UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA

JOURNAL READING

Respon Imunologi Syndrome Steven Johnsons dan Nekrolisis Epidermal Toksik

Disusun Untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Kulit dan KelaminRumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Diajukan Kepada :

Pembimbing : dr. Hiendarto, Sp.KKDisusun Oleh :

Adi Rahmawan 1320221155

Kepaniteraan Klinik Departemen Kulit dan KelaminFAKULTAS KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTA

Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Periode 9 Februari 14 Maret 2015LEMBAR PENGESAHAN KOORDINATOR KEPANITERAAN KULIT DAN KELAMINJournal reading dengan judul :

Respon Imunologi Syndrome Steven Johnsons dan Nekrolisis Epidermal Toksik

Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Departemen Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun Oleh :

Adi Rahmawan1320221155

Telah disetujui oleh Pembimbing :

Nama Pembimbing

Tanda TanganTanggal

dr. Hiendarto, Sp.KK

Mengesahkan :

Koordinator Kepaniteraan Kulit dan Kelamindr. Hiendarto, Sp.KKKATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya saya dapat menyelesaikan tugas journal reading dengan judul Respon Imunologi Syndrome Steven Johnsons dan Nekrolisis Epidermal Toksik. Journal reading ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat ujian Kepaniteraan Klinik Bagian Kulit dan Kelamin.

Penyusunan tugas journal reading ini terselesaikan atas bantuan dari banyak pihak yang turut membantu terselesaikannya tugas journal reading ini. Untuk itu, dalam kesempatan ini saya ingin menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Hiendarto, Sp.KK atas bimbingannya selama ini dan juga tak lupa kepada teman-teman seperjuangan di kepaniteraan klinik kulit dan kelamin atas kerjasamanya selama penyusunan journal reading ini.

Semoga journal reading ini dapat bermanfaat baik bagi saya sendiri, pembaca, maupun bagi semua pihak-pihak yang berkepentingan.

Ambarawa, Januari 2015

Penulis

Respon Imunologi Syndrome Steven Johnsons dan Nekrolisis Epidermal ToksikRiichiro ABE

Department of Dermatology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan

ABSTRAKSindrom Stevens Johnsons (SJS) dan Nekrolisis Epidermal Toksik (NET) yang mengancam jiwa reaksi kulit merugikan obat yang menginduksi luas epidermal nekrosis. Kemajuan dalam pharmacogenomic penelitian telah memberikan bukti dari kecenderungan genetik untuk SJS/NET. Beberapa konsep yang diusulkan untuk menjelaskan patogenesis dari reaksi obat yang merugikan kulit yang parah .Dalam konsep hapten, molekul kecil yang disebut haptens mendapatkan respon imun hanya ketika melekat pada protein. p-i ini mendalilkan bahwa penyebab yang bisa merangsang sel oleh obat secara langsung dan reversibel untuk mengikat reseptor kekebalan tubuh. Di samping itu, ide bahwa terdapat obat-obatan yang mengubah antigen dengan mengikat antigen leukosit manusia. Yang berkaitan dengan kematian keratinocyte , beberapa kematian sel mediator, seperti Fasl, granulysin dan Annexin A1, yang diusulkan sebagai peran dalam patogenesis SSJ/NET. Sebagian dari limfosit T, termasuk regulasi sel T , juga dapat peran dalam SSJ/NET.

Kata kunci: obat, hapten, p-i konsep, Syndrome Stevens Johnsons, Nekrolisis Epidermal Toksik.

PENDAHULUAN

Sindrom Stevens Johnsons (SSJ) dan Nekrolisis Epidermal Toksik (NET) yang langka, mengancam kehidupan, reaksi mukokutaneus yang ditandai dengan luas detasemen epidermis.1 Terdapat pada titik-titik berbeda spektrum yang sama, dengan SJS memiliki keterlibatan kulit kurang dari 10% dan NET memiliki detasemen luas permukaan tubuh lebih dari 30%.2 Insiden SJS dan NET jarang (NET 0,4-1,2 kasus per juta)3. Erupsi dapat dengan cepat menyebar ke seluruh tubuh dalam sehari. Selaput lendir keterlibatan diamati di sekitar 90% dari kasus. Sekitar 85% dari pasien memiliki lesi konjungtiva termasuk konjungtivitis kronis, jaringan parut konjungtiva, pembuluh darah kornea dan kerusakan kornea, yang dapat mengakibatkan kebutaan.4 Meskipun dosis tinggi kortikosteroid, I.V. antibodi dan Plasmaperesis telah berusaha untuk pengobatan SSJ/ NET, tingkat kematian masih tinggi (TEN, 25%).3Hipersensitivitas genetik atau reaksi alergi tipe IV telah diperkirakan. Selain itu, beberapa mediator telah diajukan, seperti Fas/Fas ligan (FasL)6,soluble FasL (sFasL),6 perforin, granzyme B7, dan granulysin.8,9Pengikatan Human Leukocyte Antigen (HLA) dengan T-Cell receptor (TCR), molekul sitotoksik dan subkumpulan immunocytes terlibat dalam SSJ/NET. SSJ/TEN adalah diawali dengan ikatan kovalen obat peptida selular (hapten), dengan non-kovalen, interaksi langsung obat dengan specik major histocompatibility complex (MHC) I allotype (p-i konsep), atau dengan tindakan self-peptida dimasukkan obat MHC I altered-self repertoire, membentuk molekul immunogenic. drug-specic limfosit, diaktifkan oleh antigen-presenting cell (APC) diekspresikan oleh MHC I specic dan antigen, melepaskan perforin/granzyme B, sFasL dan granulysin. Molekul-molekul sitotoksik menyebar melalui epidermis, bertindak sebagai utama inducers kematian sel. Regulatory T cells (Treg) inuence intensitas reaksi imun.

