Hak Cipta - bppsdmk.kemkes.go.idbppsdmk.kemkes.go.id/pusdiksdmk/wp-content/uploads/... ·...
227
Transcript of Hak Cipta - bppsdmk.kemkes.go.idbppsdmk.kemkes.go.id/pusdiksdmk/wp-content/uploads/... ·...
Hak Cipta dan Hak Penerbitan dilindungi Undang-undang
Cetakan pertama, Desember 2016
Penulis : Dra. Harpolia Cartika, M.Farm., Apt
Pengembang desain
Instruksional : Ariyanti Hartari, S.Tp., M.Si.
Desain oleh Tim P2M2 :
Kover & Ilustrasi : Suparmi
Tata Letak : Heru Junianto
Jumlah Halaman : 227
Kimia Farmasi
iii
DAFTAR ISI
BAB I: KIMIA FARMASI DAN TEKNIK ANALISIS OBAT 1
Topik 1.
Definisi, Ruang Lingkup, dan Keterkaitan Kimia Farmasi dengan Bidang Ilmu Lain 3
Latihan ………………………………………………………………………………………………………………… 10
Ringkasan …………………………………………………………………………………………………………….. 11
Tes 1 ……………………………………..……................................................................................ 11
Topik 2.
Teknik Analisis Obat secara Kualitatif………........................................................... 14
Latihan ………………………………………………………………………………………………………………… 23
Ringkasan .................................................................................................................. 23
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 24
Topik 3.
Analisis Kuantitatif Obat……………………………………………………………………………………. 27
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 39
Ringkasan …………………………………................................................................................. 40
Tes 3 ……………………….…………………..……......................................................................... 41
KUNCI JAWABAN TES ……………............................................................................. 43
DAFTAR PUSTAKA................................................................................................ 44
BAB II: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT ANTIBIOTIKA 45
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Antibiotika…………………………………………… 46
Latihan ……….………………………………………....................................................................... 69
Ringkasan …..…………………………………........................................................................... 69
Tes 1 .……………………….…………………..……......................................................................... 70
KUNCI JAWABAN TES ……………….. ............................................................................ 72
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................... 73
Kimia Farmasi
iv
BAB III: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN
ANALGETIKA DAN ANESTETIKA
74
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika.............................. 76
Latihan ………………………………………….............................................................................. 89
Ringkasan ………………………………….................................................................................. 89
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 90
Topik 2.
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika…………………………… 92
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 106
Ringkasan ………………………………….................................................................................. 106
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 107
KUNCI JAWABAN TES …………………........................................................................ 109
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................. 110
BAB IV: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN DIURETIKA
DAN KARDIOVASKULAR
111
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Diuretika……………………………………………… .. 113
Latihan ………………………………………………....................................................................... 127
Ringkasan ……..………………………………….......................................................................... 127
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 128
Topik 2.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obatan Kardiovaskuler................................... 130
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 149
Ringkasan …………………………………................................................................................. 149
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 150
KUNCI JAWABAN TES ………………. ............................................................................. 152
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................... 153
Kimia Farmasi
v
BAB V: ANTIHISTAMIN DAN VITAMIN 154
Topik 1.
Antihistamin........................................................................................................ 156
Latihan ………………………………………………....................................................................... 168
Ringkasan ……………..………………………........................................................................... 168
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 169
Topik 2.
Vitamin................................................................................................................ 171
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 182
Ringkasan …………………………………................................................................................... 182
Tes 2 ……………………….…………………..…….......................................................................... 183
BAB VI: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN HORMON 185
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Hormon Adrenokortikoid……………………………………… 187
Latihan ……….………………………………………....................................................................... 195
Ringkasan ………………………………………........................................................................... 195
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 196
Topik 2.
Hubungan Struktur-Aktivitas Hormon Steroid Kelamin………………………………………. 198
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 215
Ringkasan ………………………………….................................................................................. 216
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 216
KUNCI JAWABAN TES ……………….. ............................................................................ 219
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................... 220
Kimia Farmasi
1
BAB I
Kimia Farmasi dan Teknik Analisis Obat
Dra Harpolia Cartika, M.Farm Apt
DR. Hj. Nurisyah, M.Si, Apt
PENDAHULUAN
Kimia farmasi merupakan suatu disiplin ilmu gabungan kimia dan farmasi yang terlibat
dalam desain, isolasi sintesis, analisis , identifikasi, pengembangan bahan-bahan alam dan
sintetis yang digunakan sebagai obat-obat farmasetika, yang dapat digunakan untuk terapi.
Bidang ini juga melakukan kajian terhadap obat yang sudah ada, berupa sifat kimiafisika,
struktur, serta hubungan struktur dan aktivitas (HSA).
Kimia farmasi bertujuan untuk mengetahui sifat-sifat kimia dan fisika dari bahan obat
maupun obat jadi. Khusus untuk bahan obat/obat jadi yang berasal dari alam dipelajari
dalam ilmu farmakognosi dan fitokimia, sehingga dalam ilmu kimia farmasi umumnya
dipelajari bahan obat/obat yang berasal dari bahan sintetik.
Kimia farmasi sangat berkaitan dengan bidang farmakologi dan kimia organik
disamping ilmu lain seperti biologi, mikrobiologi, biokimia dan farmasetika. Ilmu farmakologi
mempelajari pengetahuan seluruh aspek mengenai obat seperti sifat kimiawi dan fisikanya,
farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat), serta farmakodinamik
terutama interaksi obat dengan reseptor, cara dan mekanisme kerja obat. Kaitan kimia
farmasi dengan ilmu kimia organik dikarenakan sebagian besar senyawa yang berkhasiat
sebagai obat merupakan senyawa organik atau senyawa yang mengandung atom karbon C
seperti golongan antibakteri (alkohol, asam karboksilat dll), dan golongan antibiotik
(penisilin, tetrasiklin, dll). Ilmu kimia farmasi dalam bidang kedokteran berguna untuk
membantu penyembuhan pasien yang mengidap penyakit, cara interaksi obat terhadap
penyakit yang menggunakan obat-obatan yang dibuat berdasarkan riset terhadap proses dan
reaksi kimia bahan yang berkhasiat.
Sifat fisika dan sifat kimia obat dapat mempengaruhi aktivitas terapetiknya. Kedua sifat
ini ditentukan oleh struktur kimianya, sehingga struktur kimia suatu obat mempengaruhi
aktivitasnya dan perubahan struktur kimia dapat mempengaruhi perubahan aktivitas biologis
obat. Hubungan antara stuktur kimia dan aktivitas biologis dilakukan dengan mengaitkan
gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Disamping itu, sifat-sifat
kimia fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat.
Proses mengenal sifat-sifat kimia fisika bahan obat disebut dengan identifikasi atau
sering juga disebut analisa. Teknik analisis obat adalah suatu kegiatan yang diperlukan untuk
melakukan pengujian kualitas bahan obat maupun obat jadi. Materi analisis dalam Bab I ini
adalah analisis kualitatif (identifikasi) bahan baku obat dan analisis kuantitatif (penetapan
Kimia Farmasi
2
kadar) bahan baku obat maupun sediaan obat dengan kandungan zat aktif tunggal. Metode
analisis obat yang diuraikan merupakan metode konvensional yang dapat dilakukan di
laboratorium sederhana dengan alat-alat yang sederhana pula. Secara umum pengertian
analisis kualitatif dan kuantitatif adalah :
Analisis kualitatif merupakan analisis untuk melakukan identifikasi elemen, spesies,
dan/atau senyawa-senyawa yang ada di dalam sampel. Dengan kata lain, analisis
kualitatif berkaitan dengan cara untuk mengetahui ada atau tidaknya suatu analit yang
dituju dalam suatu sampel.
Analisis kuantitatif adalah analisis untuk menentukan jumlah (kadar) dari suatu elemen
atau spesies yang ada di dalam sampel. Dalam bidang farmasi terutama pada industri
farmasi, analisis kimia digunakan secara rutin untuk menentukan suatu bahan baku
yang akan digunakan, produk setengah jadi dan produk jadi. Hasilnya dibandingkan
dengan spesifikasi yang ditetapkan.
Bab I akan membahas tentang hakikat kimia farmasi dan teknik analisis obat.
Pembahasan dibagi menjadi tiga Topik, yaitu:
1. Definisi, ruang lingkup dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu lain.
2. Teknik analisis obat secara kualitatif (identifikasi obat)
3. Analisis kuantitatif obat
Setelah mempelajari Bab 1 ini Anda diharapkan mampu menjelaskan tentang definisi
kimia farmasi, ruang lingkup kimia farmasi dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu
lain serta teknik analisis obat baik identifikasi secara kualitatif maupun kuantitatif.
Kimia Farmasi
3
Topik 1
Definisi, Ruang Lingkup,
dan Keterkaitan Kimia Farmasi dengan Bidang Ilmu Lain
PENDAHULUAN
Kimia Farmasi adalah ilmu kimia yang mempelajari bahan-bahan yang digunakan
sebagai obat mencakup struktur, modifikasi struktur, sifat kimia fisika obat yang dapat
digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Selain itu ilmu kimia
farmasi juga menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis, menghubungkan
perilaku biodinamik melalui sifat fisika dan reaktivitas kimia senyawa obat, serta
mempelajari identifikasi dan analisis obat-obatan baik secara kualitatif maupun kuantitatif.
Nama lain dari kimia farmasi adalah kimia medisinal (Medicinal Chemistry),
farmakokimia (Pharmacochemistry), dan kimia terapi (Therapeutique Chemistry). Studi
kimiawi suatu senyawa obat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan
yang melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta
mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis dalam usaha mendapatkan efek
pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan.
Lingkup pengembangan kimia farmasi mencakup segala masalah meliputi :
1. Senyawa aktif : Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara
empiris telah digunakan untuk pengobatan.
2. Struktur :
a. sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas
pengobatan potensial.
b. Mencari stuktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan
ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.
c. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya
3. Mengembangkan rancangan obat.
4. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia
fisika dengan bantuan fisik.
5. Analisis obat dan uji biologis.
Kimia Farmasi merupakan ilmu yang berkaitan dengan beberapa bidang ilmu lain,
diantaranya:
1. Kimia Organik mempelajari tentang sifat, struktur, mekanisme dan reaksi senyawa
organik. Salah satu bagian dari kimia organik yang sangat penting yaitu bahasan
mengenai gugus fungsi senyawa karbon. Gugus fungsi adalah atom atau gugus atom
yang merupakan ciri khas penentu sifat dari suatu golongan. Contoh sediaan farmasi
dari senyawa organik yang memiliki gugus fungsi antara lain asam karboksilat (asam
Kimia Farmasi
4
asetil salisilat, asam salisilat), gugus fenol (paracetamol, antalgin), alkaloid xanthin
(coffein, aminophyllin) dll.
2. Biokimia
Biokimia adalah cabang ilmu kimia yang mempelajari struktur kimia, zat-zat kimia,
reaksi kimia dan interaksi zat-zat yang terdapat di dalam makhluk hidup. Misalnya;
denaturasi protein, reaksi enzimatik.
3. Ilmu farmakologi mempelajari pengetahuan seluruh aspek mengenai obat seperti sifat
kimiawi dan fisikanya, farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi
obat), serta farmakodinamik terutama cara dan mekanisme kerja obat.
A. OBAT
Obat adalah zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam dosis layak dapat
meringankan, mencegah, dan menyembuhkan, penyakit atau gejala-gejalanya. Berdasarkan sumbernya obat yang ada dewasa ini digolongkan menjadi tiga yaitu:
1. Obat Alamiah yaitu obat yang terdapat dialam,
contoh: kuinin pada tanaman, minyak ikan pada hewan serta mineral-mineral;
2. Obat semisintetik yaitu obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat
yang terdapat dialam,
contoh: morfin menjadi kodein;
3. Obat sintesis murni yaitu sintesis obat dari bahan dasar yang tidak berkhasiat
didapatkan senyawa obat dengan khasiat farmakologis,
contoh: obat-obat golongan antihistamin dan diuretika, dll.
Obat yang masuk kedalam tubuh melalui berbagai cara pemberian pada umumnya
mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai ditempat kerja dan
menimbulkan efek, dengan atau tanpa metabolisme/biotransformasi, terutama di hati
berupa tranformasi enzimatik, kemudian obat tersebut diekskresikan dari dalam tubuh.
Aktivitas biologis obat didalam tubuh dipengaruhi oleh fase-fase yang dilalui obat
tersebut didalam tubuh. Dikenal tiga fase perjalanan obat didalam tubuh yaitu:
1. Fase Biofarmasetika adalah waktu mulai penggunaan sediaan obat hingga pelepasan
zat aktifnya kedalam tubuh dan siap untuk diabsorpsi;
2. Fase farmakokinetik adalah fase atau tahapan yang dilalui obat setelah dilepas dari
bentuk sediaan. Fase farmakokinetik obat diawali dengan tahap absorpsi di usus,
dilanjutkan dengan tahap transportasi dalam darah, hingga tahap distribusi obat
kejaringan-jaringan dalam tubuh. Didalam darah, obat mengikat protein darah dan
obat akan dimetabolisme, terutama ketika obat melewati hepar (hati) hingga pada
akhirnya obat diekskresikan dari tubuh.
Faktor-faktor penentu proses farmakokinetik adalah :
a. Sistem kompartemen cairan dalam tubuh;
Kimia Farmasi
5
b. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin
dapat mengikat obat;
c. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen;
d. Dosis dan sediaan obat, transport antar kompartemen seperti proses absorpsi,
bioaktivasi, dan ekskresi yang akan menentukan lama obat dalam tubuh.
3. Fase farmakodinamik adalah fase atau tahapan terjadinya interaksi obat dengan
reseptor tubuh.
B. METABOLISME OBAT
Pada proses metabolisme obat terjadi perubahan struktur kimia obat didalam tubuh
dan proses ini dikatalisis enzim. Metabolisme dapat menghasilkan metabolit yang tidak aktif
(bioinaktivasi) atau metabolit yang mempunyai efek terapeutik (bioaktivasi), bahkan dapat
membentuk metabolit yang bersifat toksin atau beracun. Metabolisme obat bertujuan
mengubah obat menjadi metabolit yang tidak aktif, tidak beracun/tidak bersifat toksin,
mudah larut dalam air (hidrofil), dan mudah diekskresikan dari tubuh. Kecepatan
biotransformasi obat dipengaruhi oleh konsentrasi obat, fungsi hati, usia, genetic, dan
pemakaian obat lain. Metabolisme obat terdiri dari dua fase yaitu fase perombakan dan fase
konjugasi.
a. Fase Perombakan
Adalah fase untuk membuat senyawa obat menjadi lebih polar dan mudah
diekskresikan dengan cara memasukan gugus baru kedalam molekul obat atau gugus
fungsional yang ada. Fase perombakan dapat berupa proses oksidasi, reduksi, atau
hidrolisis.
Contoh reaksi oksidasi : reaksi oksidasi asetanilid menjadi asetaminofen
Gambar 1.1. Reaksi oksidasi asetanilid menjadi asetaminofen
Contoh reaksi reduksi : reaksi reduksi kloramfenikol menjadi arilamin
Gambar 1.2. Reaksi reduksi kloramfenikol menjadi arilamin
Kimia Farmasi
6
Contoh reaksi hidrolisis : reaksi hidrolisis prokain menjadi asan para-amino-benzoat
Gambar 1.3. Reaksi hidrolisis prokain menjadi asam para-amino-benzoat
b. Fase Konjugasi
Adalah fase untuk melindungi gugus fungsi suatu obat atau metabolit obat dengan
gugus baru seperti glukuronat, sulfat, dan asam amino yang diperoleh dari fase
perombakan. Konjugasi dapat juga terjadi melalui reaksi metilasi, seperti N-metilasi, O-
metilasi, dan S-metilasi.
Contoh reaksi-reaksi pada fase konjugasi :
Reaksi konjugasi glukoronat
Gambar 1.3. Reaksi konjugasi salisilamid menjadi salisilamid glukoronat Reaksi metilasi
Gambar 1.4. Reaksi metilasi tiourasil menjadi metiltiourasil
C. MEKANISME KERJA OBAT
Mekanisme kerja obat yang paling umum adalah terikat pada tempat reseptor.
Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki
bentuk kimia yang sama. Obat dan reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya
untuk menimbulkan efek terapeutiknya. Setiap sel dalam tubuh memiliki kelompok
reseptor yang unik.
Reseptor obat adalah suatu makromolekul dapat berupa lipoprotein, atau asam
nukleat yang jelas dan spesifik terdapat dalam jaringan sel hidup, mengandung gugus
fungsional atau atom-atom yang terorganisasi, berinteraksi secara reversible dengan molekul
obat membentuk suatu kompleks sehingga pada akhirnya menimbulkan respon biologis yang
spesifik. Suatu senyawa yang dapat mengaktivasi sehingga menimbulkan respon
Kimia Farmasi
7
disebut agonis. Selain itu senyawa yang dapat membentuk kompleks dengan reseptor tapi
tidak dapat menimbulkan respon dinamakan antagonis. Sedangkan senyawa yang
mempunyai aktivitas diantara dua kelompok tersebut dinamakan antagonis
parsial. Sebagian besar dari reseptor terdapat pada membran sel misalnya reseptor
asetilkolin, reseptor insulin, dan sebagian kecil terdapat dalam sel atau inti sel misalnya
reseptor hormon steroid.
Interaksi antara obat dengan sisi ikatan pada reseptornya tergantung dari
kesesuaian/keterpaduan dari dua molekul tersebut. Molekul yang paling sesuai denga
reseptor dan mempunyai jumlah ikatan yang banyak (biasanya non-kovalen), yang terkuat
akan mengalahkan senyawa yang lain dalam berinteraksi dengan sisi aktif reseptornya. Oleh
karenanya, senyawa tersebut mempunya afinitas terbesar terhadap reseptornya.
D. STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
Sifat fisika dan kimia suatu obat dapat mempengaruhi aktivitas biologi. Kedua sifat ini
ditentukan oleh struktur kimianya, dengan demikian aktivitas obat dapat dipengaruhi oleh
kekhususan/kespesifikan struktur suatu obat. Kekhususan/kespesifikan struktur suatu obat
terbagi menjadi 2 jenis, yaitu:
1. Obat yang berstruktur tidak spesifik adalah obat yang bekerja secara langsung dan
tidak tergantung struktur kimianya, kecuali bahwa struktur kimia mempengaruhi sifat
fisikokimianya. Obat yang berstruktur tidak spesifik mempunyai struktur kimia
bervariasi dan tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktivitas biologi obat
dengan struktur tidak spesifik banyak disebabkan oleh sifat fisika molekul obat seperti
kelarutan, derajat ionisasi, aktivitas permukaan dan termodinamika. Contoh obat
berstruktur tidak spesifik adalah obat-obat anastetik sistemik seperti eter, kloroform,
nitrogen oksida, dan obat-obat yang mengandung senyawa bakterisidal seperti fenol,
0-kresol, resorsinol, dll.
