Histopatologia y Fisiopatologia de La Hipertension Pulmonar

8/18/2019 Histopatologia y Fisiopatologia de La Hipertension Pulmonar

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Histopatología y fisiopatogenia de la

hipertensión pulmonar

Derechos reservados, Copyright © 2004:

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Revista del Instituto Nacional de

Enfermedades Respiratorias

SuplementoSupplement 1 Enero-Marzo January-March 2004VolumenVolume 1 7

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REVISTA INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS MG Supl 1 Ene ro - M ar zo 2004 Segunda Época , Vo l . 17 N o 1

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Palabras clave: H i-per tensión pulmo-nar, potasio, endo-telio, óxido nítrico.Key words: Pulmo-nary hy per tension,po tass ium, endo -thelin, nitric oxide.

O RIGINAL

REV I N ST N A L EN F RESP M EXV O L U M E N 1 7 - NÚM ERO 1

SUPL 1 ENERO - M ARZO 2004PÁ G I N A S: S17-S27

Histopatología y fisiopatogenia de la

hipertensión pulmonar

RO SA M ARÍA RIVERA RO SALES*

* Servicio d e An atomía Patológica, Inst i tuto Nacional de Enfermed ades Respirato rias.

RESUM EN

Las arter ias pulmonares en la hipertensión arter ial p u lm o n ar se ca rac t er iz an p o r h ip er t ro f ia m ed ia l y m uscularización, fibro sis de la ínt ima, pro liferación de

la adventicia y o bl i teración de arter ias pequeñas. La hipertrof ia medial también es la lesión más común-

mente ident i f icada en la hipertensión pulmonar y no está restr ingida a la hipertensión arter ial pulmonar

p ri m ar ia (H A PP), si no que pued e en co n t ra rse , en la

h iper tens ión pu lmonar de cua lqu ier e t io logía y se considera qu e sea la precursora de las al teracion es

vasculares subsecuentes.Varios t ipos de lesiones de la ínt im a form an parte de

los cambios asociados con la arter iopatía pulmonar

p lex o g én ic a, au n q u e est a le sió n se en cu en t ra en muchos casos de HAPP, no son patognomónicos de

la misma, ya qu e estos cambios son encontrad os en casos de hipertensión pulmonar severa asociada a

otras enferm edades.

Las bases genéticas de la HAPP familiar se descon ocen, pero las características clí-

nicas y patológicas son las mismas, que en la HAPP esporádica, esta forma pre-

senta ant ic ipación genética y prop orción anorm al del género al nacimient o. El fe-

nómeno de ant ic ipac ión sug iere que la

base molecular de la HA PP fam iliar puede ser una ex- pan sió n re pet id a de t ri n ucleó t id os, la cu al est á liga-

da a genes aún no ident i f icados de l crom osoma, y o t ro s invest igadores han repor tado una asoc iación

entre la HAPP y el com plejo m ayor de histocom pati-

bi l idad.Se ha sugerido q ue en los pacientes con esta enfer-

med ad, el s istem a de coagulación sobre la superf ic ie endot el ial puede ser act ivada, tanto en f orm a prima-

ria o secundaria.

ABSTRACT

The pulmonary arter ies in pulmonary arter ial hypertension (PAH) are character ized by m edial hypertro- phy an d m uscu la ri zat io n , in t im al f ib ro sis, ad ven t it ia l

p ro li f er at io n an d ob li t er at io n o f sm al l ar t er ie s. Th e med ial hypert roph y is also the m ost com mo nly iden-

t i f ied lesion in pu lm onary hy per tension (PHT), and not restr icted to PHT of any et iology, also is consid-

ered to b e the precursor to subsequent vascular alter-

at ions.Several types of intimal lesions form part of the con-

tinuum of changes associated with plexogenic pulmonary arteriopathy, although this lesion is found in many

cases with pr imary pulmonary arter ial hypertension

(PPH), are not pathognomonic, because they are also fou nd in cases of severe pulmo nary hyp ertension as-

sociated w ith oth er diseases.The genetics basis of f amilial PPH is unk now n, but the

clinical and pathological features are the same as in

sporadically occurring PPH; this form displays genetic anticipation and an abn orm al gender ratio at birth. This

phen om en on , gen et ic an t ici pat io n, sug gest s t hat t he molecular basis of familial PPH may be trinucleotide-

repeat expansion, w hich is l inked to u nidentified genes of chromosome 2; but others invest igators have re-

port ed an associat ion bet w een the m aj or h istocom pat -

ibil ity complex and PPH.The pat ient s with this disease sugg est t hat t he coag-

ulat ion system on t he endo thel ial surface may b e ac- t ivated as ei ther a p r imary or a secondary p rocess.

Vasoconstr ict ion is a variable feature of PHT. Throm -

boxane A2 is both a potent pulmonary vasoconstr ic-

tor and a procoagulant w hereas prostacycl in has op-

posin g ef fec t s, and an im balan ce bet w een the r eleas- es o f t hese tw o m ediators cou ld be invo lved in the

pat hogen esis o f t he a rt er io pat hy. Since the en do the-


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INTRODUCCIÓN

La hipertensión pulm on ar (HP) es una elevación enla presión art erial pu lmo nar qu e pued e ser el resul-tado de diversas enferm edades. El térm ino d e hi-pertensión arterial pulmonar primaria (HAPP), des-cribe esta cond ición, y se le denom ina así por noexistir causa algun a qu e la origin e. En la H P secun-daria, coexiste una enf ermed ad o estímulo id enti-ficado que presumib lement e explica esta entidad.

