Kandungan Vaksin Campak dan Kejang Demam Pada Anak Usia 4 sampai 6 Tahun

ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Di Amerika Serikat, anak-anak menerima 2 dosis vaksin campak-gondok-rubella (MMR) dan varisela (V), yang pertama antara usia 1 sampai 2 tahun dan yang kedua antara usia 4 sampai 6 tahun. Di antara 1 sampai 2 tahun, resiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah pemberian MMRV adalah dua kali lipat dibandingkan dengan pemberian vaksin terpisah MMR + V. Apakah MMRV atau MMR + V mempengaruhi resiko kejang demam antara 4 sampai 6 tahun sampai saat ini belum dilaporkan.

METODE : Pada usia anak 4 sampai 6 tahun dilakukan pengamatan keamanan vaksin, dengan mengidentifikasi kejang di departemen darurat dan rumah sakit dari tahun 2000-2008 dan kunjungan rawat jalan untuk demam pada tahun 2006-2008 selama 7 sampai 10 hari dan 0 sampai 42 hari setelah MMRV dan MMR + V. Dari ulasan data rekam medis, kami akan menilai resiko kejang setelah MMRV dan MMR + V.

HASIL : Dari 2006 hingga 2008, 86.750 anak menerima MMRV. Dari 2000 sampai 2008, 67.438 menerima MMR + V pada waktu yang sama. Kejang jarang ditemukan pada 0 sampai 42 hari dan tanpa adanya peningkatan pada hari ke-7 sampai hari ke-10. Ditemukan 1 bangkitan kejang demam pada hari ke-7 sampai hari ke-10 setelah MMRV dan 0 setelah MMR + V. Resiko kejang demam adalah 1 per 86.750 dosis MMRV (95% interval kepercayaan, 1 per 3.426.441, 1 per 15.570) dan 0 per 67.438MMR + V dosis (1 per 18.282).

KESIMPULAN : Studi ini memberikan jaminan bahwa MMRV dan MMR + V tidak terkait dengan peningkatan risiko kejang demam antara usia 4 sampai 6 tahun. Kita dapat membuktikan dengan keyakinan 95% resiko kejang demam lebih besar dari 1 per 15.500 dosis MMRV dan 1 per 18 000 dosis MMR + V.

Kombinasi vaksin measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) adalah vaksin

yang dilisensi oleh US Food and Drugs Administration pada tahun 2005. MMRV

kemudian direkomendasikan juga oleh Penasehat Komite Praktek Imunisasi (ACIP)

pada tahun 2006, dengan dosis yang dianjurkan pada 1 sampai 2 tahun dan 4 sampai

6 tahun, yang mana ACIP menyatakan preferensi untuk penggunaan measles-mumps-

rubella (MMR) dan varicella secara terpisah.

Setelah lisensi dari rekomendasi ACIP, Center US untuk Pengendalian Penyakit

dan Pencegahan (CDC) dilakukan surveilan untuk hasil keselamatan setelah MMRV

dengan menggunakan data kode diagnostik Vaksin Keselamatan Datalink (VSD)

dalam siklus analisis yang cepat (RCA).1-3 VSD terdiri dari perawatan yang dikelola

organisasi berbagai data 9 juta anggota per-tahun. Pada tahun 2008, MMRV RCA

pemantauan keamanan mendeteksi kemungkinan peningkatan risiko untuk kejang

setelah penerimaan MMRV.4 Studi selanjutnya menegaskan bahwa dari 12 sampai

balita berusia 23 bulan merupakan resiko puncak kejang demam,5 kandungan vaksin

measles dikaitkan dengan peningkatan risiko demam dan kejang demam, MMRV

dikaitkan dengan resiko 2 kali lipat dari demam dan kejang demam yang terjadi 7

sampai 10 hari setelah MMRV dibandingkan dengan penggunaan secara terpisah

MMR+V.6-7 Satu tambahan kejang demam terjadi untuk setiap 2.300 dosis

penggunaan MMRV bukan penggunaan terpisah MMR + V pada anak 1 tahun.6

Temuan ini menyebabkan CDC tahun 2010 merekomendasi bahwa sementara

MMRV atau MMR+V dapat diberikan untuk umur 1 sampai 2 tahun yang menerima

dosis pertama, keluarga tanpa preferensi yang kuat untuk MMRV harus menerima

MMR+V.8

MMR diberikan sebagai dosis kedua pada anak umur 4 sampai 6 tahun, sampai

saat ini belum dilaporkan memiliki hubungan dengan peningkatan risiko untuk kejang

demam.9 Hubungan pemberian MMRV atau MMR+V dengan peningkatan resiko

kejang demam pada anak usia 4 sampai 6 tahun belum pernah diselidiki. Tujuan dari

penelitian ini adalah untuk menilai risiko kejang demam setelah penggunaan MMRV

dan MMR + V antara anak-anak berusia 4 sampai 6 tahun, usia dimana ketika resiko

kejang demam jauh lebih rendah pada balita.