2. Obat yang berstruktur spesifik adalah obat-obat yang aktivitas biologinya disebabkan
oleh sifat kimianya dan kerja obat ditentukan oleh interaksi langsung antara obat
dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologi dihasilkan dari struktur kimia
yang beradaptasi dengan struktur reseptor membentuk kompleks. Sedikit modifikasi
pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang
signifikan sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari
anatgonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk. Sebagian besar molekul obat
masuk dalam kelompok ini. Contoh obat-obat diuretik.
Struktur kimia suatu obat umumnya terdiri dari struktur inti dan rantai samping.
Struktur inti dapat berbentuk cincin siklik, heterosiklik, atau polisiklik. Rantai samping (R)
berupa alifatik, siklik, atau heterosiklik. Rantai samping (R) bertindak sebagai gugus minor
atau radikal bebas, menentukan aktivitas biologi dan sifat kimia fisika obat. Contoh beberapa struktur inti yang terdapat pada senyawa obat.
Kimia Farmasi
8
Contoh rantai samping (R) senyawa obat
Gambar 1.5. Rantai samping (R) senyawa obat
Tabel 1.1. Rantai Samping (R) Senyawa Obat
Nama senyawa R Efek
Epinefrin CH3 Hipertensi
Isoproterenol CH(CH3)2 Hipotensi
Hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan dengan
mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu. Senyawa dengan
gugus fungsional yang sama akan mempunyai aktivitas sama, contoh fenol, kresol, eugenol
mengandung gugus fungsi hidroksil fenol dan berkhasiat sebagai antibakteri.
Gambar 1.6. fenol (a), o-kresol (b), m-kresol (c), p-kresol (d), eugenol (e)
Beberapa senyawa memiliki struktur kimia yang berbeda namun aktivitas biologisnya
sama. Contoh senyawa dengan struktur berbeda namun memililki aktivitas biologi sama
adalah obat anastesi sistematik seperti eter, siklopropan, halotan.
Gambar 1.7. Dietileter/Eter (a), Siklopropan (b), Halotan (c)
Ada pula senyawa dengan unit struktur sama tetapi memiliki aktivitas biologis
bermacam-macam. Contoh senyawa dengan struktur berbeda dan aktivitas biologis berbeda
adalah obat turunan sulfonamide yang dapat berkhasiat sebagai antibakteri (sulfanilamide),
(b) (c) (d) (e)
CH3-CH2-O-CH2CH3
(a) (b) (c)
Kimia Farmasi
9
diuretik (hidroklorotiazid), antilepra (diazon), antimalaria (sulfadoksin), urikosurik
(probenesid), dan antidiabetes (karbutamid).
Gambar 1.8. Senyawa dengan struktur berbeda dan aktivitas biologis berbeda
Aktivitas biologis obat juga dipengaruhi oleh sifat kimia fisika molekul obat seperti
pada proses distribusi obat dan interaksi obat dengan reseptor. Proses distribusi obat
dengan penembusan membran biologis dipengaruhi oleh sifat lipofil molekul obat,
kelarutan, derajat ionisasi, dan pH. Proses interaksi obat dengan reseptor khas dipengaruhi
ikatan kimia, seperti ikatan-ikatan kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals, ukuran
molekul obat dan efek stereokimia. Oleh sebab itu sifat-sifat lipofil, elektonik dan sterik
sangat menunjang molekul obat dalam memperoleh aktivitas.
E. HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
Mempelajari hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja obat selain itu ilmu ini sangat berguna dalam membuat
rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas dan efek
samping lebih rendah, kenyamanan yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Setiap suatu senyawa aktif yang mengalami perubahan struktur dapat menyebabkan
perubahan aktivitas biologinya. Hal ini dipelajari dalam Hubungan Struktur Aktivitas (HSA)
atau Structure Activity Relationship (SAR). Hubungan struktur aktivitas didukung oleh
banyak faktor-faktor, yang terbagi menjadi 3 kelompok yaitu:
1. Faktor-faktor yang kurang mendukung Hubungan Struktur Aktivitas senyawa obat
antara lain :
a. perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia, fisika dan aktivitas biologis;
b. senyawa yang digunakan pra obat harus mengalami bioaktivasi menjadi
metabolit aktif;
c. aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo;
d. senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan
campuran rasemat dan tiap isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda;
Kimia Farmasi
10
e. senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi
berbeda mekanisme aksinya;
f. pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas, seperti ukuran partikel dan bentuk
kristal obat dalam sediaan farmasi;
g. obat bersifat multipoten, struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan
aktivitas biologis yang berbeda kemungkinan serupa atau tumpang tindih;
h. perbedaan spesies. perbedaan terjadi pada obat yang bersifat lipofilik dapat
disebabkan oleh perbedaan proses metabolik dihati dan ekskresi obat di ginjal.
2. Faktor-faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas, yaitu:
a. Hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya insidental (incidental). Hukum
empiris untuk terjadinya aktivitas biologi pada tipe obat tertentu dapat
digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan;
b. Struktur obat simetrik. Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua
gugus fungsi simetrik yang berhubungan dan menimbulkan aktivitas.
3. Hubungan struktur aktivitas yang sebenarnya.
Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga
hubungan struktur aktivitas memiliki hukum tertentu.
Contoh : seri homolog sederhana R(CH2)nCH3 dan R(CH2)nR’ lipofilitas atau
kemampuan untuk membuat ikatan hidrofob berubah secara teratur sesuai jumlah n. F. MODIFIKASI STRUKTUR
Modifikasi struktur molekul obat bertujuan mendapatkan obat baru dengan aktivitas
yang lebih baik. Variasi dalam struktur akan mempengaruhi aktivitas biologi obat yang
ditentukan oleh sifat kimia fisika, distribusi ke sel dan jaringan, penembusan ke enzim dan
reseptor, cara bereaksi ke target dan ekskresi.
Salah satu tujuan modifikasi struktur adalah merubah masa kerja obat. Masa kerja obat
dapat diperpanjang atau diperpendek sesuai dengan efek terapi yang diharapkan misalnya
ada antibiotika golongan tertentu diperlukan untuk memperoleh konsentrasi tinggi dan
dipertahankan dalam darah. Salah satu cara untuk memperpanjang masa kerja obat
dilakukan dengan cara pembentukan garam asam, senyawa ester dari senyawa obat misal
prokain penisilin, esterifikasi pada steroid (estrogen, progesteron, androgen), dan antibiotika
tertentu (eritromisin, kloramfenikol). Cara untuk memperpendek masa kerja obat dapat
dilakukan dengan mengganti gugus kimia yang stabil dengan gugus yang labil misalnya
klorpropamid dengan masa kerja 5,7 jam menjadi tolbutamid dengan masa kerja 3,3 jam.
Latihan
1) Jelaskan yang dimaksud dengan kimia farmasi !
2) Jelaskan ruang lingkup kimia farmasi !
3) Jelaskan bidang ilmu lain yang berkaitan dengan kimia farmasi !
Kimia Farmasi
11
4) Jelaskan fase perjalanan obat dalam tubuh yang mempengaruhi aktivitas biologi obat !
5) Jelaskan perbedaan obat berstruktur spesifik dan obat berstruktur tidak spesifik !
6) Jelaskan tujuan modifikasi struktur suatu obat !
7) Jelaskan hubungan antara struktur kimia suatu obat dengan aktivitas biologi obat !
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Definisi Kimia Farmasi, Ruang lingkup, dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang
ilmu lain.
Ringkasan
1. Kimia Farmasi merupakan Ilmu kimia yang mempelajari bahan-bahan yang digunakan
sebagai obat untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat,
mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia
fisika, interaksi obat-reseptor, struktur kimia, dan kaitannya dengan gugus fungsi.
Selain itu bidang kimia farmasi mempelajari identifikasi serta analisis obat-obatan baik
secara kualitatif maupun kuantitatif.
2. Perubahan struktur kimia senyawa obat dapat menyebabkan terjadinya perubahan
aktivitas biologi yang di pelajari dalam hubungan struktur dan aktivitas (HSA). HSA
didukung oleh banyak factor seperti perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia,
fisika, biologis, farmakodinamika (proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi), bentuk sediaan obat, dan sebagainya.
3. Modifikasi struktur bertujuan mendapatkan obat baru dengan aktivitas obat yang lebih
baik seperti memperpanjang atau memperpendek masa kerja obat sesuai dengan efek
terapi yang diharapkan.
Tes 1
Pilih satu jawaban benar !
1) Hal-hal yang tidak termasuk ruang lingkup bidang kimia farmasi adalah ......
A. isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman
B. sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas
pengobatan potensial
C. menghilangkan stuktur induk baru yang berhubungan dengan zat aktif alamiah
D. mengembangkan rancangan obat
E. mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis.
Kimia Farmasi
12
2) Ikatan obat dengan reseptor memberikan aktivitas biologis terjadi pada fase ......
A. biofarmakodinamik
B. biofarmasetika
C. biofarmakokinetik
D. farmasetika
E. biofarmasi
3) Proses pembuatan senyawa obat yang berasal dari hasil antaranya atau dari obat yang
sudah ada disebut proses ......
A. biosintesa
B. semisintesa
C. fermentasi
D. isolasi
E. sintesa murni
4) Aktivitas obat berstruktur spesifik ditentukan oleh ......
A. kelarutan obat
B. tegangan permukaan
C. koefisien partisi
D. ikatan obat-reseptor
E. volume molekul
5) Contoh obat yang berstruktur tidak spesifik adalah ......
A. analgetik (morfin)
B. antihistamin (difenhidramin)
C. diuretika (asetazolamid)
D. anastetik sistemik (eter, kloroform)
E. β-adrenegik (salbutamol)
6) Tujuan metabolisme senyawa obat mengubah obat menjadi metabolit ......
A. aktif
B. non polar
C. tidak toksis
D. sukar larut dalam air (hidrofil)
E. sukar diekskresikan dari tubuh
7) Proses metabolisme obat yang termasuk dalam fase perombakan adalah .......
A. proses oksidasi, reduksi, atau hidrolisis
B. N-metilasi, O-metilasi, dan S-metilasi
C. asetilasi
D. pembentukan asam merkapturat
E. konjugasi sulfat, glukoronat
Kimia Farmasi
13
8) Tujuan modifikasi struktur senyawa obat adalah ......
A. aktivitas biologi senyawa obat baru lebih besar
B. lebih selektif dalam pemilihan obat
C. toksisitas atau efek samping lebih rendah
D. kenyamanan yang lebih besar
E. semua jawaban betul
Kimia Farmasi
14
Topik 2
Teknik Analisis Obat secara Kualitatif
PENDAHULUAN
Topik 2 ini menguraikan tentang teknik analisis obat secara kualitatif (identifikasi obat)
menggunakan pereaksi-pereaksi kimia, dengan memperhatikan reaksi warna yang terjadi
dari hasil-hasil uji tersebut. Oleh karena ilmu farmasi merupakan bidang yang terkait dengan
kajian berbagai aspek obat, sehingga kemampuan dalam mengidentifikasi dan menganalisis
senyawa obat sangat penting dimiliki oleh seorang ahli farmasi (pharmacyst).
Analisis kualitatif obat diarahkan pada pengenalan senyawa obat, meliputi semua
pengetahuan tentang analisis yang hingga kini telah dikenal. Dalam melakukan analisis kita
mempergunakan sifat-sifat zat atau bahan, baik sifat-sifat fisik maupun sifat-sifat kimianya.
Teknik analisis obat secara kualitatif didasarkan pada golongan obat menurut jenis
senyawanya secara kimia, dan bukan berdasarkan efek farmakologinya. Hal ini disebabkan
karena kadang-kadang suatu obat dengan struktur kimia yang sama, mempunyai efek
farmakologi/daya terapeutis yang jauh berbeda. Misalnya asam hidroksi benzoat dan
turunannya sebagai berikut :
asam salisilat (asam orto-hidroksi benzoat) digunakan sebagai obat luar (keratolitikum)
asetosal (asam asetil salisilat) digunakan sebagai obat analgetikum dan antipiretikum
nipagin (metil-p-hidroksibenzoat) digunakan sebagai zat pengawet.
Gambar 1.9. Asam salisilat (a), Asetosal (b), Nipagin (c)
Dalam bidang farmasi, analisis kualitatif/identifikasi bahan baku yang digunakan
sebagai bahan obat atau bahan baku pembantu/bahan tambahan, diperlukan untuk
memastikan jenis bahan obat atau bahan tambahan tersebut. Dalam dunia kedokteran
dewasa ini digunakan sekitar 1000 macam senyawa obat. Tidaklah praktis melakukan
identifikasi sedemikian banyak senyawa, karena itu materi analisis kualitatif ini diarahkan
kepada beberapa golongan obat yang khusus saja.
Dalam analisis kualitatif/identifikasi senyawa-senyawa anorganik dan senyawa-
senyawa organik, terdapat perbedaan-perbedaan yang penting. Sebagian besar senyawa-
senyawa anorganik merupakan senyawa-senyawa ionik yang dapat ditentukan dengan suatu
(a)
(b) (c)
Kimia Farmasi
15
bagan tertentu dalam identifikasinya secara konvensional (secara kimiawi). Senyawa-
senyawa organik pada umumnya terikat melalui ikatan kovalen, dan belum ada suatu skema
yang dapat digunakan untuk melakukan identifikasinya secara konvensional. Mengingat
umumnya senyawa obat adalah senyawa organik, maka hal ini juga menjadi kendala dalam
analisis senyawa obat tersebut.
Dengan semakin berkembangnya ilmu pengetahuan, maka teknik analisis kualitatif
senyawa organik juga semakin berkembang. Identifikasi pemastian jenis senyawa dilakukan
secara modern menggunakan instrumen-instrumen seperti spektrofotometri UV–Vis,
spektrofotometri IR, spektrofotometri Massa, kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) atau
High Performance Liquid Chromatography (HPLC), kromatografi gas (KG) atau Gas
Chromatography (GC) yang dapat memberikan hasil yang valid. Mengingat instrumen-
instrumen tersebut tidak dimiliki oleh seluruh daerah tempat mahasiswa berada, sehingga
metode analisis konvensional masih menjadi pilihan agar analisis obat tersebut dapat
dilakukan di manapun dengan peralatan yang sederhana. Oleh karena itu untuk memberikan
pengetahuan dasar kepada mahasiswa, maka diperlukan materi pembelajaran tentang
teknik pengujian secara konvensional yang didasarkan pada sifat fisika dan kimia senyawa
obat tersebut.
Dalam melakukan identifikasi obat secara konvensional, kita mempergunakan sifat-
sifat bahan baik sifat fisik maupun sifat kimianya. Misalnya ada suatu sampel cairan dalam
gelas kimia. Bila kita ingin tahu nama dan jenis sampel cair tersebut, maka kita harus
melakukan analisis kualitatif terhadap sampel cairan itu. Langkah pertama adalah
menentukan sifat fisik sampel tersebut, seperti warna, bau, indeks bias, titik didih, massa
jenis, dan kelarutannya. Begitu pula jika sampel yang kita jumpai berbentuk padatan, kita
tentukan sifat fisiknya meliputi warna, bau, warna nyala, titik leleh, bentuk kristal, dan
kelarutannya. Harus disadari bahwa untuk melalukan analisis kualitatif yang cepat dan tepat
diperlukan pengetahuan yang cukup mengenai sifat fisik bahan-bahan yang dianalisa.
Pengetahuan ini sangat diperlukan dalam menarik kesimpulan yang tepat. Data tentang sifat-
sifat fisik ini dapat ditemukan dalam Farmakope Indonesia, Merck Indeks, dan beberapa
literatur lainnya.
Metode identifikasi obat secara konvensional dapat dilakukan melalui tiga tahap yaitu:
I. Uji Pendahuluan, meliputi :
a. Penyandraan/penginderaan (organoleptik) yaitu mengidentifikasi sifat fisik obat
menggunakan indera untuk menentukan bentuk, warna, bau, dan rasa obat
b. Penentuan sifat-sifat fisika, seperti kelarutan, penentuan titik lebur, dan titik
didih,
c. Pengujian derajat keasaman obat menggunakan tes keasaman
d. Penentuan unsur-unsur obat
II. Penentuan gugusan fungsional yang khas (uji golongan)
III. Penentuan jenis zat berdasarkan reaksi-reaksinya dengan pereaksi tertentu dan
pengamatan bentuk kristal menggunakan mikroskop.
Kimia Farmasi
16
A. TAHAP IDENTIFIKASI OBAT SECARA KONVENSIONAL
1. Uji Pendahuluan a. Penginderaan/penyandraan (organoleptik) adalah uji identifikasi sifat fisik obat
meliputi bentuk, warna, bau, dan rasa obat menggunakan indera.
Uji organoleptik merupakan pengamatan sifat fisik obat secara langsung dan hasil
pengamatannya merupakan informasi awal yang berguna untuk analisis selanjutnya.
Pada umumnya bahan baku obat tidak berwarna atau berwarna putih, oleh karena itu
adanya pewarnaan lain dari bahan dapat menjadi titik awal untuk identifikasi lanjutan.
Berikut ini warna spesifik beberapa bahan obat :
Dipiridamol : kuning
Etakridin : kuning
Etaverin : kuning terang
Menadion : kuning terang
Niklosamida : kuning pucat
Nitrazepam : kuning muda
Riboflavin : kuning sampai kuning-jingga
Tetrasiklin : kuning b. Tes kelarutan
Kelarutan zat dalam pelarut tertentu merupakan sifat kimia fisik yang dapat digunakan
untuk identifikasi obat. Zat mempunyai kelarutan yang berbeda-beda terhadap beberapa
pelarut (air, alkohol, atau pelarut lainnya). Tes kelarutan dilakukan dengan memasukan
sedikit zat ke dalam tabung reaksi kemudian di dalamnya ditambahkan pelarut kemudian
digoyang-goyang dan diamati apakah zat tersebut dapat larut.
Apabila tidak ditentukan lain untuk menyatakan kelarutan zat, istilah kelarutan dalam
pengertian umum kadang-kadang perlu digunakan tanpa mengindahkan perubahan-
perubahan kimia yang mungkin terjadi pada pelarutan tersebut. Pernyataan kelarutan zat
dalam bagian tertentu menunjukkan bahwa satu bagian bobot zat larut dalam volume
tertentu pelarut. Kelarutannya dapat ditunjukkan dengan istilah kelarutan berikut :
Tabel 1… Istilah kelarutan pada uji pendahuluan identifikasi obat secara konvensional
Istilah Kelarutan Jumlah bagian pelarut yang dibutuhkan untuk melarutkan satu bagian zat yang dilarutkan
Sangat mudah larut Kurang dari 1
Mudah larut 1 sampai 10
Larut 10 sampai 30
Agak sukar larut 30 sampai 100
Sukar larut 100 sampai 1000
Sangat sukar larut 1000 sampai 10.000
Praktis tidak larut Lebih dari 10.000 (..............., ............)
