahan farmasi, berbagai surfaktan, pupuk kimia,

polimer, zat warna, pewangi dan masih banyak yang lainnya. Berbagai cara telah dilakukan

oleh para ahli agar sintesis senyawa organik semakin maksimal dan semakin banyak jenis

senyawa organik melalui proses sintetik. Dewasa ini telah berkembang suatu metode sintesis

organik melalui pendekatan pemutusan (diskoneksi) atau pendekatan sinton atau retrosintesis.

2

BAB II

PENDEKATAN RETROSINTESIS

2.1.Pengertian Retrosintesis

Retrosintesis adalah proses pembelahan molekul target sintesis menuju ke material

start yang tersedia melalui serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan gugus

fungsi atau interkonversi gugus fungsional (IGF)

Retrosintesis merupakan teknik pemecahan masalah untuk mengubah struktur dari

molekul target sintesis menjadi bahan-bahan yang lebih sederhana melalui jalur yang

berakhir pada suatu material start yang sesuai dan mudah didapatkan untuk keperluan

sintesis.

Dengan cara ini, struktur molekul yang akan disintesis ditentukan terlebih dahulu

yang dikenal sebagai molekul target (MT). Selanjutnya MT dipecah/dipotong/diputus dengan

seri diskoneksi.

Diskoneksi merupakan operasi balik suatu reaksi melalui suatu pembelahan yang

dibayangkan dari suatu ikatan agar memutus molekul ke dalam material start yang mungkin.

Diskoneksi seringkali tidak mudah dilaksanakan, tetapi ikatan yang diputuskan haruslah

berhubungan dengan reaksi-reaksi yang dipercaya serta metodenya dapat dikerjakan di

laboratorium. Dari hasil diskoneksi, akan didapatkan bahan awal (Starting Material) atau

sinton yang tersedia atau disediakan melalui suatu reaksi Interkonversi Gugus Fungsi (IGF).

2.2.Pedoman pendekatan diskoneksi

Pedoman yang sangat penting untuk menciptakan suatu sintesis dengan pendekatan

diskoneksi adalah sebagai berikut :

1. Analisis :

a. Mengenal gugus fungsional dan molekul target (MT)

b. Melakukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksi-reaksi yang

mungkin.

c. Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil pemutusan (sinton) tersedia sebagai

starting Material.

2. Sintesis :

a. Membuat rencana berdasarkan analisis Starting Material dan kondisi sintesis.

b. Bila tidak berhasil dalam sintesis dilakukan pengkajian ulang analisis.

3

Dengan demikian hal yang mutlak harus dipahami agar sukses dalam melakukan

sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah memahami reaksi-reaksi senyawa organik

maupun jenis-jenisnya serta mekanismenya. Ada kalanya pada waktu melakukan analisis

terhadap bahan awal (Starting Material) hasil diskoneksi harus diperoleh dari suatu hasil

sintetik yang dikenal dengan IGF tadi, karena reaksi senyawa organik tidak lain dan tidak

bukan adalah transformasi gugus fungsional.

2.3.Contoh pendekatan diskoneksi

Pada kesempatan ini kita akan menggunakan analisis retrosintetik untuk menguraikan

senyawa alkohol (1) dibawah ini sebagai molekul target :

Gambar 1. 1,5-difenil-1-pentanol(1)

Sering kali terdapat lebih dari satu analisis yang “benar” untuk sintesis suatu senyawa.

Begitu pula pada senyawa (1) diatas, terdapat sedikitnya 6 cara berbeda untuk menguraikan

molekul tersebut. Melalui keenam metode ini, akan dijelaskan prinsip-prinsip analisis

retrosintesis serta keunggulan masing-masing jalur.

1. Analisis retrosintetik I

Dalam analisis retrosintesis, hal pertama yang dilakukan ialah melakukan pemutusan

(diskoneksi) ikatan, kemudian memberi muatan positif pada salah satu ujung ikatan yang

diputuskan dan muatan negatif pada fragmen yang lain.

4

Gambar 2. Analisis Retrosintetik 1 untuk alkohol (1)

Diskoneksi dinyatakan dengan garis bergelombang melintasi ikatan yang akan

diputus. Panah retrosintetik menyatakan alur mundur dari molekul target ke sepasang

fragmen bermuatan. Fragmen bermuatan tersebut disebut dengan sinton. Pereaksi ekuivalen

sinton dinyatakan dengan tanda garis datar tiga.