Makalah ini berfokus pada fenomena Imunologi, termasuk presentasi antigen (penyebab obat) dan sitotoksik sinyal, serta berfokus pada molekul imun dan T-limfosit subtipe.

INTERAKSI HLA, OBAT ANTIGEN, DAN RESEPTOR SEL-T

Alel antigen leukosit manusia dibagi ke dalam kelas I dan II, dan terlibat dalam antigen presentasi untuk sel T dan aktivasi respons imun berikutnya. Telah diusulkan bahwa obat/metabolit disajikan oleh molekul HLA dengan pembatasan HLA untuk respon imun yang tidak pantas dan reaksi obat merugikan berikutnya. Kemajuan dalam penelitian pharmacogenomic telah memberikan bukti untuk kecenderungan genetik terhadap SSJ/NET. Bukti untuk pathomechanism dimana ada presentasi HLA-restricted obat atau metabolit untuk aktivasi sel-T berasal dari penemuan kuat genetik terhadap alal-alel HLA (misalnya HLA - B * 15:02 dan carbamazepine [CBZ] SSJ/NET,12 dan HLA-B * 58:01 dan allopurinol SSJ/NET). Selain itu, Asosiasi genetik yang kuat antara HLA dan specic-drug-induced SSJ/TEN12 membuat tes skrining sebelum asupan obat yang praktis dalam mencegah SSJ/NET.14 Risiko pharmacogenetic bervariasi antara etnis. Sebagai contoh, risiko dari HLA - B * 15:02 jauh lebih tinggi di Han Cina daripada di Kaukasia dan Jepang (Tabel 1).

Kebanyakan alel HLA yang terkait dengan SSJ/NET adalah kelas I. Sebaliknya, beberapa alel HLA kelas II telah dilaporkan terkait dengan obat-induced liver injury.11 Disarankan juga bahwa CD8+ sel T cytotoxic diaktifkan oleh antigen-presenting HLA kelas I fundamental kepada kematian keratinocyte, fenomena yang merupakan karakteristik dari SSJ/NET.

Tabel 1. Keberadaan HLA-B* 15: 02 pasien rawat inap dengan CBZ-induced SSJ/NET (%)Frekunsi alel HLA-B* 15: 02Keberadaan HLA-B* 15: 02 pasien rawat inap dengan CBZ-induced SSJ/NET (%)Referensi

Taiwan

Japan

Thailand

India

Korea

Europe8

0,1

6,1

6

0,4

0,493,1

0

88,1

75

14,2

050

69

70

71

72

73

CBZ, Carbamazepine; HLA, Human Leukocyte Antigen; SSJ, Syndrome Stevens Johnsons; NET Nekrolisis Epidermal Toksik.KONSEP HAPTEN / PRO-HAPTEN

Obat yang merangsang reaksi kulit cenderung molekul yang kecil; dengan demikian, obat bukan merupakan antigen sendiri. Sebaliknya, diperkirakan bahwa imunogenisitas obat mungkin hasil dari mengikat obat ke protein.15 Ikatan kovalen yang stabil dengan obat kimia reaktif protein memungkinkan pembentukan neoantigen yang dapat diakui oleh sel T setelah antigen pemrosesan kompleks hapten pembawa (gambar. 1). Sifat-sifat kimiawi hapten-seperti obat sangat penting untuk generasi antigen epitopes dan pengaktifan kekebalan tubuh bawaan. Hapten telah ditunjukkan untuk mengikat asam amino tertentu, misalnya, penisilin memiliki kecenderungan untuk mengikat lisin residu.16 Obat hipersensitif terhadap kompleks hapten-peptida kurang cenderung menjadi HLA-restricted, sebagai tempat pengikatan beberapa protein menyarankan itu, setelah pengolahan, sejumlah potensi obat-terikat peptida tersedia untuk masuk ke berbagai jenis Alel HLA. Ada beberapa contoh terbukti hapten-restricted respon imun yang ketat terkait dengan HLA alel. Konsep Pro hapten mengusulkan bahwa obat kimia mungkin menjadi reaktif setelah menjalani metabolisme, ketika itu kemudian mampu membentuk hapten dan merangsang respon imun.17 Contoh klasik ini adalah sulfametoksazol, yang membentuk hapten setelah menjadi dimetabolisme senyawa reaktif. Hal ini penting untuk dicatat bahwa baik hapten maupun hapten Pro tentu perlu menjalani proses menjadi antigen. Ini digambarkan oleh Horton et al.,18 yang menunjukkan bahwa amoxicillin, yang membentuk hapten dengan ikatan kovalen, ini dapat merangsang sel T secara pengolahan independen dengan mengikat langsung ke kompleks peptida-MHC.KONSEP p-i

Sebagai alternatif untuk konsep hapten dan Pro hapten, konsep p-i mengusulkan bahwa obat ini dapat merangsang sel T langsung tanpa membentuk hapten, dalam cara yang bergantung pada HLA.19 Ini dapat terjadi jika obat yang tidak dapat membentuk ikatan kovalen dengan pembawa besar yang berinteraksi langsung dengan molekul TCR atau MHC dengan afinitas yang cukup.

