Kuliah Farmakologi Toksikologi IIKode MK: FKC 292

Farmakologi dan Toksikologi Trombolitik Agen

Pendahuluan

Hemostasis. Tubuh manusia sering mengalami robekan kapiler halus dan kadang-kadang

memutus pembuluh darah yang lebih besar. Tubuh mampu menghentikan perdarahan dari

pembuluh halus tetapi tidak mampu untuk mengendalikan perdarahan dari pembuluh darah

yang lebih besar tanpa bantuan eksternal. Pengendalian perdarahan terjadi dalam dua proses

yaitu pembentukan sumbatan trombosit diikuti dengan pembentukan bekuan darah. Proses ini

bersifat interdependen dan terjadi berurutan satu sama lain dalam rangkaian proses yang

cepat. Pengendalian proses perdarahan disebut hemostasis.

Peran trombosit dalam hemostasis

Trombosit berperan penting dalam kedua proses hemostasis. Thrombosit dalam keadaan

normal bersirkulasi ke seluruh tubuh melalui aliran darah tanpa menempel di sel-sel endotel

vascular. Akan tetapi, dalam beberapa detik setelah kerusakan suatu pembuluh, trombosit

tertarik ke daerah tersebut sebagai respon terhadap kolagen yang terpajan di lapisan

subendotel pembuluh darah yang mengalami kerusakan. Trombosit melekat ke protein (disebut

factor Von Willebrand) yang menunjukkan adanya kerusakan permukaan pembuluh darah, dan

mengeluarkan beberapa zat kimia vasoaktif, termasuk serotonin dan Adenosin Difosfat (ADP).

Serotonin menyebabkan vasokonstriksi, yang membantu penurunan aliran darah ke area luka

sehingga membatasi perdarahan. Serotonin dan zat kimia lainnya termasuk ADP, juga

menyebabkan trombosit berubah bentuk dan menjadi lengket, dimulai dengan proses

pembentukan yang disebut sumbat atau plak trombosit di dalam pembuluh darah yang rusak.

Trombosit lainnya ditarik ke area luka dan selanjutnya membentuk sumbatan. Tromboksan A2,

dihasilkan dari trombosit dan membantu menarik lebih banyak trombosit ke area luka.

Fibrinogen, adalah suatu protein plasma yang bersirkulasi, menghubungkan antara area yang

terpajan trombosit, menciptakan suatu jembatan untuk membantu menstabilisasi sumbatan

yang terbentuk. Sumbat trombosit tersebut secara efektif menambal daerah yang luka. Jika

terjadi defisiensi salah satu factor yang terlibat dalam proses pembekuan akan menyebabkan

perdarahan berlebihan bahkan pada robekan kapiler yang halus sekalipun.

Pembatasan Fungsi Trombosit

Penimbunan trombosit yang berlebihan dapat menyebabkan penurunan aliran darah ke

jaringan yang memanjang atau mengakibatkan sumbatan menjadi sangat besar sehingga

terlepas dari tempat semula dan mengalir ke hilir sebagai embolus, yang menyumbat aliran ke

hilir. Untuk mencegah pembentukan emboli, sel-sel endotel terdekat yang tidak cedera

melepas zat lain yang dapat membatasi lamanya agregasi trombosit. Zat utama yang dilepas

sel-sel endotel terdekat yang tidak cedera tersebut untuk membatasi kecepatan agregasi

trombosit adalah prostaglandin I2, yang juga disebut prostasiklin dan oksida nitrit, yang

merupakan vasodilator penting.

Pada akhirnya, keseimbangan antara factor pro-pembekuan dan anti pembekuan untuk

menyeimbangkan trombosit aktif di area cedera sekaligus mencegah agregasi trombosit yang

berlebihan dan mencegah sumbat thrombosit menyebar ke jaringan vaskuler yang tidak cedera.

Agregasi trombosit dan produksi sumbat trombosit dapat dilihat pada gambar di bawah ini.

