Idk Herpes Zoster
-
Upload
maulidianaindah -
Category
Documents
-
view
221 -
download
0
Transcript of Idk Herpes Zoster
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 1/10
HERPES ZOSTER
Defenisi
Herpes zoster yang juga dikenal sebagai zona, adalah penyakit virus yang ditandai
dengan ruam kulit yang nyeri dengan gelembung berisi cairan di daerah yang terbatas pada satu
sisi tubuh, sering berada dalam sebuah garis. Infeksi awal dengan virus varicella zoster (VV!
menyebabkan penyakit akut (jangka pendek! yaitu cacar air yang umumnya terjadi pada anak"
anak dan orang muda. #etelah episode cacar air sembuh, virus ini tidak hilang seluruhnya dari
tubuh tetapi dapat menyebabkan penyakit herpes zoster yaitu penyakit dengan gejala yang sangat
berbeda beberapa tahun setelah infeksi awal. $eskipun memiliki kesamaan nama, herpes zoster
bukan penyakit yang sama seperti herpes simpleks, walaupun demikian, keduanya yaitu virus
varicella zoster dan herpes simpleks virus meemilik subfamili virus yang sama
(%lphaherpesvirinae!.
Epidemiologi
Varicella terdapat diseluruh dunia dan tidak ada perbedaan ras maupun jenis kelamin.
Varicella terutama mengenai anak"anak yang berusia dibawah &' tahun terutama usia " ) tahun
dan hanya sekitar &* terjadi pada orang dewasa. +i %merika, varicella sering terjadi pada anak"
anak dibawah usia ' tahun dan -* kasus terjadi pada usia lebih dari - tahun dan di epang,umumnya terjadi pada anak"anak dibawah usia ) tahun sebanyak /,0 *. #elain itu, kejadian
varisela tergantung dari musim (musim dingin dan awal musim semi!. +i Indonesia walaupun
belum pernah dilakukan penelitian, agaknya penyakit virus menyerang pada musim peralihan
antara musim panas ke musim hujan atau sebaliknya. 1asien dapat menularkan penyakit selama
&0"0/ jam sebelum lesi kulit timbul, sampai semua lesi timbul krusta 2 keropeng, biasanya 3"/
hari.
Insiden terjadinya herpes zoster meningkat sesuai dengan pertambahan umur dan biasanya
jarang mengenai anak"anak. Insiden herpes zoster berdasarkan usia yaitu sejak lahir " 4 tahun 5
',30 2 ''' 6 usia ' 7 4 tahun 5,/ 2 ''' 6 usia &' 7 &4 tahun 5 &,-/ 2 '''. +i %merika,
herpes zoster jarang terjadi pada anak"anak, dimana lebih dari )) * mengenai usia lebih dari -'
tahun, kurang dari '* mengenai usia dibawah &' tahun dan &-* mengenai usia kurang dari -
tahun. 8alaupun herpes zoster merupakan penyakit yang sering dijumpai pada orang dewasa,
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 2/10
namun herpes zoster dapat juga terjadi pada bayi yang baru lahir apabila ibunya menderita
herpes zoster pada masa kehamilan. +ari hasil penelitian, ditemukan sekitar * herpes zoster
pada anak, biasanya ditemukan pada anak " anak yang imunokompromis dan menderita penyakit
keganasan.
Varisela pada kehamilan adalah jarang. 1enelitian oleh 9alducci dkk terhadap '.'''
kehamilan, insidens varisela hanya sebesar ',3 per ''' kehamilan. Ibu hamil yang terkena
ionfeksi VV primer dapat menularkan infeksi kepada janinnya secara transplasental selama fase
viremia. :esiko infeksi terhadap janin sulit ditentukan secara pasti, diperkirakan sebesar &0"&-*,
tetapi infeksi ini biasanya asimptomatik. ;idak setiap janin yang terinfeksi mengalami sindroma
varisela, hanya kira"kira dari setiap '' bayi yang dilahirkan mempunyai bentuk infeksi
kongenital.$alformasi kongenital yang disebabkan oleh infeksi virus varisela"zoster intra uterin
jarang terjadi.