Kimia Farmasi
17
c. Uji keasaman
Pada saat menguji kelarutan obat, perlu diuji pula keasaman larutan atau pH larutan
obat/zat. Uji keasaman larutan obat/zat secara sederhana dilakukan menggunakan kertas
lakmus merah atau biru. Larutan yang bersifat asam akan mengubah warna kertas lakmus
biru menjadi merah dan larutan yang bersifat basa akan mengubah warna kertas lakmus
merah menjadi biru.
Hasil uji keasaman ini dapat digunakan pula untuk mengetahui jenis senyawa yang
dianalisis. Larutan senyawa-senyawa golongan asam, misalnya asam benzoat, asam sitrat,
asam askorbat, dan lain-lain, didalam air sudah pasti mengubah lakmus biru menjadi merah.
Hasil uji ini dapat pula membedakan antara alkaloid basa dan alkaloid asam (garamnya).
Alkaloid basa, misalnya efedrin, akan mengubah lakmus merah jadi biru , tetapi karena sifat
kebasaannya yang sangat lemah maka perubahan lakmus merah menjadi biru hampir tidak
jelas. Sedangkan alkaloid asam, misalnya efedrin HCl, akan mengubah lakmus biru menjadi
merah dan perubahannya sangat jelas.
d. Penentuan unsur-unsur
Penentuan unsur dalam identifikasi senyawa obat adalah tahap untuk menentukan
keberadaan/kehadiran unsur selain karbon (C), hidrogen (H), dan oksigen (O) pada obat yang
diidentifikasi. Unsur-unsur lain yang diperiksa tersebut adalah nitrogen (N), sulfur (S), fosfor
(P), dan halogen (Cl, Br, dan I). Keberadaan unsur-unsur tersebut sangat berpengaruh
terhadap langkah pengujian senyawa obat tersebut.
Untuk melakukan pengujian unsur, maka zat uji sebelumnya didestruksi/dipijarkan
bersama dengan logam natrium. Kemudian sisa destruksi/residu dilarutkan dalam air untuk
selanjutnya dilakukan pengujian unsur. Keberadaan unsur N, S, P, dan halogen dapat
disesuaikan dengan unsur-unsur penyusun senyawa obat yang dapat dilihat pada rumus
kimia obat yang tertera pada monografi masing-masing dalam Farmakope Indonesia. Adanya
unsur-unsur tersebut dapat digunakan sebagai pengarah pada langkah uji selanjutnya,
sebagai contoh yaitu :
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N pada rumus kimianya, seperti benzokain (C9H11NO2),
parasetamol (C8H9NO2), salisilamid (C7H7NO2), dan lain-lain;
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N dan Cl, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N dan CL dalam rumus kimianya, seperti efedrin hidroklorida
(C10H16NOCl), difenhidramin hidroklorida (C17H22NOCl), kloramfenikol
(C11H12Cl2N2O5), dan lain-lain;
Jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N dan Br, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N dan Br dalam rumus kimianya, seperti bromheksin
(C14H20Br2N2), bromisoval (C6H11BrN2O2), skopolamin-N-butilbromida
(C21H30NO4Br), dan lain-lain;
Kimia Farmasi
18
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N dan S, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N dan S dalam rumus kimianya, seperti metionin
(C5H11NO2S), sulfametoksazol (C10H11N3O3S), tolbutamid (C12H18N2O3S), dan lain-
lain;
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N,S dan Cl, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N, S, dan CL dalam rumus kimianya, seperti hidroklorotiazid
(C7H8ClN3O4S2), promazin hidroklorida (C17H21N2SCl), tiamin hidroklorida
(C12H18N4OSCl2), dan lain-lain;
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N dan P, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N dan P dalam rumus kimianya, seperti kodein fosfat
(C18H24NO7P), dan lain-lain.
Sebaliknya, jika hasil pengujian tidak ditemukan kehadiran unsur N, S, P, maupun
halogen, maka pengujian diarahkan kepada senyawa yang dalam rumus kimianya tidak
terdapat unsur-unsur tersebut. Misalnya asam askorbat (C6H8O6), menadion (C11H8O2),
golongan karbohidrat (glukosa, laktosa, dan karbohidrat lainnya), dan lain-lain.
Jika hasil pengujian unsur ditemukan kehadiran unsur N, maka dapat dilakukan
pengujian khas terhadap senyawa yang mengandung unsur nitrogen tersebut, seperti:
a. Pemeriksaan senyawa nitro aromatik
Contoh senyawa yang memiliki gugus nitro aromatik adalah kloramfenikol.
Gambar 1.10. Struktur molekul Kloramfenikol
Gugus nitro aromatik terlebih dahulu direduksi menjadi gugus amin dengan melarutkan zat
uji dalam etanol, kemudian diasamkan dengan HCl encer dan ditambah serbuk Zn. Campuran
dipanaskan di atas penangas air selama 10 menit kemudian disaring. Filtrat diuji sebagai
gugus amin aromatik primer menggunakan pereaksi Diazo (lihat pemeriksaan senyawa amin
aromatik primer).
b. Pemeriksaan senyawa basa amin
Senyawa basa amin merupakan senyawa dari kelompok alkaloid, pemeriksaan senyawa
basa amin dapat dilihat pada uji golongan alkaloid menggunakan pereaksi Mayer. c. Pemeriksaan amin aromatik primer
Contoh senyawa yang memiliki gugus amin aromatik adalah senyawa-senyawa
sulfonamide, contoh: sulfametoksazol.
Kimia Farmasi
19
Gambar 1.11. Struktur molekul Sulfametoksazol
Pemeriksaan dilakukan dengan cara melarutkan zat uji dalam HCl encer, kemudian
direaksikan dengan pereaksi Diazo. Adanya senyawa dengan gugus amin aromatis primer
ditandai dengan terbentuknya warna merah jingga atau endapan.
2. Uji Penentuan Gugus Fungsional (Uji Golongan) a. Pemeriksaan golongan senyawa karbohidrat
Pemeriksaan golongan senyawa karbohidrat dilakukan dengan pereaksi Molisch
(larutan α-naftol 3% dalam etanol dan asam sulfat pekat). Pemeriksaan dilakukan dengan
cara memasukkan ± 5 mg zat uji kedalam tabung reaksi dan melarutkannya dengan 1 mL air
suling. Untuk mempersingkat waktu, dapat juga digunakan larutan hasil uji kelarutan zat uji
dalam air. Kemudian ditambahkan 5 tetes pereaksi α-naftol kedalam larutan uji dan dikocok.
Kemudian ditambahkan 1 mL asam sulfat pekat secara hati-hati yang dialirkan melalui
dinding tabung. Langkah ini dilakukan dalam lemari asam. Jika larutan uji mengandung
senyawa karbohdirat, maka diantara kedua lapisan akan terbentuk cincin berwarna ungu.
Senyawa yang termasuk dalam golongan karbohidrat antara lain glukosa, fruktosa, laktosa,
sukrosa, amilum, karboksi metil sellulosa (CMC), dan lain-lain.
Dalam pemeriksaan golongan karbohidrat ini, uji pendahuluan pendukung adalah rasa
manis pada zat uji, kecuali amilum yang hampir tidak berasa. Hasil uji kelarutan amilum
dalam air, yaitu tidak larut dalam air dingin, tetapi dengan pemanasan akan terbentuk
larutan kental.
b. Pemeriksaan golongan senyawa asam organik
Pemeriksaan golongan senyawa asam organik dilakukan dengan menguji larutan zat
dalam air menggunakan kertas lakmus biru. Larutan zat uji akan mengubah lakmus biru
menjadi merah. Senyawa yang termasuk dalam golongan asam antara lain asam sitrat, asam
benzoat, asam salisilat, asetosal, asam askorbat, dan lain-lain. Pengujian lain yang dapat
digunakan terhadap golongan asam, khususnya asam-asam yang memiliki gugus karboksilat/
gugus -COOH, adalah dengan pembentukan senyawa ester. Pengujian terhadap golongan
asam melalui pembentukan senyawa ester dilakukan dengan mereaksikan larutan uji
menggunakan alkohol, misalnya metanol/etanol, dan katalisator asam sulfat pekat disertai
dengan pemanasan/penggunaan kalor. Terbentuknya senyawa ester tersebut dapat diamati
dengan mencium bau ester yang terbentuk secara spesifik.
Dalam pemeriksaan golongan asam ini, uji pendahuluan pendukung adalah rasanya
yang sangat asam. Beberapa senyawa lain yang merubah lakmus biru menjadi merah adalah
Kimia Farmasi
20
garam hidroklorida dari golongan senyawa alkaloid, misalnya efedrin hidroklorida, tiamin
hidroklorida, dan lain-lain. Uji pendahuluan garam hidroklorida dari golongan senyawa
alkaloid ini memiliki rasa yang pahit dan tidak asam.
c. Pemeriksaan golongan senyawa fenol
Pemeriksaan golongan senyawa fenol dilakukan dengan menguji larutan zat dalam
air/etanol dengan 2 tetes larutan besi (III) klorida 1%. Larutan zat uji akan membentuk warna
merah sampai ungu. Senyawa yang termasuk dalam golongan fenol antara lain parasetamol,
asam p-aminosalisilat, asam salisilat, salisilamida, dan lain-lain.
Asam salisilat juga memberi hasil positif fenol, karena asam salisilat disamping memiliki
gugus karboksilat sebagai asam, juga memiliki gugus fungsi fenol (-OH) yang terikat pada inti
benzen pada posisi orto terhadap gugus karboksilat. Tetapi karena rasanya yang asam dan
mengubah lakmus biru jadi merah, maka asam salisilat dimasukkan dalam golongan asam.
d. Pemeriksaan golongan senyawa alkaloid
Pemeriksaan senyawa alkaloid dilakukan dengan menguji larutan zat dalam asam
klorida encer dengan pereaksi Mayer (Larutan HgCl2 direaksikan dengan KI berlebih) dan
pereaksi Bouchardat (larutan iodium). Larutan zat uji akan membentuk endapan kuning
dengan pereaksi Mayer, dan diperoleh endapan coklat dengan pereaksi Bouchardat.
Dalam pemeriksaan golongan alkaloid ini uji pendahulun pendukung adalah hasil uji
unsur positif mengandung unsur N dan pada umumnya alkaloid terasa pahit. Senyawa yang
termasuk dalam golongan alkaloid antara lain adalah kofein, kodein, papaverin, efedrin, dan
lain-lain.
e. Pemeriksaan senyawa sulfonamida
Pemeriksaan senyawa sulfonamida dilakukan dengan menguji larutan zat dalam asam
klorida dengan batang korek api. Keberadaan senyawa sulfonamida dalam asam klorida akan
mengubah batang korek api menjadi berwarna jingga.
ini uji pendahuluan pendukung dalam pemeriksaan golongan sulfonamida adalah hasil
uji unsur positif mengandung unsur N sebagai amin aromatis primer dan S, serta rasa agak
pahit. Senyawa yang termasuk dalam golongan sulfonamida adalah sulfametoksazol,
sulfanilamid, sulfaguanidin, dan lain-lain.
f. Pemeriksaan golongan senyawa barbiturat
Pemeriksaan senyawa barbiturat dilakukan dengan menguji larutan zat dalam etanol
dengan pereaksi Zwikker (campuran Zwikker I(Co(NO3)2] 1% dalam etanol dan Zwikker II
(piridin 10% dalam etanol). Keberadaan senyawa barbiturat yang direaksikan dengan
pereaksi Zwikker akan mengubah larutan zat uji menjadi berwarna ungu.
Dalam pemeriksaan golongan barbiturat ini uji pendahuluan pendukung adalah hasil uji
unsur positif mengandung unsur N, kelarutannya dalam air yaitu bentuk asam sangat sukar
larut sampai praktis tidak larut, garamnya (garam natrium) sangat mudah larut, rasa agak
Kimia Farmasi
21
pahit. Senyawa yang termasuk dalam golongan senyawa barbiturat antara lain adalah
fenobarbital, heksobarbital, dan lain-lain.
3. Uji Penentuan Jenis Zat (Uji Penegasan) dan Pengamatan Bentuk Kristal
Penentuan jenis zat/uji penegasan merupakan pengujian untuk memastikan senyawa
yang diidentifikasi/diperiksa. Penentuan jenis zat ini dilakukan secara konvensional
menggunakan pereaksi-pereaksi tertentu dan pengamatan bentuk kristal zat yang diperiksa
menggunakan mikroskop. Uji penegasan ini dilakukan untuk membedakan antara satu
senyawa dengan senyawa lainnya yang segolongan.
a. Pengamatan hasil reaksi dengan pereaksi tertentu
Untuk melakukan pengujian menggunakan pereaksi tertentu, pereaksi-pereaksi yang
dapat digunakan dapat dilihat pada masing monografi zat uji yang tertera dalam Farmakope
Indonesia edisi III maupun edisi IV. Pengamatan hasil uji yang diamati berupa warna,
endapan, dan bau yang terjadi disesuaikan dengan hasil reaksi identifikasi dalam monografi
zat uji tersebut. Sebagai tambahan untuk uji identifikasi ini dapat dilihat pada buku
identifikasi obat (Auterhoff dan Kovar). Uji ini dikenal sebagai reaksi warna.
Sebagai contoh berdasarkan hasil uji pendahuluan diketahui bahwa senyawa yang
dianalisis merupakan golongan senyawa alkaloid, hasil uji unsur menunjukkan bahwa selain
mengandung unsur N, senyawa tersebut mengandung unsur halogen (klorida). Uji
penegasan senyawa ini dapat diarahkan pada pengujian garam hidroklorida dari alkaloid,
misalnya efedrin HCl, papaverin HCl, dan piridoksin HCl. Lakukan pengujian penegasan
dengan melihat uji identifikasi yang tertera pada monografi masing-masing zat uji dalam
Farmakope, dan amati hasil reaksinya.
Reaksi identifikasi konvensional (reaksi warna) beberapa senyawa menurut Farmakope
Indonesia edisi III adalah :
1. Efedrin HCl, prosedur atau langkah-langkah kerjanya adalah:
Larutkan 10 mg dalam 1 ml air, tambahkan 0,1 ml larutan tembaga (II)
sulfat p dan 2 ml larutan natrium hidroksida p; terjadi warna violet,
tambahkan 1 ml eter p, kocok; lapisan eter berwarna violet kemerahan,
lapisan air berwarna biru.
Larutkan 50 mg dalam 1 ml air, tambahkan 4 ml natrium hidroksida 0,1 N
dan 3 ml karbontetraklorida p, kocok selama beberapa detik, dan biarkan
selama 2 menit. Pisahkan lapisan organik, tambahkan sedikit tembaga P,
kocok; terjadi kekeruhan segera dan setelah 1 atau 2 menit terbentuk
endapan
Menunjukkan reaksi klorida (larutan zat dengan pereaksi perak nitrat
memberi endapan putih)
2. Papaverin HCl, prosedur atau langkah-langkah kerjanya adalah:
Larutkan 10 mg dalam 1 ml asam sulfat p, panaskan hingga suhu 160ºC;
terjadi warna violet.
Kimia Farmasi
22
Larutkan lebih kurang 20 mg dalam 9 mL air yang telah ditambah ammonia
encer p; biarkan; terbentuk endapan, saring, cuci endapan dengan air; suhu
lebur endapan lebih kurang 146ºC.
Menunjukkan reaksi klorida
3. Piridoksin HCl, prosedur atau langkah-langkah kerjanya adalah:
Masukkan ke dalam 2 tabung kimia masing-masing 1 mL larutan yang
mengandung 1µg dan 2 mL larutan natrium asetat P 20% b/v. pada tabung
pertama tambahkan 1 mL larutan asam borat 4% b/v, campur. Dinginkan
kedua tabung hingga suhu 20º. Pada masing-masing tabung tambahkan
dengan cepat 1 mL larutan diklorokinonklorimida p 0,5 % b/v dalam etanol
(95%) p,. dalam tabung pertama terjadi warna biru, yang segera memucat
dan setelah beberapa menit berubah menjadi merah; dalam tabung kedua
tidak terjadi warna biru.
Pada 2 mL 0,5% b/v tambahkan 0,5 mL larutan asam fosfowolframat P,
terbentuk endapan putih.
Menunjukkan reaksi klorida
b. Pengamatan Bentuk Kistal (Uji sublimasi mikro)
Informasi tentang bentuk kristal suatu zat padat sangat penting dalam analisis
kualitatif zat, karena bentuk kristal suatu zat adalah khas. Alat yang digunakan untuk melihat
bentuk kristal adalah mikroskop.
Sublimasi mikro merupakan salah satu cara analisa fisika digunakan untuk
mengidentifikasi beberapa obat dan bahan farmasi. Dasarnya ialah ada zat padat bila
dipanasi, sebelum mencair, bisa langsung berubah menjadi fasa gas, dan pada pendinginan
berubah lagi menjadi fasa padat dengan bentuk khas. Dalam proses sublimasi ini, beberapa
zat padat pada pendinginan mungkin dari fasa gas itu melalui fasa cair dulu, kemudian
menghablur dan ada zat yang langsung dari fasa gas berubah, menjadi fasa padat. Hasil
sublimat inilah yang nantinya akan diamati dibawah mikroskop. Masing-masing senyawa
obat akan menampakkan bentuk kristal yang spesifik.
Contoh hasil pengamatan bentuk kristal dari senyawa garam alkaloid, antara lain
efedrin HCl, papaverin HCl, dan piridoksin HCl ditampilkan pada Tabel 1.3. berikut.
Kimia Farmasi
23
Tabel 1.3. Hasil pengamatan mikroskopik Efedrin HCl, Papaverin HCl, dan Piridoksin HCl
No. Senyawa Obat Hasil Pengamatan Keterangan
(bentuk kristal)
1. Efedrin HCl
Kristal berbentuk bulat dengan lingkaran di
bagian tengahnya
2. Papaverin HCl
Kristal berbentuk batang yang
Menyerupai serat kayu
3. Piridoksin HCl
Kristal berbentuk jarum, ada yang panjang dan ada yang
pendek
Latihan
1) Jelaskan mengapa identifikasi obat didasarkan pada golongan obat menurut jenis
senyawanya secara kimia (bukan berdasarkan efek farmakologinya) !
2) Tuliskan tahap-tahap untuk mengidentifikasi obat secara lengkap!