METODE

Studi Populasi

Penelitian ini merupakan studi kohort dimana anak-anak berusia 48-83 bulan

yang merupakan anggota dari spartisipasi situs 7 VSD antara Januari 2000 sampai

Oktober 2008 dan yang menerima MMRV (Merck & Co), secara terpisah diberikan

pada hari yang sama MMR (Merck & Co, Inc, West Titik, PA) + Va (Merck & Co),

atau MMR/V dikelola sendiri yang memenuhi syarat untuk studi inklusi. Kami

mendefinisikan kejang setelah vaksinasi sebagai kejang yang pertama kali, misalnya

selama 42 hari setelah kandungan vaksin campak atau varicella dari The International

Classification of disease, Revisi 9 (ICD-9) Kode 345 * (epilepsi) atau 780,3 *

(kejang) dalam ruang gawat darurat atau rumah sakit. Kami mengidentifikasi anak

yang mederita demam setelah vaksinasi dan melakukan rawat jalan dengan

menggunakan ICD-9 kode 780,6 (demam dan fisiologi terganggu lainnya dari

regulasi suhu) seperti sebelumnya yang dijelaskan.6 Kami memasukan semua data

dari tahun 2000 sampai 2008 untuk peristiwa kejang, ini merupakan kejang yang

jarang terjadi pada kelompok usia ini. Namun, kami terkendala dalam investigasi

kunjungan rawat jalan demam untuk tahun 2006 sampai 2008 dalam meminimalkan

potensi dampak perubahan rawat jalan dan karena mereka termasuk usia yang sesuai

untuk pemberian MMRV dan MMR + V. Untuk keduanya antara kejang dan demam,

kami masukan kejadian selama 42 hari setelah vaksinasi untuk konsisten dengan studi

sebelumnya.6,10 Hanya kejang demam setelah vaksinasi yang terjadi >42 hari setelah

kejang sebelumnya atau kejadian demam, yang masuk dalam kriteria inklusi. VSD

adalah situs yang berpartisipasi dalam Grup Kesehatan Koperasi (Washington State),

Kaiser Permanente (KP) Colorado, KP Northwest (Oregon), Harvard Vanguard

Medical Associates dan Harvard Pilgrim health care (Massachusetts), Health

Partners (Minnesota), Northern California KP, dan Marsh field Clinic (Wisconsin).

Penelitian ini telah disetujui oleh dewan review kelembagaan dari semua situs yang

berpartisipasi.

Ulasan Rekam Medis

Karena studi kami sebelumnya adalah antara usia 12 sampai 23 bulan dan

terdapat peningkatan risiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMR atau

MMRV,6 analisis utama dalam penelitian ini difokuskan pada kejang demam yang

terjadi selama 7 sampai 10 hari periode resiko setelah vaksinasi. Oleh karena itu kita

meninjau catatan rekam medis tentang kejang yang terjadi 7 sampai10 hari setelah

vaksinasi dengan MMRV atau MMR + V untuk menilai apakah kejang adalah kejang

demam. Kami disetujui/dipercayai sebagai orang yang dapat menegakkan diagnosis

dari kejang demam.

Metode Statistik

Analisis utama kami adalah memeriksa resiko kejang demam selama 7 sampai 10

hari setelah vaksinasi. Untuk memungkinkan perbandingan dengan analisis

sebelumnya antara usia 12 sampai 23 bulan,6 kami juga menilai tingkat kejang

(diidentifikasi elektronik) dan kunjungan demam rawat jalan selama post vaksinasi

pada hari ke-0 sampai hari ke-42. Kami memperkirakan kejadian kejang demam yang

dikonfirmasi per 100.000 dosis selama 7 sampai 10 hari setelah penggunaan MMRV

dan menggunakan 95% tingkat kepercayaan pengamatan perhitungan demam dan

konfirmasi kejang untuk menghitung interval kepercayaan kejadian kejang demam.

Kita membandingkan tingkat demam setelah vaksinasi dengan menggunakan regresi

Poisson dengan penyesuaian eksposur vaksin, situs VSD, usia, tahun, dan musim

influenza seperti sebelumnya yang telah didefinisikan.