Menurut konsep-konsep hapten dan Pro hapten, narkoba dan zat kimia lain yang tidak aktif oleh karena itu tidak mampu untuk bergabung dengan protein dan tidak akan membentuk antigen dan tidak bisa menyebabkan reaksi hipersensitivitas. Namun, hipotesis ini telah dicoba oleh bukti klinis dan Imunologi yang tidak dapat dijelaskan oleh hapten atau model Pro hapten.15

Konsep p-i "interaksi obat farmakologis dengan reseptor imun" mewakili jalur non-konvensional presentasi yang bertentangan dengan awal berpikir bahwa kapasitas stimulasi imun kebanyakan bahan kimia dan obat-obatan dapat diprediksi oleh reaktivitas proteinya.20,21 Sesuai dengan konsep p-i, tidak menimbulkan reaksi obat-obatan kimiawi, yang mampu mengikat ikatan kovalen dengan peptida atau protein, Namun demikian dapat mengaktifkan sel-sel T tertentu, jika mereka cocok dengan afinitas yang cukup ke beberapa TCR atau MHC berbagai molekul (gambar 1). Bukti untuk mekanisme p-i terletak di pengamatan APC yang tetap, yang tidak dapat memproses antigen, masih mampu mengaktifkan sel T spesifik yang lain.20 Proses kekebalan seperti ini dikaitkan dengan kadar sitokin tinggi dan peningkatan ekspresi MHC dan molekul co-stimulatory. Akibatnya, sel T lebih mudah bereaksi terhadap sinyal kecil, seperti pengikatan obat untuk TCR nya. Hal ini akan menjelaskan beberapa specic obat-obatan, seperti CBZ, yang terutama menyebabkan SSJ/NET. Di sisi lain, dalam beberapa kasus, metabolit secara bersamaan bereaksi dengan senyawa utama. Ini menunjukkan bahwa karakteristik obat hapten diperlukan untuk stimulasi p-i terjadi.

ALTEREDE-SELF REPERTOIRESecara umum, peptida mengasosiasikan dengan molekul HLA dengan memasukkan bagian residu asam aminonya ke dalam satu set yang mengikat enam tempat di HLA.22 Struktur tempat alel ini sangat spesifik, dengan demikian peptida mengikat preferensi untuk setiap molekul HLA.

Penelitian baru menunjukkan bahwa obat dapat mengikat langsung ke tempat spesifik HLA sementara yang tidak mengikat molekul HLA terkait erat.23 Data ini menyarankan bahwa HLA dan bentuk obat yang kompleks sebelum molekul HLA yang masuk dengan peptida di dalam sel, dengan demikian mengubah kolam selfpeptides yang terikat untuk HLA dan ditampilkan pada permukaan T-cells. Pergeseran ini didapatkan specic HLA-terkait sel-permukaan-peptida menyebabkan aktivasi sel T yang berbeda. Oleh karena itu, aktivasi CD8+ yang luas oleh sel T terjadi sebagai dasar reaksi hipersensitivitas seluler abacavir.24

Bagian dari obat yang menempati ke dalam tempat molekul HLA, mengurangi ukuran tempat itu, yang bertambah untuk mengikat dengan preferensial kecil asam amino yang mengikuti paparan obat. Dari struktur HLA, obat juga ditunjukkan untuk mengikat residu infus molekul HLA, yang akan menjelaskan obat alel yang spesifik. Pergeseran ini dalam repertoar terikat-peptida adalah penjelasan yang masuk akal untuk hipersensitivitas akibat obat.25 Sel T kekurangan self-reactivity tapi memiliki potensi untuk mengenali antigen asing.

Beberapa self-peptide pernah ditemui selama perkembangan sel T, tetapi eksposur dapat terjadi di bawah kondisi patologis.24 Ketika hal ini terjadi, kasus "identitas yang salah" bisa timbul, di mana self-peptide dianggap sebagai asing oleh sistem kekebalan tubuh.

Kompleks yang terdiri dari immunogenic HLA, obat dan peptida mungkin dihasilkan melalui penggabungan obat dengan repertoar konstitutif peptida, atau ini dapat terjadi dalam endoplasma, sedemikian rupa sehingga peptida presentasi dengan konformasi berubah, atau stabilisasi ligan "novel self" mungkin tidak ada dari repertoar konstitutif tapi disukai terhadap obat.

Gambar 1. (a) Peptida hapten-modied diakui, dan merangsang sel T. Hapten juga mungkin memiliki kemampuan untuk mengaktifkan sistem kekebalan tubuh bawaan. (b) obat berikatan dengan reseptor sel T dan menyediakan beberapa sinyal awal. Sinyal diperkuat oleh interaksi tambahan dengan Human Leukocyte Antigen (HLA). Obat mengikat dan interaksi HLA merangsang sel T dalam cara yang sama seperti peptida normal / kompleks HLA. (c) obat dapat mengikat langsung ke tempat HLA spesifik dengan tidak mengikat erat ikatan molekul HLA. HLA dan bentuk obat yang kompleks sebelum molekul HLA yang masuk dengan peptida di dalam sel.

T-CELL RECEPTOR CLONOTYPES

Meskipun kecenderungan HLA kuat untuk menyebabkan hypersensitivities yang disebabkan oleh obat, itu masih belum diketahui apakah TCR tertentu berpartisipasi dalam pengakuan kecil obat/kompleks HLA-pepida. Chung et al.26 Penyelidikan secara menyeluruh terhadap tingkat ekspresi dan menentukan komplementaritas distribusi TCR prole. Clonotype specic (VB-11-ISGSY) adalah telah diidentifikasi sebagai clonotype dominan di CBZ-induced SSJ/NET, dan ditemukan untuk dibagi diantara mata pelajaran yang berbeda. Clonotype ini terdapat pada kebanyakan pasien dengan SSJ/NET tapi tidak ada dalam semua pasien lain. CBZ-specic cytotoxicity dapat bertahan secara in vitro dalam peripheral blood mononuclear cells (PBMC) dari subyek sehat yang operator HLA rentan alel (HLA - B * 1502) dan VB-11-ISGSY. Studi ini menunjukkan peran kunci untuk TCR dalam mekanisme patogen SSJ/NET.SINYAL SITOTOKSIK DAN MOLEKUL IMUN DALAM SSJ/NET

