HORMON-HORMON PANKREAS

INSULIN

Gen insulin pada manusia terletak pada lengan pendek kromosom 11.

Hormon insulin dihasilkan di reticulum endoplasma kasar pada sel B

pancreas.

BIOSYNTHESIS

Gambar: Sel Beta PankreaSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

BIOCHEMISTRY

PROINSULIN

Proinsulin terdiri atas 86 asam amino rantai tunggal (BM,berat

molekul, 9000), termasuk rantai A dan B dari molekul insulin ditambah 35

asam amino dari segmen penghubung. Dua proteinase, “the prohormone-

converting enzymes PC1/3 & PC2”, dikemas bersama dengan proinsulin

didalam imatur secretory granul (badan golgi). Enzym-enzym konversi

(protease mirip tripsin dan karboksipeptidase B) ini mengenali dan

memisahkan 2 pasang asam-asam amino dibasic (3 arginin dan 1 lysin),

sehingga menghilangkan intervening sequence. Setelah 2 pasang asam

amino dibasic dihilangkan oleh carboxypeptidase E, hasilnya adalah

molekul insulin dengan 51 asam amino (rantai A dan B) dan 31 asam

amino residu Peptida C.

Gambar: Hormon Insulin (biokimiawi)Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

Proinsulin yang dihasilkan pancreas disekresikan dalam jumlah sedikit

ke peredaran darah bersama dengan insulin dan peptida C. Karena

proinsulin tidak diremove dihati, sehingga memiliki masa hidup 3-4 jam

lebih lama daripada insulin. Proinsulin memiliki 7-8 % aktivitas biologi dari

insulin itu sendiri dan ginjal merupakan tempat utama untuk degradasi

proinsulin.

PEPTIDA C

Peptida C terdiri dari 31 asam amino residu (BM 3000) yang terbentuk

selama perubahan insulin dari proinsulin dan tidak diketahui aktivitas

biologiknya. Disekresikan dari sel B pancreas dengan jumlah yang sama

denga insulin. Tidak diremove dihati akan tetapi proses degradasinya

terjadi di ginjal. Memiliki masa hidup sekitar 3-4 jam lebih lama

dibandingkan insulin.

INSULIN

Insulin adalah protein yang terdiri dari 51 asam amino dengan 2

rantai ( rantai A {21 asam amino} dan rantai B {30 asam amino} ).

Rantai tersebut dihubungkan oleh 2 jembatan disulfida. Sebagai

tambahan, terdapat jembatan disulfida intrachain yang menghubungkan

posisi 6 dan 11 pada ranatai A. Berat molekul insulin adalah 5808.

Insulin endogen memiliki masa hidup hanya 3-5 menit. Insulin

dikatabolis oleh enzym insulinase yang terdapat di hati, ginjal, dan

plasenta.

SEKRESI

Pankreas manusia mensekresi sekitar 30 unit insulin perhari pada oramg

dewasa normal. Konsentrasi basal dari insulin keadaan puasa rata-rata

sekitar 10μU/mL (0.4 ng/mL, or 61 pmol/L). Pada normal subyek kontrol,

insulin jarang meningkat diatas 100 μU/mL (610 pmol/L) setelah makan.

Terdapat peningkatan pada konsentrasi insulin perifer 8-10 menit setelah

mencerna makanan dan mencapai puncak konsentrasi 30-45 menit

kemudian. Kenaikan tersebut diikuti dengan penurunan yang sangat

cepat dari konsentrasi glukosa plasma setelah makan, hingga kembali ke

keadaan basal pada 90-120 menit.

Sekresi insulin basal, terjadi tanpa adanya rangsangan exogen, adalah

kuantitas dari insulin yang disekresi pada keadaan puasa. Walaupun

tetap dibutuhkan rangsangan dari glukosa untuk membuat sekresi insulin

lebih efektif.

Stimulasi sekresi insulin, terjadi akibat adanya respon terhadap

rangsangan exogen. Glukosa adalah rangsangan yang paling poten dari

pelepasan insulin, terdapat dua fase pelepasan insulin terhadap respon

dari glukosa.

Fase awal, saat konsentrasi glukosa di dalam sistem meningkat

tiba – tiba dan terjadi pelepasan insulin awal.

Fase kedua, Jika keadaan konsentrasi glukosa dipertahankan

pada level ini, pengeluaran insulin mengalami penurunan dan akan

mulai meningkat lagi sampai kepada keadaan yang tetap.

Gambar: Sekresi hormon insulinSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

MEKANISME SEKRESI INSULIN

1. Glukosa masuk ke sel beta pankreas melalui GLUT 2 akibat konsentrasi

glukosa yang tinggi pada peredaran darah.

