LO 1 komponen yg berkaitan dengan hemostasis & fibrinolysis

1. Sistem vaskuler2. Sistem trombosit3. Sistem koagulasi 4. Sistem fibrinolysis

1. Sistem vaskuler Sel endotel berperan aktif mempertahankan integritas vascular Memisahkan jaringan ikat subendotel yg berisi von Willebrand & kolagen

dari darah yg beredar Mengalami vasokontriksi pada waktu cedera oleh karena serotonin (5

HydroxyTyptamin) yg dihasilkan trombosit VWF berperan dalam perlekatan dengan thrombosit, yg bergantung

pada gesekan, ke dinding pembuluh dan trombosit lain (agregasi) juga mengandung faktor VIII

Rusaknya endotel menyebabkan pendarahan & pengaktifan mekanisme hemostatik

Anti-Thrombin III terikat pada endotel. Menginaktifkan thrombin & faktor Xa

Thrombin Factor Pathway Inhibitor (TFPI) disintesis di sel endotel (terdapat pada plasma dan trombosit juga) yg menghambat TF, Xa & VIIa

Thrombomodulin pada permukaan endotel akan mengikat thrombin. Kompleks thrombin-thrombomodulin mengaktifkan protein C yg mampu merusak faktor Va dan VIIIa, mencegah pembentukan thrombin lebih lanjut

Memiliki Nitrat Oksida (NO) yg menghambat pengaktifan trombosit dan mendorong vasodilatasi

Mensintesis prostasiklin menghambat trombosit dan menyebabkan vasodilatasi dengan meningkatkan cGMP, mencegah agregasi trombosit di dinding pembuluh yg utuh juga meningkatkan cAMP yg berfungsi menurunkan Ca2+, sehingga menurunkan agregasi dan adhesi

2. System trombosita) Struktur trombosit

Memiliki Glikoprotein Ia (GPIa) yg mempermudah perlekatan ke kolagen, memiliki Glikoprotein Ib (GPIb) & GPIIb/GPIIIa (αIIb & β3) untuk perlekatan trombosit ke vWF ke endotel, tempat pengikatan IIb/IIIa juga merupakan reseptor untuk fibrinogen yg penting dalam agregasi antar trombosit

Mengandung 3 granula simpanan : padat, α, & lisosom Granula alfa (paling banyak) : mengandung faktor pembekuan, vWF,

platelet derived growth factor (PDGF) Granula padat : mengandung ADP (adenine difosfat), ATP (adenine

trifosfat), serotonin, dan kalsium Lisosom mengandung enzim-enzim hidrolitik

b) Fungsi trombosit Membentuk sumbat mekanis sebagai respons hemostatic normal

terhadap cedera vascular dan mencegah kebocoran spontan darah dari pembuluh halus

Mengeluarkan serotonin yg berfungsi dalam vasokontriksi Adhesi : penempelan GPIa (tormbosit) ke kolagen, penempelan

GPIIb/GPIIIa ke vWF juga berperan dalam perlekatan trombosit ke endotel

Agregasi : ADP & tromboksan A2 menyebabkan terjadinya agregasi diperantai oleh faktor vWF sehingga akan melekat ke trombosit lain, ADP & tromboksan A2 memperkuat vasokontriksi

3. Sistem koagulasi

a) Faktor kontak aktivasi

Nomor faktor Nama deskriptif FungsiXI Plasma thromboplastin antecedent Mengaktifkan F XIII

Mengaktifkan F IXXII Faktor Hageman Mengaktifkan F XIIXIII HMW kinninogen

PrekalikreinMembawa F XII

b) Vitamin K-dependent proenzymes

Nomor faktor Nama deskriptif FungsiII Protrombin Precursor thrombinIX Faktor christmas Mengaktifkan faktor XX Faktor stuart-prower Mengaktifkan

prothrombinVII Prokonvertin Mengaktifkan F IX dan

XProtein C Menonaktifkan F Va

dan VIIa

c) Kofaktor

Nomor faktor Nama deskriptif FungsiIII Faktor jaringan Kofaktor untuk FVII

Platelet procoagulant phospholipid (PF 3)

Kofaktor untuk F IXa dan F Xa

VIII Faktor antihemolitik Kofaktor F IXaV Faktor labil

Protein S Kofaktor protein C

d) Faktor untuk deposisi fibrin

Nomor faktor Nama deskriptif FungsiI fibrinogen Precursor fibrinXIII Fibrin stabilizing factor Crosslinking fibrin