3) Jelaskan mengapa uji unsur dapat dijadikan sebagai pengarah dalam identifikasi obat!
Ringkasan
Kadang-kadang suatu obat dengan struktur kimia yang sama, mempunyai efek
farmakologis yang jauh berbeda. Oleh karena itu, analisis kualitatif obat didasarkan pada
golongan obat menurut jenis senyawanya secara kimia (bukan berdasarkan efek
farmakologinya). Berbeda dengan analisis kuantitatif, untuk memudahkan mahasiswa
mempelajari bagaimana menentukan kadar obat dengan efek farmakologis yang sama, maka
beberapa literatur mengelompokkan analisis kuantitatif/kadar berdasarkan efek
farmakologis tersebut.
Kimia Farmasi
24
Identifikasi obat secara sederhana (konvensional) didasarkan pada sifat-sifat bahan
baik sifat fisik maupun sifat kimianya. Metode identifikasi obat secara konvensional dapat
dilakukan melalui beberapa tahap yaitu 1) Uji Pendahuluan : rasa, kelarutan, keasaman, dan
uji unsur; 2) uji golongan; dan 3) uji penegasan.
Untuk memudahkan dan mengarahkan uji identifikasi obat, maka lakukan ke 3 langkah
tersebut secara bertahap. Hasil uji pendahuluan digunakan sebagai pengarah dalam langkah
uji selanjutnya, misalnya rasa pahit, mudah larut dalam air, pH asam, uji unsur positif
mengandung unsur N. Maka pengujian selanjutnya dapat diarahkan pada garam-garam
hidroklorida alkaloid (dilakukan uji golongan alkaloid). Kemudian dilakukan uji penegasan
dengan melihat identifikasi masing-masing senyawa obat pada monografinya dalam
Farmakope Indonesia.
Tes 2
Pilih satu jawaban benar !
1) Uji pendahuluan yang dapat digunakan sebagai pengarah dalam analisis obat golongan
asam adalah sifat fisik berupa ....
A. warna
B. bau
C. rasa
D. kelarutan dalam air
E. struktur kimia
2) Identifikasi obat dilakukan berdasarkan ......
A. penggolongan efek terapeutik
B. penggolongan jenis senyawa secara kimia
C. penggolongan kepolaran
D. penggolongan sifat fisik
E. penggolongan bentuk molekul
3) Untuk mengidentifikasi kandungan unsur N dan Cl dalam zat uji Kloramfenikol, maka
zat uji tersebut terlebih dahulu harus ......
A. direduksi dengan logam Zn
B. didestruksi dengan logam Na
C. dilakukan penyandraan/uji organoleptik
D. dilakukan uji spesifik terhadap gugus tertentu
E. dilarutkan dalam air
Kimia Farmasi
25
4) Pengujian yang menunjukkan bahwa zat uji merupakan golongan karbohidrat
adalah ......
A. larutan zat uji akan mengubah lakmus biru jadi merah
B. larutan zat uji dengan pereaksi besi (III) korida akan membentuk warna ungu
C. larutan zat uji akan mengubah lakmus merah jadi biru
D. larutan zat uji dengan pereaksi Mollisch akan membentuk cincin ungu
E. larutan zat uji dengan pereaksi Bouchardat akan membentuk endapan coklat
5) Golongan senyawa yang jika diuji dengan batang korek api memberi warna jingga
adalah ......
A. alkaloid
B. barbiturat
C. fenol
D. sulfonamide
E. karbohidrat
6) Golongan senyawa yang jika diuji dengan larutan pereaksi besi (III) klorida memberi
warna merah sampai ungu adalah ......
A. alkaloid
B. barbiturat
C. fenol
D. sulfonamida
E. karbohidrat
7) Untuk menunjukkan suatu senyawa mengandung klorida dapat dilakukan dengan
mereaksikan larutan zat uji dengan ...
A. pereaksi Bouchardat membentuk endapan coklat
B. pereaksi perak nitrat membentuk endapan putih
C. pereaksi diazo membentuk endapan jingga
D. pereaksi zwikker membentuk warna ungu
E. pereaksi Mayer membentuk endapan kuning
8) Berdasarkan struktur molekul senyawa sulfonamida, menunjukkan adanya gugus amin
primer. Untuk mengidentifikasi kandungan unsur N sebagai gugus amin primer pada
senyawa sulfonamida tersebut dapat digunakan pereaksi ...
A. Besi (III) klorida
B. α-naftol dengan asam sulfat pekat
C. Pereaksi diazo
D. Pereaksi bouchardat
E. Pereaksi Mayer
Kimia Farmasi
26
9) Senyawa yang jika diidentifikasi kandungan unsur N, S, dan halogennya menunjukkan
reaksi positif terhadap unsur N dan S adalah ......
A. kodein
B. parasetamol
C. sulfametoksazol
D. sukrosa
E. salisilamida
10) Berdasarkan hasil uji Identifikas zat X, didapatkan data pengamatan bahwa pada uji
pendahuluan memberikan rasa agak pahit, hasil uji unsur positif mengandung unsur N,
sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali (NaOH). Pengujian
menggunakan pereaksi Zwikker memberikan larutan berwarna ungu. Maka zat X
tersebut merupakan
A. alkaloid
B. barbiturat
C. fenol
D. sulfonamida
E. karbohidrat
Kimia Farmasi
27
Topik 3
Analisis Kuantitatif Obat
PENDAHULUAN
Materi belajar ini merupakan pengantar untuk mempelajari dasar analisis kuantitatif
obat secara klasik (metode volumetri/titrimetri). Dengan mempelajari isi materi ini,
diharapkan mahasiswa dapat mengaplikasikan pada analisis obat dilaboratorium. Isi materi
ini disajikan secara sederhana disertai contoh-contoh untuk menentukan kadar obat secara
volumetri.
Teknik analisis obat secara kuantitatif, dalam beberapa literatur didasarkan pada
golongan obat menurut jenis efek farmakologisnya. Hal ini dilakukan untuk memudahkan
mahasiswa mempelajari bagaimana menentukan kadar obat masing-masing yang memiliki
efek sama. Misalnya analisis obat golongan analgetika-antipiretika, yaitu :
asetosal dapat ditentukan dengan metode alkalimetri menggunakan prinsip reaksi
netralisasi;
parasetamol dapat ditentukan kadarnya dengan metode nitrimetri menggunakan
prinsip reaksi diazotasi;
asam mefenamat dapat ditentukan dengan metode titrasi bebas air menggunakan
prinsip reaksi netralisasi.
Gambar 1.12. Struktur molekul (a) parasetamol dan (b) asam mefenamat
Analisis kuantitatif adalah analisis untuk menentukan jumlah atau kadar dari suatu
elemen atau spesies yang ada di dalam sampel. Analisis kuantitatif dalam kimia farmasi
secara spesifik bertujuan untuk mengetahui kadar suatu senyawa obat dalam sampel,
misalnya dalam sediaan tablet, atau untuk mengetahui tingkat kemurnian suatu bahan obat.
A. ANALISIS VOLUMETRI
Masih ingatkan Anda materi tentang analisis kuantitatif secara volumetri pada mata
kuliah Kimia Dasar? Untuk memperdalam materi analisis secara volumetri, dalam uraian
berikut akan dijelaskan hal-hal praktis terkait dengan metode volumetri.
(a)
(b)
Kimia Farmasi
28
Analisis volumetri adalah suatu cara analisis kuantitatif dengan mengukur secara teliti
volume larutan yang diketahui konsentrasinya yang dapat bereaksi sempurna dengan zat
yang akan ditentukan kadarnya. Berikut adalah hal-hal yang diperlukan dalam analisis secara
volumetri :
1. Alat pengukur volume seperti buret, pipet volum, dan labu ukur.
2. Neraca analitik untuk menimbang bahan yang akan diselidiki atau senyawa baku untuk
membuat larutan baku.
3. Senyawa yang digunakan sebagai larutan baku atau untuk pembakuan harus senyawa
dengan kemurnian yang tinggi.
Istilah-istilah berikut merupakan istilah yang sering dijumpai dalam analisis volumetri :
1. Titrasi adalah suatu proses penambahan larutan baku yang diketahui konsentrasinya
menggunakan buret ke dalam larutan yang akan ditentukan kadarnya sampai reaksi
tepat selesai secara sempurna;
2. Titrasi kembali adalah cara titrasi dengan penambahan zat yang diketahui
konsentrasinya berlebihan ke dalam larutan yang akan ditentukan kadarnya. Kemudian
kelebihannya ditentukan dengan cara titrasi dengan pereaksi ke dua yang diketahui
konsentrasinya;
3. Titrasi blanko adalah titrasi yang dilakukan dengan cara sama dengan titrasi
menggunakan larutan zat uji (pereaksi dan proses sama), tetapi tanpa menggunakan
zat uji (hanya menggunakan pelarut yang digunakan untuk melarutkan zat uji);
4. Larutan standar atau larutan baku adalah larutan pereaksi yang konsentrasinya
diketahui dengan seksama dan umumnya konsentrasi larutan standar/baku dituliskan
sampai 4 desimal, serta larutan standar/baku berfungsi sebagai larutan titer (titran);
5. Baku primer adalah zat-zat pereaksi yang mempunyai kemurnian yang tinggi dan
digunakan sebagai zat untuk menentukan konsentrasi larutan titer pada proses
pembakuan;
6. Titik ekivalen adalah titik yang menunjukkan kondisi/keadaan jumlah larutan
baku/larutan titer yang ditambahkan ekivalen dengan jumlah zat yang ditentukan
didalam Erlenmeyer;
7. Titik akhir titrasi adalah titik yang menunjukkan bahwa indikator yang digunakan
sebagai penunjuk telah mengalami perubahan warna. Perbedaan volume titik ekivalen
dan titik akhir titrasi harus sekecil mungkin, umunya hanya sebanyak 1-2 tetes larutan
titer saja;
8. Penimbangan seksama adalah penimbangan dengan deviasi yang diperkenankan, tidak
lebih dari 0,1% dari jumlah yang ditimbang. Farmakope Indonesia edisi IV menyatakan
bahwa penimbangan harus dilakukan menggunakan alat timbangan yang
ketidakpastian pengukurannya tidak lebih dari 0,1% pembacaan. Penimbangan ini
harus dilakukan menggunakan neraca analitik; (Lihat Farmakope Indonesia Edisi IV
pada bagian Lampiran 41);
9. Pengukuran seksama adalah pengukuran yang harus dilakukan menggunakan alat ukur
volumetrik (pipet volum/buret) yang mempunyai ketelitian hingga 0,1%. Farmakope
Indonesia Edisi IV mensyaratkan untuk suatu pengukuran volumetrik dan pengukuran
Kimia Farmasi
29
harus “diukur dengan seksama” artinya alat harus dipilih sehingga ukuran buret yang
digunakan harus sedemikian hingga volume titran tidak kurang dari 30% volume
nominal. Pengukuran seksama juga berarti pengukuran volume harus menggunakan
pipet volum (Lihat Farmakope Indonesia Edisi IV pada bagian Lampiran 21).
Syarat-syarat berikut ini harus dipenuhi untuk mendapatkan hasil analisis secara volumetri
yang shahih:
1. Reaksi harus sederhana dan dapat dinyatakan dalam persamaan reaksi;
2. Reaksi harus berlangsung cepat;
3. Pada titik ekivalen, reaksi harus dapat diketahui titik akhirnya dengan tajam atau
terlihat jelas perubahannya;
4. Harus ada indikator.
Tahap pertama yang harus dilakukan sebelum melakukan titrasi adalah pembuatan
larutan standar (larutan baku). Suatu larutan dapat digunakan sebagai larutan standar bila
memenuhi persyaratan berikut :
mempunyai kemurnian yang tinggi;
mempunyai rumus molekul yang pasti;
tidak bersifat higroskopis dan mudah ditimbang;
larutannya harus bersifat stabil;
mempunyai berat ekivalen (BE) yang tinggi.
Suatu larutan yang memenuhi persyaratan di atas disebut larutan standar primer.
Sedangkan larutan standar sekunder adalah larutan standar yang bila akan digunakan untuk
standarisasi harus distandarisasi lebih dahulu dengan larutan standar/baku primer.
Baku primer yang digunakan untuk menentukan konsentrasi larutan titer pada proses
pembakuan yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi III dan IV adalah :
1. Larutan titer asam (asam klorida/asam sulfat) digunakan natrium karbonat anhidrat P
2. Larutan titer dinatrium edetat digunakan kalsium karbonat P
3. Larutan titer iodium digunakan arsentrioksida P
4. Larutan titer kalium permanganat digunakan natrium oksalat P
5. Larutan titer natrium hidroksida digunakan kalium biftalat P
6. Larutan titer natrium tiosulfat digunakan kalium bikromat P
7. Larutan titer perak nitrat (argenti nitrat) digunakan natrium klorida P
8. Larutan titer ammonium tiosianat/kalium tiosianat digunakan larutan perak nitrat yang
telah dibakukan dengan natrium klorida
Analisis kuantitatif dengan metode volumetri didasarkan pada reaksi kimia antara zat
uji dengan larutan titer, baik reaksinya langsung maupun tidak langsung. Berdasarkan cara
titrasi, metode volumetri dikelompokkan menjadi 2 yaitu:
Kimia Farmasi
30
1. Titrasi langsung
Cara ini dilakukan dengan menitrasi langsung zat yang akan ditetapkan kadarnya.
Perhitungan didasarkan pada kesetaraan langsung larutan titer dengan zat uji. Contoh
pada metode Iodimetri (lihat uraian metode iodimetri)
2. Titrasi tidak langsung / titrasikembali
Dilakukan dengan cara penambahan titran dalam jumlah berlebih, kemudian kelebihan
titran dititrasi dengan larutan titran lain. Dengan cara ini umumnya dilakukan titrasi
blanko (tanpa zat uji), perhitungan didasarkan pada kesetaraan tidak langsung larutan
titer dengan zat uji. Contoh pada metode iodometri (lihat uraian metode iodometri).
Berdasarkan jenis reaksinya, titrasi dikelompokkan menjadi empat macam yaitu:
a. Titrasi asam basa
b. Titrasi pengendapan
c. Titrasi kompleksometri
d. Titrasi oksidasi reduksi
B. MACAM-MACAM TITRASI BERDASARKAN JENIS REAKSI
1. Titrasi Asam Basa
Titrasi asam basa melibatkan reaksi antara asam dengan basa, sehingga akan terjadi
perubahan pH larutan yang dititrasi. Reaksi antara asam dan basa, dapat berupa asam kuat
atau lemah dengan basa kuat atau lemah. Titrasi dengan larutan titer asam kuat (HCl 0,1 N
atau H2SO4 0,1N) disebut asidimetri, dan titrasi dengan larutan titer basa kuat (NaOH 0,1N)
disebut alkalimetri.
Hanya ada sedikit titrasi asam kuat dengan basa kuat langsung yang tercantum di
dalam penetapan kadar obat yang tercantum dalam Farmakope. Pada titrasi asam kuat
dengan basa kuat, maka harga pH pada titik ekivalen (titik dimana jumlah zat yang
direaksikan telah ekivalen/setara) adalah 7 (netral). Demikian pula pada titrasi basa kuat
dengan asam kuat, maka harga pH titik ekivalen juga sama dengan 7. Jenis asam yang
digunakan pada titrasi asam kuat dengan basa kuat pada penetapan kadar senyawa obat
dalam Farmakope adalah:
asam perklorat;
asam klorida;
asam sulfat;
tiamin hidroklorida.
Titik ekivalen pada titrasi asam lemah dengan basa kuat (natrium hidroksida) adalah >
7 (basa). Jenis asam lemah yang digunakan pada titrasi asam lemah dengan basa kuat
(natrium hidroksida) pada penetapan kadar senyawa obat dalam Farmakope adalah:
asetosal;
asam asetat;
asam sitrat;
asam salisilat.
Kimia Farmasi
31
Titik ekivalen pada titrasi basa lemah dengan asam kuat adalah < 7 (asam). Jenis basa
lemah yang digunakan pada titrasi basa lemah dengan asam kuat (asam klorida/asam sulfat)
pada penetapan kadar senyawa obat dalam Farmakope adalah:
natrium karbonat;
natrium bikarbonat;
boraks.
Perbedaan pH pada titik ekivalen titrasi asam basa ini mempengaruhi jenis indikator
yang digunakan untuk menentukan titik akhir titrasi. Pemilihan jenis indikator harus
memperhatikan pH indikator. Sedapat mungkin, pH indikator sama dengan pH titik ekivalen
netralisasi. Karakteristik indikator yang paling banyak dipilih pada titrasi asam basa adalah
indikator yang mampu menunjukkan perubahan warna yang nyata pada pH yang dekat
dengan titik ekivalen. Contoh-contoh indikator yang biasa digunakan pada titrasi asam basa
adalah :
a. Fenolftalein (pp), termasuk indikator basa
Interval pH : 8,0 – 10,0; perubahan warna : tidak berwarna – merah jambu
Dipakai pada titrasi asam lemah dengan basa kuat (pH titik ekivalen > 7)
b. Jingga metil/methyl orange (mo) = metil jingga, termasuk indikator asam
Interval pH : 3,2 – 4,4; perubahan warna : merah – kuning
Dipakai pada titrasi basa lemah dengan asam kuat (pH titik ekivalen < 7)
c. Merah metil (mm), termasuk indikator asam
Interval pH : 4,2 – 6,2; perubahan warna : merah – kuning
Dipakai pada titrasi basa lemah atau kuat dengan asam kuat (pH titik ekivalen <
7) Untuk lebih jelasnya lihat daftar indikator pada Farmakope Indonesia Edisi IV.
2. Titrasi pengendapan
Metode titrasi endapan merupakan analisis volumetri yang berdasarkan pada reaksi
pembentukan endapan. Metode titrasi pengendapan yang paling banyak digunakan adalah
metode argentometric. Titrasi pengendapan dengan metode argentometri merupakan
metode umum untuk menetapkan kadar senyawa halogenida (Cl-, Br-, dan I-) dan senyawa-
senyawa lain (SCN-) yang membentuk endapan dengan perak nitrat (AgNO3).
Berdasarkan jenis indikator dan teknik titrasi yang digunakan, maka titrasi
argentometri dapat dibedakan atas 3 yaitu :
(a) Metode Mohr, yaitu :
Titrasi argentometri dengan metode Mohr dilakukan berdasarkan pada pembentukan
endapan berwarna pada titik akhir titrasi antara ion Ag+ sebagai larutan titer dengan
ion CrO42- sebagai indikator.