La clasificación propuesta por la OrganizaciónM und ial de la Salud, t iene la f inalidad de qu e laterminología usada, mejore el entendimiento delos mecanism os biológicos involucrados en lo sdiferent es t ipo s de HP. En esta nom enclatura, lahipertensión arterial pulmonar (HAP) se refierea un espectro de la enfermedad con u n cuadropa to lóg ico comú n y p rocesos pa tob io lóg icoscom partido s qu e incluyen a la HA PP y a la HA P,la cual no pued e dist ing uirse de la HA PP1. La HPpued e asociarse con enferm edades de la coláge-na o enferm edades cardiovasculares cong énitas,o p uede ser precipi tada po r un est ímulo exó ge-no, como es la ingesta crónica de anorexígenoso por el v irus de la inmunodef ic iencia humana(VIH). D ebido a la ausencia de mo delos anima-les ideales, mu chas claves iniciales en las altera-

ciones que h ay en lo s pacient es con H AP, se hanllegado a conocer por otras observaciones, queestán lig adas a los avances en el ent endim ientode la fun ción end otelial, la electrofisiología de lacélula muscular l isa (CM L), la qu ímica de la ma-triz de las m etaloproteínas (M M P), la biología de

las plaqu etas y la genét ica, para dar un a idea dela causa y p atog énesis de la HA P.

Histopatología

Los hallazgo s pato lóg icos consistent es con H APPse describieron desde hace un siglo, sin em bar-go, el pr im er diagnóst ico p re m ort em de la en-fermedad se real izó hasta 195 1.

La HP se caracteriza por la hipertrofia y mus-cularización m edial de las arterias pu lmo nares, fi-brosis de la íntima, proliferación de la adventiciay la obliteración de pequeñas arterias (Figura 1)y en o casion es se presenta v asculitis o camb ios enlas pared es vasculares de las venas pu lm on ares2.

La hipertrof ia y mu scularización m edial de lasarterias se con sidera el p recursor de las alteracio-nes vasculares subsecuentes, y es la alteraciónm ás frecuente en la HP 3. Esta alteración se fo rm apor un increment o en el tamaño y núm ero de cé-lulas mu sculares lisas en la capa m edia (Tabla I).

El grado de hipertrofia es proporcional a los va-lores fisiológicos. Recordando que el promedio delengrosamiento medial es aproximadam ente 5% deldiámetro externo; en la HP leve, el engrosamientopuede ser de 7 a 10% , entre 10 al 15% signif icahipertrofia mo derada de la media, y más del 15%

identifica a la hipertrofia severa4

. De acuerdo conWagenwoort, cualquier engrosamiento de la capamedia se traduce como hipertrofia2 (Figura 2 ).

Histológicamente, la transformación m uscularde las arteriolas, representa lesiones tem pranasde HP5. No rmalmen te la cubierta de mú sculo l iso

La vasoconstricción es una característica variable de la

hipertensión pulm onar. El trom boxano A2

es tanto un poten te v asoconstr ict or p u lm onar co m o un pro co ag u-

lante, m ientras que la prostaciclina tiene efecto s opu estos, y un imbalance entre la l iberación de estos dos

mediadores podría estar involucrado en la patogéne-

sis de la arteriopatía. Ya que el endotelio p rodu ce una

cantidad excesiva de vasoconstrictores en relación con los vasodilatado res, po r lo que las células mu sculares lisas se despo larizan y sobr ecargan d e calcio, esto está

dado, en parte por la expresión reducida de los cana-

les de pot asio (Kv). Esto causa vasoconstricción y pro- mu eve la pro l i feración ce lu lar . Inc luso la act iv idad

anorm al de la matriz de las metalopro teinasas y la actividad de la elastasa, podrían explicar el ton o vascu-

lar anormal, la agregación plaquetaria y la remodela- ción en la HA PP.

lium p rodu ce an excessive produ ction o f vasoconstric-

tors relat ive to vasodi lators, and the smooth muscle cel ls are depolar ized and calcium- overloaded, w hich

is due in part to reduced expression of voltage-gat- ed p otassium channels (Kv). Th is causes vasoconstric-

t ion and m ay prom ote cel l prol i ferat ion. Even abnor-

m al matr ix m eta l loprote inase and e lastase act iv i ty

could also exp lain t he abno rmal vascular ton e, platelet act ivat ion, and remodel ing in PPH.


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ha sido dispersada comp letamente po r el t iempo ,el diámetro del vaso es de 70 a 1 00 µm, pero enla HP, esta capa p uede ex tend erse a las arterio-las de 20 a 30 µm d e diámetro y está l imitado porla lámina elástica externa e interna6.

Proliferación celular de la íntima

Es la lesión inicial en el desarrollo de la arterio-pat ía p lexogénica pulmon ar y cor respon de a lgrado 2 de la c lasi f icación de Heath-Edwards,po sterior a esta lesión se desarrolla la hipert ro-fia medial. Las células musculares lisas, se deri-

van d e la capa m edia arterial7 y ent ran a la ínt i-ma a través de aberturas en la lámina elástica.Los vasos de 10 0 a 15 0 µm d e diámetro, son losmás comúnmente involucrados6.

Fibr osis ínti ma laminar concéntri ca

Siguiendo su m igración d entro d e la ínt im a, mu-chas células mu sculares lisas m ediales se con vier-ten a m iof ibroblastos y elaboran una m atr iz decolágena y prot eoglicanos. Con la expansión d ela capa íntima, ocurre el cierre progresivo de lasluces, causando a veces obliteración comp leta. En

Figura 1. Transformación mu scular de las arter iolasque representan lesiones temp ranas de hipertensiónp u l m o n a r .