2. Di dalam sel, glukosa difosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzym

glukokinase.

3. Glukosa-6-fosfat lalu mengalami oksidasi untuk membentuk ATP.

4. ATP yang terbentuk akan menghambat kanal ATP-sensitif kalium.

Sehingga, kanal tersebut akan menutup.

5. Menutupnya kanal ATP-sensitif kalium akan mendepolarisasi kanal

kalsium untuk membuka.

6. Membukanya kanal kalsium akan menghasilkan influx kalsium dalam sel

yang akan merangsang fusi dari vesikel yang berisi insulin ke membran

sel dan akhirnya akan mensekresikan insulin ke dalam cairan ekstra sel

melalui proses eksositosis.

Gambar: Mekanisme Sekresi InsulinSumber: Fisiologi Guyton

RESEPTOR INSULIN DAN KERJA INSULIN

Kerja insulin dimulai saat terjadi pengikatan antara insulin dengan

reseptor yang terdapat pada permukaan membran sel target. Banyak dari

sel tubuh memiliki reseptor insulin permukaan sel yang spesifik. Di sel

lemak, sel hati, dan sel otot pengikatan insulin dengan reseptornya akan

mengakibatkan terjadinya respon biologis dari jaringan tersebut terhadap

hormon.

Insulin reseptor adalah glikoprotein membran yang terdiri atas dua sub-

unit protein. Sub-unit alfa (BM 135.000) terletak ekstra selular sebagai

tempat pengikatan molekul insulin. Sub-unit alfa diikat olehikatan disulfida

ke sub-unit beta yang lebih kecil (BM 95.000). Sub-unit beta menembus

membran dan di wilayah sitoplasmanya mengandung tyrosin kinase

activity yang akan meinisiasi jalur pensinyalan intra sel spesifik.

Insulin yang berikatan dengan sub-unit alfa akan menyebabkan

autofosforilasi dari reseptor sub-unit beta, dimana akan menginduksi

aktivitas tyrosin kinase. Reseptor dari aktivitas tyrosin kinase akan mulai

kaskade dari fosforilasi sel yang akan meningkatkan atau menurunkan

aktivitas dari enzim-enzim ; termasuk insulin reseptor substrat yang akan

memediasi perpindahan glukosa transport ke membran sel, sintesa

protein, sintesa lemak, sintesa glukosa dan pertumbuhan dan ekspresi

gen. Kelainan dari reseptor insulin {konsentrasi, jumlah ataupun

keduanya} akan menyebabkan down regulation. Down regulation adalah

suatu fenomena dimana terjadi pengurangan reseptor insulin sebagai

respon akibat peningkatan insulin level. Down regulation dapat terjadi

akibat obesitas, mengkonsumsi karbohidrat berlebihan, dan over

insulinisasi berlebihan dari luar.

Gambar: Mekanisme kerja hormon insulinSumber: Fisiolog Guyton

Gambar: Mekanisme Kerja hormon InsulinSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME

1. Efek Parakrin

Efek parakrin dari sel β (insulin) & sel D akan menekan sekresi dari

glucagon (sel alfa).

2. Efek Endokrin

a. Hati (simpanan glikogen : 100 - 110 g atau 440 kkal energi)

Membantu Anabolisme

- Sintesis & penyimpanan glikogen

- Sintesis protein, trigliserida & VLDL

Menghambat Katabolisme

Glukoneogenesis, glikogenolisis, ketogenesis.

b. Otot (simpanan glikogen : 500 - 600 g, akan tetapi tidak

memiliki enzym glukosa-6-fosfatase sehingga untuk memecah

glikogen menjadi glukosa harus melalui siklus enterohepatik)

- Membantu sintesis protein di otot dengan meningkatkan

transpor asam amino & merangsang sintesis protein

ribosomal.

- Sintesis glikogen dengan meningkatkan transpor glukosa

ke dalam otot, meningkatkan aktivitas glikogen fosforilase.

c. Jaringan lemak (simpanan lemak dalam bentuk trigliserida)

Mekanisme kerja insulin dalam pembentukan trigliserida (3

cara)

(1) Insulin merangsang produksi lipoprotein lipase hydrolisis

trigliserida dari lipoprotein sirkulasi fatty acid yang

terbentuk akan di uptake ke dalam adipocytes.

(2) Meningkatkan transport glukosa, meningkatkan α-glycerol

phospate untuk esterifikasi asam lemak bebas menjadi

triglycerides.

(3) Insulin menghambat hormone-sensitive-lipase (HSL).