Fenomena presentasi antigen (penyebab obat) tampaknya akan dibagi oleh reaksi obat yang merugikan SSJ/NET dan reaksi obat yang tidak parah. Memang, beberapa haplotaip-haplotaip HLA yang telah dilaporkan terkait dengan reaksi merugikan obat berkorelasi dengan tingkat keparahan.27 Berkaitan dengan temuan histologi, pengamatan keratinocyte membedakan kematian SSJ/NET dari efek samping reaksi obat yang tidak parah. Oleh karena itu, kematian keratinocyte mungkin terlibat dalam patomekanisme SSJ/NET. Beberapa sitotoksik sinyal dan molekul imun telah dilaporkan untuk berkontribusi terhadap kematian keratinocyte di SSJ/NET. Secara khusus, granulysin sangat dinyatakan oleh blister sel dalam lesi kulit dan mempunyai peran penting dalam apoptosis keratinocyte yang meluas dari SSJ/NET.

INTERAKSI Fas-FasL

FAS adalah reseptor permukaan sel yang terlibat dalam sinyal apoptosis dan yang berinteraksi dengan ligan FasL untuk memulai sinyal kaskade kematian yang menyebabkan kematian sel apoptosis.28,29

Pada tahun 1998, Viard et al.5 melaporkan bahwa aktivasi reseptor apoptosis Fas melalui FasL adalah langkah awal yang penting dalam keratinocyte apoptosis dalam NET. Mereka menganggap bahwa Fas dan FasL berasal dari keratinocytes dan FasL yang mengarah ke apoptosis keratinocytes dalam NET.5 Pengarang sebelumnya saat ini menunjukkan tiga hal berikut: (i) tingkat sFasL di SSJ/NET serum pasien yang meningkat; (ii) sFasL disekresikan oleh PBMC yang dirangsang obat; dan (iii) NET serum pasien dengan tingkat tinggi sFasL menginduksi apoptosis pada kultur keratinocytes.6

Sebelum onset penyakit , tujuh sampel yang tersedia, dan kami mendeteksi konsentrasi tinggi sFasL di lima dari tujuh kasus (71,4%). Tingkat sFasL meningkat menurun dengan cepat dalam waktu 5 hari setelah onset penyakit. Dalam 32 pasien dengan efek samping obat yang tidak parah dan 33 pasien kontrol normal, tidak ada ketinggian sFasL terdeteksi. Konsentrasi larut faktor lain menunjukkan tidak ada perbedaan signikan antara SSJ/NET sebelum onset penyakit dan reaksi efek samping obat yang tidak parah.30 Lan31 juga melaporkan peran diagnostik untuk sekresi sFasL oleh PBMC dari pasien yang sudah sembuh dari SSJ/NET. Namun, kelompok lain melaporkan bahwa peningkatan kadar FasL terdeteksi tidak hanya dalam pasien NET, tetapi juga pasien yang akan dan lesi kulit pasien berupa maculopapular dengan reaksi obat yang merugikan.32 Sengketa tetap seperti apakah bentuk akktifasi lytically dari FasL terdapat pada keratinocytes NET. Viard-Leveugle et al.33 melaporkan bahwa ekspresi FasL di keratinocytes cukup rendah; oleh karena itu, mereka menyimpulkan bahwa keratinocyte FasL bukanlah cytolytic dengan kondisi rendah. Namun, keratinocyte FasL telah dilaporkan memiliki potensi litik berdasarkan stimulasi yang sesuai.34 Selain itu, Sayama et al. telah menunjukkan bahwa fungsi sinyal FasL dalam keratinocytes manusia.35,36 Drug-induced hypersensitivity Syndrome (DIHS), reaksi efek samping obat yang parah lainnya, juga menunjukkan tingkat tinggi serum sFasL.37 Pertanyaan adalah apakah peningkatan kadar sFasL pada pasien NET diperoleh dari ikatan membran FasL keratinocytes atau dari PBMC.5,6

PERFORIN DAN GRANZYME

Perforin adalah protein yang membentuk pori-pori yang dapat merakit menjadi pertahanan pori-pori dalam membran pori-pori sel.38 Granzyme B terdapat dalam kelompok serin proteinase dan proteolytically setelah bersatu dengan protein residu Aspartat.39Perforin/granzyme B telah dilaporkan untuk memainkan peran kunci dalam keratinocyte pada kematian SSJ/NET.40 Nassif et al.40 menunjukkan bahwa efek sitotoksik blister limfosit NET di keratino-cytes bisa dilemahkan oleh penghambatan ekspresi perforin/gran-zyme B, namun tidak oleh anti Fas monoclonal antibodi. Aktifasi cytotoxic T lymphocytes (CTL) dan menghasilkan sel-sel natural killer (NK) sel pembentuk perforin, yang dapat mengikat dan membuka saluran untuk membran sel target dan menghasilkan pintu granzyme B ke keratinocytes. Setelah granzyme B memasuki sel target, mengaktifkan cascade dan menghasilkan apoptosis.41 Tingkat perforin, granzyme B, tumor nekrosis faktor (TNF)- dan FasL telah diamati untuk berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit obat hipersensitivitas, dari ruam ringan maculopapular untuk NET yang parah.7GRANULYSIN

