Dengue Fisiopatologia (Guadalajara 2012)

FISIOPATOLOGÍA DE LA

ENFERMEDAD DENGUE

André Ricardo Ribas Freitas Médico epidemiólogo

Maestria em clinica médica

Ph.D. em Epidemiologia

II Curso Internacional y I Consenso Latino-americano Enfrentar el Dengue

Universidad de Guadalajara – Jalisco – México – out/2012

André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012

RNAss

M

E

C

Estructura del Vírus del Dengue

10 genes:

3 estructurales C, E, M

7 no estructurales: NS-1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5


Virus del Dengue

Virus ARN, género Flavivirus, familia flaviviradae

4 serotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4

Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave

Inmunidad permanente al serotipo causante de la enfermedad

Predisposición a los casos más graves a otros serotipos

Infecção pelo vírus DEN 10.000

Assintomática 9.000

Sintomática 1.000

Indiferenciada 500

Febre do

Dengue 400

Febre Hemorrágica do

Dengue 100

sem choque com choque 1 - 2

sem hemorragia com hemorragia

Espectro Clínico del Dengue


Fiebre indiferenciada

És la presentación más común

Los estudios prospectivos muestran que cerca del

87% de los casos son ligeramente sintomáticos

DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections

in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.


Dengue clásica

fiebre

dolor de cabeza

mialgia y artralgia

postración

cambio en el sabor

dolor retrorbitária

anorexia

las náuseas y los vómitos

erupción (20 a 30%, tarde)

manifestaciones hemorrágicas


Fiebre Hemorrágica da Dengue

Manifestaciones hemorrágicas y

El recuento de plaquetas (<100.000 / mm3), y

Aumento de la permeabilidad capilar y

hematocrito aumentado (20% o más) o

hipoalbuminemia o hipoproteinemia o

derrame pleural o ascitis

Dengue haemorrhagic fever, WHO, 1997, Geneva.


Sindrome del Choque del Dengue

Aumento de la permeabilidad de los capilares

Pérdida de plasma

Hipovolemia

Choque hipovolêmico

Tormenta de citoquinas

Choque distributivo o misto


Presentaciones atípicas

Encefalitis

Meningomielitis

Hepatitis

Miocarditis

Neumonitis (edema pulmonar no cardiogénico)


Nueva clasificación propuesta para el

Dengue

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control.

WHO, 2009. New edition, November 2009


Infección

silenciosa Fiebre

indiferenciada

Dengue

Clásica

Espectro Clínico de Dengue: es una

enfermedad única

Fiebre

hemorrágica

del Dengue

Síndrome

de Shock

del Dengue

Presentaciones

atípicas

LOS MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE INFECCIÓN POR DENGUE


História natural del dengue

WHO, 2009. Adaptado de: Yip WCL. Dengue haemorrhagic fever:

current approaches to management. Medical Progress, October 1980.


Riesgo para casos graves

Cepa de virus

La enfermedad crónica previa

Las características individuales aún desconocidos

Factor más importante:

Tras re-infecciones

Por lo tanto, cuanto mayor sea el número de los

serotipos circulantes y más personas con infecciones

anteriores: mayor es el riesgo de graves


Mecanismos fisiopatológicos en dengue

ya identificados como importantes

Infección directa por el virus (à vezes com la inducción de la apoptosis)

Cambios inmunológicos (tormenta de citoquinas)

Amplificación viral mediada por anticuerpos (Antibody-Dependent Enhancement, ADE)

Inducción de la autoinmunidad (reacción cruzada)

Trastornos de la coagulación

La activación del sistema del complemento

Cambios hematológicos (trombocitopenia, leucopenia y hemoconcentración, pueden tener várias causas)

Pérdida de plasma (el fenómeno patológico más importante para el Síndrome de Choque por Dengue)


J Clin Virol 40 (2007) 50–54

Infección directa clínicamente importante

en los siguientes tejidos y organos

células endoteliales

hígado

médula ósea

bazo

corazón

cerebro

pulmón

Lee et al. Virus Res126 (2007)

216–225

BJID 2005; 9 (August)

J Immunol, 1998, 161: 6338–6346

Presentaciones

atípicas


Cambios inmunológicos (tormenta de citoquinas):

Las citoquinas más involucradas en la gravidad del dengue

Citoquina Fuentes IFN-α T lymphocyte IFN-γ NK cells, monocytes, T cells and hepatocytes TNF-α T lymphocyte MIP-1α Dendritic cells, mast cells MIP-1β Dendritic cells, mast cells RANTES Dendritic cells, mast cells IL-2 monocytes, T cells and hepatocytes IL-6 monocytes, T cells and hepatocytes IL-8 Dendritic cells, endothelial cells IL-10 T lymphocyte VEGF A T cells sVEGFR2 (inverse) Endothelial cells