Secara teoritis diskoneksi ini dapat menghasilkan dua pasang fragmen bayangan. Jika

belum yakin dalam meletakkan muatan positif dan negative pada kedua fragmen, maka

sebaiknya tuliskan kedua pasang fragmen dengan muatan yang berbeda.

Pada kasus ini, karena oksigen lebih bersifat elektronegatif daripada karbon, maka

tidaklah mudah mendapatkan pereaksi sederhana dari sinton pada jalur A. sebaliknya pada

jalur B, tersedia pereaksi Grignard. Oleh karena itu, dari analisis ini tampak bahwa senyawa

(1) dapat disintesis secara langsung melalui reaksi sebagai berikut :

Gambar 3. Sintesis I untuk senyawa (1)

2. Analisis retrosintetik II

Analisis retrosintetik lain juga mungkin untuk senyawa (1) melibatkan diskoneksi

ikatan karbon-karbon :

5

Gambar 3. Analisis Retrosintesis II untuk alkohol (1)

Pada proses ini juga terdapat dua pasang fragmen terionkan yang mungkin, namun

hanya jalur D yang terdapat pereaksi ekuivalen yang sederhana, yaitu pereaksi Grignard dan

aldehida. Jalur sintesisnya ditunjukkan sebagai berikut :

Gambar 4. Sintesis 2 untuk alkohol (1)

3. Analisis Retrosintetik III

Pada retrosintetik kali ini dan berikutnya, tidak lagi dimunculkan dua pasang sinton,

namun tetap dipertimbangkan ketika memilih jalur yang tepat untuk sintesis molekul target.

Retrosintetik senyawa (1) dapat dinyatakan seperti gambar di bawah ini, dengan pereaksi

epoksida dan pereaksi Grignard.

Analisis Retrosintetik:

Gambar 5. Analisis Retrosintetik III

6

Sintesis

Gambar 6. Sintesis III senyawa (1)

4. Analisis Retrosintetik IV

Pendekatan berbeda untuk sintesis (1) dapat didasarkan pada pengetahuan bahwa

keton dapat dengan mudah direduksi menjadi alkohol sekunder dengan pereaksi seperti

natrium borohidrida atau litium aluminium hidrida. Interkonversi gugus fungsi (IGF) adalah

istilah yang digunakan dalam analisis retrosintetik untuk menggambarkan proses mengubah

(mengonversi) satu gugus fungsi ke gugus fungsi lain, misalnya dengan oksidasi atau reduksi.

Proses ini dinyatakan menggunakan tanda dengan ‘IGF’ diatasnya. Oleh karena itu bila

alkohol (1) diubah menjadi keton terlebih dahulu, maka pasangan sintonnya dapat ekuivalen

dengan adisi enolat dari asetofenon pada halida. Perlu diingat bahwa proton α dari gugus

karbonil bersifat asam dapat ditarik oleh basa sehingga menghasilkan suatu enolat.

Analisis retrosintetik

Gambar 7. Analisis Retrosintetik IV

Sintesis

Gambar 8. Sintesis IV senyawa (1)

7

5. Analisis Retrosintetik V

Analisis lebih lanjut untuk alkohol (1) melibatkan lagi interkonversi gugus fungsi dari

alkohol ke keton sebelum pemutusan ikatan karbon-karbon. Analisis ini menghasilkan sinton

yang bermuatan positif pada posisi β terhadap karbonil dan sinton nukleofil karbon.

Analisis Retrosintetik

Gambar 9. Analisis Retrosintetik V

Sintesis

Gambar 10. Sintesis V senyawa (1)

6. Analisis Retrosintetik VI

Analisis retrosintetik ini juga memerlukan interkonversi gugus fungsi dari alkohol ke

keton diikuti IGF kedua untuk membentuk keton tak jenuh-α,β. Adisi litium difenilkuprat

pada dienon menghasilkan kerangka karbon yang diperlukan.

Analisis retrosintetik

Gambar 11. Analisis Retrosintetik VI

Sintesis

Gambar 12. Sintesis VI senyawa (1)

8

Keunggulan keenam jalur sintesis senyawa (1)

Ringkasan retrosintetik

Penentuan metode sintesis yang terbaik

Diskoneksi yang lebih dekat dengan pusat molekul biasanya menghasilkan

penyederhanaan terbaik, karena itu metode 1, 2 dan 4 lebih disukai. Jumlah tahap sintesis

harus dibuat sesedikit mungkin kecuali terdapat keuntungan bila digunakan IGF, yakni dapat

membantu pembentukan ikatan karbon-karbon dengan rendemen yang tinggi.

Ekivalen sintetik untuk sinton-sinton lazim.