Granulysin adalah molekul sitotoksik yang dihasilkan terhadap sel-sel yang terinfeksi virus, sel-sel tumor, transplantasi sel, bakteri, jamur dan parasit.42 Mempunyai peran penting dalam pertahanan melawan patogen. Granulysin 15-kDa, protein cytolytic kationik, disekresikan langsung oleh CTL dan sel NK melalui jalur exocytotic bebas granul.43 Ekspresi tingkat granulysin meningkat setelah aktivasi T dan sel NK. Granulysin telah dilaporkan sebagai penanda serum untuk diperantarai sel imunitas. Chung et al.8 melaporkan bahwa granulysin sangat kuat dinyatakan oleh sel blister dalam lesi kulit dan mempunyai peran penting dalam apoptosis keratinocyte yang meluas dari SSJ/NET. Granulysin memiliki efek sitotoksik langsung pada keratinocytes pada konsentrasi yang terdeteksi dalam cairan blister. Efek sitotoksik SSJ/NET cairaan blister di keratinocytes dapat dikurangi dengan penipisan granulysin. Selain itu, suntikan granulysin ke dalam kulit tikus yang ditemukan untuk mengakibatkan terik dan epidermis nekrosis meniru SSJ/NET.8 mereka menyimpulkan bahwa tingkat tinggi sekresi granulysin dalam kulit lesi bisa menjelaskan Histopatologi yang diamati pada SSJ/NET, dimana infiltrat dermal jarang perlengketan dari hasil dalam sel nekrosis epidermal yang luas. Selain itu, kadar serum granulysin yang ditemukan untuk meningkatkan selama tahap awal dari SSJ/NET, tetapi tidak pada pasien dengan induksi obat maculopapular exanthema (MPE),9 menunjukkan granulysin sebagai petanda awal SJS/NET. Memang tes immunochromatographic untuk granulysin (dengan waktu prosedur < 15menit) menunjukkan hasil yang positif untuk empat dari lima pasien dengan SSJNET tetapi hanya satu pasien dari 24 dengan reaksi merugikan obat ynag tidak parah.44 Hasil ini berhubungan erat dengan orang-orang dari enzim-linked immunoassay (ELISA). DIHS juga menunjukkan tingkat tinggi serum granulysin.45ANNEXIN A1/FORMYL PEPTIDE RECEPTOR 1

Annexin A1 memiliki peran dalam banyak fungsi selular yang beragam, seperti agregasi membran, inammation, fagositosis dan proliferasi.46 Annexin A1 mengikat formyl peptida reseptor 1 (FPR1) dan bertindak melalui reseptor itu.47 FPR1 adalah kelompok G protein-coupled reseptor dan berhubungan dengan kerusakan jaringan.48Baru-baru ini menunjukkan bahwa keratinocyte kematian di SSJ/NET dapat dipicu oleh interaksi annexin A1 dan FPR1 dan dapat berkontribusi terhadap patogenesis SSJ/NET. Ketika terkena obat, pasien rentan mensekresikan protein yang mengatur kekebalan annexin A1 dari sel-sel imun tubuh, dengan efek mematikan pada keratinocytes, sel kulit utama. Tindakan Annexin FPR1, terletak pada permukaan sel-sel kulit, menyebabkan necroptosis, untuk memprogram kematian sel. Penghambatan necroptosis benar-benar mencegah terjadinya SSJ/NET seperti respon terhadap tikus SSJ/NET. Annexin A1/FPR1 merupakan penanda terjadinya penyakit dan mungkin menjanjikan sasaran terapeutik. Selain itu, necroptosis adalah obat potensial target untuk pengobatan SSJ/NET.49 49MOLEKUL-MOLEKUL LAIN

Beberapa laporan menunjukkan bahwa beberapa sitokin/chemokines terlibat dalam patomekanisme SSJ/NET, seperti TNF-, interleukin (IL)-2, IL-5, IL-6, IL-1050 dan CCL27.51 Ekspresi sitokin/chemokines yang ditinggikan di lesi kulit dan cairan plasma blister di SSJ/NET. Sitokin/chemokines ini mungkin akan bertanggung jawab untuk pengatur, proliferasi, regulasi atau aktivasi sel T dan leukosit lainnya terlibat dalam SSJ/NET. Selain itu, sebuah pertahanan gen baru saja ditemukan dinyatakan dalam PBMC dari pasien dengan reaksi kulit merugikan obat.52 Pertahanan yang ekspresi adalah diterima oleh arus sitometri intraseluler perlengketan sel dari pasien, termasuk monosit, sel NK dan sel-sel T dari periferal darah dan cairan blister. Tingkat -defensin yang diperkirakan oleh ELISA menjadi lebih tinggi dalam cairan blister apabila dibandingkan dengan plasma secara bersamaan diambil sampelnya.

SUBTIPE LIMFOSIT T

Limfosit CD8+ diperlukan untuk pathogenesis SSJ/NET. Laporan menunjukkan bahwa jumlah CD4+ sel T adalah populasi yang dominan yang inltrates menjadi "ruam maculopapular" lesi kulit, dan laporan telah menunjukkan juga bahwa kebanyakan obat spesifik sel T adalah jumlah CD4+ sel T.53 Namun, dalam reaksi obat yang merugikan kulit, CD8+ sel T yang ditemukan untuk menjadi tempat dominan yang masuk ke dalam epidermis lesi kulit pasien SSJ/NET,8 dan HLA- B*1502 ditemukan berhubungan dengan CBZ-induced SJS dalam semua kasus.12 Disamping itu, obat spesifik CD8+ sel T yang ditemukan terutama berkembang biak selama tahap akut SSJ/NET.54 sementara jumlah obat spesifik CD4+ sel T yang penting dalam obat-dimediasi reaksi imun, CD8+ sel T sangat penting untuk pengembangan SSJ/NET.