4. Sistem fibrinolitik

proses pelarutan fibrin secara enzimatik oleh suatu zat yang dinamakan plasmin

Plasmin akan menghidrolisis fibrin dan fibrinogen menjadi Fibrin Degradation Product

FDP mempunyai sifat antikoagulan

Kelebihan Plasmin akan dinetralisir oleh anti Plasmin

LO 2 mekanisme koagulasi dan fibrinolysis

1. Pembuluh darah rusak, trombosit menghasilkan serotonin sehingga terjadi vasokontriksi

2. GPIa pada trombosit melekat pada kolagen dan VWF melakukan perlekatan pada GPIIb/GPIIIa pada trombosit dan melekat pada endotel vascular (adhesi)

3. ADP & tromboksan A2 menyebabkan terjadinya agregasi diperantai oleh faktor vWF sehingga akan melekat ke trombosit lain

4. Terjadi pelepasan isi granula alfa dan padat (ADP) dan tromboksan A2 yg akan memperkuat agregasi dan efek vasokontriksi

LO 3 Hemostasis kelainan vascular

1. Herediter a) Talangiektasia hemoragik herediter

Diwariskan sebagai sifat dominan autosom Defek genetic mendasari penyakit ini, mis. Defek pada protein

endotel Terjadi pembengkakan & dilatasi mikrovaskular sejak kanak-kanak

dan semakin banyak sampai dewasa Terbentuk di kulit, selaput lender dan organ dalam

b) Sindrom Ehlers-Danlos Terjadi kelainan kolagen herediter disertai purpura akibat

gangguan agregasi trombosit, hiperektensibilitas sendi serta kulit yg hiperplastik dan rapuh

c) Pseudoxantoma elasticum Perdarahan arteri & thrombosis Memar superfisial dan purpura setelah trauma minor atau setelah

disuntik2. Didapata) Purpura simpleks

kelainan jinak yang sering terjadi pada wanita sehat, khusunya pada usia subur

b) Purpura senilis disebabkan oleh artrofi jaringan penunjang pembuluh darah kulit

ditemukan terutama pada aspek dorsal lengan bawah dan tangan. Terjadi pada orang tua

c) Purpura yang berkaitan dengan infeksi kerusakan vaskuler oleh organisme akibat pembentukan kompleks

imund) Skorbut

defisiensi vitamin c menimbulkan kerusakan interseluler sehingga pembuluh darah mudah pecah sehingga terjadi perifollicular petechie, memar, dan perdarahan mukosa.

e) Purpura steroid menyebabkan atrofi jaringan ikat kapiler bawah kulit sehingga

pembuluh darah mudah pecah berkaitan dg terapi steroid jangka panjang

f) Sindrom Henoch-schonlen Peradangan pada pembuluh darah kecil yang mungkin disebabkan

oleh suatu reaksi autoimun yang abnormal Peradangan yang luas pada kapiler dan arteri kecil yang

mengakibatkan permeabilitas vaskuler meningkat → perdarahan jaringan. Pembuluh darah di kulit, sendi, saluran pencernaan atau ginjal meradang dan mengalami kebocoran. Lazim ditemukan pada anak

bintik keunguan (purpura) akibat perembesan darah ke dalam kulit, yang paling sering ditemukan di daerah kaki, tungkai, lengan dan bokong

Perdarahan saluran pencernaan bisa menyebabkan kram perut Hematuria (air kemihnya mengandung darah)

LO 4 Kelainan Trombosit

1. TrombositopeniaJumlah Trombosit kurang dari 150.000/μl darahPenyebab

a) Gangguan produksi trombosit: Depresi selektif megakariosit karena obat,bahan kimia atau infeksi virus Sebagai bagian dari kegagalan sumsum tulang :

a. Anemia aplasticb. Leukemia akutc. Sindrom mielodisplastikd. Infiltrasi sumsum tulang : limfoma, carcinomae. Myeloma mutipelf. Anemia megaloblastik

b) Peningkatan desktruksi trombosit Autoimune thrombocytopenic purpura atau idiopathic

thrombocytopenic purpura (ITP) Imune thrombocytopenic purpura sekunder Alloimune thrombocytopenic purpura mis : pada neonatal

thrombocytopenia Drug induced imune thrombocytopenia Disseminated intravaskuler coagulation (DIC)

c) Maldistribusi/distribusi tidak normal

Sindrom hipersplenismterjadi pooling trombosit dalam lien

d) Akibat pengenceran (dilutional loss)

Akibat transfusi masif

ITP

Kelainan akibat trombositopeni yg tidak diketahui penyebabnya. Sekarang diketahui sebagian besar karena proses imun, sehingga disebut juga ATP

Dibagi menjadi 2 :

ITP akutLebih sering terjadi pada anak, setelah infeksi virus akut atau vaksinasi, sebagian besar sembuh spontan tetapi 5-10% berkembang jadi kronik.