GLUT (glucose transporter) Protein

Oksidasi glukosa mmerupakan sumber energi yang penting bagi sel

terutama untuk fungsi Otak. Karena membran sel impermeable

terhadap molekul hydrophobic,seperti glukosa, maka sel membutuhkan

protein pembawa untuk transpor glukosa menembus membran sel

untuk masuk kedalam sitosol. Beberapa cara untuk memasukkan

glukosa :

Usus & ginjal energy dependent Na+ cotransporter

Sel-sel lainnya no-energy-dependent transporters, difusi

glukosa dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah untuk

menembus sel membran.

Glukosa Transporter (GLUT) :

GLUT 1, ditemukan pada seluruh jaringan tubuh.

Contohnya terletak pada sawar darah otak.

GLUT 2, transporter yang terutama ditemukan di hati,

usus, dan tubular sel ginjal.

GLUT 3, terutama ditemukan pada neuronal surface.

GLUT 4, ditemukan pada 2 jaringan utama dari insulin;

jaringan otot dan jaringan adipose. Akan tetapi, GLUT 4

terletak intraselular, sehingga membutuhkan sinyal dari

insulin untuk dapat bekerja dalam memasukkan glukosa

ke dalam sitosol.

GLUT 5, bekerja untuk fruktosa pada ‘brush border’

usus.

Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau Amylin

Peptida yang terdiri dari 37 asam amino diproduksi dan disimpan

bersama dengan insulin didalam Sel beta pancreas, hanya saja

dalam jumlah yang sedikit.

Sepertinya bekerja dalam pengaturan fisiologi usus

IAPP Menghasilkan suatu deposit amiloid pada pasien DM-II

Deposit amyloid adalah Protein-protein fibrillar yang tidak larut

(terutama mengandung amilin & peptida prekursornya) yang dapat

meluas ke dalam sel & pankreas.

GLUCAGON

Gen glucagon manusia terletak pada kromosom 2

Glukagon adalah Polipeptida rantai tunggal yang terdiri dari 29 asam

amino dengan BM 3485

Glukagon dihasilkan di Sel α pankreas

Kadar puasa Glukagon adalah 75 pg/ml (25 pmol/L)

Masa hidup glucagon di sirkulasi hanya sekitar 3-6 menit

Glukagon terutama di degradasi di hati dan ginjal

BIOCHEMISTRY

Dihasilkan dari Preproglucagon Proglucagon Glucagon

dengan bantuan enzim-enzim protease (prohormone convertase). Dan

molekul proglucagon akan dipecah di endokrin L-cell pada usus dan di sel

alfa pancreas.

Gambar: Sintesis hormon GlukagonSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

SEKRESI

Dihambat oleh glukosa (efek parakrin)

Asam amino merangsang sekresi glucagon terutama alanin.

Katekolamin, hormon-hormon saluran cerna, glukorkotikoid

merangsang sekresi glukagon

Rangsangan simpatis & para simpatis (Vagal) respon sel α terhadap

hipoglikemi

Kadar asam lemak yang tinggi dalam sirkulasi dikaitkan dengan

penekanan sekresi glucagon

KERJA GLUCAGON

- Merangsang pemecahan glikogen cadangan

- Mempertahankan produksi glukosa hati (Glukoneogenesis)

meningkatkan ambilan alanin

GLUCAGON-RELATED PEPTIDES

Pada L-cell di usus, prohormon konvertase 1/3 akan merubah

proglukagon menjadi peptida-peptida usus.

Tabel: Kerja Glucagon-related PeptidesSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

SOMATOSTATIN

Gen penghasil somatostatin terletak pada lengan panjang dari

kromosom 3

Somatostatin dihasilkan dari Preprosomastotatin somatostatin

(1640 BM)

Penghasil somotostatin adalah Sel D (γ) pancreas

Gambar: Sintesis hormon somatostatinSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

KERJA SOMATOSTATIN

Pengatur parakrin & jaringan saluran cerna

Mengurangi sekresi pankreas eksokrin dengan cara menurunkan aliran

darah organ-organ dalam

Memperlambat absorbsi xylosa

Kadar Somatostatin jarang melampaui 80 pg/ml (49 pmol/L)

Memperlambat pengosongan lambung, mengurangi produksi asam

lambung & gastrin.

POLYPEPTIDA PANKREAS

Dihasilkan oleh Sel F pankreas

Sirkulasi level PP meningkat sebagai respon dari pengkonsumsian

makanan

Terdiri dari Peptida 36 asam amino dengan BM 4200

Kadar normal, 24 ± 4 pmol/ L. Jika >300 pmol/L (tumor endokrin

pankreas)

Kerja fisiologisnya belum sepenuhnya diketahui