Jika SSJ/NET adalah efek samping utama reaksi obat pada spektrum eritema multiforme, yang merupakan reaksi obat efek samping tidak parah, maka peraturan reaksi imunologi bisa berpengaruh terhadap keparahan reaksi. Sebagai contoh, individu dengan kekebalan yang turun, seperti paten dengan AIDS atau keganasan atau mereka yang menjalani terapi imunosupresif, cenderung rentan terhadap SSJ/NET. 3,55REGULASI SEL T

Regulasi sel T mempertahankan toleransi individu dan menekan respon imun. Kekurangan Siklosforin telah dilaporkan untuk terlibat dalam patogenesis SSJ/NET.56,57 Siklosforin berkurang fungsi sangat terganggu di NET, meskipun sel-sel ada pada frekuensi normal.57 Cacat fungsional dalam NET dipulihkan atas pemulihan. Penemuan ini menunjukkan bahwa penurunan dalam fungsi mereka selama tahap akut NET mungkin berhubungan dengan kerusakann epidermis yang parah, sementara bertahap kehilangan fungsi mereka setelah resolusi DIHS dapat meningkatkan risiko berikutnya terjadinya penyakit autoimun.57 Memang, dalam hewan coba NET, sel-sel siklosforin berkurang ditemukan untuk mencegah induksi eksperimental epidermis yang luka seperti NET.56,58Siklosforin berkurang jumlah CD4+Foxp+ ada dalam sub-populasi heterogen dibagi dengan tingkat ekspresi CD45RA: jumlah CD4+CD45RA Foxp3low resting siklosforin berkurang (rTreg), jumlah CD4+CD45RA Foxp3high diaktifkan siklosforin berkurang (aTreg) dan sitokin-mensekresi CD4+ CD45RA Foxp3low bebas-penekanan sel T (non-siklosforin berkurang).59 Khususnya, bebas siklosforin berkurang kekurangan aktivitas imunosupresif dan memiliki potensi untuk mengeluarkan sitokin pro-inammatory seperti -interferon dan IL-17.59 Frekuensi relatif subtipe tiga bervariasi dalam kondisi penyakit.60-62 misalnya, jumlah sel-sel aTreg rendah dan jumlah sel-sel siklosforin bebas berkurang tinggi aktif lupus eritematosus sistemik.59 Frekuensi relatif dari tiga sub-populasi siklosforin berkurang dan aktivitas sitokin mensekresi ditemukan untuk berbeda antara pasen SSJ/NET dan kontrol yang sehat.63 Hasil ini menunjukkan bahwa ketidakseimbangan siklosforin berkurang sub-populasi terlibat dalam patogenesis SSJ/NET.

SEL-SEL T HELPER (TH)17

Sel T-helper 17, baru saja dijelaskan efektor subset CD4+ T-sel yang memproduksi IL-17 dan IL-22, telah terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit autoimun dan alergi.64 Proporsi beredar IL-17-menghasilkan jumlah CD4+ sel T tetapi tidak CD8+ sel T adalah signifikan lebih tinggi pada pasien dengan SSJ/NET daripada dipasien dengan eritema multiforme, serta di subyek yang sehat.65 IL-17 menghasilkan jumlah CD4+ sel T dalam CLA+CCR4+, subset pasien dengan sifat kulit homing yang ditemukan diproporsi signifikan yang lebih tinggi dalam ini subset dari pasien dengan SSJNET.65 proporsi sel-sel Th17 yang beredar menurun setelah perbaikan penyakit. Secara kolektif, hasil ini menunjukkan bahwa sel-sel Th17 kulit homing terlibat dalam patogenesis SSJ/NET. Sel-sel Th17 mungkin terlibat dalam inamasi dan kerusakan jaringan pada pasien dengan SJS/NET melalui peraturan perekrutan neutrofil dan leukosit inamasi lain.

Presentasi Th17 cenderung tinggi SSJ/NET (2-6 hari setelah onset) dibandingkan dengan subyek normal dan MPE pasien.66CD94/NKG2C+ CTL

Limfosit T sitotoksik dengan aktifasi NK-like aktivity (NK-CTL) telah ditunjukkan untuk mengekspresikan TCR dibatasi oleh molekul HLA-Ib HLA-E.67 Atau, reseptor mengaktifkan HLA-E-specic CD94 NKG2C dapat memicu TCR-independen cytotoxicity CTL. Dalam lesi SSJ/NET, keratinocytes dari kulit yang terkena HLA-E, yang sensitif keratinocytes untuk pembunuhan oleh CD94 NKG2C+ CTL.68 Frekuensi CD94/NKG2C+ darah periferal T dan sel NK ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SSJ/NET selama fase akut. Laporan Morel menunjukkan bahwa CD94/NKG2C mungkin terlibat dalam memicu limfosit sitotoksik pada pasien dengan SSJ/NET.

KESIMPULAN

Patomekanisme SSJ/NET melibatkan fenomena Imunologi, termasuk presntasi antigen (penyebab obat) dan sitotoksik sinyal, dan patomekanisme melibatkan molekul imun dan subtype limfosit T. Mendeteksi genetika dan Imunologi SSJ/NET memberikan target yang menjanjikan untuk terapi dan pencegahan penyakit SSJ/NET.

REFERENSI1. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L et al. Medication use and the risk of StevensJohnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995; 333: 16001607.

2. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classication of cases of toxic epidermal necrolysis, StevensJohnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993; 129(1): 9296.

3. Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: part I. Introduction, history, classication, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 173.e1173.e13; quiz 856.

4. Di Pascuale MA, Espana EM, Liu DT et al. Correlation of corneal complications with eyelid cicatricial pathologies in patients with StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis syndrome. Ophthalmology 2005; 112: 904912.

5. Viard I, Wehrli P, Bullani R et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998; 282: 490493.

6. Abe R, Shimizu T, Shibaki A, Nakamura H, Watanabe H, Shimizu H. Toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome are induced by soluble Fas ligand. Am J Pathol 2003; 162: 1515 1520.

7. Posadas SJ, Padial A, Torres MJ et al. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease severity. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 155161.

8. Chung WH, Hung SI, Yang JY et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med 2008; 14: 13431350.

9. Abe R, Yoshioka N, Murata J, Fujita Y, Shimizu H. Granulysin as a marker for early diagnosis of the StevensJohnson syndrome. Ann Intern Med 2009; 151: 514515.