;abel . %ngka <ejadian Varisela 1oliklinik
9agian Ilmu <esehatan %nak =<>I":#?$ akarta, 44'"44-
;ahun <elompok >mur ;ahun umlah
@ "0 -"0
44' &/ -- )& 0-
44 4 &0 04 /&
44& &0 0 )4
44 &3 ' )/440 & & -- '
44- & & 3 -'
Patofisiologi/Patogenesis
Virus varisela zoster merupakan salah satu dari / jenis herpes virus dari family herpes
viridae yang dapat menyerang manusia dan primate, merupakan virus +A% alfa herpesvirus,
mempunyai &-.''' pasangan basa yang mengandung 3' gen. Virus ini mempunyai tipe liar (wild type! +umas di Bropa dan Cka di epang mengumumkan rangkaian genetic virus varisela
yang ditelitinya.
$asa inkubasi varicella ' " & hari pada anak imunokompeten (rata " rata 0 " 3 hari!
dan pada anak yang imunokompromais biasanya lebih singkat yaitu kurang dari 0 hari. VV
masuk ke dalam tubuh manusia dengan cara inhalasi dari sekresi pernafasan (droplet infection!
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 3/10
ataupun kontak langsung dengan lesi kulit. +roplet infection dapat terjadi & hari sebelum hingga
- hari setelah timbul lesi dikulit.
VV masuk ke dalam tubuh manusia melalui mukosa saluran pernafasan bagian atas,
orofaring ataupun conjungtiva. #iklus replikasi virus pertama terjadi pada hari ke & " 0 yang
berlokasi pada lymph nodes regional kemudian diikuti penyebaran virus dalam jumlah sedikit
melalui darah dan kelenjar limfe, yang mengakibatkan terjadinya viremia primer (biasanya
terjadi pada hari ke 0 " ) setelah infeksi pertama!. 1ada sebagian besar penderita yang terinfeksi,
replikasi virus tersebut dapat mengalahkan mekanisme pertahanan tubuh yang belum matang
sehingga akan berlanjut dengan siklus replikasi virus ke dua yang terjadi di hepar dan limpa,
yang mengakibatkan terjadinya viremia sekunder. 1ada fase ini, partikel virus akan menyebar ke
seluruh tubuh dan mencapai epidermis pada hari ke 0"), yang mengakibatkan timbulnya lesi
dikulit yang khas. #eorang anak yang menderita varicella akan dapat menularkan kepada yang
lain yaitu & hari sebelum hingga - hari setelah timbulnya lesi di kulit.
1ada herpes zoster, patogenesisnya belum seluruhnya diketahui. #elama terjadinya
varicella, VV berpindah tempat dari lesi kulit dan permukaan mukosa ke ujung syaraf sensoris
dan ditransportasikan secara centripetal melalui serabut syaraf sensoris ke ganglion sensoris.
1ada ganglion tersebut terjadi infeksi laten (dorman!, dimana virus tersebut tidak lagi menular
dan tidak bermultiplikasi, tetapi tetap mempunyai kemampuan untuk berubah menjadi infeksius
apabila terjadi reaktivasi virus. :eaktivasi virus tersebut dapat diakibatkan oleh keadaan yang
menurunkan imunitas seluler seperti pada penderita karsinoma, penderita yang mendapat
pengobatan immunosuppressive termasuk kortikosteroid dan pada orang penerima organ
transplantasi. 1ada saat terjadi reaktivasi, virus akan kembali bermultiplikasi sehingga terjadi
reaksi radang dan merusak ganglion sensoris. <emudian virus akan menyebar ke sumsum tulang
serta batang otak dan melalui syaraf sensoris akan sampai kekulit dan kemudian akan timbul
gejala klinis.
=aktor :esiko Herpes zoster 5
. >sia lebih dari -' tahun, infeksi ini sering terjadi pada usia ini akibat daya tahan
tubuhnya melemah. $akin tua usia penderita herpes zoster makin tinggi pula resiko
terserang nyeri.
&. Crang yang mengalami penurunan kekebalan (immunocompromised! seperti HIV dan
leukimia. %danya lesi pada C+H% merupakan manifestasi pertama dari
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 4/10
immunocompromised.