Penelitian ini memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi relative risk (RR) dari

8,5 (2-sided α = .05) untuk MMRV vs MMR + V selama 7 sampai 10 hari resiko

Interval. Kekuatan yang memadai untuk yang mendeteksi RR dari 2, kita

membutuhkan populasi penelitian yang jauh lebih besar (Yaitu, 1,2 juta dosis per

kelompok) karena tingkat latar belakang kejang demam sangat rendah dalam

kelompok usia ini. Namun, tingkat latar belakang yang rendah menyiratkan bahwa

kita akan memiliki kekuatan yang baik untuk mendeteksi risiko absolut substansial

kejang demam setelah vaksin measles. Untuk studi ini populasi tersedia, perhitungan

post hoc menunjukkan bahwa jika benar latar belakang tingkat kejang demam di

kelompok usia ini adalah benar-benar serendah 1 per 1100 orang pertahun, maka

kekuatan kita harus 80% untuk menyingkirkan secara mutlak resiko, yaitu sama

dengan atau lebih tinggi dari 1 per 15.570 dosis MMRV. Kami menggunakan SAS

versi 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) untuk semua analisis.

HASIL

Populasi penelitian termasuk 86.750 anak-anak berusia 4 sampai 6 tahun inklusif

yang divaksinasi dengan MMRV antara Januari 2006 dan Oktober 2008 dan 67.438

divaksinasi dengan MMR + V, antara Januari 2000 dan Oktober 2008. Selain itu, dari

Januari 2000 sampai Oktober 2008, 479.311 anak menerima MMR saja dan 80.985

yang diterima vaksin V saja.

Secara keseluruhan, sangat sedikit kejadian kejang yang diidentifikasi oleh kode

ICD-9 dalam data elektronik setelah pemberian vaksin yang mengandung campak

(Tabel 1) dan terbukti tidak adanya peningkatan yang berarti pada hari post vaksinasi

7 sampai 10 atau 0-42 hari (Gambar 1). Berdasarkan pada kode dalam data elektronik

yang mengdentifikasi kejang 7 sampai 10 hari setelah MMRV, MMR + V atau MMR

saja tidak berbeda secara signifikan satu sama lain, meskipun tingkat lebih tinggi

setelah MMRV (Tabel 1).

Kunjungan rawat jalan untuk demam diperlihatkan pada grafis (Gambar 2). Tidak

ada kunjungan pada puncak demam selama 7 sampai 10 hari setelah MMRV, MMR,

atau V saja sudah jelas. Kunjungan rawat jalan untuk demam 7 sampai 10 hari tidak

menunjukan peningkatan yang signifikan pada pemberian MMR + V dengan MMR

saja, meskipun ada kecenderungan ke arah itu (P = .09 ; Tabel 2).

Tinjauan elektronik rekam medis dari 4 pasca MMRV kejang selama 7 sampai 10

hari mengungkapkan bahwa 2 orang didiagnosis dengan kejang afebris dan salah

satunya dianggap mustahil karena tidak jelas, apakah demam atau kejang akut yang

telah terjadi. Dengan demikian, hanya 1 diagnosis kejang demam dikonfirmasi, dan

resiko mutlak untuk kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMRV adalah 1 kejang

demam untuk 86.750 dosis (interval kepercayaan 95% [CI], 1 per 3.426.441, 1 per

15570) atau 1,2 kejang demam per 100.000 dosis MMRV (Tabel 3). Batas atas dari

CI 95% menunjukkan bahwa kita dapat menyingkirkan bahwa resiko 7 sampai 10

hari setelah MMRV tidak lebih tinggi dari 1 kejang demam untuk kira-kira setiap

15.500 dosis. Demikian pula kita bisa mengesampingkan bahwa resiko untuk kejang

demam 7 sampai 10 hari setelah MMR + V tidak lebih tinggi dari 1 kejang demam

per 18.282 dosis dari hari yang sama, yang secara terpisah diberikan MMR + V.