10. Yip VL, Alrevic A, Pirmohamed M. Genetics of immune-mediated adverse drug reactions: a comprehensive and clinical review. Clin Rev Allergy Immunol 2014. doi: 10.1007/s12016-014-8418-y.

11. Becquemont L. HLA: a pharmacogenomics success story. Pharmacogenomics 2010; 11: 277281.

12. Chung WH, Hung SI, Hong HS et al. Medical genetics: a marker for StevensJohnson syndrome. Nature 2004; 428: 486.

13. Hung SI, Chung WH, Liou LB et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 41344139.

14. Chen P, Lin JJ, Lu CS et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med 2011; 364: 11261133.

15. Pichler WJ. Direct T-cell stimulations by drugsbypassing the innate immune system. Toxicology 2005; 209(2): 95100.

16. Yun J, Adam J, Yerly D, Pichler WJ. Human leukocyte antigens (HLA) associated drug hypersensitivity: consequences of drug binding to HLA. Allergy 2012; 67: 13381346.

17. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003; 139: 683693.

18. Horton H, Weston SD, Hewitt CR. Allergy to antibiotics: T-cell recognition of amoxicillin is HLA-DR restricted and does not require antigen processing. Allergy 1998; 53(1): 8388.

19. Pichler WJ. Pharmacological interaction of drugs with antigenspecic immune receptors: the p-i concept. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2: 301305.

20. Zanni MP, von Greyerz S, Schnyder B et al. HLA-restricted, processing- and metabolism-independent pathway of drug recognition by human alpha beta T lymphocytes. J Clin Invest 1998; 102: 1591 1598.

21. Schnyder B, Mauri-Hellweg D, Zanni M, Bettens F, Pichler WJ. Direct, MHC-dependent presentation of the drug sulfamethoxazole to human alphabeta T cell clones. J Clin Invest 1997; 100: 136141.

22. Madden DR, Gorga JC, Strominger JL, Wiley DC. The structure of HLA-B27 reveals nonamer self-peptides bound in an extended conformation. Nature 1991; 353: 321325.

23. Illing PT, Vivian JP, Dudek NL et al. Immune self-reactivity triggered by drug-modied HLA-peptide repertoire. Nature 2012; 486: 554558.

24. Chessman D, Kostenko L, Lethborg T et al. Human leukocyte antigen class I-restricted activation of CD8+ T cells provides the immunogenetic basis of a systemic drug hypersensitivity. Immunity 2008; 28: 822832.

25. Reinherz EL. Pharmacology: a false sense of non-self. Nature 2012; 486: 479481.

26. Ko TM, Chung WH, Wei CY et al. Shared and restricted T-cell receptor use is crucial for carbamazepine-induced StevensJohnson syndrome. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 12661276. e11.

27. Wei CY, Lee MT, Chen YT. Pharmacogenomics of adverse drug reactions: implementing personalized medicine. Hum Mol Genet 2012; 21(R1): R58R65.

28. Itoh N, Yonehara S, Ishii A et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell 1991; 66: 233 243.

29. Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family. Cell 1993; 75:11691178.

30. Murata J, Abe R, Shimizu H. Increased soluble Fas ligand levels in patients with StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necr- olysis preceding skin detachment. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 9921000.

31. Lan CC, Wu CS, Tsai PC, Chen GS. Diagnostic role of soluble fas ligand secretion by peripheral blood mononuclear cells from patientswith previous drug-induced blistering disease: a pilot study. Acta Dermato Venereol 2006; 86: 215218.

32. Stur K, Karlhofer FM, Stingl G. Soluble FAS ligand: a discriminating feature between drug-induced skin eruptions and viral exanthemas. J Invest Dermatol 2007; 127: 802807.

33. Viard-Leveugle I, Bullani RR, Meda P et al. Intracellular localization of keratinocyte Fas ligand explains lack of cytolytic activity under physiological conditions. J Biol Chem 2003; 278: 1618316188.

34. Gutierrez-Steil C, Wrone-Smith T, Sun X, Krueger JG, Coven T, Nickoloff BJ. Sunlight-induced basal cell carcinoma tumor cells and ultraviolet-B-irradiated psoriatic plaques express Fas ligand (CD95L). J Clin Invest 1998; 101(1): 3339.

35. Sayama K, Yonehara S, Watanabe Y, Miki Y. Expression of Fas antigen on keratinocytes in vivo and induction of apoptosis in cultured keratinocytes. J Invest Dermatol 1994; 103: 330334.

36. Yeh CN, Chung WH, Su SC et al. Fas/Fas ligand mediates keratinocyte death in sunitinib-induced hand-foot skin reaction. J Invest Dermatol 2014. doi: 10.1038/jid.2014.218.

37. Tohyama M, Shirakata Y, Sayama K, Hashimoto K. A marked increase in serum soluble Fas ligand in drug-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 2008; 159: 981984.

38. Podack ER, Konigsberg PJ. Cytolytic T cell granules. Isolation, structural, biochemical, and functional characterization. J Exp Med 1984; 160: 695710.

39. Medema JP, Toes RE, Scafdi C et al. Cleavage of FLICE (caspase-8) by granzyme B during cytotoxic T lymphocyte-induced apoptosis. Eur J Immunol 1997; 27: 34923498.

40. Nassif A, Bensussan A, Dorothee G et al. Drug specic cytotoxic T-cells in the skin lesions of a patient with toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2002; 118: 728733.

41. Lowin B, Peitsch MC, Tschopp J. Perforin and granzymes: crucial effector molecules in cytolytic T lymphocyte and natural killer cellmediated cytotoxicity. Curr Top Microbiol Immunol 1995; 198:124.

