Pendarahan yang sulit berhenti akibat mutasi genLinda Levina Dharmawan102013086/F8Mahasiswa Semester 1 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJl.Terusan Arjuna No.6 Jakarta Barat 11510Telp: (021) 566-6952PendahuluanDalam kehidupan hereditas atau penurunan sifat akibat dari suatu perkawinan antara dua makhluk hidup, ditemukan banyak variasi.Keturunan memperlihatkan karakter yang sama dengan kedua orangtuanya. Sifat-sifat atau variasi yang diturunkan dibentuk oleh DNA.DNA merupakan molekul yang membawa informasi genetik yang berada didalam sel.Terkadang, proses peyusunan gen ini tidak berlangsung secara sempurna.Terdapat beberapa faktor yang menyebabkan DNA mengalami kerusakan dan menyebabkan mutasi.Pada tinjauan pustaka ini, akan membahas mengenai proses replikasi DNA hingga sintesis protein, mutasi, kelainan gen dan genetika mendel.Diharapkan dengan adanya tinjauan pustaka ini, dapat memberikan pengetahuan kepada pembaca mengenai penurunan sifat beserta kerusakan yang mungkin terjadi pada DNA.Replikasi gen dan sinstesis protein1DNA mengalami proses replikasi untuk menurunkan ke sel generasi selanjutnya. DNA dalam proses replikasi ini, berperan sebagai template informasi ke RNA. Tahap yang pertama dilakukan adalah rantai DNA yang berupa double helix akan dibuka oleh enzim helicase dan topoisomerase membentuk garpu replikasi. Pembukaan rantai DNA ini dilakukan untuk dapat mencetak DNA yang baru. Selama replikasi masing-masing dari 2 rantai pada DNA asli berperan sebagai template untuk sintesis rantai baru(rantai komplementer). Setiap molekul DNA yang dihasilkan oleh proses replikasi terdiri dari satu rantai polinukleotida asli dan satu rantai polinukleotida baru yaitu, semikonservatif.Proses replikasi dibagi menjadi dua yaitu, leading strand, dimana diletakan RNA primer oleh primerase pada ujung rantai polinukleotida asli 3 lalu DNA polymerase akan memulai membuat untaian DNA baru arah 5-3 dan lagging strand, dimana diletakan banyak RNA primer oleh primerase sehingga DNA polymerase III akan membuat DNA baru pada RNA primer tersebut secara terputus-putus. Inilah yang disebut, fragmen okazaki. Fragmen-fragmen ini akan digabungkan oleh enzim ligase. DNA polymerase I akan membuang RNA primer. Maka, proses replikasi akan menghasilkan dua rantai DNA baru berbentuk double helix.Apabila pada sintesis DNA ada pasangan basa yang salah pasang, maka akan segera diperbaiki dengan menyingkirkan dan mengganti dengan pasangan yang benar oleh aktivitas eksonuklease. Basa nukleotida dimana ujung rantai yang disintesis salah pasang, maka eksonuklease 3-5 akan melepaskan nukleotida tersebut dan mengganti dengan nukleotida yang sesuai sebelum meneruskan pemanjangan disebut, proof reading. Setelah replikasi, mekanisme perbaikan dapat mengganti basa nukleotida yang salah pasang yang terlewat pada waktu proof reading disebut, meng-edit.Eksonuklease yang berperan adalah eksonuklease 5-3.

Gambar 3.Proses replikasi DNA.1Setelah proses replikasi berlangsung, dilakukan proses transkripsi. Transkripsi dilakukan di nukleus. RNA yang berperan dalam proses transkripsi ini. Pada rantai DNA yang sudah mengalami replikasi, pada untai 3-5 berperan sebagai template karena RNA hanya berkerja pada arah 5-3. RNA polymerase akan mendeteksi daerah promotor(kotak TATA) sebagai tanda kapan RNA polymerase harus melakukan elongasi atau pemanjangan. Setelah melekat, faktor transkripsi berperan serta dalam proses ini yaitu berfungsi untuk membantu melekatkan RNA polymerase II dalam melakukan elongasi. Elongasi dilakukan ketika RNA polymerase II melewati start kodon. Maka akan terbentuk, pre mRNA. Pre m RNA mengandung intron yang harus dibuang oleh endonuklease dan diganti dengan exon sebab, intron tidak mengandung materi genetik. RNA polymerase II akan berhenti elongasi ketika menemukan stop kodon yaitu UAA, AUG, dan UGA. MRNA sudah sempurna. Lalu akan ditambahkan 10-20 nukleotida dan ekor poli A pada ujung 3, juga ditambahkan kepala yang mengandung guanosin tripospat