Studi eksplorasi Kombinasi Oral Antiviral Therapy untuk Hepatitis CAbstrak

LATAR BELAKANGAda kebutuhan untuk rejimen pengobatan interferon-bebas untuk virus hepatitis C (HCV) infeksi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi ABT-450, sebuah HCV ampuh NS3 protease inhibitor, dikombinasikan dengan ritonavir dosis rendah (ABT-450 / r), selain ABT-333, sebuah nonnucleoside NS5B polimerase inhibitor, dan ribavirin, untuk pengobatan HCV infeksi.

METODEKami melakukan 12 minggu, fase 2a, penelitian open-label yang melibatkan pasien yang telah HCV genotipe 1 infeksi tanpa sirosis. Semua pasien menerima ABT-333 (400 mg dua kali sehari) dan ribavirin (1000-1200 mg per hari) dan salah satu dari dua dosis harian ABT-450 / r. Grup 1 dan 2 termasuk pasien yang sebelumnya tidak diobati; Kelompok 1 yang diterima 250 mg ABT-450 dan 100 mg ritonavir, dan kelompok 2 menerima 150 mg dan 100 mg, masing-masing. Grup 3, yang termasuk pasien yang memiliki respon nol atau parsial terapi sebelumnya dengan peginterferon dan ribavirin, menerima dosis harian 150 mg ABT-450 dan 100 mg ritonavir. Titik akhir primer adalah tidak terdeteksi tingkat RNA HCV dari minggu 4 sampai minggu ke-12 (diperpanjang virologi cepat respon).

HASILSebanyak 17 dari 19 pasien dalam kelompok 1 (89%) dan 11 dari 14 pada kelompok 2 (79%) memiliki respon virologi cepat diperpanjang; SVR 12 minggu setelah akhir pengobatan dicapai pada 95% dan 93% dari pasien, masing-masing. Pada kelompok 3, 10 dari 17 pasien (59%) memiliki tanggapan virologi diperpanjang cepat, dan 8 (47%) memiliki SVR 12 minggu setelah terapi; 6 pasien memiliki terobosan virologi, dan 3 mengalami kekambuhan. Efek samping termasuk kelainan dalam tes fungsi hati, kelelahan, mual, sakit kepala, pusing, insomnia, pruritus, ruam, dan muntah.

KESIMPULANPenelitian pendahuluan ini menunjukkan bahwa 12 minggu terapi dengan kombinasi protease inhibitor, polimerase inhibitor nonnucleoside, dan ribavirin mungkin efektif untuk pengobatan HCV genotipe 1 infeksi. (Didanai oleh Abbott; ClinicalTrials Nomor .gov, NCT01306617.)

Infeksi virus hepatitis C (HCV) adalah penyebab utama sirosis, kanker hati, dan transplantasi hati. Peg Interferon Gratis rejimen langsung bertindak antivirus memiliki potensi untuk meningkatkan baik keselamatan dan kemanjuran terapi HCV, dibandingkan dengan pengobatan standar saat ini peginterferon dan ribavirin dengan telaprevir atau boceprevir.1,2 Interferon dikaitkan dengan toksisitas substansial, dan banyak pasien dengan infeksi HCV tidak memenuhi syarat untuk terapi interferon karena hidup bersama medisatau kondisi kejiwaan atau efek samping terkait interferon, atau mereka menolak therapy.3,4 tersebut. Ada juga populasi besar terinfeksi HCV pasien yang pengobatan interferon telah gagal; pilihan untuk pengobatan selanjutnya pada populasi ini terbatas tingkat keberhasilan.

ABT-450, inhibitor poten dari NS3 HCV protease, telah digabungkan dengan ritonavir(ABT-450 / r) untuk meningkatkan konsentrasi plasma ABT-450 setengah-hidup, memungkinkan dosis sekali sehari. 5 Ketika ABT-450 / r diberikan saja untuk 3 hari pada pasien dengan infeksi HCV, tingkat yang lebih tinggi paparan dikaitkan dengan penurunan munculnya perlawanan di gene.6 NS3 ABT- 333, non nucleoside NS5B polimerase inhibitor, diberikan dua kali sehari. Dalam sebelumnya tidak diobati pasien dengan genotipe HCV 1 infeksi, pengobatan dengan peginterferon dan ribavirin ditambah ABT-450 / r atau ABT-333 menghasilkan tingkat yang lebih tinggi SVR dibandingkan pengobatan dengan peginterferon dan ribavirin alone.7,8 saat ini Studi menilai keamanan dan kemanjuran kombinasi ABT-450 / r dan ABT-333 dengan ribavirin pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan genotipe HCV Infeksi 1 dan pada pasien dengan nol atau respon parsial terhadap pengobatan sebelumnya dengan peginterferon dan ribavirin.

METODE

STUDI POPULASIKami disaring pasien dengan genotipe HCV kronis 1 infeksi dari Februari 2011 sampai Juni 2011 di 11 lokasi di Amerika Serikat. Layak pasien 18-65 tahun, dengan bodymass sebuah Indeks (berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi badan dalam meter) dari 18 sampai 35, a tingkat terdeteksi RNA HCV, dan temuan histologis pada biopsi hati dalam 3 tahun sebelumnya yang konsisten dengan kerusakan hati yang disebabkan HCV tetapi dengan tidak ada bukti sirosis atau maju fibrosis. Kriteria eksklusi adalah positif Hasil tes untuk hepatitis B antigen permukaan atau immunodeficiency virus anti-manusia (HIV) antibodi, sebuah alanine aminotransferase atau aspartate tingkat aminotransferase lebih dari 5 kali batas atas dari kisaran normal, kreatinin dihitung clearance kurang dari 50 ml per menit (menurut rumus Cockcroft-Gault), sebuah kadar albumin di bawah batas bawah normal range, protrombin-waktu internasional normalisasi rasio lebih dari 1,5, kadar hemoglobin di bawah batas bawah kisaran normal, jumlah trombosit kurang dari 120.000 per milimeter kubik, jumlah neutrofil kurang dari 1500 per milimeter kubik, dan tingkat bilirubin total di atas batas atas kisaran normal.

Pasien diklasifikasikan sebagai telah memiliki null atau respon parsial terhadap terapi sebelumnya jika mereka bertemu salah satu kriteria sebagai berikut: penerimaan peginterferon dan ribavirin selama 12 minggu atau lebih, tanpa penurunan tingkat RNA HCV minimal 2 log10 IU per mililiter pada minggu 12 (respon nol); penerimaan peginterferon dan ribavirin, tanpa penurunan tingkat RNA HCV minimal 1 log10 IU per mililiter pada minggu 4 (respon nol); atau penerimaan dari peginterferon dan ribavirin selama 12 minggu atau lebih, dengan tingkat RNA HCV yang tidak di bawah batas deteksi pada akhir pengobatan (respon parsial)....

DESAIN STUDI DAN PERILAKUDalam berurutan ini terdaftar, fase 2a, multicenter, open-label, studi tiga kelompok, kelompok 1 dan 2 termasuk pasien yang sebelumnya tidak diobati, dan kelompok 3 termasuk pasien dengan respon nol atau parsial terapi sebelumnya. Pada kelompok 1, pasien menerima ABT-450 / r pada dosis 250 mg ABT- 450 dan 100 mg ritonavir sekali sehari, ABT-333 (dengan dosis 400 mg dua kali sehari), dan ribavirin (dengan dosis total harian 1000 mg [dibagi menjadi dosis 400 mg dan 600 mg] jika berat badan adalah