Figura 2. La f i gu ra d emues t ra seve ra h ipe r t ro f i amuscular .

Tabla I. Grados histológ icos de la hipertensión pulm onar.

Grado H allazgos m icroscóp icos

Potencialmen te reversiblesI • H ip er t ro f ia d e la m ed ia, de la m u scu lar d e las ar t er ias p u lm o n ares.

Extensión d e m úsculo d entro de la pared d e las arter iolas pulm onares.II • H ipert ro f ia del m úscu lo , m ás pro lif eración de las célu las de la ín t im a enarteriolas y arterias musculares pequeñas.

III • H ip er t ro f ia d el m ú scu lo m ás f ib ro sis sub en d o t el ial . Ev en t u alm en t e,masas concént r icas de te j ido f ib roso y redupl icac ión de la láminaelás t ica in terna que oc luye la luz vascu lar de ar ter io las y ar ter iasm usculares pequeñ as. Arterias elásticas mu estran atero esclerosis.

Usualmente irreversiblesIV • La h ip er t ro f ia d e l m ú scu lo es m en o s ap aren t e, ex ist e d i lat ac ió n

p r o g r e si v a d e l a s ar t e r i a s p e q u e ñ a s, e s p e c i al m e n t e l a s q u e seencuentran cercanas a los vasos con oclusión fibrosa de la íntima.

V • Lesio n es p lex i f o rm es y an g io m at o id es m ás m acró f ag o s l len as d ehem osiderina intraalveolares.

V I • A rterit is necro t izan te con t rom bosis. N ecrosis f ib rino ide de la pared dela arter ia con inf i l t rado transmural de leucocitos pol imorf onucleares yeosinófilos.


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un estadio tem prano, la lesión pu ede presentar un atípica “ piel de cebolla” , o apariencia lamelar concélulas fusiformes dispuestas circunferencialmentedentro de una m atriz fibrosa, frecuentem ente hia-linizada. En u n estadio po sterior d el proceso, hayun involucro d e la produ cción d e f ibras elásticas

dentro de la ínt ima, engrosamiento o reduplica-ción de la lámina elástica. Cualquiera de estascaracterísticas es con siderada com o g rado 3 en laclasificación de Heath-Edwards.

La lesión plexifo rme

Característica de la arteriopatía pulmonar plexo-génica, su presencia no se requiere para el diag-nóstico 8, se le ha asignado el grado 4, de acuer-do a Heath-Edwards. Las lesiones plexiformes, co-m únm ente están relacionadas con la HA PP, y enla HP asociada con hipertensión p ortal y com uni-

caciones cardiacas cong énitas de izquierda- dere-cha. Asimismo, t ienen tend encia a originarse delas ramas del lado p erpendicular, de la arteria pu l-m onar supernum eraria preacinar y en la hiperten-sión secundaria a enferm edades cardiacas cong é-nitas, pero tienen una localización intraacinar enla HAPP9. Su presencia signif ica HP severa, perola distribución varía y a veces son necesarios múl-tiples cortes histológicos para demostrarla.

En su f orm a clásica, la lesión consiste d e un aproliferación de canales vasculares formados porseptos de tejido conectivo. Los espacios seme-

j an hen d id uras co n lo s sep tos co n ten iendo m ús-culo l iso, miof ibroblastos y células f ibr i lares10 .Tiene una apariencia glom eruloide y, ocasion al-m ente se observa f ibrina d entro de la luz vascu-lar, en las lesiones tempranas. Las células querevisten las luces vasculares, tienen un a aparien-cia espu m osa y son posit ivas para el facto r VIII ,con inmun ohistoqu ímica6, sin emb argo, dif ierende las células endoteliales normales en que notienen m em brana basal, vesículas pinocít icas, ocuerpos de W eibel-Palade10 . La apariencia de lalesión plexi form e puede cambiar en función dela edad y se m anif iesta p or septos engrosados

formados por depósito de colágena y elast ina,así como po r la p resencia de células mu sculareslisas, aunq ue la apariencia to tal es meno s celu-lar que las lesiones más tempranas. Los septospu eden ser transform ados dentro de estructuraspuramente f ibrosas de grosor variable.

La lesión dilatada de la hipertensiónpulmonar

Hay varios tipos de lesiones arteriales dilatadas.Uno de estos t ipos es componente de la lesiónplex i form e, se t ra ta de un segment o d i la tado

aneurismát icamen te que, rod ea el penacho p ro-liferativo de canales revestidos de endot elio. Y esprob able que la dilatación se form e por el debil i-tam iento d e la pared arterial, por la degeneraciónfibrinoide. De acuerdo con H eath8, estos camb iosanteceden la fo rma celular de la lesión p lexifor-m e. El dep ósito de sustancias f ibrinoides pu edeiniciar el proceso v asofo rm ativo , característico d ela lesión plexiforme. Esta forma específica de di-latación, correspon de al grado 4 de H eath-Ed-w ards. Con el t iemp o y m aduración del penachocelular intralumin al, la pared que lo rodea pu edellegar a ser más delgada y exp ansible, con pérd i-

da virt ual de la m edia m uscular, esto s camb ios seconocen con el término d e “ ramif icaciones pare-cidas a venas” 10 . Esto s vasos dilatado s con tinú andistalment e como u na form a de dilatación postes-ten ósica; cuand o se agrupan ju nt as, ellas recibenel término de “ lesiones angiom atoides” 8.