yang termetilasi pada ujung 5. Fungsi kepala ini adalah untuk megantarkan m RNA ke ribosom.Di nukleus juga terdapat t RNA yang berfungsi untuk membawa asam amino untuk di translasikan di ribosom.t RNA akan mesintesis m RNA dengan membaca kodon-kodon yang sesuai dengan loop anticodon pada t RNA. Kodon terdiri dari 3 basa nukleotida. Satu kodon akan menghasilkan satu asam amino. Sehingga pada satu rantai m RNA terdapat banyak t RNA yang membaca kodon-kodon. Setelah masing-masing t RNA mengikat satu kodon, maka t RNA akan keluar dari nukleus lalu menuju ribosom untuk translasi.Ribosom sitoplasma eukariot mengandung 4 macam r RNA yaitu, 18S, 28S, 5,8S dan 5S dimana apabila 18S bergabung dengan protein akan membentuk subunit kecil berupa 40S dan 60S untuk 28S-5,8S-5S jika bergabung dengan protein berupa subunit besar. Transalasi dapat dilakukan bila subunit besar dan subunit kecil bergabung menjadi 80S. Translasi memiliki tiga tahap yaitu,(i) inisiasi. t RNA i adalah t RNA yang hanya mengenal start kodon(AUG). Maka t RNA i menadi t RNA pertama yang menempel atau berikatan pada ribosom subunit besar 60S oleh IF2a.m RNA yang akan dibaca kodon nya akan berikatan dengan subunit kecil 40S oleh IF5. Kedua subunit akan bergabung, inisiasi selesai dan elongasi mulai dilakukan. (ii) elongasi. Pada subunit besar terdapat tiga ruang yaitu, E site, P site dan A site. t RNA i berada di P site. Kemudian akan datang t RNA lain yang membawa asam amino aktif yang sesuai dengan kodon di A site. Asam amino yang dibawa oleh t RNA lain akan bergabung dengan asam amino pada t RNA i yaitu metionin. Sesaat itu juga, t RNA i akan bergeser ke E site, t RNA yang berada pada A site akan bergeser ke P site dan datanglah t RNA baru di A site. Proses ini dilakukan secara terus-menerus hingga A site menemukan daerah terminasi.(iii) terminasi. Ketika A site sudah berada pada daerah terminasi, maka akan terdapat release factor yang akan melepaskan subunit besar, subunit kecil, asam amino yang terbentuk dan polipeptida. Asam amino akan keluar dari sel dan berfungsi sebagaimana mestinya.

Gambar 4.Proses translasi dan transkripsi.2MutasiMutasi adalah perubahan pada sekuens DNA.Mutasi dapat terjadi pada daerah genom mana saja.Akan tetapi, perubahan-perubahan fenotipik hanya terjadi pada organisme jika mutasi terjadi dalam sekuens sebuah gen.2Mutasi memunculkan bentuk-bentuk alternatif gen apapun. Bentuk-bentuk alternatif lain tersebut adalah alel. Perubahan bahan genetik pada mutasi ini dasarnya disebabkan oleh tiga hal:3 (i) mutasi noktah yang meliputi perubahan-perubahan pada kodon tunggal, (ii) aberasi kromosom seperti inversi, translokasi, dan duplikasi, dan (iii) perubahan dalam jumlah kromosom.Meskipun sel mempunyai suatu mekanisme untuk meningkatkan ketepatan replikasi DNA, terkadang bisa terjadi suatu kesalahan secara spontan yang menimbulkan perubahan sekuens DNA yang dapat diwariskan. Laju mutasi dapat ditingkatkan dengan cara memaparkan agen kimiawi atau agen fisik yang disebut mutagen kepada sel. Terdapat mutasi yang terjadi akibat perubahan struktur basa nukleotida dalam DNA yang disebut pergeseran tautomerik. Pergeseran tautomerik berhubungan dengan transisi dan transversi.Transisi yaitu perubahan struktur basa nukleotida akibat terturkarnya purin dengan purin maupun pirimidin dengan pirimidin. Sedangkan transversi adalah perubahan struktur basa nukleotida akibat tertukarnya purin dengan pirimidin ataupun sebaliknya.2,3