IFN= interferon, TNF= tumor necrosis factor, GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, MIP= macrophage inflammatory protein, RANTES= regulated on activation normal T cell expressed and secreted, IL=interleukin, VEGF= vascular endothelial growth factor, sVEGFR2= soluble VEGF receptor


Cambios inmunológicos y ativación del

sistema del complemento

IFN= interferon, TNF= tumor necrosis factor, GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, MIP= macrophage inflammatory protein, RANTES= regulated on activation normal T cell expressed and secreted, IL=interleukin, VEGF= vascular endothelial growth factor, sVEGFR2= soluble VEGF receptor


Amplificación viral

mediada por anticuerpos

(Antibody-Dependent

Enhancement, ADE)

Libraty et al. (2009) A Prospective Nested Case-

Control Study of Dengue in Infants: Rethinking and

Refining the Antibody-Dependent Enhancement

Dengue Hemorrhagic Fever Model. PLoS Med 6(10):

e1000171. doi:10.1371/journal.pmed.1000171


Inducción de la autoinmunidad: Ativación de células endoteliales por anti-DV (NS-1)

Endothelial Cell Activation Induced by Antibodies

against Dengue Virus Nonstructural Protein.

J Immunology, 2005, 174: 395–403


Los cambios en el recuento de sangre de

pacientes con dengue

Days of symptoms

Pla

tele

ts x

10

**

9/

L

10987654321

260

240

220

200

180

160

140

120

100

150

95% CI for the Mean

Platelets counts versus Days of symptoms (Interval Plot)

Days of symptoms

Le

uco

cy

tes x

10

**

6/

L

10987654321

6000

5500

5000

4500

4000

3500

3000

2500

3500

95% CI for the Mean

Leucocytes counts versus Days of symptoms (Interval Plot)

Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute

Dengue-3 infection patients during 2002 outbreak in

Campinas - SP - Brazil

Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network

Meeting, 22-25 July 2008.

Plaquetas

Leucocitos (más temprano)




Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3

infection patients during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil

Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting,

22-25 July 2008.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º 9º 10º 11º 12º

dia de sintoma

% a

ltera

ções

labo

rato

riais

riais

Leucopenia

Plaquetopenia

Plaquetas

Leucocitos más temprano

(posibilidad de uso como

factor pronóstico)_


Platelets x 10³/mm³

Le

uco

cy

tes x

10

³/

mm

³

4003002001000

12000

10000

8000

6000

4000

2000

0

S 1472,35

R-Sq 18,5%

R-Sq(adj) 18,2%

Regression

95% CI

95% PI

Leucocytes count versus Platelets count (Fitted Line Plot)LEUCmin_1 = 1934 + 10,93 PQTmin_1

Pearson

correlation=0,43

P-Value<0,001



Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients

during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil

Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.

La caída en el recuento

de plaquetas y leucocitos

se correlacionan




Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients

during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil

Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.

Days of symptoms

He

ma

tocri

t (%

)

10987654321

46

44

42

40

38

36

95% CI for the Mean

Hematocrit versus Days of symptoms (Interval Plot)

Hematocrito aumentado se

produce incluso en

pacientes sin fiebre

hemorrágica de dengue


Mecanismos fisiológico de transporte

en los capilares

1) La difusión simple - por ejemplo gas

2) Vía compartida por convección y difusión

3) El transporte activo a través de vesículas de las células endoteliales

4) Camino a través de grandes transitorios "poros" formados por la fusión de vesículas


El papel central de las células endoteliales

en la fisiopatología del dengue


Efecto de MCP-1 (proteína quimiotáctica de

monocitos-1) en la permeabilidad capilar

Dengue virus MCP-1 affects

vascular permeability

J Gen Virol (2006), 87, 3623–3630

Dosagem de MCP-1 sérico de pacientes

Células endoteliales de cordón umbilical

humano (HUVEC), marcada pérdida de

plasma a través de las “tight junctions”

Controle Incubadas com

MCP-1


Esquema Fisiopatológico


Resumen de la fisiopatologia

Monócitos Célula

endotelial Anti-NS1

(reação cruzada)

Vírus (infecção direta)

Ativação da

cascata do

complemento

Complexo

AgAc-NS1

IL-6 e IL-8

Apoptose

Aumento na

permeabilidade

capilar

Anti-corpos anti-plaquetas

Fragilidade

capilar

Ativação

plaquetária

Hemorragias

(hemoconcentração,,

hipoproteinemia, efusões

serosas, hipovolemia e

choque)

Depressão medular

Plaquetopenia

(disfunção plq)

Coagulopatia

PREGUNTAS?

OBRIGADO!

[email protected]


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