Gbr hal 405 Corwin

Bekuan darah (Trombus)

Trombus adalah bekuan darah yang dapat terbentuk di bagian system vascular mana saja, yang

menyebabkan penyempitan pembuluh. Trombus merupakan bekuan yang tidak diinginkan di

dalam pembuluh darah. Dengan menyempitnya diameter pembuluh, aliran darah dapat

terhambat (berkurang atau terbendung total). Thrombus dapat terbentuk akibat cedera dinding

pembuluh, karena sel endotel yang cedera akan menarik trombosit dan mediator peradangan

lainnya ke daerah tersebut. Banyak dari mediator tersebut merangsang pembentukan bekuan

dan pengaktifan kaskade koagulasi. Pembentukan thrombus dapat terjadi apabila aliran darah

melewati suatu pembuluh berjalan dengan lambat (trombosis paling mungkin terjadi pada

aliran darah yang lambat), yang merupakan penyebab mengapa sebagian besar thrombus

terbentuk di bagian vena yang bertekanan rendah, karena memungkinkan tempat thrombus

dan factor-faktor pembekuan yang teraktivasi dapat berkumpul (menumpuk) dan melekat ke

dinding pembuluh. Dengan kondisi yang hampir sama, ketika aliran darah tidak teratur atau

tidak menentu- sebagai contoh, selama periode denyut jantung yang tidak teratur atau henti

jantung maka pembentukan thrombus meningkat. Sumbat trombosit menjadi bekuan sejati

seiring dengan pembesaran ukuran dan menghambat sirkulasi sel-sel darah merah dan

makrofag. Keseluruhan bekuan distabilkan dan diperkuat jaringan serabut fibrin, yang

dihasilkan dari serabut fibrinogen yang telah disebutkan sebelumnya. Produksi fibrin yang stabil

merupakan langkah akhir pada komponen lain yang penting dalam hemostasis, disebut kaskade

koagulasi. Masalah yang sering terjadi adalah thrombosis pascaoperasi pada vena-vena tungkai.

Terkadang sebagian kecil thrombus terlepas (emboli) dan terbawa ke tempat-tempat yang jauh,

yang kemungkinan dirusak parah, misalnya emboli paru. Thrombus bisa terlepas dan

menyebabkan emboli otak (stroke).

Embolus

Embolus merupakan benda yang berjalan mengikuti aliran darah dari lokasi primer ke lokasi

skunder, kemudian terperangkap di pembuluh lokasi skunder tersebut, dan menyebabkan

obstruksi aliran darah. Sebagian besar emboli adalah bekuan darah (tromboemboli) yang

terlepas dari lokasi primernya (biasanya di vena tungkai profunda). Sumber-sumber lain

embolus adalah lemak yang terlepas pada saat tulang panjang patah atau dibentuk sebagai

respon terhadap trauma fisik, dan embolus cairan amnion yang masuk ke sirkulasi sewaktu

terjadi gradient tekanan yang besar saat kontraksi persalinan. Udara dan sel tumor juga dapat

berperan sebagai embolus untuk menghambat aliran darah.

Embolus biasanya terperangkap di jaringan kapiler pertama yang ditemuinya. Sebagai

contoh, embolus yang berasal dari vena vena ekstremitas bawah berjalan dalam system vena

ke vena kava dan sisi kanan jantung. Dari sana, embolus masuk ke arteri dan arteriol paru,

bertemu dengan kapiler paru dan terperangkap. Tromboemboli arteri biasanya terbentuk di

jantung, setelah infark miokard atau episode disritmia. Tromboemboli dari jantung dapat

terperangkap di dalam pembuluh koroner atau di setiap organ bagian hilir, termasuk otak,

ginjal dan ekstremitas bawah.