A lgun os vasos d i latados pueden f orm ar unsegment o arter ial engrosado y form ar un puen-te alrededo r de la arteria obstruida. A su vez, sonpro pensos a la ruptu ra y responsables de las he-morragias focales y depósitos de hemosiderinaen el pulm ón 8. El térm ino d e lesión cav erno sa seha u sado para describir ciertas form as de lesio-nes dilatadas; alg uno s creen q ue esta lesión, re-presenta un estadio intermedio entre las ramasparecidas a venas y las lesiones plexiformes11 .Estas últimas lesiones dilatadas son clasificadascomo grado 5, de acuerdo a Heath-Edw ards.

Las les iones p lex i formes son formac ionesneoang iogénicas, están presentes en m uchos ca-sos de H APP. Au nqu e la prevalencia varía del 20al 90% , no son pato gno mó nicas de la HA PP, puespued en estar presentes en otras form as de H P detipo arterial. Existe controversia sobre la patogeniay el significado real de estas lesiones, además de

evidencias donde d emuestran que, están form adaspor la proliferación d e células endo teliales12 . Estu-dios recientes men cionan q ue, en la HA PP las cé-lulas endoteliales provienen de la misma estirpecelular, es decir, son de origen monoclonal, a di-ferencia de las células implicadas en HP asociada


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sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c

cihpargidemedodabor

:rop odarobale FDP

VC ed AS, cidemihparG

arap

acidémoiB arutaretiL :cihpargi-deM

sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c

a otro s procesos, que son d e origen p oliclonal13 , yaún m ás cont rovert ida es la hipó tesis de qu e las le-siones plexiform es son fo rm aciones intravascularesque provocan directamente la obliteración vascularen la HAPP14 .

FISIOPATOGÉNESIS

Aspectos genéticos

Aunque las características clínicas y patológicasson las m ism as para la H APP familiar y espo rá-dica, la HA PP se caracteriza po r presentar ant i-c ipación genét ica y una pro porción anorm al delgénero al nacim iento . La ocurren cia de esta an-t icipación genética sugiere que la base molecu-lar de la HA PP fam iliar puede ser un a expansiónrepetida de tr inucleótido s15 . Después de un a am-pl ia invest igación d el genom a en especímen es

de pacientes con H APP, usando u n pan el de seg-m ento s corto s y m arcadores repetid os, do s gru -pos de t rabajo han proporc ionado ev idenc iasque asocian a la HAPP con el cromosoma 2q 16 ,(más específ icamente en la reg ión 27 -cM delcromosoma 2q 31- q32 ) esta región cont iene, enpart icular, un grupo de genes de la superfamil iade las inm uno globul inas que codif ica subun ida-des de int egrinas αv, α4 y β6. Las subu nidades deintegr ina α y β, se combinan p ara formar m olé-culas het erod iméricas de señalización, invo lucra-d a s e n u n a a m p l i a v a r i ed a d d e p r o c e so sfisiológ icos, incluyend o la angiog énesis, la regu -lación inmune y la hemostasis. Las anomalías enla función de las subu nidad es de integ rinas, po -drían j ugar un papel en la remo delación v ascu-lar, observada en la HA PP, la cual se pensó, erael resultad o d e una d isregulación en las interac-ciones endot eliales norm ales.

Por otra parte, las integrinas son receptoresmitó genos imp ortantes, com o la tenascina; es-tos mitógenos son producidos por elastasas om etalopro teinasas duran te la remod elación vas-cular en la H P.

Recientemente los grupos de trabajo de M or-

se y Deng17

refinaron el mapeo para la HAPP fa-miliar y demostraron que el gene de la HAPP seencuentra en el brazo largo del crom osoma 2q 33.Llama la atención q ue la pérdid a de alelos de estecromosoma tamb ién se ha reportado en algunoscarcinom as pulm onares, sugiriendo que en esta

región existe un gen de supresión tumoral; portant o, se cree que la H APP es genéticam ente h o-m ogén ea (con p enetrancia variable).

La terapia vasodilatadora a largo t iempo y eltrasplante, han m ejorado la evolución d e la HAPP,pero el diagnóstico temprano y el desarrollo de

terapias específicas, po dría ser facilitado ident ifi-cando el defecto genético en estas familias.La HA P en niño s está asociada con el com ple-

j o m ay o r d e h ist o co m p at ib il id ad en lo s al el o scomplejos HLA-D R3, DRw 52 y D qw 2, esto indi-ca que hay alg un as características en com ún conel grupo DR3+ de enfermedades autoinmunes18 .

También se han d escrito ot ras mu taciones ger-minales19,20 en un gen localizado en la región des-crita (2q33 ), como es el caso del gen del recepto rII de las pro teínas m orf og énicas del hu eso (BM -PRII), esta m utación se presenta en un 50 % defam ilias con HA PP y en u n 2 5% de los casos es-

porádicos21 . Estas proteínas pertenecen al grupomayo r de citocinas dentro de la superfam ilia delTGF- β y se identificaron com o m oléculas relacio-nadas con el crecimiento y la diferenciación delhueso y cartílago 22 , regulan el crecim iento, la dife-renciación y la apop tosis en un núm ero diverso delíneas celulares, incluy endo las m esenqu imat osas yepiteliales, actuando como señalizadores durantela embriogénesis y contribuy endo al m antenimien-to y la reparación de los tejidos adulto s.