Sinton Ekivalen sintetik

R+ R-Br, R-I, R-OMs, R-OTs

R=alkil, bukan aril

R- RMgBr, RLi, LiCuR2

9

Pada suatu rantai hidrokarbon, pola berselang-seling antara posisi elektrofilik dan

nukleofilik dapat berlanjut sepanjang rantai hidrokarbon tak jenuh dengan syarat ikatan-

ikatan rangkap berada dalam keadaan terkonjugasi dengan gugus karbonil. Penulisan pola

berselang-seling muatan bayangan atau ‘kepolaran laten’ pada molekul target dapat sangat

membantu dalam mengenali sinton potensial. Kepolaran laten pada senyawa alkohol (1)

ditunjukkan sebagai berikut :

Pada molekul target yang memiliki lebih dari satu substituent atau gugus fungsi,

sintesis harus dirancang dengan mempertimbangkan posisi akhir dari gugus fungsi tersebut.

Untuk senyawa 1,3-disubstitusi dan 1,5-disubstitusi, kepolaran laten terhadap kedua gugus

fungsi tersebut berimpit. Hubungan yang bersesuaian di antara kepolaran-kepolaran laten

yang berimpit ini dikenal sebagai pola konsonan. Hal yang demikian dapat mempermudah

dalam analisis retrosintesisnya.

Contoh :

10

Analisis retrosintesisnya :

Namun pada senyawa 1,4-dikarbonil, pola muatan laten tidak saling berimpit.

Hubungan ini disebut disonan. Oleh karena itu kita memerlukan pereaksi yang tidak

mengikuti kepolaran normal. Istilah bahasa Jerman umpolung digunakan untuk

menggambarkan keadaan semacam ini, yakni ketika kita harus menggunakan sinton dengan

kepolaran yang berlawanan dengan kepolaran normal dari gugus fungsi yang diperlukan.

Analisis retrosintesisnya :

Beberapa pereaksi ekuivalen yang dapat digunakan dalam kasus ini ialah :

a) Epoksida

11

b) α-haloketon atau α-haloester

c) 1,3-ditiana

d) Adisi sianida

12

2.4.Pendekatan Diskoneksi Beberapa Golongan Senyawa Organik

Berikut ini akan dibahas sintesa beberapa golongan senyawa organik (golongan

berdasarkan gugus fungsional) dengan pendekatan diskoneksi. Ulasan ini dapat digunakan

sebagai pedoman untuk sintesa senyawa golongan lain yang tidak dikemukakan dalam

pembahasan ini.

1. Senyawa Aromatik

Reaksi terhadap senyawa aromatic khususnya derivate benzene adalah substitusi

elektrofilik, sehingga analisis didasarkan pada reaksi tersebut.

Contoh: Molekul Target (MT) adalah sebagai berikut.

Bahan awal (starting material) p-amino benzoate adalah tidak lazim dan diskoneksi (C---

NH2) juga tidak ada. Maka untuk mendapatkan bahan awal yang tersedia harus dilakukan

IGF sebagai berikut:

13

Berdasarkan IGF di atas maka diskoneksi (C----NO2) adalah sesuatu yg logis dan umum

dilakukan.

Analisis II:

Berdasarkan kedua analisis di atas maka di susun rencana sintesis sebagai berikut:

2. Senyawa Organo Halida

Terdapat dua macam senyawa organo halida yaitu organo halida aromatic (Ar-X) dan

halida alifatik (R-X). untuk halida arimatik maka sintesanya adalah berdasarkan reaksi

substitusi elektrofilik seperti (1), yaitu melalui halogenasi (X2) yang pada umumnya adalah

Cl2 dan Br2 dengan katalis AlX3 atau FeX3. Sedangkan untuk halida alifatik reaksi sintesanya

lazim melalui reaksi substitusi nukleofilik. Walaupun halida adalah nukleofil yang realatif

lemah namun dengan penggunaan katalis akan dapat mengganti gugus (-OH) dari suatu

alkohol.

Reaktivitas alkohol adalah tersier > sekunder > primer. Katalis yang biasa digunakan

adalah asam yang akan memprotonasi gugus (-OH), menjadi H2O+ yang merupakan suatu

gugus pergi yang sangat baik.

Contoh : Molekul target (MT) adalah t-butil klorida (CH3)3-C-Cl

Analisis: C Cl (CH3)3 – C Cl (CH3)3-C-OH + HCl

14

OH

OH MgBrO

BrMgBr

OH

Sintesa:

(CH3)3-C-OH + HCl (CH3)3-C-Cl (MT) + (HOBF3)H+ (fasa air)

3. Senyawa Alkohol

Alkohol lazim disintesa dengan mereaksikan senyawa karbonil dengan pereaksi

Grignard (R-Mg X) dengan reaksi umum sebagai berikut.