Gambar 1.Perbedaan transversi dan transisi.3Mutasi titik(point mutation) terjadi akibat adanya subsitusi basa pada gen yang mengkode suatu polipeptida sehingga dapat menyebabkan terjadinya mutasi missense, nonsense ataupun silent. Mutasi titik terjadi apabila hanya satu basa pada DNA yang mengalami perubahan, menghasilkan perubahan satu basa pada kodon mRNA. Mutasi titik dikatakan silent(diam) apabila tidak urutan asam amino protein. Misalnya, perubahan kodon dari CGA menjadi CGG tidak mengubah protein karena kedua kodon ini menentukan arginine.Apabila mutasi menyebabkan satu asam amino dalam protein digantikan oleh asam amino lain, yang terjadi adalah mutasi missense. Sebagai contoh,perubahan dari CGA menjadi CCA menyebabkan arginin diganti menjadi prolin. Mutasi nonsense menyebabkan penghentian premature sautu rantai polipeptida. Misalnya, perubahan kodon dari CGA menjadi UGA menyebabkan kodon untuk arginin diganti oleh kodon stop, dan sintesis protein muatan terhenti di titik ini.4Penyimpangan kromosomal meliputi perubahan struktural yang sama seperti aberasi kromosom. Perubahan struktural mencakup delesi, duplikasi, inversi dan translokasi.5 Delesi adalah hilangnya segmen terminal atau segmen interstisial(segmen tengah) pada kromosom. Duplikasi terjadi jika terdapat satu atau lebih salinan segmen kromosom pada kromosom itu sendiri atau kromosom lain. Inversi merupakan penyusunan kembali kromosom yang berkaitan dengan dua buah pemutusan pada satu kromosom dan diikuti oleh inversi serta penyatuan kembali segmen yang putus.Translokasi meliputi pemindahan suatu segmen dari kromosom satu kepada kromosom lainnya.3,5

Gambar 2. Penyimpangan kromosomal dalam perubahan struktural.4DNA yang terkena mutasi dapat dilakukan reparasi DNA. Reparasi(perbaikan) DNA dapat dilakukan dengan cara: (i) mengenal/menemukan bagian DNA yang rusak oleh enzim endonuclease(dalam) atau eksonuklease(ujung), (ii) bagian yang rusak disingkirkan, (iii) bagian DNA yang kosong(bekas tempat yang rusak) diganti oleh kerja DNA polymerase dengan menggunakan rantai yang tidak rusak sebagai template. Kemudian enzim ligase akan menyambung rantai yang terbuka. Cara lainnya yaitu bila ada kerusakan kecil yang disebabkan oleh kerusakan 1-2 basa nukleotida, maka DNA glikosilase akan memutuskan ikatan N-glikosidik dan melepaskan basa nukleotida yang terdapat tempat apurunik/ampirimidinik(AP). Kemudaian rantai gula-fosfat diputus oleh AP endonuklease.1Hukum mendelGenetika sangat penting dalam pengembangan dan karakteristik individu, tetapi lingkungan juga berperan. Sebagai contoh, individu dibesarkan dalam lingkungan yang memungkinkan banyak makanan bergizi akan sering tumbuh lebih besar dan lebih kuat disbanding individu dibesarkan pada diet yang terbatas. Sebagian besar sifat-sifat gen tunggal yang terkait dengan penyakit yaitu, mutasi. Pola pewarisan penyakit ini sangatlah penting untuk menghitung probabilitas dari penyakit yang diwariskan yang akan diturunkan pada turunannya.George Mendel merupakan penemu teknik persilangan menggunakan kacang kapri. Ide George Mendel memunculkan faktor nyata bahwa keturunan memperlihatkan karakter yang sama dengan kedua orang tuanya. Dari percobaanya, didapatkan beberapa karakter kacang kapri yang diamati yaitu, bentuk biji, warna biji, warna buga, posisi bunga, warna kuncup, bentuk kuncup dan tinggi tanaman.Karakter adalah bentuk yang diturunkan atau bentuk khusus pada suatu organisme seperti warna bunga.Sifat adalah masing-masing varian untuk satu karakter seperti bunga putih. Masing-masing pasangan tanaman yang dilakukan oleh mendel memperlihatkan karakter yang berbeda.1Hukum mendel I adalah hukum yang menyatakan pemisahan atau segregasi yaitu selama pembentukan gamet, dua alel terpisah(memisahkan) secara acak, dengan masing-masing gamet memiliki probabilitas yang sama untuk menerima alel kembali. Pembuahan melibatkan peleburan dua gamet yang membentuk kembali dua salinan dalam gen. Hukum mendel II mengenai berpasangan secara bebas. Mendel menganalisis pola warisan dari dua ciri-ciri secara bersamaan.8Kelainan genManusia mempunyai23 pasang kromosomyang terdiri dari autosom (kromosom tubuh dan gonosom (kromosom kelamin).Maka rumus kromosom pada pria adalah 22AAXY dan pada wanita 22AAXX.Rumus tersebut artinya manusia memiliki 22 pasang autosom dan sepasang kromosom yang menentukan jenis kelamin (gonosom/kromosom seks).Jadi kromosom seks ada dua jenis, yaitu XY untuk pria dan XX untuk wanita.Antara kromosom X dan Y terdapat bagian yang homolog dan bagian yang tidak