Reaksi yang terjadi pada titik akhir titrasi :
2 Ag+ + CrO42- → Ag2CrO4 ↙ (merah bata)
Cara ini dilakukan dalam suasana netral yaitu sekitar pH 6,5 – 10. Pada pH >10 akan
terbentuk endapan AgOH yang akan terurai menjadi Ag2O, sedangkan apabila pH<6,5
Kimia Farmasi
32
(asam), ion kromat akan bereaksi dengan H+ menjadi Cr2O72- dengan persamaan
reaksi:
2 CrO42- + 2 H+ → 2 HCrO4
- → Cr2O72- + H2O
Penurunan konsentrasi CrO42- menyebabkan diperlukannya penambahan AgNO3 yang
lebih banyak untuk membentuk endapan Ag2CrO4, sehingga kesalahan titrasi makin
besar.
(b) Metode Volhard, yaitu:
Titrasi argentometri dengan metode Volhard dilakukan berdasarkan pembentukan
senyawa yang larut dan berwarna sebagai hasil reaksi antara ion Fe3+ sebagai larutan
titer dengan ion SCN- sebagai indikator.
Reaksi yang terjadi pada titik akhir titrasi :
Fe3+ + SCN- → Fe(SCN)2+ (larutan merah)
Berbeda dengan metode Mohr, metode Volhard ini merupakan reaksi tidak langsung
antara larutan titer dengan zat uji. Larutan titer yang digunakan adalah larutan kalium
tiosianat (KSCN) atau ammonium tiosianat (NH4SCN). Dalam hal ini sampel direaksikan
dengan larutan perak nitrat berlebih dalam suasana asam, sisa perak nitrat direaksikan
dengan larutan baku tiosianat. Suasana asam diperlukan untuk mencegah terjadinya
hidrolisis ion Fe3+.
(c) Metode Fayans, yaitu :
Titrasi argentometri dengan metode Fayans dilakukan dengan menggunakan indikator
adsorpsi. Indikator adsorpsi bekerja dengan cara : endapan mengadsorpsi indikator
pada titik ekivalen dan dalam proses penyerapan tersebut terjadi perubahan warna
indikator. Senyawa organik yang sering digunakan sebagai indikator adsorpsi adalah
fluoresein (HFl). Pada kondisi ion klorida berlebih, anion Fl- tidak diserap oleh perak
klorida koloidal, tetapi dalam keadaan ion perak berlebih, ion Fl- dapat ditarik
kepermukaan sehingga partikel bermuatan positif.
Penetapan kadar dengan titrasi pengendapan argentometri metode Fayans yang
terdapat dalam Farmakope Indonesia antara lain adalah penetapan kadar:
Tiamin HCl
Teofilin
kloramfenikol
3. Titrasi kompleksometri
Titrasi kompleksometri merupakan metode volumetri yang berdasarkan pada reaksi
pembentukan kompleks antara ion logam dengan senyawa pengkompleks atau ligan.
Senyawa pengompleks yang paling umum digunakan dalam volumetrik adalah asam
etilendiamin tetraasetat atau sering disingkat EDTA (H4Y) dalam bentuk garam dinatrium
(Na2H2Y).
Kelebihan EDTA sebagai ligan adalah kemampuannya untuk membentuk kompleks 1 : 1
dengan ion logam, baik logam valensi 1, 2 atau 3. Contoh : untuk logam divalent,
misalnya Ca2+ reaksi dapat dituliskan sebagai berikut :
Ca2+ + H2Y2- → CaY2- + 2 H+
Kimia Farmasi
33
Karena selama titrasi terjadi reaksi pelepasan ion H+ maka larutan yang akan dititrasi
perlu ditambah larutan bufer. Untuk menentukan titik akhir titrasi ini digunakan indikator,
diantaranya Calmagite, biru hidroksi naftol (BHN), Eriochrome Black T (EBT). Titik akhir
ditandai dengan terjadinya perubahan warna merah/ungu menjadi biru.
Penetapan kadar dengan metode kompleksometri yang terdapat dalam Farmakope
Indonesia antara lain adalah penetapan kadar:
Aluminii hydroxydum colloidale
Zinci undcylenas
Magnesia trisilicas
4. Titrasi Oksidasi Reduksi
Titrasi oksidasi reduksi adalah cara analisis volumetri yang berdasarkan reaksi reduksi
oksidasi (redoks). Salah satu ciri reaksi redoks adalah terjadinya perubahan bilangan oksidasi
(biloks) dari zat-zat yang bereaksi sebelum dan sesudah reaksi.
Dalam titrasi ini perlu dipahami tentang pengertian oksidator, reduktor, oksidasi, dan
reduksi, yaitu :
(a) Oksidator adalah zat yang dalam reaksi mengalami penurunan bilangan oksidasi
(biloks), karena dalam reaksi tersebut oksidator mengalami reduksi atau menerima
elektron.
Contoh :
MnO4- + 8 H+ + 5 e → Mn2+ + 4 H2O
MnO4- (KMnO4) adalah suatu oksidator
Reduksi karena dalam reaksi tersebut terjadi penangkapan/menerima elektron
(b) Reduktor adalah zat yang dalam reaksi mengalami kenaikan bilangan oksidasi (biloks),
karena dalam reaksi tersebut reduktor mengalami oksidasi atau melepaskan elektron.
Contoh :
Fe2+ → Fe3+ + e
Fe2+ (FeSO4) adalah suatu reduktor
Oksidasi karena dalam reaksi tersebut terjadi pelepasan elektron
Macam-macam titrasi oksidasi reduksi antara lain :
1. Permanganometri
Larutan titer yang digunakan pada metode permanganometri adalah Kalium
permanganat (KMnO4) yang umumnya dilakukan dalam suasana asam (asam sulfat
encer). KMnO4 merupakan suatu oksidator, sehingga zat yang dianalisis merupakan
suatu reduktor.
Contoh : Penetapan kadar hydrogenperoksida yang tertera pada Farmakope Indonesia,
reaksi yang terjadi :
2 KMnO4 + 5 H2O2 + 3 H2SO4 →2 MnSO4 + 5 O2 + 8 H2O + K2SO4
2. Iodimetri dan Iodometri
Iodimetri
Kimia Farmasi
34
Larutan titer yang digunakan pada metode Iodimetri adalah larutan Iodium (I2).
Iodium merupakan suatu oksidator, sehingga zat yang dianalisis merupakan
reduktor.
Contoh : Penetapan kadar vitamin C (asam askorbat) yang tertera dalam
Farmakope Indonesia, reaksi yang terjadi :
Gambar 1.13. Reaksi antara vitamin C dengan Iodium (Rohman, 2008)
Iodometri,
Larutan titer yang digunakan pada metode Iodometri adalah larutan natrium
tiosulfat (Na2S2O3). Natrium tiosulfat merupakan reduktor, namun reaksi dalam
metode ini didasarkan pada reaksi iodium (oksidator) dengan larutan titer
(natrium tiosulfat). Dimana Iodium merupakan hasil reaksi suatu oksidator (zat
uji) dengan kalium iodida (KI). Iodometri juga bisa dilakukan dengan mereaksikan
zat uji reduktor dengan larutan iodium berlebih, sisa iodium yang tidak bereaksi
dititrasi dengan larutan natrium tiosulfat (titrasi berlebih).
Contoh :
Penetapan kadar vitamin C, dapat dimodifikasi dengan menambahkan larutan
iodium berlebih. Sisa larutan Iodium selanjutnya dititrasi dengan larutan natrium
tiosulfat, untuk mengetahui jumlah iodium yang bereaksi dengan zat uji (vitamin
C), maka dilakukan titrasi blanko (titrasi tanpa zat uji). Reaksi yang terjadi pada
titrasi lanjutan :
2 Na2S2O3 + I2 → 2 NaI + Na2S4O6
C. DASAR-DASAR PERHITUNGAN PADA VOLUMETRI
Materi selanjutnya yang akan dibahas untuk melengkapi materi analisis kuantitatif
senyawa obat menggunakan analisis voluetri adalah dasar-dasar perhitungan pada
volumetri. Hal utama yang harus diperhatikan dalam perhitungan pada volumetri adalah
satuan konsentrasi dari larutan yang digunakan untuk analisis dan kesetaraan dalam
penentuan Berat Ekivalen (BE). Berikut penjelasan dari hal utama tersebut.
1. Konsentrasi larutan titer biasanya ditentukan dengan satuan konsentrasi normalitas
(N) atau molaritas (M).
Asam askorbat Asam dehidroaskorbat
Kimia Farmasi
35
a. Normalitas (N), adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah gram
ekuivalen (grek) zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. N dihitung dengan rumus : N = grek/liter
=
Keterangan :
BE adalah berat ekuivalen molekul zat uji, yang didapatkan dari :
Valensi ditentukan berdasarkan jumlah ekuivalen ion H+/OH- asam/basa pada titrasi
asam-basa atau jumlah elektron yang etrlibat dalam reaksi redoks.
b. Molaritas (M), adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah mol zat
terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. M dihitung dengan rumus : M = mol/liter
=
c. Dari satuan-satuan di atas dapat diperoleh persamaan-persamaan berikut : N = M x Valensi
ml x N = mgrek
liter x N = grek
1 grek = 1.000 mgrek
V x N = liter x N = grek, atau
= ml x N = mgrek
= = grek atau
Demikian juga :
ml x M = mmol
liter x M = mol
1 mol = 1.000 mmol
V x M = liter x M = mol, atau
= ml x M = mmol
Pada pengenceran larutan berlaku rumus :
V1 x N1 = V2 x N2
V1 x M1 = V2 x M2
Kimia Farmasi
36
INGAT : terdapat 2 cara untuk mendapatkan nilai mgrek, tergantung pada data yang tersedia
atau yang akan ditentukan, yaitu :
Mgrek = ml x N atau
=
2. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE)
a. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip
netralisasi
Pada reaksi asam-basa, valensinya ditentukan berdasarkan banyaknya mol H+
atau OH- yang dihasilkan tiap mol asam atau basa.
Contoh:
HCl akan terurai menurut reaksi : HCl H+ + Cl-, maka 1 mol HCl = 1 grek
(BE = BM)
H2SO4 akan terurai menurut reaksi : H2SO4 2H+ + SO42-, maka 1 mol
H2SO4 = 2 grek (BE = ½ BM)
NaOH akan terurai menurut reaksi : NaOH Na+ + OH-, maka 1 mol NaOH
= 1 grek (BE = BM)
b. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip
reaksi pengendapan
Pada reaksi pengendapan, 1 ion Ag+ dapat mengikat 1 ion halogen (Cl-, Br-, atau I-
), maka kesetaraan suatu senyawa halogen ditentukan oleh banyaknya atom
halogen di dalam rumus molekulnya yang dapat diendapkan sebagai garam
perak.
Jika mengandung :
atom halogen, maka 1 mol senyawa tersebut = 1 grek (BE = BM)
atom halogen, maka 1 mol senyawa tersebut = 2 grek
(BE = ½ BM), dst.
c. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip
reaksi pembentukan senyawa kompleks
Kelebihan EDTA sebagai ligan adalah kemampuannya untuk membentuk
kompleks 1 : 1 dengan ion logam, baik logam valensi 1, 2, atau 3. Sehingga
kesetaraannya selalu 1 : 1 pula, yaitu 1 mol senyawa = 1 grek (BE = BM). Oleh
karena itu konsentrasi larutan titer (EDTA) yang digunakan adalah dalam satuan
molaritas (M).
d. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip
reaksi redoks
Kesetaraan suatu oksidator dan reduktor dalam suatu reaksi redoks tergantung
pada jumlah elektron yang dilepaskan atau diterima, dimana 1 ekuivalen zat
oksidator atau reduktor setara dengan 1 mol elektron.
Contoh :
Kimia Farmasi
37
Pada reaksi :
MnO4- + 8 H+ + 5 e → Mn2+ + 4 H2O
Maka, 1mol KmnO4 setara dengan 5 mol elektron. Jadi 1 mol KmnO4 = 5 grek (BE
= 1/5 BM)
2 S2O32- S4O6
2- + 2 e
Maka, 2 mol Na2S2O3 setara dengan 2 mol elektron. Jadi 2 mol Na2S2O3 = 2 grek
atau 1 mol Na2S2O3 = 1 grek (BE = BM)
Berikut ini contoh-contoh perhitungan pada volumetri:
1. 100 ml HCl 0,5 N diencerkan dengan air hingga 500 ml. berapa normalitas larutan yang
terjadi ?
Jawab :
Gunakan rumus pengenceran :
V1 x N1 = V2 x N2
100 ml x 0,5 N = 500 ml x N2
N2 =
= 0,1 grek/liter
Jadi normalitas larutan yang terjadi = 0,1 N
2. Pada pembakuan larutan HCl, diperoleh bahwa 22,3 ml larutan HCl tersebut setara
dengan 0,1216 gram Na2CO3 murni. Hitunglah normalitas larutan HCl tersebut.
Jawab :
Persamaan reaksi : Na2CO3 + 2 HCl 2 NaCl + H2CO3
1 mol Na2CO3 2 mol HCl 2 mol H+
Maka, 1 mol Na2CO3 = 2 grek
BE = BM/2
= 106/2 = 53
Karena pada titik ekuivalen antara HCl dan Na2CO3, jumlah HCl ekuivalen dengan
jumlah Na2CO3. Maka gunakan rumus perhitungan berikut :
Mgrek HCl = mgrek Na2CO3
VHCl x NHCl =
22,3 x NHCl =
NHCl = 0,1029 grek/liter
Jadi normalitas larutan HCl tersebut adalah 0,1029 N
3. Contoh asam benzoat (C6H5COOH) yang ditimbang seksama sebanyak 0,2500 g
dilarutkan dalam 15 ml etanol yang telah dinetralkan terhadap merah fenol, lalu
ditambahkan 20 ml air. Larutan ini dititrasi dengan larutan baku NaOH 0,1000 N
menggunakan indikator merah fenol, ternyata volume larutan titer yang dibutuhkan
20,4 ml. hitunglah kadar contoh asam benzoat tersebut.
Kimia Farmasi
38
Jawab :
Persamaan reaksi : C6H5COOH + NaOH C6H5COONa +
H2O
1 mol C6H5COOH 1 mol NaOH
Maka, 1 mol C6H5COOH = 1 grek
BE = BM = 122,12
Mgrek asam benzoat = mgrek NaOH
Mgrek asam benzoat = volumeNaOH x NNaOH
= 20,4 ml x 0,1 N
= 2,04 mgrek
Asam benzoat murni dalam zat uji = mgrek x BE
= 2,04 x 122,12
= 249,1 mg
Jadi kadar contoh asam benzoate = x 100% = 99,65%
4. Berapa normalitas larutan yang diperoleh jika 1,58 g kalium permanganat (KMnO4)
dilarutkan dalam air hingga volumenya tepat 500 ml.
Jawab :
KMnO4 adalah suatu oksidator yang digunakan sebagai larutan titer pada metode
permanganometri, reaksi reduksi yang KMnO4 dalam ½ reaksi redoks adalah :
MnO4- + 8 H+ + 5 e Mn2+ + 4 H2O
1 mol MnO4- 5 e
Maka, 1 mol KMnO4 = 5 grek
BE = BM/5 = 158/5 = 31,6
Gunakan rumus : N =
=
= 0,1 grek /liter
= 0,1 N
5. Untuk pembakuan larutan KMnO4, tertimbang asam oksalat sebanyak 0,1535 g. setelah
dilarutkan dengan 15 ml air suling, ditambahkan 15 ml larutan asam sulfat 2 N.
dipanaskan sampai suhu 70 oC, lalu dititrasi dengan larutan KMnO4 yang hendak
dibakukan, volume larutan titer KMnO4 yang dibutuhkan adalah 24,9 ml. larutan baku
KMnO4 ini digunakan untuk menentukan kadar besi (II) sulfat dalam suatu zat uji. Berat
zat uji yang tertimbang adalah 0,5560 gram, larutan titer KMnO4 yang dibutuhkan pada
titrasi zat uji ini adalah20,1 ml. Hitunglah a) normalitas larutan baku KMnO4 tersebut,
b) kadar besi (II) sulfat dalam zat uji.
Jawab :
a. Pada pembakuan: reaksi oksidasi asam oksalat pada ½ reaksi redoks antara asam
oksalat dengan KMnO4 adalah :
H2C2O4 2 CO2 + 2 H+ + 2 e
1 mol H2C2O4 2 mol elektron
Kimia Farmasi
39
Maka 1 mol H2C2O4 = 2 grek
BE = BM/2 = 126/2 = 63
Gunakan rumus :
Mgrek KMnO4 = mgrek H2C2O4
VKMnO4 x NKMnO4 =
24,9 ml x NKMnO4 =
NKMnO4 = 0,0978
b. Pada penetapan kadar besi (II) sulfat: reaksi oksidasi besi (II) pada ½ reaksi redoks
antara besi (II) dengan KMnO4 adalah :
Fe2+ Fe3+ + e
1 mol Fe2+ 1 mol elektron
Maka 1 mol FeSO4 = 1 grek
BE = BM = 152
Gunakan rumus :
Mgrek FeSO4 = mgrek KMnO4
= VKMnO4 x NKMnO4
= 20,1 ml x 0,0978 mgrek/ml
= 1,9658 mgrek
FeSO4 = 1,9658mgrek x 152 mg/mgrek
= 298,7986 mg
= 0,2988 g
Jadi kadar FeSO4 dalam zat uji = x 100%
= 53,74%
Latihan
1) Untuk pembakuan larutan titer EDTA, ditimbang kalsium karbonat (BM = 100) dan
tertimbang sebanyak 0,0955 g. Setelah dilarutkan dengan asam klorida encer dan
ditambahkan buffer amonia, larutan ini dititrasi dengan larutan EDTA yang hendak
dibakukan menggunakan indikator biru hidroksi naftol. Volume larutan titer yang
dibutuhkan pada saat titrasi adalah 19,3 ml yang ditandai dengan terbentuknya warna
biru. Hitunglah molaritas (M) larutan EDTA tersebut.
2) 0,3 gram contoh asam sitrat (struktur dan BM lihat FI ed. IV) dilarutkan dengan 100 ml
air. Dititrasi dengan larutan baku NaOH 0,0997 N menggunakan indikator yang sesuai.
Volume titrasi yang dibutuhkan adalah 42,2 ml.
Kimia Farmasi
40
a. Tuliskan indikator yang sesuai tersebut, dan perubahan warna indikator yang
terjadi pada titik akhir titrasi.
b. Hitung kadar kemurnian contoh asam sitrat tersebut
Ringkasan
Metode volumetri merupakan metode analisis kuantitatif obat secara
sederhana/konvensional yang banyak digunakan dalam penetapan kadar obat dalam sampel
(misalnya dalam sediaan tablet) atau untuk mengetahui tingkat kemurnian suatu bahan
obat.