Coagulación y perfiles fibri nolíticos

Aun que la trom bosis in situ es un h allazgo pro mi-nente en los vasos pulmonares de pacientes, tantode H APP com o de H P secund aria, los factores decoagulación plasmáticos pueden contribuir a unestado de hipercoagulabil idad 23 , ya que se hanreportado alteraciones del sistema anticoagulan-te de t rom bom odul ina/ proteína C, por la dismi-nución de t romb om odul ina soluble en pacientescon H APP. Au nqu e no se sabe si la hipercoagu-labilidad se presenta en respuesta a la H P o la ini-cia, sin em bargo, es probable qu e contribuy a a laprog resión de la enferm edad. Un a baja actividad

f ibr inol í t ica se correlacionó con aum ento en lapresión arter ial pulmonar; por el contrar io, lospacientes con HP secund ar ia, presentaron unadisminución en los niveles séricos del antígenopara el factor de Von W illebrand, el f ibrinóg enoy tam bién de la actividad f ibrino lít ica.


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La act iv idad plaquetar ia está aumentada aligual que los niveles de serotonina, el inhibidordel plasminó geno y del f ibropépt ido A.

Algu nos patron es de coagulación y alteracio-nes fibrin olíticas están presentes en el plasma depacientes con H P primaria o secundaria, y pu ede

ser qu e estas alteracion es inicien el m ecanism o o jueg uen un ro l en la perpet uaci ón de la H P.

Imbalance entre l a excreción demetabolit os de tromboxano yprostaciclina

Algunas características histológicas de las peque-ñas arterias pulm onares de p acientes con H P, su-gieren q ue el sistem a de coagulación sobre la su-perficie endot elial, puede ser activada tanto por unpro ceso p rimario o secun dario. La vasocon stricciónes una característica variable de la HP en algunos

pacientes, pero no tod os respon den a dro gas vaso-dilatad oras con u na redu cción substancial en la re-sistencia vascular pulmonar y en la presión de laarteria pulmon ar. El trom boxano A 2, es un p oten -te vasconstrictor pulmonar y un procoagulante,mientras que la prostaciclina (PGl2) t iene efectosopuestos, y un imbalance entre la l iberación deestos dos mediadores, sin embargo, podría estarinvolu crado en la patog énesis de la arteriopatía.

El t romb oxano A 2, es extremad ament e lábi len la circulación (vida media, ≤30seg), ya quesufre u na rápida hidratación del ani l lo d e oxanoque lo l leva a la formación del t romboxano B

2.

Desafortu nadament e, por la act ivación p laque-taria ex vivo , las m ediciones de la concentraciónplasmát ica de t rombo xano B2, no proporcionanun a evidencia válida. Por esta razón se han ut i-l izado índices de met abolito s urinarios estables,como son la β-oxidación y la 11-dehidrogena-ción del t rombo xano B2, y un metabol i to establede la PGl2, como es la 2,3-dino r-6- ceto-prosta-glandinas F1 α (PGF1 α), estos metabolitos fueronm edido s en pacientes con H APP e HP secund a-ria, pacientes con diferen tes causas de HP secun-daria, pacientes con enfermedad pulmonar obs-

t ruct iva crónica (EPOC) sin eviden cia de HP ycontroles normales; posterior a la medición, seobservó una elevación de los metabolitos esta-b les del t romboxano (11-dehidro- t romboxanoB2) , en la excreción ur inar ia en los grupos depacientes con H APP y en la HP secund aria, cuan-

do se comp araron con los cont roles norm ales,pero n o en el grupo de pacientes con EPOC sinHP. Estos hallazgos sugieren q ue, u na elevaciónsostenida de la presión de la arter ia pulm onar(PAPm), independientemente de la causa, estáasociada con la activación p ersisten te de p laque-

tas, las cuales son la fuen te p rimaria d e los me-tabo litos urinarios del trom box ano. La excrecióndisminu ida del metabo l i to de la PGl2 en p acien-tes con HA PP o H P secundar ia, impl ica que lafu nción d e la célula endot elial está dañad a en laHP. M ientras que, el hal lazgo de un rango nor-m al en la tasa de excreción d e 2,3-d inor-6 ceto-PGF1 α en pacien tes con EPO C sin HP y la ausen-cia en la correlación entre la excreción de estem etabolito y la capacidad de d ifusión respiratoriasimp le en esto s pacientes, im plica que la disminu -ción ob servada en pacientes con HP, no está dadapor una redu cción d el área de superf icie capilar-

pulmonar. El imbalance entre la l iberación detromboxano (un vasoconstr ictor) y la PGl 2 (u nvasodilatador), puede contribuir al desarrollo omantenimiento de la HP24 .

Rol de la serot onina

La serotonin a cono cida tamb ién com o 5- hidroxi-triptamina, es secretada por las células neuroen-docrinas del intestino y t um ores carcinoides. Laseroton ina gastroint estinal, norm almente se me-taboliza en el hígado antes de llegar al pulmón.Las células neuroend ocrinas pulm on ares secretansustancias vasoactivas en respu esta a la h ipox ia ehip ercapnia de la vía aérea25 . Por razon es desco-no cidas, estas células proliferan en p acientes conHP, produ ciendo una variedad de pépt idos, ade-m ás de grand es cant idades de seroto nina; p ortanto se cree que las células neuroendocr inaspulm onares, son la principal fuent e de seroto ni-na (m ás qu e las plaqu etas), sin em bargo , cuandohay liberación d e seroto nina es por la destrucciónde plaquetas, lo cual puede causar HP. La agre-gación plaquetaria también libera serotonina, ycuando este pro ceso o curre en las arterias pulm o-

nares, se p resenta vasoespasmo .La seroto nina es m itóg ena, por lo q ue causacambio s h ipe rp lási cos e h ipe r t ró f i cos en losm úsculos l isos. La man ifestación clínica m ás co-no cida de este efecto es la enferm edad cardio-vascular valvu lar. Estos efecto s son m ediados po r


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una variedad de procesos celulares, incluyendonucleótidos cíclicos y la activación de la proteí-na c inasa C. Existe u na com pleja int eracción anivel sistém ico y local entre inf lamación, t rom -bosis, f ibrinólisis, vasoespasmo y remodelaciónvascular. M uchos de los mit ógen os im port antes,

imp l icado s en la remo delación vascular, t ienenun efecto vasoconstr ictor y efecto protrom bót i-co, pero los vasodilatad ores com o el óxid o nítrico(NO ), inhiben la agregación p laquetaria, la trom -bo sis y la remod elación.