. Crang dengan terapi radiasi dan kemoterapi.
0. Crang dengan transplantasi organ mayor seperti transplantasi sumsum tulang.
Gejala Klinis
Dejala klinis dari penyakit varisela dibagi & stadium, yaitu stadium prodromal dan stadium
erupsi. Varicella pada anak yang lebih besar (pubertas! dan orang dewasa biasanya didahului
dengan gejala prodormal yaitu demam, malaise, nyeri kepala, mual dan anoreksia, yang terjadi
" & hari sebelum timbulnya lesi dikulit sedangkan pada anak kecil (usia lebih muda! yang
imunokompeten, gejala prodormal jarang dijumpai hanya demam dan malaise ringan dan timbul
bersamaan dengan munculnya lesi dikulit.
Eesi pada varicella, diawali pada daerah wajah dan scalp, kemudian meluas ke dada
(penyebaran secara centripetal! dan kemudian dapat meluas ke ekstremitas. Eesi juga dapat
dijumpai pada mukosa mulut dan genital. Eesi pada varicella biasanya sangat gatal dan
mempunyai gambaran yang khas yaitu terdapatnya semua stadium lesi secara bersamaan pada
satu saat.
1ada awalnya timbul makula kecil yang eritematosa pada daerah wajah dan dada, dan
kemudian berubah dengan cepat dalam waktu & " 0 jam menjadi papul dan kemudian
berkembang menjadi vesikel yang mengandung cairan yang jernih dengan dasar eritematosa.
Vesikel yang terbentuk dengan dasar yang eritematous mempunyai gambaran klasik yaitu
letaknya superfisial dan mempunyai dinding yang tipis sehingga terlihat seperti kumpulan
tetesan air diatas kulit (tear drop!, berdiameter &" mm, berbentuk elips, dengan aksis
panjangnya sejajar dengan lipatan kulit atau tampak vesikel seperti titik" titik embun diatas daun
bunga mawar (dew drop on a rose petal!. ?airan vesikel cepat menjadi keruh disebabkan
masuknya sel radang sehingga pada hari ke & akan berubah menjadi pustula. Eesi kemudian akan
mengering yang diawali pada bagian tengah sehingga terbentuk umbilikasi (delle! dan akhirnyaakan menjadi krusta dalam waktu yang bervariasi antara &"& hari, kemudian krusta ini akan
lepas dalam waktu " minggu. 1ada fase penyembuhan varicella jarang terbentuk parut (scar!,
apabila tidak disertai dengan infeksi sekunder bakterial.
Varicella yang terjadi pada masa kehamilan, dapat menyebabkan terjadinya varicella
intrauterine ataupun varicella neonatal. Varicella intrauterine, terjadi pada &' minggu pertama
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 5/10
kehamilan, yang dapat menimbulkan kelainan kongenital seperti ke dua lengan dan tungkai
mengalami atropi, kelainan neurologik maupun ocular dan mental retardation. #edangkan
varicella neonatal terjadi apabila seorang ibu mendapat varicella (varicella maternal! kurang dari
- hari sebelum atau & hari sesudah melahirkan. 9ayi akan terpapar dengan viremia sekunder dari
ibunya yang didapat dengan cara transplasental tetapi bayi tersebut belum mendapat
perlindungan antibodi disebabkan tidak cukupnya waktu untuk terbentuknya antibodi pada tubuh
si ibu yang disebut transplasental antibodi. #ebelum penggunaan varicella zoster
immunoglobulin (VID!, angka kematian varicella neonatal sekitar '*, hal ini disebabkan
terjadinya pneumonia yang berat dan hepatitis yang fulminan. ;etapi jika si ibu mendapat
varicella dalam waktu - hari atau lebih sebelum melahirkan, maka si ibu mempunyai waktu yang
cukup untuk membentuk dan mengedarkan antibodi yang terbentuk (transplasental antibodi!
sehingga neonatus jarang menderita varicella yang berat.