Formaldehid + R – MgX Alkohol 1o

Aldehid + R – MgX Alkohol 2o

Keton + R – MgX Alkohol 3o

Untuk alkohol 1o maka gugus samping (-R) dari alcohol tergantung dari pereaksi Grignard,

sedangkan untuk alkohol 2o dan 3o tergantung pada pereaksi Grignard serta aldehid dan

ketonnya.

Contoh: Molekul Target adalah 2,4-dimetil 2-pentanol

Analisis:

C – C

+

Sintesis:

Mg/Et2O Me2C = O

(MT)

Jalur lain untuk sintesa alkohol adalah dengan cara substitusi nukleofilik (Sn) organo halogen

dengan basa kuat (OH-) dengan reaksi umum sebagai berikut.

R-X + OH- R-OH + X

Dengan melakukan analisis dan sintesa terhadap suatu MT tertentu maka pendekatan

diskoneksi dapat diaplikasikan pada sintesa alcohol lewat jalur Sn ini.

15

Me O Me

Me OH

Me OHMe OMe (MT)

OR C

OH

OR C

Cl

OR C

OR'

OR C

NR2

R O R

O O

C C

4. Senyawa Eter dan Tioeter (Eter sulfida)

Golongan eter (R-O-R) atau tioeter (R-S-R) mempunyai struktur yang mirip karena

baik O maupun S berada pada satu golongan SPU yaitu golongan VIA. Sintesa eter paling

lazim adalah melalui mekanisme Sn yang dikenal dengan sintesa Williamson dengan (RO =

alkoksi atau PhO = Fenoksi) sebagai nukleofil.

Contoh: Molekul target adalah Wallflower

Analisis :

C---O

Bahan awal (sinton) Me – Y adalah suatu reagenpengasilisasi fenol dan dimetil sulfat (MeO)2

SO2 lazim digunakan untuk metilasi fenol

Sintesis :

+ NaOH

Untuk eter alifatik maka nukleofilnya adalah alkoksi (RO) dan pereaksi yang umum, juga

adalah senyawa organo halide dengan reaksi umum sebagai berikut (Sintesa Williamson).

R-X + R’O R-O-R’ + X-

5. Senyawa Karbonil

Senyawa karbonil adalah merupakan turunan atau derivate asam karboksilat melalui jalur

sintesa sebagai berikut:

OMe Me + Me - Y

CH3

SO2

CH3

16

NHC

O

CH2 CH

3

NH2 CH

3 CH2 C

O

Cl

NO2

NO2

NH2

CH3 CH

2 C

O

Cl

NH

O

CH2

CH3C

Reaksi derivatisasi di atas adalah merupakan dasar sintesis dengan MT senyawa

karbonil melalui pendekatan diskoneksi.

Contoh : Molekul target suatu amida

Analisis :

Sintesis:

(MT)

6. Senyawa Alkena

Sintesa alkena adalah melalui jalur eliminasi dan yang umum adalah eliminasi air dari suatu

alcohol (dehidrasi) atau dehidrohalogenasi (eliminasi HX ). Sesuai dengan Hukum Sayitz

maka alkena yang banyak subtituennya akan lebih muda terbentuk (Stabilitas termodinamika)

Contoh :

a. Molekul Target

NH

O

CH2

CH3C

+

IGF (reduksi)

C-N (nitrasi)

C---N

HNO3/H2SO4 H2, Pd , C

Reduksi

17

Analisis

CH3

C – C

Sintesis

b. Molekul target

Analisis

OH

O + CH3 - Mg - Br (X)

O + CH3 - Mg - Br (X)

CH3

OH

H2SO4

dehidrasi

Ph

Ph

CH3

Ph

Ph

CH3

Ph

Ph

CH3

OH

O

Ph-C-CH2-CH3

+ Ph-Mg Br(X)

IGF/dehidrasi

IGF/dehidrasi C-C

18

Sintesis

2. reduksi senyawa bergugus fungsi jamak alkena dan karbonil.

Dalam hal ini perlu selektivitas reduktor agar tidak terjadi reduksi kedua gugus tidak jenuh

seperti berikut.