homolog.Genyang bertempat pada kromosom seks disebutgen terpaut seks(sex linkage). Sifat gen yang terpaut dalam seks sifatnya bergabung dengan jenis kelamin tertentu dan diwariskan bersama kromosom seks. Umumnya gen terpaut seks terdapat pada kromosom X, tetapi ada juga yang terpaut pada kromosom Y.6Gen terpaut kromosom X merupakan gen terpaut tidak sempurna dan lebih banyak diturunkan kepada anak laki-lakinya, sedangkan pada anak perempuan akan membawa(carrier).Semua anak perempuan dari ayah yang terjangkit dan wanita normal maka akan terjangkit. Semua anak laki laki dari pria terjangkit dan wanita normal maka akan normal. Perkawainan dari wanita yang terjangkit dan pria normal menghasilkan setengah anak laki laki terjangkit dan setengah anak perempuan terjangkit.Terdapat kemungkinan letal pada laki-laki.Salah satu contoh gen rangkai X pada manusia adalah gen resesif yang menyebabkan penyakit hemophilia dan buta warna.6,7Hemofili yaitu istilah umum yang mengacu pada kecenderungan mengalamipendarahan yang berlebihan yang parah dan seumur hidup., yang hampir hanya terjadi pada laki-laki dan mengikuti pola pewarisan terkait X. Defek fakor VIII atau faktor IXmenyebabkan sindrom ini.Defiesiensi faktor VIII (hemofilia A atau hemofiliaklasik). Dan defisiensi faktor IX (hemofilia B atau penyakit christmas). Keduanya identik dan dapat dibedakan dengan pemeriksaan cross-correctional(pemeriksaan campuran) atau pemeriksaan faktor spesifik atau analisi genetik molekular.9Beberapa kemungkinan susunan genotip adalah:1) XH XH: wanita normal2) XH Xh: wanita pembawa/karier3) XH Y: pria normal4) Xh Y: pria hemophilia5) Xh Xh: wanita hemophilia(letal sebelum dewasa)PenutupManusia dilahirkan memiliki sifat masing masing sesuai dengan persilangan orang tuanya.Persilangan ini disebut pewarisan sifat.Pewarisan sifat berarti segala sesuatu yang berhubungan erat dengan DNA.Mulai dari replikasi, yaitu perbanyakan DNA untuk diturunkan, hingga sintesis protein yaitu transkripsi dan translasi dimana protein juga menentukan sifat. Tetapi dalam proses pewarisan ini, dapat terjadi mutasi atau kerusakan DNA yang disebabkan oleh banyak faktor. Mutasi bisa dikatakan merugikan makhluk hidup. Mutasi mempengaruhi kelainan gen terpaut kelamin X pada wanita dan Y pada laki-laki.Pada kasus ini, dapat ditarik kesimpulan, hipotesis kami adalah benar.Anak tersebut menderita hemophilia.Hemofilia muncul dapat disebabkan oleh turunan dari orangtua individu atau akibat mutasi.Hingga saat ini tidak ada cara yang dapat mengatasi kelainan gen tersebut. Karena mutasi bersifat permanen dan dapat diturunkan.

Daftar pustaka1. Priastini R, Hartono B, Dewajanthi AM, Winarsi, Sumadikarya IK, William, Lumbanraja SM. Repair DNA dan mutasi(biomolekuler 2). Dasar biologi sel 2. Jakarta: UKRIDA;2014.2. Salam A. Dasar genetik keanekaragaman. Keanekaragaman genetik. Yogyakarta: Andi Offset;1994.h.30.3. Stanfield W, Cano R, Colome J. Bab 6: mutasi. Biologi molekuler dan sel. Jakarta: Erlangga;2006.h.61.4. Elrod S, Stansfield W. Mutasi. Schaums outlines genetika. Edisi ke-4. Jakarta: Erlangga;2002.h.66.5. Robbins dan Cotrans. Kelainan genetik. Buku saku dasar patologis penyakit. Edisi ke-7. Jakarta: EGC;2006.h.120.6. Marks D, Marks A, Smith C. Bagian III: Ekspresi gen dan sintesis protein. Biokimia kedokteran dasar, sebuah pendekatan klinis. Jakarta: EGC;1996.h.198.7. Biologi Media Centre. Pola-pola hereditas. Available from http://biologimediacentre.com/pola-pola-hereditas/. Cited 27 january 2014.8. Priastini R, Hartono B. Genetika mendel. Buku ajar biologi kedokteran. Jakarta: UKRIDA;2010.h.333.9. Sacher RA, Machperson RA. Gangguan koagulasi kongenital. Tinjauan klinis hasil pemeriksaan laboratorium. Edisi ke-11. Jakarta: EGC;2002.h.166-7.Daftar gambar1. https://www.wanenoor.blogspot.com/pengertian-replikasi-dna.html/2. https://www.biomansmaitnh.blogspot.com/hereditas-bag-2.html./3. https://www.mgmpbiologikabsmi.wordpress.com/mutasi-gen.html/4. https://www.dedeffrvian.blogspot.com/archive.html/

8