TERAPI ANTI TROMBOTIK

Hemostasis merupakan proses penghentian pendarahan pada pembuluh darah yang

cedera. Secara garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap, yaitu:

1. Aktifitas tromboplastin

2. Pembentukan trombin dari protrombin

3. Pembentukan fibrin dari fibrinogen

Dalam proses ini di butuhkan faktor–faktor pembekuan darah, yang sampai saat ini telah

dikenal 15 faktor (kaskade pembekuan darah tercantum pada lampiran). Proses pembekuan

darah akan dihentikan oleh sistem anti koagulan dan fibrinolitik di dalam tubuh. Faktor-faktor

yang menghentikan proses pembekuan darah adalah :

1. Larutnya faktor pembekuan darah dalam darah yang mengalir.

2. Metabolisme bentuk aktif faktor pembekuan darah oleh hati .

3. Mekanisme umpan balik di mana trombin menghambat aktifitas faktor V dan VIII.

4. Adanya mekanisme anti koagulasi alami terutama oleh antitrombin III, protein C dan S.

obat–obatan anti trombotik terdiri dari anti koagulan, anti platelet dan trombolitik.

Penggunaan obat anti trombotik bertujuan mempengaruhi proses trombosis atau mempengaruhi

pembentukan bekuan darah (clot) intravaskular, yang melibatkan platelet dan fibrin. Obat anti platelet

bekerja mencegah perlekatan (adesi) platelet dengan dinding pembuluh darah yang cedera atau dengan

platelet lainnya, yang merupakan langkah awal terbentuknya trombus. Obat anti koagulan mencegah

pembentukan fibrin yang merupakan bahan esensial untuk pembentukan trombus. Obat trombolitik

mempercepat degradasi fibrin dan fibrinogen oleh plasmin sehingga membantu larutnya bekuan darah.

obat-obat antikoagulan dan antiplatelet diberikan untuk mencegah pembentukan dan

perluasan bekuan. Obat-obat trombolitik digunakan untuk melisiskan bekuan yang telah

terbentuk.

Ini merupakan perbedaan penting yang harus diketahui untuk penggunaan klinis obat-obat

tersebut. Fibrinolisis adalah proses pemecahan fibrin yang menyatukan bekuan. Peristiwa

tersebut dimulai dngan aktivasi plasminogen menjadi plasmin. Selanjutnya, plasmin

mengatalisis degradasi fibrin. Aktivasi plasminogen normalnya diinisiasi oleh activator

plasminogen.

OBAT TROMBOLITIK

Biasanya obat ini digunakan untuk infark jantung akut untuk melarutkan bekuan darah

yang terbentuk pada arteri koronaria. Obat ini dapat dengan cepat melisiskan trombi melalui

aktivasi plasminogen membentuk plasmin, yang merupakan suatu enzim proteolitik yang

mendegradasi fibrin dan kemudian melarutkan trombi. Walaupun riwayat adanya gangguan

pembuluh darah otak merupakan kontra indikasi penggunaannya, pada saat ini sedang

berlangsung beberapa penelitian mengenai penggunaannya pada stroke (misalnya tissue

plasminogen activator, streptokinase dan urokinase). Pemberiannya secara IV atau IA, dan

harus segera diberikan dalam waktu 90 menit sampai 6 jam setelah serangan. Saat ini

penggunaanya masih dalam taraf eksperimental. Efek yang menguntungkan paling baik bila

obat diberikan dalam 90 menit setelah infark miokard, dengan keuntungan yang berkurang

secara progresif dalam 24 jam. Pemberian obat trombolitik segera setelah infark lebih penting

daripada pemilihan obat.

Contoh Obat-obat trombolitik

1. streptokinase

2. Alteplase

3. Anistreplase

4. Lanoteplase

5. Reteplase

6. t-PA (tissue Plasminogen Activator)

7. tenekteplase

8. urokinase

Streptokinase berasal dari Streptococcus C. hemolyticus . streptokinase bukan merupakan

suatu enzim, ia terikat pada plasminogen yang bersirkulasi dan menginaktifasi plasminogen

dengan cara tidak langsung yaitu dengan bergabung terlebih dahulu dengan plasminogen untuk

membentuk kompleks aktifator. Selanjutnya kompleks tersebut mengkatalisis perubahan

plasminogen bebas menjadi plasmin. Waktu paruhnya bifasik. Fase cepat 11-13 menit dan fase

lambat 23 menit. Loading dose 250.000 IU per infus selama 30 menit diikuti dengan 100.000

IU/jam (biasanya selama 24-72 jam). Efek samping selain mual, muntah dan perdarahan juga

terjadi reaksi alergi. Perdarahan biasanya terjadi pada tempat suntikan, namun kadang-kadang

terjadi stroke.