ITP kronikDijumpai pada wanita 15-50 tahun. Hilang timbul berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Jarang mengalami kesembuhan spontan

Jumlah trombosit menurun karena trombosit diikat oleh IgG. Trombosit yg diselimuti antibody difagositir oleh makrofag dalam RES akibatnya terjadi trombositopenia. Terjadi kompensasi dalam bentuk megakariosit di tulang

Gambaran klinik:

Onset pelan dengan pendarahan melalui kulit atau mukosa berupa: petechiae, ecchymosis, easy bruising, menorrhagia, pendarahan gusi

Pendarahan ssp jarang terjadi, bila terjadi fatal Splenomegali dijumpai <10% kasus

2. TrombopatiJumlah trombosit normal tapi trombosit tidak berfungsi degan baik

1) Trombopati herediter

a) Platelet pool storage diseaseTrombosit lebih besar dari normal Gangguan pelepasan ADP dari alfa dan granul padat gangguan agregasi trombosit

b) Thromboasthenia glanzman Gangguan reseptor GP IIb-IIIa pada permukaan trombosit sehingga tidak terjadi agregasi trombosit. Diturunkan secara autosomal resesif

c) Sindrome bernard soulierGangguan reseptor Gp Ib sehingga tidak terjadi adhesi dengan vWF,dan jaringan ikat subendotel,akhirnya tidak terjadi adhesi trombosit, bentuk trombosit lebih besar dari normal. Diturunkan secara autosomal resesif

d) Penyakit von-willebrand Tidak terbentuk vWF sehingga tidak terjadi adhesi platelet karena vWF

berfungsi menghubungkan kolagen dengan Gp Ib dan GP IIIa dan berkurangnya aktivitas F VIIIC

Tipe I : penurunan sintesis vWF Tipe II a : gangguan sintesis multimer vWF besar & sedang Tipe II b : pembentukan multimer vWF besar yg abnormal sehingga

cepat dikeluarkan dari darah Tipe III : sintesis sama sekali tidak ada Diturunkan autosomal dominan Manifestasi klinik : perdarahan sedang, epistaksis (mimisan) sejak kecil,

menorhagi, hematom Kelainan lab : waktu perdarahan panjang, APTT sedikit meningkat,

elektroforesis : vWF menurun pada tipe I atau nol pada tipe III

2) Didapat a) Akibat terapi aspirin -> gangguan sintesis thromboksan A2 sehingga

mencegah agregasi trombositb) Hyperglobulinemia, seperti pada myeloma multiple, dimana paraprotein

menyelimuti trombosit yg akan mengganggu faal trombosit

LO 5 kelainan faktor pembekuan darah yg diturunkan & didapat

Herediter

Patogenesis o Hemofilia A : disebabkan oleh def F VIIIC (F VIII clotting activity) krn

sintesis menurun/ pembentukan F VIIIC dg struktur abnormalo Hemofilia B : krn def F IX. Diturunkan scr sex-linked resesif Gejala Klinik Hemofilia A dan B :o Perdarahan sejak kecil : perdarahan saat sirkumsisi, pencabutan gigi,

luka postraumao Perdarahan spontan srg tjd terutama perdarahan sendi (haemarthros)

kerusakan sendi, ggn berjalan, pendarahan otot dan hematoma Laboratoriumo Tes penyaring : aPPT memanjang, PPT dan waktu trombin normal, aPPT

tdk memanjang pd kasus hemofili ringano Tes konfirmatif : pengukuran kuantitatid F IX & F VIII; jika F VIII defisiensi

dilanjutkan pemeriksaan vWF. Pd wanita karier F VIIIC menurun

Didapat1) Defisiensi vit K

Defisiensi vit K mengganggu vit-K dependent factors : F VII, F IX, F X ggn kaskade koagulasi terutama jalur ekstrinsik dan bersama.Etiologi

o Penyediaan vit tdk adekuat krn nutrisi tdk adekuat, pemakaian antibiotika jangka panjang

o Absorpsi trgg o Fungsi vit K dihambat antikoagulan

Laboratoriko PPT memanjang ; aPTT dan TT N

Terapio Jika ada perdarahan membahayakan diberi 25 mg vitamin K intravena

perlahan, diberikan transfusi plasma segar

2) Gangguan perdarahan pada penyakit hati

Patogenesis:

Gangguan sintesis faktor koagulasi

Meningkatnya fibrinolisis oleh:

◦ Gangguan pembersihan TPA oleh hati

◦ Hepatosit juga membentuk alpha 2 anti plasmin

Obstruksi bilier mengganggu absorpsi vitamin K mengganggu fungsi F II, F VII, F IX, F X

Splenomegali hipersplenisme trombositopenia & gangguan faal trombosit

Gangguan faal fibrinogen

Akibat DIC

3) Disseminated Intravascular Coagulation

Disebabkan oleh deposisi fibrin sistemik dan Terjadi kecenderungan perdarahan

Mengakibatkan:

o Konsumsi berlebihan faktor pembekuan darah dan trombosit defisiensi faktor pembekuan & trombositopenia

o Fibrinolisis sekunder yang menghasilkan FDP (fibrin/fibrinogen degradation product) yang bekerja sebagai antikoagulan

Dapat dijumpai pada 3 jenis kelainan:

Infeksi berat terutama oleh sepsis gram negatif, Clostridium welchii, malaria berat dan infeksi virus tertentu

Pada komplikasi kehamilan

Pada penyakit keganasan

◦ Mucous secreting carcinoma : pancreas, prostat, kolon & paru

◦ leukemia promielositik akut

Gejala klinik :

1) perdarahan : kulit (petechiae), perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gusi, hematemesis), easy bruising dan perdarahan organ

2) hemorrhagic tissue necrosis dan oklusi multiple pembuluh darah kecil sehingga mengakibatkan multiple organ failure

Manifestasi Lab :

1) trombositopeni2) APTT,PTT dan TT memanjang. APTT lebih sensitive dibandingkan

trombosit pada apusan darah tepi3) Fibrinogen plasma menurun4) Faktor VIII & V menurun5) DD-dimer positif6) Tes parakoagulasi positif

LO 6 Trombosis

Adalah terbentuknya massa bekuan darah intravaskuler pada manusia yang masih hidup.

Thrombophilia atau hypercoagulable state kecenderungan peningkatan risiko thrombosis, bersifat herediter dan didapat.

Emboli sebagian atau seluruh thrombus yang lepas kemudian dapat menyumbat pembuluh darah yang lebih distal.

2 macam thrombus:

◦ Arterial thrombosis

◦ Venous thrombosis

Thrombosis dapat menimbulkan:

◦ Cerebrovascular thrombosis (CVT)

◦ Retinal vascular thrombosis (RVT)

◦ Coronary arterial thrombosis (CAT)

◦ Peripheral vascular thrombosis (PVT)

◦ Deep vein thrombosis dengan pulmonary emboli (DVT dengan PE)

Di AS, angka kematian karena thrombosis lebih tinggi daripada angka kematian karena kanker.

Thrombosis timbul karena:

◦ Kelainan dinding pembuluh darah (vascular injury)

◦ Gangguan aliran darah (gangguan rheology)

◦ Kelaianan konstituen darah (hypercoagulable state/thrombophilia)

Trombosis Arterial

Trombosis Vena

Thrombosis dapat terjadi pada pembuluh darah yang masih intak

Yang berperan penting hanya aliran darah dan trombophilia

Komponen utama thrombus adalah fibrin dengan banyak eritrosit red thrombus

Red thrombus lebih friable sehingga mudah lepas.

Perbedaan jenis thrombus ditentukan oleh perbedaan kecepatan aliran darah

Faktor Risiko

Situational risk factor

Keadaan klinis jelas dan transien disertai peningkatan risiko thrombosis selama atau sesaat setelah keadaan tersebut.