Untuk dapat dilakukan analisis secara volumetri harus dipenuhi syarat-syarat sebagai
berikut:
1) reaksinya harus sederhana dan dapat dinyatakan dalam persamaan reaksi,
2) reaksinya harus berlangsung cepat,
3) pada titik ekivalen, reaksi harus dapat diketahui titik akhirnya dengan tajam (jelas
perubahannya),
4) harus ada indikator.
Analisis kuantitatif dengan metode volumetri didasarkan pada reaksi kimia antara zat
uji dengan larutan titer, baik reaksinya langsung maupun tidak langsung. Berdasarkan jenis
reaksinya, maka titrasi dikelompokkan menjadi empat macam titrasi yaitu :
1) Titrasi asam basa/netralisasi (asidimetri dan alkalimetri);
2) Titrasi pengendapan (argentometri);
3) Titrasi pembentukan senyawa kompleks (kompleksometri);
4) Titrasi oksidasi reduksi (permanganometri, iodimetri, iodometri).
Konsentrasi larutan dalam volumetri biasanya ditentukan dengan satuan konsentrasi
normalitas (N) atau molaritas (M). Dimana Normalitas adalah satuan konsentrasi larutan
yang menyatakan jumlah gram ekuivalen (grek) zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan.
Molaritas adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah mol zat terlarut dalam
1 liter (1.000 ml) larutan.
Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) ditentukan berdasarkan reaksi yang
terjadi. Beberapa rumus yang dapat digunakan dalam perhitungan kadar secara volumetri
adalah :
N = grek/liter = dan M = mol/liter =
ml x N = mgrek
ml x M = mmol
Kimia Farmasi
41
Tes 3
Pilih satu jawaban benar !
1) Jika dalam prosedur analisis disebutkan ukur seksama, maka alat ukur yang dapat
digunakan adalah...
A. Gelas ukur dan gelas kimia
B. Gelas ukur dan buret
C. Gelas kimia dan pipet volum
D. Buret dan pipet volum
E. Gelas ukur dan pipet volum
2) Baku primer yang dapat digunakan untuk membakukan/menstandarisasi larutan
kalium permanganat adalah ...
A. Natrium klorida
B. Natrium karbonat
C. Kalsium karbonat
D. Kalium biftalat
E. Asam oksalat
3) Untuk membuat 250 ml larutan iodium 0,1N dari larutan iodium 2N, maka larutan
iodium 2N yang dibutuhkan adalah ....
A. 3,125 ml
B. 6,25 ml
C. 12,5 ml
D. 25,0 ml
E. 37,5 ml
4) Hitunglah normalitas larutan KMnO4, jika ditimbang kristal KMnO4 (BM = 158) sebanyak
1,58 g dan dilarutkan hingga volumenya tepat 250 ml.
A. 0,1 N
B. 0,2 N
C. 0,08 N
D. 1 N
E. 2 N
5) Untuk menentukan kadar vitamin c dilakukan dengan cara ...
A. Titrasi dengan larutan HCl 0,1 N menggunakan indikator metil jingga
B. Titrasi dengan larutan baku iodium dengan indikator amilum
C. Titrasi dengan larutan baku EDTA dengan indikator biru hidroksinaftol
D. Titrasi dengan larutan perak nitrat dengan indikator kalium kromat`
E. Titrasi dengan larutan baku kalium permanganat dengan indikator amilum.
Kimia Farmasi
42
6) Jika larutan asam klorida dibakukan dengan natrium karbonat, maka indikator yang
tepat digunakan adalah ....
A. Amilum/kanji
B. Metil jingga
C. Fenolftalein
D. Kalium kromat
E. Biru hidroksinaftol
7) Senyawa obat yang mengandung klorida seperti tiamin hidroklorida, dapat ditentukan
kadarnya dengan metode titrasi yang didasarkan pada prinsip reaksi ...
A. Netralisasi
B. Diazotasi
C. Pengendapan
D. Pembentukan kompleks
E. Redoks
8) Penetapan kadar asam sitrat ditentukan dengan metode alkalimetri menggunakan
larutan baku NaOH, dari reaksi diketahui bahwa 1 mol asam sitrat setara dengan 3 mol
NaOH. Maka berat ekuivalen (BE) asam sitrat berdasarkan kesetarannya adalah .....
A. BE = 1/3 BM
B. BE = BM
C. BE = 3 BM
D. BE > BM
E. BE ≤ BM
9) Berdasarkan reaksi : 2 Na2S2O3 + I2 Na2S4O6 + 2 NaI
Maka pernyataan yang benar adalah .....
A. Iodium teroksidasi menjadi iodida
B. Iodium mengoksidasi natrium tiosulfat
C. Iodium menetralkan sifat basa natrium tiosulfat
D. Natrium tiosulfat sebagai oksidator
E. Natrium tiosulfat tereduksi
10) Senyawa yang dapat ditentukan kadarnya dengan metode alkalimetri adalah...
A. Asetosal
B. Tiamin HCl
C. Parasetamol
D. Kloramfenikol
E. Natrium karbonat
Kimia Farmasi
43
Kunci Jawaban Tes
Tes 1
1. C
2. A
3. B
4. D
5. D
6. A
7. A
8. E
Tes 2
1. C
2. B
3. B
4. D
5. D
6. C
7. B
8. C
9. C
10. B
Tes 3
1. D
2. E
3. C
4. B
5. B
6. B
7. C
8. A
9. B
10. A
Kimia Farmasi
44
Daftar Pustaka
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organik Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Dirjen POM. (1979). Farmakope Indonesia edisi III. Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Dirjen POM. (1995). Farmakope Indonesia edisi IV. Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Gandjar, dan Rohman (2007), Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar, Yogyakarta
Harmita, Harahap Y, Hayun (2007), Kimia Medicinal, Departemen Farmasi FMIPA, UI, Cipta
Kreasi Bersama, Jakarta.
Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford
University Press.
Sardjoko (1993), Rancangan Obat, Gajah Mada University Press, Yogyakarta.
Siswandono. Soekarjo,B. (2015) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Sudjadi, dan Rohman (2012), Analisis Farmasi, Pustaka Pelajar, Yogyakarta
Sunaryo, (2002). Kimia Farmasi, Jakarta, Penerbit Buku Kedokteran EGC
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
Kimia Farmasi
45
BAB II
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
OBAT-OBAT ANTIBIOTIKA
Dra Harpolia Cartika, MFarm, Apt
Bab II ini kita akan membahas mengenai antibiotika. Tahukah anda apa itu antibiotika?
Antibiotika adalah senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki
kemampuan menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme. Pada awalnya
antibiotika diisolasi dari mikroorganisme, dan dalam perkembangannya antibiotik kemudian
diproduksi massal melalui sintesa kimia.
Dalam dunia farmasi, sediaan antibiotika banyak digunakan sebagai terapi untuk
berbagai penyakit infeksi, baik yang disebabkan oleh bakteri gram positif maupun bakteri
gram negatif. Meski demikian, beberapa turunan antibiotika juga dapat digunakan sebagai
antikanker karena bersifat pancidal.
Adapun struktur kimia dari antibiotika sangatlah bervariasi. Antibiotika dikelompokkan
ke dalam beberapa kelompok sebagaimana yang akan dibahas pada Topik 1 dari Bab II ini. Di
dalam Bab II ini, kita akan membahas sejarah dan definisi antibiotika, penggolongan
antibiotika dan hubungan struktur aktivitas antibiotika.
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab Il ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan mampu :
a. menjelaskan sejarah dan definisi antibiotika;
b. menjelaskan penggolongan antibiotika;
c. menjelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika.
Kimia Farmasi
46
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Antibiotika
A. PENDAHULUAN
Pada pembelajaran kali ini kita akan membahas mengenai antibiotika. Masih ingatkah
anda sejarah penemuan antibiotika? Pada tahun 1929 Alexander Fleming secara tidak
sengaja menemukan sifat antibakteria dari penisilin. Penemuan ini kemudian dianggap
sebagai tonggak kelahiran era antibiotika modern. Meski demikian, penisilin baru
dipergunakan dalam terapi infeksi pada tahun 1939 oleh Florey dan Chain, dan sejak saat
itulah eksploitasi terhadap penemuan ini baru benar-benar terealisasi. Berabad-abad yang
lalu, manusia telah mempelajari berbagai macam ramuan yang digunakan untuk mengobati
penyakit infeksi topical, yang saat ini diasumsikan bahwa ramuan tersebut efektif mengobati
infeksi karena adanya bahan-bahan antibiotika dalam ramuan tersebut.
Istilah antibiotika berasal dari kata antibiosis yang berarti ‘melawan hidup’. Istilah ini
digagas oleh Ied Vuillemin yang mendefinisikan antibiosis sebagai konsep biologis
kelangsungan hidup, dimana suatu organisme menghancurkan organisme lainnya demi
bertahan hidup. Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai bahan kimia
yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat pertumbuhan
atau mematikan mikroorganisme. Definisi inilah yang kemudian digunakan hingga saat ini.
Meski demikian dengan berkembang pesatnya antibiotika, maka dibuatlah batasan-batasan
pengertian mengenai antibiotika. Sehingga suatu bahan kimia digolongkan ke dalam
antibiotika bilamana bahan kimia tersebut :
1. merupakan produk metabolisme, meskipun dalam produksinya dilakukan melalui
sintesa kimia;
2. merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur analog dari antibiotika
alamiah;
3. dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih mikroorganisme;
4. efektif pada konsentrasi rendah.
Kita telah mempelajari mengenai sejarah dan definisi antibiotika. Bahasan selanjutnya
adalah mengenai penggolongan antibiotika. Antibiotika dapat diklasifikasikan berdasarkan
spektrum aktivitasnya maupun mekanisme kerja dan struktur kimianya. Mari kita bahas satu
per satu mengenai penggolongan antibiotika ini pada bahasan selanjutnya.
Kimia Farmasi
47
B. PENGGOLONGAN ANTIBIOTIKA
1. Berdasarkan spektrum aktivitasnya
Berdasarkan spektrum aktivitasnya, antibiotika dibagi menjadi dua yaitu (1) antibiotika
spektrum luas dan (2) antibiotika spektrum sempit. Antibiotika spektrum luas merupakan
antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif. Adapun obat-obat
yang tergolong dalam antibiotika spektrum luas diantaranya adalah tetrasiklin, amfenikol,
aminoglikosida, makrolida, rifampisin, ampisilin, amoksisilin, bakampisilin, karbenisilin,
hetasilin, pivampisilin, sulbenisilin, tikarsilin, dan sebagian sefalosporin.
Adapun antibiotika spektrum sempit merupakan antibiotika yang efektif hanya pada
bakteri gram positif atau bakteri gram negatif saja. Adapun pembagian antibiotika spektrum
sempit beserta contoh obatnya yakni :
Antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram positif yakni basitrasin,eritromisin,
benzilpenisilin, penisilin G prokain, penisilin V, fenetisilin K, metisilin Na, nafsilin Na,
Oksasilin Na, Kloksasilin Na, dikloksasilin Na, floksasilin, linkosamida, asam fusidat.
Antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram negatif yakni kolistin, polimiksin B
sulfat, sulfomisin.
Antibiotika yang efektif terhadap mycobacteriaceae yakni streptomisin, kanamisin,
sikloserin, rifampisin, viomisin, kapreomisin.
Antibiotika yang efektif terhadap jamur yakni griseofulvin, nistatin, amfoterisin B dan
kandisidin.
Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma (antikanker) yakni aktinomisin, bleomisin,
daunorubisin, doksorubisin, mitomisin, mitramisin.
Kimia Farmasi
48
2. Berdasarkan mekanisme kerjanya
Klasifikasi atau penggolongan antibiotika berdasarkan mekanisme kerjanya ditampilkan
pada Gambar 2.1. berikut.
(Sumber : https://online.science.psu.edu/micrb106_wd/node/6053)
Gambar 2.1. Penggolongan Antibiotika Berdasarkan mekanisme kerjanya
Penggolongan atau klasifikasi antibiotika berdasarkan mekanisme kerjanya dibagi menjadi 5
yaitu:
a. Antibiotika yang menghambat sintesa dinding sel bakteri, contohnya penisilin,
sefalosporin, karbapenem, vankomisin, basitrasin, fosfomisin dan isoniazid
b. Antibiotika yang bekerja langsung pada membran sel bakteri, mempengaruhi
permeabilitas membran dan menyebabkan kebocoran sel, contohnya polimiksin dan
daptomisin.
c. Antibiotika yang menghambat pembentukan DNA/RNA, contohnya kuinolon dan
rifampin
d. Antibiotika yang menghambat pembentukan protein pada ribosom, contohnya
eritromisin, klindamisin, sinercyd, pleuromutilin yang aktif pada ribosom sub unit 50S,
aminoglikosida, gentamisin, streptomisin, tetrasiklin, glycylcyclin aktif pada ribosom
sub unit 30S dan linezolid yang aktif baik pada ribosom 50S dan 30S.
e. Antibiotika yang menghambat sintesa asam folat di dalam sitoplasma contohnya
sulfonamida dan trimetoprim.
Kimia Farmasi
49
3. Berdasarkan struktur kimianya
Penggolongan antibiotika berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi enam
kelompok yakni :
a. Antibiotika β laktam
b. Aminoglikosida
c. Tetrasiklin
d. Polipeptida
e. Makrolida
f. Linkomisin
g. Lain-lain
Pada pembahasan selanjutnya antibiotika akan dibahas berdasarkan struktur kimia
dan pembahasan hubungan struktur aktivitas disajikan pada tiap kelompok antibiotika.
a. Antibiotika β laktam
Antibiotika β laktam terdiri atas 2 sub kelompok yaitu (1) antibiotika turunan penisilin
dan (2) antibiotoka turunan sefalosporin.
1) Antibiotika Turunan Penisilin
Penisilin merupakan antibiotika paling penting yang pertama kali diekstraksi dari
Penicillium notatum. Selanjutnya, untuk produksi komersial digunakan P. chrysogenum
karena menghasilkan lebih banyak penisilin. Struktur dasar penisilin terdiri atas cincin
thiazolidin yang menyatu dengan cincin β lactam, seperti ditampilkan pada Gambar 2.2.
Kedua cincin ini merupakan inti dari turunan penisilin serta diberi nama 6-amino-penicillanic
acid (6-APA). Berbagai turunan penisilin semisintetis kemudian diproduksi dengan
memodifikasi rantai samping yang terikat pada 6-APA. Baik rantai samping dan 6-APA,
keduanya penting untuk aktivitas antibakteri dari turunan penisilin.
Figure 2.2. Struktur Dasar dan Rantai Samping Penisilin
Kimia Farmasi
50
Tabel 2.1. Penamaan turunan Penisilin berdasarkan rantai samping yang terikat pada 6-APA
Contoh dan penamaan turunan penisilin semisintesis berdasarkan rantai sampung yang terikat pada 6-APA ditampilkan pada Tabel 2.1. berikut.
Klasifikasi Penisilin
Antibiotika turunan Penisilin dapat diklasifikan lebih lanjut menjadi 5 yaitu:
a) Penisilin yang peka terhadap penisilinase
Ciri atau karakteristik penisilin yang peka terhadap penisilinase adalah:
1. memiliki potensi yang baik melawan staphylococcus dan
streptococcus;
2. berguna melawan beberapa coccus gram positif;
3. tidak efektif terhadap basilus gram negatif.
Kimia Farmasi
51
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang peka terhadap penisilinase
ditampilkan pada Tabel 2.2. berikut.
b) Aminopenisilin
Ciri atau karakteristik Aminopenisilin adalah:
1. memiliki spektrum aktivitas yang luas melawan bakteri gram negatif
dan gram positif;
2. tidak efektif terhadap pseudomonas aeruginosa.
Tabel 2.2. Antibiotik turunan Penisilin yang peka terhadap penisilinase
Kimia Farmasi
52
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok
aminopenisilin ditampilkan pada Tabel 2.3. berikut.
Tabel 2.3. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok Aminopenisilin
Kimia Farmasi
53
c) Antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin)
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok
antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin) ditampilkan pada Tabel 2.4.
berikut.
d) Ureidopenisilin
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok
Ureidopenisilin ditampilkan pada Tabel 2.5. berikut.
Tabel 2.5. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok Ureidopenisilin
Tabel 2.4. Antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin)
Kimia Farmasi
54
e) Turunan Penisilin lainnya
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok
turunan penisilin lainnya ditampilkan pada Tabel 2.6. berikut.
Hubungan struktur aktivitas turunan penisilin
Penisilin alami telah mengalami banyak modifikasi pada molekulnya untuk membuat
turunan penisilin baru dengan sifat yang lebih baik, diantaranya :
a. Penisilin yang tahan asam, karena adanya gugus penarik electron seperti gugus
fenoksi yang terikat pada rantai samping amino. Gugus tersebut mencegah
penataulangan penisilin menjadi asam penilat yang terjadi dalam suasana asam.
b. Penisilin yang tahan terhadap β-laktamase, karena adanya gugus meruah (bulky)
pada rantai samping amino, misalnya cincin aromatic yang pada kedudukan orto
mengandung gugus halogen atau metoksi
c. Penisilin dengan spektrum luas yaitu karena ada gugus hidrofil seperti NH2 pada
rantai samping sehingga penembusan obat melalui pori saluran protein
membran terluar bakteri gram-negatif menjadi lebih besar.
Tabel 2.6. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok turunan penisilin
Kimia Farmasi
55
d. Penisilin yang aktif terhadap bakteri gram negatif dan Pseudomonas aeruginosa
disebabkan adanya gugus asidik pada rantai samping seperti COOH, SO3H, dan –
NHCO-.
e. Penisilin yang bekerja sebagai prodrug (pra-obat), didapatkan melalui cara-cara
berikut ini :
dibuat dalam bentuk garamnya, contoh: prokain penisilin G, dan benzatin
penisilin G;
menutupi gugus amino bebas, missal yang terdapat pada struktur ampisilin,
dengan membentuk garam amida yang akan diurai kembali pada in vivo
contoh : piperasilin, azlosilin, mezlosilin dan apalsilin;
membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat pada atom C3, contoh :
bakampisilin, pivampisilin, dan talampisilin.
2) Turunan Sefalosporin
Sefalosporin pertama kali diekstraksi dari jamur Cephalosporium acremonium pada
tahun 1948 oleh Pro Tzu, Newton dan Abraham (1953). Produk utama adalah sefalosporin C,
dari molekul inilah berbagai modifikasi dilakukan untuk mendapatkan berbagai turunan
sefalosporin yang digunakan hingga sekarang. Adapun struktur kimia dari sefalosporin C
ditampilkan pada Gambar 2.3. berikut.