Herpes zoster pada anak"anak jarang didahului gejala prodormal. Dejala prodormal yang
dapat dijumpai yaitu nyeri radikuler, parestesia, malese, nyeri kepala dan demam, biasanya
terjadi " minggu sebelum timbul ruam dikulit. Eesi kulit yang khas dari herpes zoster yaitu
lokalisasinya biasanya unilateral dan jarang melewatii garis tengah tubuh. Eokasi yang sering
dijumpai yaitu pada dermatom ; hingga E& dan nervus ke V dan VII.
Eesi awal berupa makula dan papula yang eritematous, kemudian dalam waktu & " &0 jam
akan berkembang menjadi vesikel dan akan berlanjut menjadi pustula pada hari ke " 0 dan
akhirnya pada hari ke 3 " ' akan terbentuk krusta dan dapat sembuh tanpa parut, kecuali terjadi
infeksi sekunder bakterial. 1ada pasien imunokompromais dapat terjadi herpes zoster desiminata
dan dapat mengenai alat visceral seperti paru, hati, otak dan disseminated intravascular
coagulophaty (+I?! sehingga dapat berakibat fatal. Eesi pada kulitnya biasanya sembuh lebih
lama dan dapat mengalami nekrosis, hemoragik dan dapat terbentuk parut.
1erkembangan ruam herpes zoster
Hari Hari & Hari - Hari )
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 6/10
Pemeriksaan Diagnosis Fisik
+iagnosis varisela dapat ditegakkan secara klinis dengan gambaran dan perkembangan lesi
kulit yang khas, terutama apabila diketahui ada kontak &" minggu sebelumnya. Dambaran khas
termasuk 5
. $uncul setelah masa prodromal yang singkat dan ringan
&. Eesi berkelompok terutama di bagian sentral
. 1erubahan lesi yang cepat dari makula, vesikula, pustule sampai krusta
0. ;erdapatnya semua tingkat lesi kulit dalam waktu bersamaan pada daerah yang sama
-. ;erdapat lesi mukosa mulut
+iagnosis banding dapat berupa sindrom #teven ohnson, herpes zoster generalisata atau
herpes simpleks. >mumnya pemeriksaan laboratorium tidak diperlukan lagi. 1ada tiga hari
pertama dapat terjadi leukopenia yang diikuti dengan leukositosis. #erum antibody Ig% dan Ig$
dapat terdeteksi pada hari pertama dan kedua pasca ruam. >ntuk mengkonfirmasi diagnosis
varisela dapat dengan pewarnaan imunohistokimiawi dan lesi kulit. 1rosedur ini umumnya
dilakukan pada pasien resiko tinggi yang memerlukan konfirmasi cepat.
Pemeriksaan Penunjang
1emeriksaan laboratorium yang dapat dilakukan diantaranya isolasi virus ("- hari!, 1?:,
BEI#%, teknik imunofluorensi =luorosecent %ntibody to $embrane %ntigen (=%$%!, yang
merupakan baku emasnya.
.;zancksmear
" 1reparat diambil dari discraping dasar vesikel yang masih baru, kemudian diwarnai
dengan pewarnaan yaitu hematoFylin"eosin, DiemsaGs, 8rightGs, toluidine blue ataupun
1apanicolaouGs. +engan menggunakan mikroskop cahaya akan dijumpai multinucleated
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 7/10
giant cells.
" 1emeriksaan ini sensitifitasnya sekitar /0*.
" ;est ini tidak dapat membedakan antara virus varicella zoster dengan herpes simpleks
virus.
&.+irect fluorescent assay (+=%!
" 1reparat diambil dari scraping dasar vesikel tetapi apabila sudah berbentuk krusta
pemeriksaan dengan +=% kurang sensitif.
" Hasil pemeriksaan cepat.
" $embutuhkan mikroskop fluorescence.
" ;est ini dapat menemukan antigen virus varicella zoster.
" 1emeriksaan ini dapat membedakan antara VV dengan herpes simpleks virus
.1olymerase chain reaction (1?:!
" 1emeriksaan dengan metode ini sangat cepat dan sangat sensitif.
" +engan metode ini dapat digunakan berbagai jenis preparat seperti scraping dasar
vesikel dan apabila sudah berbentuk krusta dapat juga digunakan sebagai preparat, dan
?#=.