42. Kaspar AA, Okada S, Kumar J et al. A distinct pathway of cellmediated apoptosis initiated by granulysin. J Immunol 2001; 167: 350356.

43. Krensky AM, Clayberger C. Biology and clinical relevance of granulysin. Tissue Antigens 2009; 73: 193198.

44. Fujita Y, Yoshioka N, Abe R et al. Rapid immunochromatographic test for serum granulysin is useful for the prediction of Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2011; 65(1): 6568.

45. Saito N, Abe R, Yoshioka N, Murata J, Fujita Y, Shimizu H. Prolonged elevation of serum granulysin in drug-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 2012; 167: 452453.

46. Lim LH, Pervaiz S. Annexin 1: the new face of an old molecule. FASEB J 2007; 21: 968975.

47. Perretti M, DAcquisto F. Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inammation. Nat Rev Immunol 2009; 9(1): 6270.

48. Kim SD, Kim JM, Jo SH et al. Functional expression of formyl peptide receptor family in human NK cells. J Immunol 2009; 183: 5511 5517.

49. Saito N, Qiao H, Yanagi T et al. An annexin A1-FPR1 interaction contributes to necroptosis of keratinocytes in severe cutaneous adverse drug reactions. Sci Transl Med 2014; 6: 245ra95.

50. Chung WH, Hung SI. Recent advances in the genetics and immunology of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrosis. J Dermatol Sci 2012; 66: 190196.

51. Tapia B, Padial A, Sanchez-Sabate E et al. Involvement of CCL27CCR10 interactions in drug-induced cutaneous reactions. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 335340.

52. Morel E, Alvarez L, Cabanas R et al. Expression of alpha-defensin 1-3 in T cells from severe cutaneous drug-induced hypersensitivity reactions. Allergy 2011; 66: 360367.

53. Hari Y, Frutig-Schnyder K, Hurni M et al. T cell involvement in cutaneous drug eruptions. Clin Exp Allergy 2001; 31: 13981408.

54. Hanafusa T, Azukizawa H, Matsumura S, Katayama I. The predominant drug-specic T-cell population may switch from cytotoxic T cells to regulatory T cells during the course of anticonvulsantinduced hypersensitivity. J Dermatol Sci 2012; 65: 213219.

55. Mittmann N, Knowles SR, Koo M, Shear NH, Rachlis A, Rourke SB. Incidence of toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson Syndrome in an HIV cohort: an observational, retrospective case series study. Am J Clin Dermatol 2012; 13(1): 4954.

56. Azukizawa H, Sano S, Kosaka H, Sumikawa Y, Itami S. Prevention of toxic epidermal necrolysis by regulatory T cells. Eur J Immunol 2005; 35: 17221730.

57. Takahashi R, Kano Y, Yamazaki Y, Kimishima M, Mizukawa Y, Shiohara T. Defective regulatory T cells in patients with severe drug eruptions: timing of the dysfunction is associated with the pathological phenotype and outcome. J Immunol 2009; 182: 80718079.

58. Azukizawa H, Kosaka H, Sano S et al. Induction of T-cell-mediated skin disease specic for antigen transgenically expressed in keratinocytes. Eur J Immunol 2003; 33: 18791888.

59. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity 2009; 30: 899911.

60. Zhang M, Zhou J, Zhao T et al. Dissection of a circulating and intrahepatic CD4(+)Foxp3(+) T-cell subpopulation in chronic hepatitis B virus (HBV) infection: a highly informative strategy for distinguishing chronic HBV infection states. J Infect Dis 2012; 205: 11111120.

61. Pan X, Yuan X, Zheng Y et al. Increased CD45RA+ FoxP3(low) regulatory T cells with impaired suppressive function in patients with systemic lupus erythematosus. PLoS ONE 2012; 7: e34662.

62. Satou Y, Utsunomiya A, Tanabe J, Nakagawa M, Nosaka K, Matsuoka M. HTLV-1 modulates the frequency and phenotype of FoxP3+CD4+ T cells in virus-infected individuals. Retrovirology 2012; 9: 46.

63. Yoshioka N, Suto A, Abe R et al. Disturbed balance in three subpopulations of CD4(+ )Foxp3(+) regulatory T cells in Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis patients. Clin Immunol 2013; 148(1): 8991.64. Louten J, Boniface K, de Waal Malefyt R. Development and function of TH17 cells in health and disease. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 10041011.

65. Teraki Y, Kawabe M, Izaki S. Possible role of TH17 cells in the pathogenesis of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 907909.

66. Fujiyama T, Kawakami C, Sugita K et al. Increased frequencies of Th17 cells in drug eruptions. J Dermatol Sci 2013; 73:858.

67. Moretta L, Romagnani C, Pietra G, Moretta A, Mingari MC. NK-CTLs, a novel HLA-E-restricted T-cell subset. Trends Immunol 2003; 24: 136143.

68. Morel E, Escamochero S, Cabanas R, Diaz R, Fiandor A, Bellon T. CD94/NKG2C is a killer effector molecule in patients with Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 703710, 10e110e8.

69. Kaniwa N, Saito Y, Aihara M et al. HLA-B*1511 is a risk factor for carbamazepine-induced StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients. Epilepsia 2010; 51: 2461 2465.

70. Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T et al. Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia 2010; 51: 926930.

71. Chang CC, Too CL, Murad S, Hussein SH. Association of HLAB*1502 allele with carbamazepine-induced toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome in the multi-ethnic Malaysian population. Int J Dermatol 2011; 50: 221224.

72. Kim SH, Lee KW, Song WJ et al. Carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions and HLA genotypes in Koreans. Epilepsy Res 2011; 97: 190197.

73. Chung WH, Hung SI, Chen YT. Genetic predisposition of lifethreatening antiepileptic-induced skin reactions. Expert Opin Drug Saf 2010; 9:1521.