Alteplase merupakan activator plasminogen tipe jaringan (rt-PA) pada manusia, yang dihasilkan

oleh teknologi DNA rekombinan. Alteplase tidak menyebabkan reaksi alergi dan dapat

digunakan pada pasien dimana infeksi streptokokus yang baru terjadi atau penggunaan

streptokinase terakhir menyebabkan kontraindikasi penggunaan streptokinase (yaitu pasien

yang mungkin mengalami kegagalan reperfusi karena efek antibody penetralisasi atau pasien

yang beresiko anafilaksis).

Urokinase diisolasi dari urin manusia .Urokinase bekerja langsung mengaktifkan plasminogen.

Seperti streptokinase obat ini tidak bekerja spesifik terhadap fibrin sehingga menimbulkan lisis

sistemik (fibrinogenolisis dan destruksi faktor pembekuan darah lainnya). Waktu paruhnya

sekitar 20 menit. Loading dose yang dianjurkan 1000-4.500 IU/kgBB IV dilanjutkan dengan infus

IV 4.400 IU/kgBB/jam.

Obat-obat trombolitik adalah activator plasminogen

Saat ini terdapat dua generasi activator plasminogen. Obat generasi pertama (termasuk

urokinase dan streptokinase) mengubah semua plasminogen menjadi plasmin di seluruh

plasma. Obat generasi kedua (termasuk akivator plasminogen jaringan atau t-PA) secara selektif

mengaktifkan plasminogen yang berikatan dengan fibrin. Keadaan ini tampaknya akan

mengurangi efek samping obat dengan menargetkan tempat kerja.

Disolusi bekuan dan reperfusi lebih mungkin terjadi jika terapi dimulai dini setelah

pembentukan bekuan. Bila semakin lama, bekuan menjadi lebih sulit dilisis.

Obat-obat trombolitik telah terbukti melisiskan bekuan dalam arteri-arteri dan vena-vena dan

membentuk kembali perfusi jaringan. Senyawa-senyawa ini digunakan untuk penanganan

embolisme paru, thrombosis vena dalam, dan tromboembolisme arteri. Obat-obat trombolitik

terbukti sangat berguna untuk penanganan serangan jantung akut yang disebabkan oleh suatu

bekuan dalam arteri koroner.

Efek Samping

Efek samping utama obat-obat trombolitik adalah perdarahan, mual, muntah

Streptokinase merupakan suatu protein asing dan merupakan antigenic. T-PA bukan

antigenic.

Antigenisitas streptokinase (enzim yang dihasilkan oleh bakteri) menimbulkan salah satu dari

efek samping obat ini: reaksi alergi-anafilaksis. Pasien-pasien juga dapat membentuk antibody

terhadap streptokinase dan menginaktifkan streptokinase. Kemungkinan terjadi reaksi-reaksi ini

lebih kecil setelah pemberian t-PA, karena t-PA berasal dari manusia (dihasilkan melalui

teknologi DNA rekombinan).

Saat ini tersedia bentuk-bentuk rekombinan t-PA, mencakup reteplase, alteplase, dan

lanoteplase. Senyawa-senyawa ini memiliki waktu onset kerja dan durasi kerja yang berbeda

dengan t-PA.

Senyawa yang sedang dikembangkan adalah inhibitor thrombin langsung yang dapat digunakan

untuk profilaksis terhadap tromboembolisme dan pengobatan tromboembolisme. Satu contoh

obat ini adalah ximelagatran, yang merupakan prodrug untuk melagatran, suatu inhibitor

reversible baik terhadap thrombin yang terikat bekuan maupun thrombin lepas. Senyawa ini

belum tersedia di AS.

Daftar Bacaan

Janet L. Stringer (2006). Konsep dasar farmakologi. Panduan untuk mahasiswa. Edisi 3. Penerbit

EGC. Jakarta

Corwin, E.J., (2009). Buku Saku Patofisiologi. Cetakan I. Penerbit EGC. Jakarta