Contoh:

◦ Operasi

◦ Imobilisasi berkepanjangan

◦ Pemakaian kontarseptif oral

◦ Terapi ganti hormon

◦ Kehamilan

◦ Kemoterapi

◦ Heparin-induced thrombocytopenia

Inherited risk factor/thrombophilia

Mutasi genetik atau polimorfisme yang menyebabkan:

◦ Def. antikoagulan alamiah (protein C, S, atau AT)

◦ Akumulasi faktor prokoagulan (prothrombin G20210A atau enzim methyltetrahydrofoalte reductase)

◦ Faktor koagulan resisten terhadap inaktivasi antikoagulan alamiah (faktor V Leiden)

Menyebabkan mekanisme regulasi koagulasi normal terganggu lebih banyak thrombin dihasilkan thrombophilia

Acquired risk factor/thrombophilia

Kelainan hematologik nonfamilial yang mengganggu hemostasis normal atau reologi darah.

Disebabkan oleh penyakit atau suatu proses ireversiibel.

Contoh:

◦ Kanker

◦ Inflammatory bowel disease

◦ Sindrom nefrotik

◦ Vaskulitis

◦ Sindrom antiposfolipid

◦ Kelainan mieloproliferatif

◦ PNH

◦ Sindrom hiperviscositas

Activated Protein C (APC) Resistance

Penyebab paling sering: Faktor V Leiden

Faktor V Leiden aktif berfungsi untuk membentuk thrombin.

Protein C aktif berfungsi untuk mengendalikan pembentukan thrombin dengan memecah faktor V aktif pada as.amino arginin no. 506 tidak aktif.

Terjadi mutasi pada Faktor V arginin pada 506 diganti glutamin APC Resistance

Faktor V aktif menjadi berlebih jumlah thrombin tidak terkendali thrombophilia.

Manifestasi utama: Thrombosis vena

Interaksi Berbagai Faktor Risiko

Terdapat gabungan beberapa faktor risiko: situasional, herediter, atau didapat.

Interaksi antar faktor herediter gene to gene interaction.

Interaksi faktor herediter dengan faktor didapat gene to environtment interaction.

Interaksi menyebabkan thrombophilia

2 model interaksi:

◦ Additive effects # interaksi, efek = penjumlahan masing-masing efek

◦ Supra-additive effect terjadi interaksi, efek > penjumlahan masing-masing efek

LO 7 pemeriksaan lab pada kelainan hemostasis

Activated Partial thromboplastin time

Mengukur faktor VII, IX, XI dan XII selain itu, X, V, prothrombin dan fibrinogen

Menguji jalur intrinsic Waktu normal 30-40 detik

Protrombin Time

Mengukur faktor VII, X, V, prothrombin dan fibrinogen Menguji jalur ekstrinsik Waktu normal 10-14 detik

D-dimer

Untuk menditeksi kerja fibrinolysis (plasmin digestion of X-linked fibrin)

Untuk melihat bahwa X-linked Fibrin sudah dibentuk

LO 8 pemakaian obat-obat anti thrombosis

1. Aspirin Menghambat enzim siklooksigenase thrombosit secara

irreversible sehingga thromboksan A2 menurun Mencegah thrombosis pada thrombositosis

2. Obat penghambat reseptor ADP Ticlopidine & clopidoggrel menghambat reseptor ADP sehingga

menghambat agregasi Ticlopidine mempunyai efek samping neutropenia &

thrombositopenia3. Obat penghambat fosfodiesterase

Cilostasol & dipyridamole menghambat enzim fosfodiesterase yg berfungsi dalam perubahan cAMP menjadi AMP sehingga agregasi thrombosit terlambat

4. Obat penghambat reseptor GpIIb/IIIa GpIIb/IIIa merupakan reseptor berfungsi dalam proses agregasi Abciximab, antibody memblok reseptor

5. Heparin Termasuk obat antikoagulan Tidak dapat diabsorbsi usus sehingga harus diberikan secara

parenteral Kemampuan antithrombin mengiat thrombin berlipat-lipat Indikasi utama thrombosis vena dalam Dihentikan jika INR > 2 untuk 2 hari berturut-turut Dapat diberikan satu hari karena waktu paruh panjang Es : perdarahan, heparin-induced trombositopeni

6. Antikoagulan oral Warfarin merupakan antikoagulan oral paling sering dipakai Menghambat gamma carboxylation dari prothrombin, faktor VII,

IX, X, protein C dan protein S, sehingga menghambat pembentukan thrombin

ES : rasa tak enak perut, ruam kulit, dan disfungsi hati