Gambar 2.3. Struktur umum sefalosporin
Penggolongan Sefalosporin
Turunan sefalosporin dapat dikelompokkan berdasarkan struktur kimia, penggunaan
klinis, spektrum antibakteri dan ketahanan terhadap penisilinase, yakni :
1. Sefalosporin yang diberikan secara oral : sefalexin, sefradin, dan sefaklor;
2. Sefalosporin yang diberikan secara parenteral : sefalotin, sefasetril, sefazedon.
Turunan ini sensitive terhadap β-laktamase;
3. Sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan secara parenteral
: sefuroksim, sefamandol, sefoksitin;
4. Sefalosporin yang tidak stabil secara metabolis : sefalotin dan sefapirin.
Kimia Farmasi
56
Turunan sefalosporin berdasarkan system generasi dibedakan menjadi empat kelompok
yakni sefalosporin generasi I, II, III, IV. Masing-masing generasi sefalosporin diuraikan sebagai
berikut.
a. Sefalosporin Generasi I
Obat-obat Sefalosporin Generasi I memiliki aktivitas yang tinggi terhadap
bakteri gram positif namun aktivitasnya rendah terhadap bakteri gram
negatif. Obat-obat yang masuk dalam Sefalosporin Generasi I ditampilkan
pada Tabel 2.7.
Tabel 2.7. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi I
Kimia Farmasi
57
b. Sefalosporin Generasi II
Turunan Sefalosporin Generasi II ini lebih aktif terhadap bakteri gram
negatif dan tidak terlalu aktif terhadap bakteri gram positif bila
dibandingkan dengan Sefalosporin Generasi I. Obat-obat yang masuk dalam
Sefalosporin Generasi II ditampilkan pada Tabel 2.8. berikut.
c. Sefalosporin Generasi III
Obat-obat yang termasuk kelompok Sefalosporin Generasi III ini kurang
aktif melawan bakteri gram positif dibandingkan generasi pertama, tapi
memiliki spektrum yang lebih luas terhadap bakteri gram negatif. Adapun
obat-obat yang termasuk dalam golongan ini ditampilkan pada Tabel 2.9.
berikut.
Tabel 2.8. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi II
Kimia Farmasi
58
d. Sefalosporin Generasi IV
Obat-obat dalam kelompok Sefalosporin Generasi IV ini memiliki spektrum
yang lebih luas dalam melawan bakteri dibandingkan turunan sefalosporin
sebelumnya. Obat-obat yang termasuk dalam Sefalosporin Generasi IV
ditampilkan pada Tabel 2.10.
Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Sefalosporin
Struktur umum turunan sefalosporin ditampilkan pada Gambar 2.4. berikut.
Tabel 2.10. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi IV
Tabel 2.9. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi III
Kimia Farmasi
59
Gambar 2.4. Struktur umum turunan sefalosporin
Uraian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan sefalosporin adalah sebagai
berikut:
a. Turunan sefalosporin memiliki struktur inti yang sama, kecuali pada rantai
samping pada posisi C7 dan C3. Modifikasi substituen pada C-3 dilakukan
untuk mendapatkan sifat fisika kimia yang lebih baik, dan modifikasi
substituent pada posisi C7 untuk mengubah spektrum aktivitasnya.
b. Adanya gugus pendorong electron pada posisi C3 dapat meningkatkan
aktivitas antibakteri.
c. Aktivitas biologis sangat bergantung pada rantai samping yang terikat pada
posisi C7. Substitusi gugus metoksi pada posisi C7 seperti pada sefamisin
dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase.
d. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan atom O
menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem, menunjukkan spektrum
antibakteri yang lebih luas.
b. Aminoglikosida
Aminoglikosida merupakan antibiotika yang memiliki satu atau lebih gula amino yang
terhubung pada cincin aminosititol melalui ikatan glikosida. Antibiotika golongan ini
umumnya merupakan antibiotika spektrum luas dengan aktivitas yang lebih tinggi dalam
melawan bakteri gram negatif dibandingkan gram positif. Streptomycin merupakan
antibiotika aminoglikosida pertama yang diisolasi dari Streptomyces griseus oleh Waksman
dkk pada tahun 1944. Adapun antibiotika aminoglikosida lainnya dan mikroorganisme
penghasilnya dapat dilihat pada Tabel 2.11. berikut.
Kimia Farmasi
60
Tabel 2.11. Nama, Sumber, dan Mikroorganisme Penghasil Antibiotika Aminoglikosida
Nama Sumber Struktur Kimia
Streptomisin
Streptomyces
griseus
Neomisin S. fradiae
Kanamisin
S. kanamyeleticus
Gentamisin
Micromonospora
purpura
Netilmisin
Micromonospora
species
Tobramisin
(Nebramisin)
S. tenebrarius
Framisetin S.decaris
Kimia Farmasi
61
Nama Sumber Struktur Kimia
(Soframisin)
Paramomisin S. rimosus dan
S.paramomycinus
Amikasin 1-L-(-)4-amino-
2hydroxy butyryl
kanamicin
Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Aminoglikosida
Antibiotika turunan aminoglikosida umumnya terdiri atas dua atau lebih gula amino
yang terhubung melalui ikatan glikosida dengan 1,3 diaminosiklo heksana (aminosiklisito).
Dengan demikian aminoglikosida memiliki dua struktur utama yang penting yakni gula amino
dan cincin aminosiklisito. Pada hampir semua aminoglikosida cincin tersebut adalah 2-deoksi
streptamin, kecuali pada streptomisin dan dehidrostreptomisin, dimana cincin tersebut
adalah streptidin. Berikut penjelasan lebih lanjut tentang struktur utama turunan
aminoglikosida.
1. Gugus gula amino
Gambar 2.5. Gugus gula amino pada struktur utama turunan aminoglikosida
Posisi C6 dan C2 merupakan target dari penginaktifan enzim bakteri. Ada sustitusi
metil pada C6 dapat meningkatkan resistensi enzim.
Hilangnya gugus 3-OH atau 4-OH atau keduanya tidak mempengaruhi aktivitas
enzim.
Kimia Farmasi
62
2. Cincin aminosiklisitol
Gambar 2.6. Cincin aminosiklisitol pada struktur utama turunan aminoglikosida
Asetilasi pada posisi C1 tidak menyebabkan hilangnya aktivitas.
N-etilasi dari sisomisin menghasilkan netilmisin yang memperpanjang masa kerja
senyawa induk karena tahan terhadap penginaktifan oleh beberapa enzim
endogen.
Hilangnya atom O dari gugus 5-OH sisomisin, menghasilkan 5-deoksisisomisin,
menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-amino.
c. Tetrasiklin
Antibiotika turunan tetrasiklin merupakan turunan oktahidronaftasen yang terbentuk
oleh gabungan 4 buah cincin, serta memiliki 5 atau 6 pusat atom C asimetrik. Turunan
tetrasiklin merupakan antibiotika poten yang memiliki aktivitas berspektrum luas baik
terhadap bakteri gram negatif maupun bakteri gram positif. Oleh karena itu tetrasiklin
merupakan obat pilihan untuk berbagai macam penyakit infeksi.
Penggolongan Tetrasiklin
Tetrasiklin dapat dikelompok ke dalam tetrasiklin alami, tetrasiklin semi-sintetis, dan
protetrasiklin. Adapun obat-obat serta struktur kimia ketiga kelompok turunan tetrasiklin
tersebut yakni :
Kimia Farmasi
63
1. Tetrasiklin alami
Gambar 2.7. Struktur tetrasiklin alami Nama-nama obat, gugus R1, R2, dan R3 pada tetrasiklin alami ditampilkan pada Tabel 2.12.
Tabel 2.12. Nama-nama Obat Golongan Tetrasiklin Alami
No Nama Obat R1 R2 R3
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Tetrasiklin
Klortetrasiklin
Oksitetrasiklin
Bromotetrasiklin
Deksametiltetrasiklin
Deksametiklortetrasiklin
-H
-
Cl
-H
-
Br
-H
-
Cl
-
CH3
-
CH3
-
CH3
-
CH3
-H
-H
-H
-H
-
OH
-H
-H
-H
2. Tetrasiklin semi-sintetis
Gambar 2.8. Struktur tetrasiklin semi sintetis
Nama-nama obat, gugus R1, R2, R3 dan R4 pada tetrasiklin semi sintetis ditampilkan
pada Tabel 2.13.
Kimia Farmasi
64
Tabel 2.13. Nama-nama Obat Golongan Tetrasiklin Semi Sintetis
No Nama Obat R1 R2 R3 R4
1. Doksisiklin -OH -H -CH3 -H
2. Minosiklin -H -H -H -N-(CH3)2
3. Metasiklin -OH =CH2 - -H
4. Meklosiklin -OH =CH2 - -Cl
5. Sansiklin -H -H -H -H
3. Protetrasiklin
Gambar 2.9. Struktur Protetrasiklin
Nama-nama obat pada golongan protetrasiklin ditampilkan pada Tabel 2.13.
Kimia Farmasi
65
Tabel 2.13. Nama-nama Obat Golongan Protetrasiklin
No Nama R
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Rolitetrasiklin
Limesiklin
Klomosiklin
Apisiklin
Pipasiklin
Guamesiklin
Meglusiklin
Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Tetrasiklin
Gambar 2.10. Struktur Turunan Tetrasiklin
Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas turunan Tetrasiklin :
Cincin D harus merupakan cincin aromatic dan cincin A harus tersubstitusi pada
setiap atom karbonnya dengan tepat untuk kepentingan aktivitasnya.
Cincin B dan C dapat mentoleransi perubahan substituent selama system keto
enol (C11, C12,12a) tidak berubah dan terkonjugasi pada cincin fenol D.
Cincin B,C,D fenol, merupakan system ketoenol yang sangat penting dan cincin A
harus memiliki system keto enol yg terkonjugasi.
Kimia Farmasi
66
Secara spesifik cincin A mengandung trikarbonil, suatu gugus ketoenol pada
posisi C1,2 dan 3. Struktur kimia penting lainnya untuk aktivitas antibakteri
adalah pada gugus amin pada posisi C4 pada cincin A. d. Polipeptida
Antibiotika turunan polipeptida memiliki struktur polipeptida yang kompleks, yang
resisten terhadap protease hewan dan tumbuhan. Antibiotika ini juga memiliki gugus lipid
selain gugus amino yang tidak dimiliki oleh hewan dan tumbuhan. Obat-obat golongan ini
adalah basitrasin (Gambar 2.11.(a)), polimiksin (Gambar 2.11.(b)), ampomisin, tirotrisin, dan
vankomisin.
e. Makrolida
Antibiotika turunan makrolida merupakan antibiotika yang sangat bermanfaat
khususnya untuk terapi penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif baik
dalam bentuk coccus maupun basilus. Antibiotika ini juga efektif melawan bakteri gram
negatif coccus, khusunya Neisseria spp. Antibiotika turunan makrolida ini pada umumnya
dihasilkan oleh Streptomyces sp dan mempunyai 5 bagian struktur dengan karakteristik
sebagai berikut:
1. Cincin lakton yang besar, biasanya mengandung 12-17 atom
2. Gugus keton
3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton
4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton.
5. Gugus dimetilamino pada residu gula yang menyebabkan sifat basa dari senyawa
dan memungkinkan untuk dibuat bentuk garamnya.
Obat-obat ynag termasuk golongan turunan makrolida adalah erythromisin,
oleandomisin, klaritromisin, fluritromisin, diritromisin, dan azitromisin. Struktur kimia dari
obat-obat tersebut ditampilkan pada Gambar 2.12. berikut. Nama, Gugus R dan R1 dari beberapa obat golongan turunan makrolida ditampilkan pada
Tabel 2.14.
(a) (b)
Gambar 2.11. Struktur molekul (a) Basitrasin dan (b) Polimiksin
Kimia Farmasi
67
Tabel 2.14. Nama, Gugus R dan R1 dari beberapa obat golongan turunan makrolida
Nama R R1
Eritromisin =O -H
Roksitromisin CH3OCH2CH2OCH2O- -H
Klaritromisin =O -CH3
f. Linkomisin
Turunan linkomisin merupakan senyawa bakteriostatika, yang pada kadar tinggi dapat
bersifat bakterisid. Senyawa ini dapat diisolasi dari Actinomycetes, Streptomyces dan
Lincolnensis.
Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Linkomisin Struktur molekul antibiotik dari golongan turunan Linkomisin ditampilkan pada Gambar 2.13.
Gambar 2.13. Struktur molekul antibiotik dari golongan Linkomisin
Uraian hubungan struktur molekul dan aktivitas antibiotik dari turunan linkomisin diuraikan
sebagai berikut:
N-demetilasi memberikan aktivitas melawan bakteri gram negative.
(Azithromisin)
Gambar 2.12. Struktur molekul obat golongan turunan makrolida
Kimia Farmasi
68
Bertambahnya panjang rantai substituent propil hingga n-heksil pada posisi C4
pada gugus pirolidin meningkatkan aktivitas in vivo.
Thiometil eter pada gugus thiolinkosamida adalah penting untuk aktivitas
antibakteri.
Modifikasi struktur pada posisi C7 , seperti penambahan 7-S kloro, atau 7R-OCH3
akan mengubah sifat fisikokimia obat dan mempengaruhi sifat farmakokinetika
dan spektrum aktivitasnya. Efek samping yg umumnya terjadi adalah ruam kulit,
mual, muntah dan diare.
g. Lain-lain
Antibiotika yang termasuk dalam kelompok ini adalah kloramfenikol, rifampisin dan
mupirosin. Masing-masing antibiotik dari golongan lain-lain ini dijelaskan sebagai berikut:
1) Kloramfenikol
Kloramfenikol merupakan antibiotika spektrum luas yang bersifat bakteriostatik. Obat
ini merupakan obat pilihan untuk pengobatan demam tifoid akut yang disebabkan oleh
Salmonella sp. Kloramfenikol diisolasi dari Streptomyces venezuele oleh Ehrlich et al pada
tahun 1947. Kemampuan kloramfenikol menembus system saraf pusat menjadikannya
alternative untuk pengobatan meningitis dan sebagai anti riketsia. Struktur kloramfenikol
dapat dilihat pada Gambar 2.14 dibawah ini.
Gambar 2.14. Struktur kloramfenikol
Hubungan struktur dan aktivitas kloramfenikol dijelaskan sebagai berikut:
Modifikasi gugus p-nitrofenol dapat dilakukan melalui beberapa cara yakni :
a. Penggantian gugus nitro oleh substituent lainnya akan menurunkan
aktivitas antibakteri.
b. Pemindahan posisi gugus nitro dari posisi para juga akan menurunkan
aktivitas antibakteri.
c. Penggantian gugus fenil oleh gugus alisiklik akan menghasilkan senyawa
yang kurang poten.
Modifikasi pada rantai samping dikloroasetamida, rantai samping dihalogen
lainnya akan menghasilkan senyawa yang kurang poten, meski aktivitas utama
tetap ada.
Modifikasi 1,3 propanadiol , bila gugus alkohol pada C1 diubah akan menurunkan
aktivitas. Sehingga adanya gugus alkohol pada senyawa ini penting untuk
aktivitas antibakterinya.
Kimia Farmasi
69
2) Rifampisin
Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia mediterranea dan merupakan
antibiotika dengan spektrum aktivitas yang luas. Pada umumnya rifampisin digunakan
sebagai obat antituberkulosis. Adapun struktur kimia dari rifampisin dapat dilihat pada
Gambar 2.15 di bawah ini :
Gambar 2.15. Struktur Rifampisin
Latihan
1) Jelaskan sejarah dan definisi antibiotika!
2) Jelaskan penggolongan antibiotika!
3) Jelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika golongan penisilin!
4) Jelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika golongan sefalosporin!
5) Jelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika golongan kloramfenikol!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antibiotika.
Ringkasan
1. Istilah antibiotika berasal dari kata antibiosis yang berarti ‘melawan hidup’. Istilah ini
digagas oleh Ied Vuillemin yang mendefinisikan antibiosis sebagai konsep biologis
kelangsungan hidup, dimana suatu organisme menghancurkan organisme lainnya demi
bertahan hidup. Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai bahan
kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat
pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme.
Kimia Farmasi
70
2. Antibiotika berdasarkan spektrum aktivitasnya dapat dibagi menjadi antibiotika
spektrum luas dan antibiotika spektrum sempit.
3. Antibiotika berdasarkan mekanisme kerjanya dapa dibagi menjadi lima kelompok,
yakni, (i) antibiotika yang bekerja menghambat pembentukan dinding sel, (ii)
antibiotika yang bekerja pada membran sel, (iii) antibiotika yang menghambat
pembentukan DNA/RNA, (iv) antibiotika yang menghambat pembentukan protein pada
ribosom dan (v)antibiotika yang menghambat sintesa asam folat pada sitoplasma.
4. Antibiotika berdasarkan struktur kimianya dapat dibedakan menjadi; (i) Antibiotika β-
laktam, (ii) Aminoglikosida, (iii) Tetrasiklin, (iv) Polipeptida, (v) Makrolida,
(vi)Linkomisin dan (vii) Lain-lain.
Tes
Pilih satu jawaban benar !
1) Penisilin pertama kali diperkenalkan dalam dunia terapi pada tahun 1939 oleh ....
A. Alexander Fleming
B. Florey dan Chain
C. Waksman
D. Ehrlich
2) Suatu bahan kimia dikatakan antibiotika bilamana, kecuali ....
A. Merupakan produk metabolisme
B. Merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur analog
C. dari antibiotika alamiah
D. Dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih mikroorganisme
E. Efektif pada konsentrasi tinggi
3) Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma sehingga dapat digunakan sebagai
antikanker adalah ….
A. aktinomisin
B. penisilin
C. kloramfenikol
D. tetrasiklin
4) Antibiotika yang bekerja pada dinding sel adalah ....
A. amoksisilin
B. polimiksin
C. kuinolon
D. rifampisin
Kimia Farmasi
71
5) Struktur inti dari antibiotika turunan penisilin adalah ....
A. cincin thiazolidin dan cincin β-laktam
B. cincin aminosiklisitol
C. gugus thiolinkosamida
D. gugus gula amino
6) Pada penisilin, adanya gugus hidrofil seperti NH2 pada rantai samping dapat
memperluas aktivitas antibakteri karena ….
A. menambah kelarutan turunan penisilin
B. memperbesar penembusan obat melalui pori saluran protein
C. mempengaruhi sifat fisikokimia turunan penisilin
D. salah semua
7) Turunan sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan secara
parenteral adalah ....
A. sefalexin
B. sefalotin
C. sefaklor
D. sefuroksim
8) Modifikasi berikut ini dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase ....
A. Modifikasi pada C3
B. Penggantian isosterik dari atom S
C. substitusi gugus metoksi pada C7
D. salah semua
9) Gugus yang penting pada turunan aminoglikosida adalah ....