PEMBAHASAN

Berdasarkan >86.000 dosis MMRV yang digunakan untuk 4 sampai 6 tahun, kita

tidak menemukan bukti adanya demam tinggi dan resiko kejang selama 6 minggu

setelah vaksinasi. Kami telah menguji resiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah

MMRV dan MMR + V dan hasil menunjukkan bahwa di antara 4 sampai 6 tahun kita

dapat menyingkirkan resiko kejang demam >1 per 15.500 dosis MMRV, bahkan jika

kita berasumsi bahwa semua risiko kejang demam selama 7 sampai 10 hari setelah

MMRV adalah karena sepenuhnya terhadap vaksin. Untuk 7 sampai 10 hari setelah

vaksinasi, kita bisa mengesampingkan risiko absolut lebih besar dari 1 kejang demam

per 18.000 dosis MMR + V. Karena hasil jumlah yang kecil untuk kejadian kejang

selama 0-42 hari dan 7 sampai 10 hari (~ 1/10th setinggi daripada yang terlihat pada

12 sampai 23 bulan), analisis kami menjadi terkendala, dikarenakan kekuatan yang

terbatas untuk menilai relatif risiko kejang setelah MMRV jika dibandingkan dengan

kejang setelah MMR + V. Studi ini memang memiliki kekuatan yang memadai,

bagaimanapun untuk menyingkirkan resiko absolut substansial kejang demam setelah

MMRV dan MMR + V. Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi pertama untuk

mengevaluasi resiko kejang demam setelah MMRV atau MMR + V antara umur 4

sampai 6 tahun anak-anak. Hasil ini meyakinkan memberikan bukti bahwa baik

MMRV atau MMR + V tampak terkait dengan peningkatan resiko post vaksinasi

kejang demam pada kelompok usia ini.

Sejumlah studi telah mengevaluasi risiko kejang demam setelah pemberian MMR

saja pada umur 4 sampai 6 tahun. Tak satupun secara khusus menunjukan resiko

kejang demam selama 7 sampai 10 hari risiko interval post vaksinasi. Davis et al

mengamati bahwa kejang post vaksinasi selama 30 hari setelah MMR lebih rendah

untuk 4 sampai 6 tahun yang menerima vaksin sebagai dosis kedua, mereka adalah

usia 10 sampai 12 tahun yang menerima vaksin MMR ke dua. Baru-baru ini,

Esteghamati dkk mengevaluasi kejang demam setelah dosis kedua MMR diberikan

pada usia 4 sampai 6 tahun di Iran, hasil melaporkan insidensi kejang demam 17 per

100 000 anak (95% CI, 5,5-39,8) selama 4 minggu post vaksinasi.11 Sulit untuk

membandingkan hasil kami langsung karena perbedaan dalam risiko interval post

vaksinasi, selama 42 hari setelah pemberian MMR saja, kami mengidentifikasi 99

kejang dalam elektronik data per 479.311 dosis MMR (Tabel 1), dengan persamaan

20,7 kejang per 100 000 dosis MMR. Kejadian kejang setelah MMR saja seperti yang

diidentifikasi oleh catatan elektronik kami adalah mirip dengan laporan sebelumnya.

Kejang demam biasanya terjadi pada anak-anak antara usia 6 bulan dan 5 tahun,

dengan kejadian memuncak pada usia 18 bulan.12 Sebagai kejang demam umumnya

jauh lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi di antara anak-anak 4 sampai 6 tahun,

hasil penelitian kami tidak mendeteksi adanya peningkatan kejadian kejang demam

setelah MMRV atau MMR + V antara anak-anak 4 sampai 6 tahun mengingat

rendahnya latar belakang tingkat kejang demam di kelompok usia ini.

Secara umum, demam setelah kunjungan vaksin campak untuk 4 sampai 6 tahun

cukup rendah selama post vaksinasi dengan usia 7 sampai 10 hari dan 0 sampai 42.

Tingkat kunjungan rawat jalan demam dalam kelompok usia ini adalah 1/10th

setinggi apa yang kita amati setelah MMRV dan MMR + V antara usia 12 sampai 23

bulan. Hal ini kemungkinan bahwa penelitian kami juga termasuk beberapa anak

yang tidak menanggapi dosis pertama MMR mereka dan kemudian memiliki respons

demam setelah MMRV atau MMR + V pada 4 sampai 6 tahun. Namun, kami tidak

secara khusus mengidentifikasi potensi rentan masing-masing individu. Studi

Prelicensure tidak memiliki perbedaan laporan post vaksinasi terhadap demam antara

usia 4 sampai 6 tahun yang menerima MMRV atau MMR + V sebagai dosis ke

dua.10,13-15 Demikian pula sebelumnya studi keselamatan postlicensure juga tidak

mendeteksi hubungan antara kedua dosis MMR yang diberikan pada usia 4 sampai 6

tahun dan meningkatnya demam.5,9 Dalam Penelitian kami, MMR + V cenderung ke

arah yang lebih tinggi untuk rawat jalan terhadap demam yaitu 7 sampai 10

kunjungan, meskipun penelitian ini bisa karena kebetulan saja, serta sebagai variasi

dalam pengkodean dan diagnostik praktek di lokasi VSD yang juga bervariasi,

perbedaan antara anak-anak yang menerima MMR + V dibandingkan dengan mereka

yang menerima MMR saja, penggunaan selektif dari 1 vaksin atau lainnya di situs

VSD, dan variable terukur lainnya yang bisa mengacaukan.