Se han identificado por lo menos cinco clasesde receptores de seroton ina, cada uno con nu me-rosas sub clases, y se han imp licado d iferent es re-ceptores en la patogén esis de un gran n úm ero dealteracion es vasculares. Los principales recepto resen las arterias pu lm on ares, son el S1 y el S2. La res-puesta vascular a la serotonina está determinadapor un gran número de variables concomitantes

y varía entre la vasodilatación y v asocon stricciónen dif erentes segm ento s de la arteria, lo qu e hacedifícil la generalización. Sin em bargo, en con dicio-nes experim entales, la estim ulación d e los recep-to res S1, causan v asod ilatación y lo s recepto res S2f recuentemente m edian el vasoespasmo Un im-balance fun cional de este sistem a pu ede resultaren hip ertensión. Ap arte de la HP, se ha repor-tado el alm acenamient o anorm al de seroton inaplaquetar ia en el fenómeno de Raynaud, en laenfermedad vascular de la colágena, el uso desupresores del apetito y en la enfermed ad de d e-pósito por almacenam iento de plaquetas26 .

Endotelina

Se sabe qu e el endot elio l ibera varios y po tent esfactores vasoactivos, incluyend o a la PGl2, N O yel factor relajante derivado del end otelio. La en-dotelina-1, es un p otente péptido vasoconstrictorderivado del end otelio, y po see actividad pro life-rativa sobre el m úsculo l iso v ascular. La endot e-lina-1 con trae aisladamen te vasos pulm onares eincrementa la resistencia vascular pulmonar. Eldaño endot elial, parece ser un im port ante m eca-

nismo de la l iberación incrementada de E-1 enmodelos experimentales27 .El ton o local vascular y la función son reg ulado s

por el balance entre vasodilatadores, com o la PGl2y el N O , y vasoconstrictores como el tromb oxanoA 2 y la E-1 , esta disfunción endo telial puede ser un

comp onent e integral de la HP, ya que se ha repor-tado un incremento en un m etaboli to del t rom-boxano A 2, en la excreción de 24 h y un a excreciónreducida de un m etabolito de la PGl2 en pacient es,tanto con HA PP como con HP secundaria. Aunq uela expresión de sintasa NO endo telial está redu ci-

da en la circulación pulmonar de pacientes conHA PP (cuando se comparó con sujetos controles),la producción v ascular de N O puede, o no, ref le-

jar si la pro ducción de N O está au m en tad a o pre-servada. En cond iciones sim ilares, p acientes conHAPP tienen concentraciones más elevadas deGM Pc urinario, qu e los sujet os norm ales, y este pa-rámetro se correlaciona inv ersamen te con el índi-ce cardiaco y la saturación del ox ígeno v enoso. Es-tas observaciones sugieren que la respuesta no rm alde la circulación pulm onar a la HP, es para incre-m entar la sínt esis de N O y PGl2 en un intento p ararestaurar el tono normal.

Los niveles altos de E-1 en el plasma arterial,com parados con los niveles plasm áticos venososen la H APP, son consistent es con la pr odu cciónpu lmo nar de E-1 , por lo q ue se piensa que, la ET-1 p uede co ntr ibuir a la elevada resistencia vas-cular pulm onar.

La HAP está asociada con una expresión in-crementada de E-1, en las células endotelialesvasculares pu lmo nares (Figu ra 3), sug iriendo q uela producción local de E-1 puede cont r ibuir a lapato génesis de la HA PP28 .

Óxido nítrico

El NO , es uno de los factores más im portant esproducidos por el factor relajante der ivado delendotel io, que se produce por el ni t rógeno gua-nidino de la L-arginina y p or la enzima sintasa

Figura 3. Expresión de E-1 en la íntima de las arte-rias musculares pulmonares.


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N O 29 . Existen tres isof orm as de esta enzima, d osde ellas están expresadas en neuro nas y célulasendo teliales y son calcio-d ependient es30,31 mien-tras que la tercera, no es calcio- depend iente y esexpresada por m acrófago s y otras células, des-pu és de la inducción con cito cinas32 . Adem ás de

sus efectos vasodilatadores, el NO actúa comobron codilatador, neurotransmisor, anticoagulan-te, antiproliferativo y como sustancia antimicro-biana29 . Varios estudios han m ostrado q ue el NO ,

j ueg a una par t e im portan te en la f isio lo g ía delpu lmón 33 , part icularment e en m antener la pre-sión baja en el circuito pulm onar no rmal34 . La in-halación cont inua de N O , protege contra el de-sarrollo de HP en ratas con hipoxia crónica35 , ydep rivación crón ica de la sustancia in utero , pro-duce H P en corderos recién nacidos36 . La inhala-ción de N O , reduce la resistencia vascular pulm o-nar en paciente con HP.