Padsa prakteknya kemoselektivitas ini dilakukan dengan cara melindungi gugus yang tidak

dikehendaki untuk bereaksi dengan suatu gugus pelindung (protecting group). Pada akhir

reaksi gugus pelindung dilepaskan dengan suatu pereaksi tertentu. ada tiga persyaratan yang

harus dipenuhi oelh suatu gugus pelindung sebagai berikut:

1. mudah dimasukkan dan dikeluarkan

2. resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak

terlindungi.

3. resisten terhadap semua jenis reagen lain yang mirip, yang dapat menyerang gugus

yang tidak terlindungi.

O

Ph-C-CH2-CH3 + Ph-Mg Br(X)

PhCH

3

Ph OH

PhCH

3(MT)

Ph

R CH CH C CH3

[H], Kat R CH2 CH

2C CH

3

OO

+

R CH2

CH2

C CH3

OH

19

Contoh : reduksi terhadap ketoester

Reduksi terhadap ketoester diatas secara teoritis akan menghasilkan dua jenis reaktan sebagai

molekul target (MT). Agar reaksi kemoselektif maka gugus keton harus dilindungi sehingga

diperoleh hasil selektif 4-keto pentanol (sebagai molekul target).

Untuk gugus keton (karbonil) digunakan gugus pelindung dengan dasar reaksi sebagai

berikut:

1. reaksi antara aldehid dan keton akan menghasilkan asetal.

2. reaksi antara alkohol dan keton akan menghasilkan ketal.

Dengan demikian molekul target di atas harus disintesa dengan gugus pelindung melalui jalur

berikut.

O

O

OEt

NaBH4

OH

O

OEt

O

OH

(MT)

R OH R' C H

O

R C R' (Asetal)

OH

H

+

R OH R' C

O

R C R' (Ketal)

OH

R''

R''+

20

Beberapa gugus pelindung untuk gugus fungsional senyawa organic dan cara

menegluarkannya, ketahanan dan reaksinya adalah seperti pada table dibawah ini

Tabel beberapa gugus pelindung (GP)

gugus GP Penambahan Penghilangan Ketahanan GP GP bereaksi dengan

Aldehida Asetal R-OH, H+ H2O/H+ Nukleofil, basa,

reduktor

Elektrofil, oksidator

Keton Ketaal R-OH, H+ H2O/H+ Nukleofil, basa,

reduktor

Elektrofil, oksidator

Asam Ester Alkohol H2O/H+, OH- Basa lemah,

elektrofil

Basa kuat, nukleofil,

reduktor

Alkohol/fenol eter basa hidrogenasi nukleofil elektrofil

(sumber: Sitorus, 2008)

O

OEt

O

HO OH

(Gugus Pelindung) O

OEt

OO

H2O, H+

(Melepaskan gugus pelindung)

OH

O

(MT)

21

BAB III

PENUTUP

3.1.Kesimpulan

Diskoneksi pada hakekatnya adalah merupakan kebalikan langkah sintetik atau reaksi

senyawa organic. Ikatan yang didiskoneksi adalah yang diyakini reaksi tersebut dapat

berlangsung berdasarkan kaedah – kaedah dan jenis-jenis reaksi yang mungkin.

Diskoneksi merupakan operasi balik suatu reaksi melalui suatu pembelahan yang

dibayangkan dari suatu ikatan agar memutus molekul ke dalam material start yang mungkin.

Diskoneksi seringkali tidak mudah dilaksanakan, tetapi ikatan yang diputuskan haruslah

berhubungan dengan reaksi-reaksi yang dipercaya serta metodenya dapat dikerjakan di

laboratorium. Dari hasil diskoneksi, akan didapatkan bahan awal (Starting Material) atau

sinton yang tersedia atau disediakan melalui suatu reaksi Interkonversi Gugus Fungsi (IGF).

Pedoman yang sangat penting untuk menciptakan suatu sintesis dengan pendekatan

diskoneksi adalah analisis dan sintesis.

Hal yang mutlak harus dipahami agar sukses dalam melakukan sintesis dengan

pendekatan diskoneksi adalah memahami reaksi-reaksi senyawa organik maupun jenis-

jenisnya serta mekanismenya. Ada kalanya pada waktu melakukan analisis terhadap bahan

awal (Starting Material) hasil diskoneksi harus diperoleh dari suatu hasil sintetik yang dikenal

dengan IGF tadi, karena reaksi senyawa organik tidak lain dan tidak bukan adalah

transformasi gugus fungsional.

22

DAFTAR PUSTAKA

Sitorus, Marham, 2008, Kimia Organik Fisik, Graha Ilmu, Yogyakarta.

Willis, C.L., 2004, Sintesis Organik, Penerjemah : Marcellino Rudyanto, Airlangga

University Press, Surabaya.