KESIMPULAN

Kami menemukan bukti bahwa MMRV atau MMR + V tidak ada kaitannya

dengan peningkatan risiko kejang demam antara usia 4 sampai 6 tahun selama 6

minggu setelah vaksinasi. Sebanyak-banyaknya, bahkan jika vaksin berkaitan untuk

semua kejang demam yang terjadi 7 sampai 10 hari setelah imunisasi, hanya akan ada

1 kejang demam untuk setiap 15.500 dosis MMRV atau 1 kejang demam untuk setiap

18.000 dosis MMR+V yang diberikan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Belongia EA, Irving SA, Shui IM, et al. Realtime surveillance to assess risk of

intussusception

and other adverse events after pentavalent, bovine-derived rotavirus vaccine. Pediatr

Infect Dis J. 2010;29:1–5

2. Lieu TA, Kulldorff M, Davis RL, et al. Realtime vaccine safety surveillance for the

early detection of adverse events. Med Care. 2007;45(10 suppl 2):S89–S95

3. Yih WK, Nordin JD, Kulldorff M, et al. An assessment of the safety of adolescent

and adult tetanus-diphtheria-acellular pertussis (Tdap) vaccine, using active

surveillance for adverse events in the Vaccine Safety Datalink. Vaccine.

2009;27(32):4257–4262

4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Advisory Committee on

Immunization Practices (ACIP). Update: recommendations from the Advisory

Committee on Immunization Practices (ACIP) regarding administration of

combination MMRV vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57 (10):258–

260

5. LeBaron CW, Bi D, Sullivan BJ, Beck C, Gargiullo P. Evaluation of potentially

common adverse events associated with the first and second doses of measles-

mumps-rubella vaccine. Pediatrics. 2006;118(4):1422–1430

6. Klein NP, Fireman B, Yih WK, et al; Vaccine Safety Datalink. Measles-mumps-

rubellavaricella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics.

2010;126(1). Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/ full/126/1/e1

7. Jacobsen SJ, Ackerson BK, Sy LS, et al. Observational safety study of febrile

convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting.

Vaccine. 2009;27(34):4656–4661

8. Marin M, Broder KR, Temte JL, Snider DE, Seward JF; Centers for Disease

Control and Prevention (CDC). Use of combinationmeasles, mumps, rubella, and

varicella vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization

Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2010;59(rr- 3):1–12

9. Davis RL, Marcuse E, Black S, et al; The Vaccine Safety Datalink Team. MMR2

immunization at 4 to 5 years and 10 to 12 years of age: a comparison of adverse

clinical events after immunization in the Vaccine Safety Datalink project. Pediatrics.

1997; 100(5):767–771

10. Gillet Y, Steri GC, Behre U, et al. Immunogenicity and safety of measles-

mumpsrubella-varicella (MMRV) vaccine followed by one dose of varicella vaccine

in children aged 15 months-2 years or 2-6 years primed with measles-mumps-rubella

(MMR) vaccine. Vaccine. 2009;27(3):446–453

11. Esteghamati A, Keshtkar A, Heshmat R, et al. Adverse reactions following

immunization with MMR vaccine in children atselected provinces of Iran. Arch Iran

Med. 2011;14(2):91–95

12. Reid AY, Galic MA, Teskey GC, Pittman QJ. Febrile seizures: current views and

investigations. Can J Neurol Sci. 2009;36(6):679–686

13. Reisinger KS, Brown ML, Xu J, et al; Protocol 014 Study Group for ProQuad. A

combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to

6- year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax.

Pediatrics. 2006;117(2):265–272

14. Vesikari T, Baer M, Willems P. Immunogenicity and safety of a second dose of

measlesmumps- rubella-varicella vaccine in healthy children aged 5 to 6 years.

Pediatr Infect Dis

J. 2007;26(2):153–158

15. Halperin SA, Ferrera G, Scheifele D, et al. Safety and immunogenicity of a

measlesmumps- rubella-varicella vaccine given as a second dose in children up to six

years of age. Vaccine. 2009;27(20):2701–2706