" #ensitifitasnya berkisar 43 " ''*.
" ;est ini dapat menemukan nucleic acid dari virus varicella zoster.
0.9iopsi kulit
Hasil pemeriksaan histopatologis 5 tampak vesikel intraepidermal dengan degenerasi sel
epidermal dan acantholysis. 1ada dermis bagian atas dijumpai adanya lymphocytic
infiltrat.
Penatalaksanaan dan Penega!an
1ada penderita penyakit cacar hal yang terpenting adalah menjaga gelembung cairan
tidak pecah agar tidak meninggalkan bekas dan menjadi jalan masuk bagi kuman lain (infeksi
sekunder!, antara lain dengan pemberian bedak talek yang membantu melicinkan kulit. 1enderitaapabila tidak tahan dengan kondisi hawa dingin dianjurkan untuk tidak mandi, karena bisa
menimbulkan shock. Cbat"obatan yang diberikan pada penderita penyakit cacar ditujukan untuk
mengurangi keluhan gejala yang ada seperti nyeri dan demam, misalnya diberikan paracetamol.
9eberapa jenis obat dipakai untuk mengobati herpes zoster. Cbat ini termasuk obat
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 8/10
antiherpes, dan beberapa jenis obat penawar nyeri.
Cbat antiherpes
1engobatan baku untuk herpes zoster adalah dengan asiklovir, yang dapat diberikan dalam bentuk pil atau secara intravena (infus! untuk kasus yang lebih berat. 1enelitian pada orang
dewasa sehat dengan infeksi varisela primer yang diberi terapi awal dalam &0"0/ jam pertama
dengan acyclovir oral /'' mg - kali sehari selama 3 hari menunjukkan pengurangan waktu yang
bermakna dalam hal perubahan lesi menjadi krusta, lamanya sakit, serta durasi dari gejala dan
demam. %cyclovir telah digunakan secara aman pada ribuan wanita selama kehamilan. ;idak ada
bukti yang menunjukkan bahwa acyclovir mempengaruhi insidens atau tingkat keparahan dari
infeksi janin, penelitian terbaru pada orang dewasa dengan verisela pneumonia menunjukkan
bahwa terapi awal dengan acyclovir intravena - mg2 kg99 tiap / jam,bermanfaat dalam
menurunkan demam dan takipnu serta memperbaiki oksigenasi pada pasien yang mendapat
terapi dibandingkan yang tidak diterapi. +osis acyclovir yang direkomendasikan adalah '"-
mg2 kg99 tiap / jam secara intravena selama 3 hari.<eputusan lain mengatakan bahwa ibu hamil
yang terkena verisela berat harus diterapi dengan acyclovir intravena tanpa memperdulikan usia
kehamilan. ;idak ada bukti yang mengatakan bahwa pemberian acyclovir atau VID pada ibu
hamil dapat mempengaruhi resiko atau perjalanan infeksi pada janin atau bayi.
1enghambat saraf (nerve blockers!
+okter sering meresepkan berbagai obat penawar nyeri untuk orang dengan herpes zoster.
<arena rasa nyeri herpes zoster dapat begitu hebat, peneliti mencari cara untuk menghambat rasa
nyeri tersebut. #untikan obat bius dan2atau steroid sedang diteliti sebagai penghambat saraf. Cbat
tersebut dapat disuntikkan pada saraf perifer atau pada sumsum tulang belakang (susunan saraf
pusat!.
1engobatan kulit
9eberapa jenis krim, gel dan semprotan sedang diteliti. Cbat ini memberi keringanan sementara
pada rasa sakit. ?apsaicin, senyawa kimia yang membuat cabe pedas, tampaknya berhasil baik.
;ambahannya, pada 444, obat bius lidokain dalam bentuk tempelan disetujui di %#. ;empelan
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 9/10
ini, dengan nama merek Eidoderm, meringankan rasa nyeri pada beberapa orang dengan herpes
zoster. <arena dioleskan pada kulit, risiko efek samping obat ini lebih rendah dibanding dengan
obat penawar nyeri dengan bentuk pil.