Estudios previos han reportado una prominen-te expresión de N O en el endotelio de v asos pul-m on ares (Figura 4) y en el epit elio de las vías aé-reas de pulmones normales. Por el contrario, enpacientes con arteriopatía plexog énica pulmo naro HP secundaria, la expresión de la enzima en elendot elio de las arterias pulm onares con m orfo -logía anormal de la pared, estuvo reducida sustan-cialmente y se observó una correlación inversaentr e la expresión arterial de la sintasa NO endo -telial y la resistencia pulm onar t otal en pacientescon arteriopatía plexogén ica pulm onar. En virtu dde sus actividades biológicas, el NO probable-ment e juega un im portante papel en la patofisio-logía pulmo nar. De hecho, la sintasa NO , ha sidoimp licada en m antener baja la presión en la tra-ma v ascular pulm onar norm al37 . La prod ucción de

NO por esta enzima es imp ortant e para la regu-lación del fluj o sanguíneo, ho m eostasis y el man-tenimiento de la estructura no rmal de la paredvascular. El NO tiene ef ectos vasod ilatado res so-bre los vasos pulmo nares e inhibe la trom bog e-nicidad y proliferación de las células musculares

lisas vasculare s29,33.

Regulación del canal de K+

Los canales de K+ , son prot eínas transm emb ra-na que contienen un poro con una gran selecti-vidad p ara el K+ . Ellos son tón icament e activos enlas células musculares lisas vasculares, permitien-do un f lujo lento de K+ a lo largo de su gradien-te de concentración intracelular/ extracelular de145/ 5m mol/ L. Hay varios t ipos de canales de K+ ,incluyendo los de puerta de voltaje (Kv), los derectificación in terna (Kir), y lo s sensitivos al calcio

(Kca), los canales Kv tienen un sensor de voltajey ambos responden y contribuyen para determi-nar el po tencial de m emb rana en las células m us-culares lisas. La inhibición de los canales Kv, dacomo resultado una acumulación de iones K+dentro de la célula, alcanzando el potencial demembrana a niveles más positivos (despolariza-ción), por lo que se activa la puerta de v oltaje yel canal de calcio t ipo L. Posteriorm ente ent ra elcalcio a la célula activando el aparato contráctil,llevando a la vasoconstricción y po siblemen te ini-cia la proliferación celular. Parece ser que la hi-pox ia aguda, inicia la vasoconstricción pu lmo narhipóx ica por la inhibición d e los Kv en las célulasm usculares lisas de la arteria pu lmo nar.

Existen n ueve fam ilias de canales de K+ (Kv1 a9), cada una con m uchos miembros, (por ejemplo,Kv.1 a Kv.6 ). En las células mu sculares lisas de la ar-teria pulmonar, muchos canales están activos acualquier ho ra, por eso es difícil determ inar el ori-gen mo lecular de un determinado K+ . Archer y co-laboradores38 , usaron anticuerpos dirigidos contracanales Kv para m ostrar que Kv1.5 y Kv2 .1, sonimportantes com ponentes del K+ celular total, enlas células m usculares lisas de la art eria pu lmo nar d e

ratas norm ales. En h um anos con H APP, en aqu élloscon H P secund aria, los niveles de Kv1.5 están aso-ciados con la inhibición del K+ , la despolarizaciónde la mem brana y la activación d e Ca citop lasm á-tico. Esto d ism inuye la expresión o la fun ción de loscanales de K+ en las células m usculares lisas de laFigura 4. Expresión de óxido nítrico sintasa.


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arteria pulmonar, en paciente con HAPP, lo cualpod ría iniciar o m antener la vasoconstricción y ju -gar un rol en la pato génesis de la HAPP.

Elast asa y mat riz ext racelular

Com o ya se mencionó ant eriormente, la HP es elresultado de una variedad de estímulos iniciales.Su progresión está asociada con alteraciones nom usculares m orfo lógicas endo teliales y fun ciona-les, la muscularización de arterias periféricas, nor-m almente re lac ionadas a la d i ferenc iación depericitos e hipertrofia con form ación neo íntima delas arterias musculares, dan como consecuenciahipertrof ia, proliferación y la migración de célu-las musculares lisas resident es y el increm ento enla producción de comp onen tes de mat riz extrace-lular. Estos componentes incluyen a la colágena,elastina, fibron ectiva y tenascina-C. A lguno s estu-

dios experim entales han pro porcionad o evidenciade qu e las alteraciones endo teliales pu eden p ermi-tir la extravasación de un factor sérico capaz deestim ular la pro du cción de células mu sculares lisasde un a elastasa sérica vascular. En células m uscu-lares lisas cultiv adas, una con secuen cia de la degra-dac ión de mat r iz ex t racelu lar mediada por laelastasa, es la liberación de mitógenos de célulasm usculares lisas, un idas a la mat riz, como es el fac-tor d e crecimient o fib roblástico b ásico-2 (FGF-2 ).Esta elastasa sérica, sí es similar a otras como laelastasa leucocitaria, también pued e dirigir la d e-gradación de la matriz en la enfermedad a travésde la activación y/ o expresión de la matriz de me-talopro teinasas (M M P), cuya presencia se ha do -cum entado en sitios de remo delación vascular.

La ac t iv idad incrementad a de las M M P encélulas musculares l isas cult ivadas, induce laexpres ión de la g l icoprot eína de la m at r iz ex-t racelu lar (M EC), la cual se ha descr i to en en-ferm edad es vasculares incluyend o a la HP cl í-n ica y exper im enta l .

