Hiperplasia adrenal congenital

Pathogenesis

Bila sindrm adrenogenital dikaitkan dengan hyperplasia adenal congenital, kelainan ini disebabkan oleh kelompok kelainan steroidogenesis adrenal autosom resensif yang menyebabkan defisiensi kortisol. Defisiensi kortisol menyebabkan peningkatan sekresi kortikotropin yang selanjutnya menyebabkan hiperplasi adrenokorteks dan produksi metabolit antara yang berlebihan. Bentuk-bentuk berat dan ringan penyakit ibi, yang di sebabkan oleh variasi dalam keparahan mutasi genetic, telah dilaporkan. Defisiensi 21-hidroksilase merupaka 95 % dari penderita yang terkena. Enzim P450 ini menghidroksilasi progesterone dan 17- hidroksiprogesteron, menghasilkan 11-deoksikortikosteron dan 11-deoksikortisol. Ada 2 gen steroid 21-hidoksilase (CYP21A dan CYP21B) , yang secara bergantian berurutan dengan 2 gen untuk komponen ke empat komplemen ( C4A dan C4B) pda lengan pendek kromosom 6 antara lokus HLA-B dan HLA-DR. gen CYP21B merupakan gen aktif, : gen CYP21A 98% homolog dengan gen CYP 21B tetapi pseudogene. Mayoritas mutasi menyebabkan defisiensi 21-hidroksilase adalah rekombinasi ( penghapusan atau konversi gen) antara gen CYP21B aktif dengan pseudogen CYP21A sebelahnya. Penyakit klasik terjadi pada bentuk virilisasi sederhana dan penghilang garam. Bentuk non klasik yang lebih ringan juga terjadi , dengan frekuensi tinggi dilaporkan pada orang yahudi ASHkenazi.

Program skrinning bayi baru lahir, dengan menggunakan darah kapiler tumit pada lempengan kertas saring, telah dikembangkan untuk mendeteksi defisensi 21-hidroksilase. Data pada lebih dari 2 juta neonates yang diskrinning menunjukkan bahwa penyakit terjadi pada 1 dari 20.000 anggota populasi Jepang, 1 dari 10.000-16.000 di Eropa dan Amerika Utara, dan 1 dari 300 di Eskimo Yupik, Alaska. Sekitar 75 % bayi yang terkena menderita bentuk Virilisasi, penghilang garam dan 25 % menderita bentuk virilisasi sederhana. Bentuk non klasik tidak terdeteksi pada skrining bayi baru lahir.

Defisiensi 21- hidroksilase merupakan 5-8% kasus, hyperplasia adrenal. Enzim P 450c11 ini menengahi 11 ß- hidoksilase pada 11-deoksikortisol menjadi kortisol. Deficit ini terjadi relative sering pada orang yahudi Isarael yang berasal dari Afrika Utara; pada kelompok etnik ini, mutasi titik (Arg448 pada His) telah ditemukan pada gen CYP11B1 yang mengkode kromosom 8q22. Mutasi lain juga telah dikenali. Penyakit ini datang dalam bentuk klasik, beratm dan bentuk nonklasik, lebih ringan. Hipertensi merupakan tanda klinis tersendiri dari penyakit ini tetapi tidak ada pada tahun-tahun pertama. virilisasi terjadi seperti pada defisiensi 21-hidroksilase. Plsma khas berisi sejumlah besar 11-deoksikortisol maupun DOC. Peningkatan kadar DOC diduga menyebabkan hipertensi dan mencegah pejala-gejal penghilangan garam. Diagnosis prenatal dimungkinkan dengan pengukran kadar 11-deoksikortisol dalam urin ibu selama kehamilan atau pada cairan amnion, dengan probes DNA.

Defisiesi 3 ß-hidroksisteroid dehidrogenase terjadi kurang dari 5% penderita denga hyperplasia adrenal. Enzim ini diperlukan utuk konversi Δ5 steroid ( pregnonolon, 17-hidroksipregnonolon, dehidroepiandosteron {DHEA}) menjadi Δ 4 steroid ( progesterone,17-dihidroksiprogesteron, dan androstenedion). Defisiensi enzim mengakibatkan penurunan sintesis kortisol, aldosteron dan androgen. Enzim 3ß-HSD yang muncul pada korteks adrenal dan gonad dikode oleh gen 3ß-HSD tipe II yang terletak pada kromosom 1. Sejumlah mutasi pada gen tipe II telah diuraikan pada penderita dengan defisiensi

3ß-HSD. Tejadi bentuk-bentuk penyakut yang berat dan lebih ringan. Padabentuk penyakit klasik, sering ada krisis penghilang garam pada bayi baru lahir, anak laki-laki tervirilisasi secara tidak sempurna dan menderita hipospadia, dan anak perempuan tervirilisasi ringan. Pada bentuk non klasik, lebih ringan, tidak terjadi penh=ghilang-garam dan ketidakjelasan genital, dan inidividu yang terkena mungkn datang dengan pubarkhe prekoks atau dengan hirsutisme, gangguan menstruasi dan infertilitas. Ovarium polikistik dapat ditemukan pada pemeriksaan, tanda dari penyakit ini adalah peningkatan yang nyata Δ5 steroid yang mengdahului blockade.penderita dapat juga mengalami peningkatan kadar 17-hidroksiprogesteron Karen aktivitas 3ß-HSD ekstraadrenal yang terjadi pada jaringan perifer dan mungkin terkelirukan dengan penderita defisiensi 21-hroksilase.

Hyperplasia adrenal lioid telah dilaporkan pada lebih dari 32 penderita, 18 diantaranya adalah orang jepang. Kegagalan memecah rantai samping kolesterol menyebabkan akumulasi kolesterol dan lipid pada korteks adrenal yang mencolok dan kegagalan sintesis steroid adrenal. Protein tunggal yang disebut P450 SCC menyebabkan semua tiga langkah pada konversi kolesterol menjadi pregnolon. Defek enzim yang sam ada pada testes, yang emnghalangi sintesis hormone testes. Sebagai akibatnya, genetic laki-laki secara fenotip adalah wanita dan wanita tidak menunnjukkan kelainan genital. Manifestasi kehilangan-garam adalah biasa, dan kebanyakan bayi meninggal pada awal masa bayi. Karena kadar steroid adrenal tidak meningkat pada bentuk hyperplasia adrenal iini, bayi yang terkena cenderung terancukan dengan penderita hipoplasia adrenal. Pada tiga penderita yang diteliti, tidak ada mutasi gen p450 yang ditemukan. Malahan semua mengalami mutasi gen untuk protein pengatur steridogenik akut , protein mitokondria yang mengkatifkansterodogenesis