Cbat penawar nyeri lain
9eberapa obat yang biasanya dipakai untuk mengobati depresi, epilepsi dan rasa sakit yang berat
kadang kala dipakai untuk nyeri herpes zoster. Cbat tersebut dapat menimbulkan berbagai efek
samping. Aortriptilin adalah obat antidepresi yang paling umum dipakai untuk nyeri herpes
zoster. 1regabalin adalah obat antiepilepsi yang juga dipakai untuk rasa nyeri setelah herpes
zoster.
Varicela"oster Immune Dlobulin (VID!
VID direkomendasikan untuk ibu hamil yang rentan dan terpapar varisela secara bermakna.
9ila ibu tersebut menyangkal pernah menderita verisela sebelumnya, maka dilakukan konfirmasi
uji serologis secepatnya. %danya antibodi IgD spesifik terhadap antibodi maka segera diberikan
VID. Idealnya pemberian adalah )&- unit (- vial! secara intra muskuler pada wanita dengan
berat badan lebih dari -' kg dan 0 vial bila berat badan kurang dari -' kg, penggunaan VID
dapat memperpanjang masa inkubasi varisela sampai selama - hari.%da bukti yang menujukkan
bahwa VID dapat juga mengurangi resiko infeksi janin. 1ada penelitian terhadap 43 wanita
hamil yang mengalami varisela dan mendapat VID, ternyata tidak terdapat kasus sindroma
varisela kongenital.
Vaksin Varisela
Imunisasi dengan vaksin varisela berguna untuk mencegah penyakit varisela pada individu
dengan resiko tinggi ataupun yang sehat. Vaksin VV hidup yang sudah dilemahkan, yang
diberikan sebelum kehamilan terbukti merupakan metode yang paling efekyif dalam pencegahan
sindroma varisela kongenital . Vaksin ini 4-* efektif terhadap varisela berat, penyakit yang
merupakan predisposisi terjadinya komplikasi yang paling sering yaitu superinfeksi bakteri.
Vaksin ini tidak direkomendasikan untuk wanita hamil.
7/23/2019 Idk Herpes Zoster
http://slidepdf.com/reader/full/idk-herpes-zoster 10/10
Komplikasi
1ada anak sehat, varisela merupakan penyakit ringan dan jarang menimbulkan penyulit
yang serius. %ngka mortalitas pada anak usia "0 tahun diperkirakan &2''.''' kasus, namun
pada neonates dapat mencapai '*. 1enyulit tersering adalah infeksi sekunder bakteri pada lesi
kulit yang disebabkan oleh #tafilokokus aureus dan #treptokokus beta hemolitikus grup % yang
menimbulkan impetigo, furunkel, selulitis, erisepelas, dan jarang gangrene. Infeksi lokal ini
sering menimbulkan jaringan parut. 1neumonia primer akibat varisela 4'* terjadi pada orang
dewasa dan jarang pada anak normal. Dejala muncul ") hari setelah lesi kulit, beratnya kelainan
paru mempunyai korelasi dengan beratnya erupsi kulit. Infeksi dapat pula bersifat invasif seperti
pneumonia, arthritis, osteomyelitis, fascilitis bahkan sepsis. <omplikasi lain dapat pula
menyerang susunan saraf pusat, berupa ataksia serebelar (20''' kasus! sampai dengan
meningoensefalitis, meningitis, vaskulitis.
:emaja dan dewasa mempunyai resiko lebih tinggi &- kali untuk terjadinya komplikasi.
1enyebab komplikasi terbanyak pada dewasa adalah pneumonia. $uncul pada hari ke sampai
hari ke ) setelah timbulnya ruam dengan gejala sesak, takipneu dan demam. <adang dapat pula
gejala dan tanda respiratorik yang muncul sebelum timbulnya ruam. $ekanisme dasar terjadinya
pneumonia masih belum jelas. ;etapi diduga akibat rendahnya paparan terhadap virus varisela
(seperti di Aegara iklim tropis!, jumlah individu pada setiap keluarga yang sedikit, ataupun
tingginya virulensi virus. =aktor lain yang merupakan faktor resiko terjadinya pneumonia, antaralain 5 jumlah lesi '', perokok, riwayat kontak, kehamilan trimester ketiga.