La evaluación d el rol patof isiológ ico de la te-nescina en HP, reveló una relación con la proli-feración de células mu sculares lisas. Tanto en las

arterias pu lmo nares hipert ensivas indu cidas po rmo nocrotal ina como en arter ias pulmonares depacientes con enfermedad cardiaca congénita yhub o un increment o prog resivo en la expresiónde tenascina, que correlacionó con la prolifera-ción d e células m usculares lisas. Posterio rm ent e,

estudios subsecuentes en células musculares li-sas cultivadas de arterias pulmonares, documen-taron qu e la tenescina amplif ica la respuesta mi-togénica al FGF-2 y es un prerrequisito para lapro liferación d e células mu sculares lisas depen-dientes del factor de crecimiento endotel ial .

Ah ora se sabe que la inhib ición directa de lasM M P, incluyendo la act iv idad gelat inol ít ica atr i-bu ible a M M P-2, o d e las elastasas séricas, dacomo resultado la reducción de la tenescina, laindu cción d e apopt osis, pérdida de mat riz extra-celular y la regresión d e la hipertro f ia de las ar-ter ias pulm onares39 .

Prostaciclina

Los prostano ides son derivados oxigenad os de losácidos grasos, principalment e del ácido araquidó -nico, presentan varias actividades biológicas y

principalmente trabajan como reguladores loca-les en muchos órganos. La prostaciclina PGl2, seproduce principalmente por las células endotelia-les arteriales, es un potente vasodilatador e inhi-be la agregación plaquet aria. La acción de la PGl2,es contrarrestar el efecto del trom box ano A 2 y estáimp licada en el control d e la interacción plaque-ta/ endot elio/ célula mu scular lisa40 . El daño de laactividad del receptor, de PGl2, se considera com ouno de los más imp ortantes factores patog énicosy de deterioro , en varias enferm edades hu m anas,incluyendo la ateroesclerosis y la en ferm edad car-diovascular isquém ica. Ad emás de qu e, el usoterapéu tico d e la prostaciclina y sus análogo s es-tables se han usado amp liam ente.

Por lo que la excreción reducida de un met a-bolito estable de la PGl2 en pacientes con HAPP,sug iere que las respu estas de la disfu nción end o-telial, ocurre en la HAPP41 . La infusión continu a dePGl 2 tiene un a mej oría clínica y hem odin ámica, asícomo también incrementa la sobrevida42 . Estosdatos sugieren que los efectos benéficos de laPGl2 pueden estar dados por otros efectos, másque po r un vasodilatardor (por ejemp lo, la remo-delación de la tram a vascular pulmo nar y la ate-

nuación subsecuente de la h ipercoagulación).

Virus de la inmunodeficiencia humana

El virus de la inmu nod eficiencia humana (V IH) ysus m anifestacion es clínicas, el síndro m e de inm u-


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no deficiencia adquirida (SIDA ), ha sido im plicadoen las enferm edades pulmon ares, tanto infeccio-sas y no infecciosas43 . Las complicaciones no in-fecciosas, llegan a ser m ás pro m inent es com o re-sultado d e larga sobrevida y u na m ejor pro fi laxiscontra infecciones opo rtun istas44 . Un a lista parcial

de las complicaciones no infecciosas de la infec-ción por V IH, incluyen: n eum onía interst icial l in-focít ica o no específ ica, bronq uiolit is obliterantey neu m onía organizada, linfocitosis difu sa infiltra-t iva CD8, enfermedad pulm onar bulosa, neumo-tórax, sarcom a de Kaposi, enferm edad de Ho dg-kin, e hipertensión pulmonar45- 48.

Hasta el año 20 00, había aproxim adament e 90casos reportad os49 . En el 83 % de los pacientes,no h ay factores adicionales identif icados que p re-dispon gan a la presentación de la HP La HAP enesto s casos, parece prog resar m ás rápidam enteque la HA PP esporád ica43 , y el pron óstico puede

ser peor (51% , 1 año de sobrevida con V IH-H AP,contra 68 % para pacientes con H APP). Sin em-bargo , las alteraciones patoló gicas de la enf erme-dad son similares a las de la HAPP esporádica,con lesion es plexifo rm es en un 85 % de los casos.La expresión de Kv1 .3, un im por tant e b lancomolecular para los agentes inmunosupresores enlinfocitos T, está inhibido en los pacientes conVIH -H AP, por el mecanism o pro teína cinasa calcio-depen dient e, esto sugiere un a asociación entre laelectrofisiolog ía celular, la inm un idad y la H P.

CONCLUSIÓN

A pesar de tod os los procesos patob iológicos, re-cientement e descubiertos y descritos sobre la HP,qued an m uchos otros por conocer. Todavía no estáclarament e descrito si la interacción d e tod os esto spro cesos actúan com o un estímu lo para el desarro-llo de la hipertensión pulmonar, o la perpetúa.

Por todo lo anterior , es conv enient e estu diar acada paciente en fo rma ind ividual y realizarle, porlo m enos, algun as de las evaluaciones de estosprocesos patobiológicos con la finalidad de clasi-f icar adecuadamente al paciente, p ues esto per-

m it irá aplicar mejo res tratamient os al médico.REFERENCIAS

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Correspondencia:

Rosa M aría Rivera RosalesServicio de Anatomía PatológicaInst i tu to Nacional de EnfermedadesRespiratorias. Calzada Tlalpan 450 2,Colonia Sección XVI.M éx ico D .F. 14080E-mail :[email protected]

Histopatologia y Fisiopatologia de La Hipertension Pulmonar

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