A. cincin aminosiklisitol
B. cincin β-laktam
C. system keto enol
D. salah semua
10) Basitrasin merupakan antibiotika golongan adalah ....
A. penisilin
B. sefalosporin
C. polipeptida
D. makrolida
Kimia Farmasi
72
Kunci Jawaban Tes
1. B
2. D
3. A
4. A
5. A
6. B
7. D
8. C
9. A
10. C
Kimia Farmasi
73
Daftar Pustaka Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford
University Press.
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media
Komputindo
Alagarsamy, (2010), Textbook of Medicinal Chemistry, Volume II, India: Elsevier
Kimia Farmasi
74
BAB III
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT
GOLONGAN ANALGETIKA DAN ANESTETIKA
Ida Adhayanti,Msc, Apt
Dra Harpolia Cartika, MFarm, Apt
PENDAHULUAN
Nyeri merupakan perasaan sensoris dan emosional yang tidak nyaman yang berkaitan
dengan adanya kerusakan jaringan. Rasa nyeri itu sendiri merupakan suatu gejala yang
berfungsi sebagai isyarat bahaya tentang adanya gangguan di jaringan seperti peradangan,
infeksi ataupun kejang otot. Nyeri dapat timbul akibat dari rangsangan mekanis, kimiawi
ataupun fisik (kalor, listrik) sehingga menyebabkan kerusakan pada jaringan. Rangsangan
tersebut memicu pelepasan zat-zat tertentu yang disebut sebagai mediator nyeri antara lain
histamin, bradikinin, leukotrien dan prostaglandin. Selanjutnya mediator nyeri ini akan
merangsang reseptor nyeri (nociceptor) dan rangsangan ini akan diteruskan hingga ke pusat
nyeri di otak besar dimana impuls dirasakan sebagai nyeri.
Analgetika atau obat penghalang nyeri merupakan obat yang mengurangi rasa nyeri
tanpa menghilangkan kesadaran. Sementara anestetika merupakan obat yang dapat
menimbulkan anesthesia atau depresi di susunan saraf pusat (SSP) yang reversible dimana
seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan sehingga mirip dengan pingsan. Dalam
kehidupan sehari-hari analgetika umumnya digunakan untuk mengobati nyeri ringan seperti
sakit kepala hingga nyeri berat. Sementara anestetika digunakan untuk menghilangkan rasa
nyeri utamanya pada saat operasi. Dalam pembahasan selanjutnya modul ini akan
menjelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan analgetika dan
anestetika.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam
membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas
dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Dalam modul ini ada enam sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan
analgetika berdasarkan jenis terapinya, hubungan struktur aktivitas analgetika narkotika,
hubungan struktur aktivitas analgetika non narkotika atau yang biasa disebut sebagai
analgetika perifer, penggolongan anestetika, hubungan struktur aktivitas anestetika lokal,
hubungan struktur aktivitas anestetika umum.
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam modul ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
Menjelaskan penggolongan analgetika berdasarkan jenis terapi
Kimia Farmasi
75
Menjelaskan efek terapi obat analgetika berdasarkan perbedaan gugus fungsi
Menjelaskan efek terapi obat analgetika berdasarkan perbedaan struktur
Menjelaskan hubungan struktur aktivitas (HSA) obat analgetika
Menjelaskan penggolongan anestetika berdasarkan jenis terapi
Menjelaskan efek terapi obat anestetika berdasarkan perbedaan gugus fungsi
Menjelaskan efek terapi obat anestetika berdasarkan perbedaan struktur
Menjelaskan hubungan struktur aktivitas obat anestetika
Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam modul ini dikemas ke
dalam dua topik yaitu :
1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan analgetika
2. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan anestetika
Kimia Farmasi
76
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Golongan Analgetika
Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya analgetika merupakan senyawa yang
dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa
nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai
ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika
dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik.
A. ANALGETIKA NARKOTIK
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara
selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker,
serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering
pula digunakan untuk pramedikasi anastesi, bersama-sama dengan atropine, untuk
mengontrol sekresi.
Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non
narkotik sehingga disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan
euforia sehingga banyak disalahgunakan.
Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental
atau kecanduan, dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat
menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawl. Kelebihan dosis dapat
menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan.
B. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NARKOTIK
Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada
sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan
rasa mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat
penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :
1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der
Waals.
2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari
proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin
aromatik dan pusat dasar.
Kimia Farmasi
77
Gambar 3.1. Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan molekul obat (Siswandono dan Bambang Soekardjo, 2008)
Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok
yaitu turunan morfin, tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon)
dan turunan lain-lain. Berikut penjelasan dari masing-masing kelompok analgetika narkotik
berdasarkan struktur kimianya.
1. Turunan Morfin
Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium
mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin,
papaverin, tebain dan narsein. Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan
euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol
secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang
terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang masih mempunyai efek
analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah.
Gambar 3.2. Struktur Umum Morfin
Kimia Farmasi
78
Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin berdasarkan gugu yang dimilikinya
dijelaskan sebagai berikut:
a. Gugus Fenolik OH
Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas
analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.
Gambar 3.3. Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik
b. Gugus Alkohol
Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek
analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan.
Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan
afinitasnya dengan reseptor analgesik. Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa
banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor.
Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien
dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Reseptor analgesik terletak di otak, untuk mencapai
otak maka obat harus terlebih dahului melewati sawar darah otak. Umumnya senyawa yang
bersifat polar akan kesulitan menembus membran sawar darah otak. Morfin memiliki tiga
gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar
alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan
lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih
besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar.
c. Ikatan Rangkap C7 dan C8
Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi
dibanding morfin. Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan
rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik.
Gambar 3.4. Rumus Struktur Dihidroksimorfin
Kimia Farmasi
79
d. Gugus N-Metil
Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor.
Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak
menghilangkannnya. Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier
sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan
aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan
untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya
aktivitas.
Gambar 3.5. Substitusi pada gugus N-metil
Tabel 3.1. Perbandingan aktifitas analgesik dibanding morfin setelah substitusi pada gugus N-metil
X Aktifitas analgesik
dibanding morfin
NH Normorphine 25%
N-Oxydemorphine 0 %
Quatemary Salt 0 %
e. Cincin Aromatik
Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin
aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen
merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin
Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk μ agonis, akan
tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan
aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin
aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik.
Kimia Farmasi
80
f. Jembatan Eter
Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas.
g. Stereokimia
Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara
alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai
sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya
dipisahkan dan “Unnatural” morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak
menunjukkan aktivitas.
Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi
bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida
pada morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian
rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural”
morfin hanya dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekali waktu.
Gambar 2.6. Perbandingan morfin dan unnatural morfin
Epimerisasi pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena
perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk
yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik.
Kimia Farmasi
81
Gambar 3.7. Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor
h. Penghilangan Cincin E
Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini
menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik.
Gambar 3.8. Struktur Morfin
i. Penghilangan Cincin D
Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut
morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa
jembatan oksigen tidak terlalu penting.
Gambar 3.9. Senyawa morphinan yang dihasilkan setelah penghilangan cincin D
Kimia Farmasi
82
j. Pembukaan Cincin C dan D
Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan
benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin
C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.
Gambar 3.10. Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah pembukaan cincin C dan D
k. Penghilangan cincin B,C, dan D
Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang
memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk
aktivitas analgesik.
Gambar 3.11. Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah penghilangan cincin B, C dan D
l. Penghilangan cincin B,C,D,dan E
Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon.
Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh
akibat gaya tarik menarik dipol-dipol.
m. Hubungan struktur-aktifitas lain
1) Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas
analgesik.
2) Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan
halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik.
Kimia Farmasi
83
3) Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas
analgesik.
4) Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas
analgesik.
5) Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih
tinggi.
6) Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.
7) Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.
8) Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.
2. Turunan Meperidin
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih
menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-
tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.
3. Turunan Metadon
Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl.
Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin,
tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini
disebabkan karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus
karboksil. Contoh:
a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon
adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan
sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.
b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer
α(-) dan β-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai
efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama
dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk
menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda
dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai efek
antidiare, antibatuk dan antipiretik.
C. ANALGETIKA NON NARKOTIK
Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai
moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada
keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik.
Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan
struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-
Kimia Farmasi
84
antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID)
(Siswandono dan Soekardjo, 2008).
D. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NON NARKOTIK
1. Mekanisme Kerja Analgesik
Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat secara
langsung dan selektif enzim-enzim pada Sistem saraf pusat yang mengkatalis biosintesis
prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit
oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin,
prostaglandin, ion-ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara
mekanis atau kimiawi.
2. Mekanisme Kerja Antipiretik
Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi
panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh
darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran
keringat.
c. Mekanisme Kerja Antiradang
Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat
biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim
siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah
menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein,
meningkatkan pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan
mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena
radang.
E. PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK
1. Analgetik-Antipiretika
Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan
gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit Berdasarkan
struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan
anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon.
2. Turunan Anilin dan para-Aminofenol
Turunan anilin dan p-aminofenol, seperti asetaminofen, asetanilid, dan fanasetin,
mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin, tapi tidak memiliki efek
anti inflamasi dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala
dan nyeri pada otot atau sendi, dan obat penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang
Kimia Farmasi
85
ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan hepatotoksik. Struktur umum molekul
anilin dan p-aminofenol ditampilkan pada Gambar 3.12.
Gambar 3.12. Struktur Umum Anilin dan p-aminofenol
Hubungan struktur-aktivitas dari senyawa obat turunan anilin dan para-aminofenol
adalah sebagai berikut:
a. Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena
menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi
sebagai pembawa oksigen.
b. Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan
aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan
toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar
menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog
yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah
sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah.
c. Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak
dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek
analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi
dapat digunakan sebagai antijamur.
d. Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah
disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk
langsung digunakan sebagai oat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk
mengurangi toksisitasnya.
e. Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan
toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan
pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan
hati.
f. Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil
(fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino
bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat.
g. Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti
benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik.
h. Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi,
tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan
ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia.
Kimia Farmasi
86
i. Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan
meningkatkan aktivitas analgesik.
3. Turunan 5-Pirazolon
Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin, amidopirin, dan metampiron mempunyai
aktifitas analgesik-antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan
untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal,
saluran empedu dan usus, neuralgia, migraine, dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik.
Efek sampinga yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis yang dalam
beberapa kasus dapat berakibat fatal. Struktur umum molekul 5-Pirazolon ditampilkan pada
Gambar 3.13.
Gambar 3.13. Struktur Umum 5-Pirazolon
4. Anti Radang Bukan Steroid
Berdasarkan struktur kimianya obat antiradang bukan steroid dibagi menjadi tujuh
kelompok yaitu turunan salisilat, turunan 5-pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat,
turunan salisilat, turunan heteroarilasetat, turunan oksikam dan turunan lain-lain.
(Siswandono dan Soekardjo, 2008)
5. Turunan asam salisilat
Asam salisilat memiliki aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik, tetapi tidak
digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik anti
piretik adalah senyawa turunannya. Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa
nyeri pada kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Turunan asam
salisilat kurang efektif untuk mengurangi nyeri pada gigi, dismenore, dan nyeri pada kanker,
tidak efektif untuk mengurangi nyeri pada kram, kolik dan migraine. Turunan asam salisilat
mempunyai efek samping mengiritasi lambung. Iritasi lambung yang akut kemungkinan
berhubungan dengan gugus karboksilat yang bersifat asam, sedangkan iritasi kronik
kemungkinan disebabkan oleh penghambatan pembentukan prostaglandin E1 dan E2, yaitu
suatu senyawa yang dapat meningkatkan vasodilatasi mukosa lambung, sehingga terjadi
peningkatan sekresi asam lambung dan vasokonstriksi mukosa lambung, yang menyebabkan
nekrosis iskemik dan kerusakan mukosa lambung. Struktur umum molekul turunan asam
salisilat ditampilkan pada Gambar 3.14.
Kimia Farmasi
87
Gambar 3.14. Stuktur Umum Turunan Asam Salisilat
Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping,
modifikasi struktur turunan asam salisilat telah dilakukan melalui empat jalan, yaitu:
1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Turunan
tipe ini memiliki efek antipiretik rendah dan lebih banyak untuk penggunaan setempat
sebagai counterirritant dan obat gosok karena di absorbs dengan baik melalui kulit.
Contoh: metilsalisilat, asetaminosasol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium
salisilat dan salisilamid.
2. Substitusi pada gugus hidroksil, Contoh : asam asetil salisilat ( aspirin ) dan salsalat.
3. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip
salol, dan pada in vivo senyawa di hidrolisis menjadi aspirin.
4. Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatik atau mengubah
gugus-gugus fungsional. Contoh : flufensial, diflunisal dan meseklazon.
Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat dijelaskan pada uraian berikut:
1) Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting
untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.
2) Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi
menimbulkan toksisitas lebih besar.
3) Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.
4) Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus
asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.
5) Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.
6) Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat
meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan
efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah.
7) Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus
karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat
dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.
6. Turunan 5-Pirazolidindion
Turunan 5-Pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang
non steroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan
rematik, penyakit pirai pada sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping
Kimia Farmasi
88
agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung. Struktur umum molekul 2-
Pirizolidindion ditampilkan pada Gambar 3.15.
Gambar 3.15. Struktur Umum 5-Pirazolidindion
7. Turunan Asam N-Arilantranilat
Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan Asam N-
Arilantranilat digunakan sebagai antiradang pada pengobatan rematik, dan sebagai analgesik
untuk mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek
samping san iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan
trombositopenia. Struktur umum molekul turunan N-arilantranilat ditampilkan pada Gambar
3.16.
Gambar 3.16. Struktur Umum Turunan N-Arilantranilat
Hubungan struktur aktivitas dari senyawa obat yang merupakan turunan N-aritantranilat
diuraikan sebagai berikut :
1. Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin
benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6
2. Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa
senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada
di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan
tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada
asam mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas
analgesik
3. Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S,
dan CH2 dapat menurunkan aktivitas.
Kimia Farmasi
89
Latihan
1) Jelaskan pengertian dari analgetika!
2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan analgetika berdasarkan mekanisme kerjanya!
3) Gambarkan dan jelaskan mengenai sisi turunan morfin yang sangat penting untuk
timbulnya efek analgesik!
4) Jelaskan penggolongan analgetika non narkotika berdasarkan struktur kimianya!
5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas analgetika turunan asam salisilat!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali materi
Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika.
Ringkasan
1. Analgetika merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem sistem saraf pusat
secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi
kesadaran.
2. Berdasarkan mekanisme kerjanya analgetika dibagi ke dalam analgetika narkotika dan
analgetika non narkotika. Analgetika narkotika merupakan senyawa yang dapat
menekan sistem saraf pusat secara selektif dan digunakan untuk mengurangi rasa nyeri
yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, nyeri sesudah operasi
dan kolik usus atau ginjal. Sementara analgetika non narkotik digunakan untuk
mengurangi rasa sakit yang ringan hingga sedang, menurunkan suhu badan pada
keadaan demam dan sebagai antiradang.
3. Reseptor analgetika narkotika memiliki tiga sisi yang penting untuk timbulnya efek
analgesik, yaitu; (1) struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik melalui ikatan
van der waals, (2) tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan
obat, (3) lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang - CH2-CH2-
dari proyeksi cincin piperidin.
4. Analgetika non narkotika dikelompokkan menjadi analgetika-antipiretika dan
antiradang non steroid.
Kimia Farmasi
90
Tes 1
Pilih satu jawaban benar !
1) Senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara selektif dan digunakan untuk
mengatasi nyeri hebat disebut ....
A. analgetika-antipiretika
B. analgetika narkotika
C. analgetika non narkotika
D. antiradang
2) Modifikasi terhadap analgetika narkotika turunan morfin yang dapat menurunkan
aktivitas analgesik adalah ....
A. metilasi gugus fenolik OH
B. hidrogenasi ikatan rangkap pada C7-C8
C. penutupan gugus alkohol
D. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6
3) Modifikasi terhadap analgetika narkotika turunan morfin yang dapat meningkatkan
aktivitas analgesik adalah
A. pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5
B. substansi pada cincin aromatik
C. penggantian gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen
D. pembukaan cincin piperidin
4) Berikut ini adalah bagian dari struktur kimia turunan morfin yang penting bagi efek
analgesik ....
A. cincin B
B. cincin B dan C
C. cincin B,C dan D
D. cincin E
5) Senyawa-senyawa morphinan yang dihasilkan dari penghilangan cincin D kecuali ....
A. 4-phenylpiperidin
B. N-metilmorphinan
C. Levopropanol
D. Levallorphan
6) Asetaminofen merupakan analgetika non narkotika turunan dari....
A. aniline dan p-aminofenol
B. 5-pirazolon
Kimia Farmasi
91
C. asam salisilat
D. N-arilantranilat
7) Methemoglobin merupakan salah satu efek samping dari turunan aniline dan p-
aminofenol, modifikasi yang memungkinkan menurunkan toksisitas yakni ....
A. eterifikasi gugus hidroksil dengan gugus metil
B. eterifkasi gugus hidroksil dengan gugus etil
C. asetilasi gugus amino
D. semuanya benar
8) Modifikasi pada analgetika non narkotika turunan asam salisilat yang dapat
meningkatkan aktivitas analgesik, kecuali ....
A. substitusi pada gugus hidroksil
B. modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil
C. memasukkan gugus hidroksi pada cincin aromatik
D. esterifikasi gugus hidroksil
9) aspirin merupakan analgetika non narkotika turunan ....
A. aniline dan p-aminofenol
B. 5-pirazolon
C. asam salisilat
D. N-arilantranilat
10) Modifikasi berikut ini dapat memperpanjang masa kerja obat turunan asam salisilat ....
A. adanya gugus aril pada posisi 5
B. pemasukan gugus metil pada posisi 3
C. adanya gugus amino pada posisi 4
D. adanya gugus diflourofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat
Kimia Farmasi
92
Topik 2
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat-obat Golongan
Anestetika
Obat-obat golongan anestetika umumnya digunakan dalam pembedahan/operasi.
Penggunaannya dimaksudkan untuk mencapai keadaan pingsan, merintangi rangsangan
nyeri (analgesia), memblokir reaksi refleks terhadap manipulasi pembedahan serta
menimbulkan pelemasan otot (relaksasi). Berdasarkan jenis terapinya anestetika
digolongkan ke dalam anestetika umum dan anestetika lokal (setempat).
A. ANESTETIKA UMUM
Anestetika umum adalah obat yang dapat menimbulkan anesthesia atau narkosa, yakni
suatu keadaan depresi umum di susunan saraf pusat yang bersifat reversible, dimana seluruh
perasaan dan kesadaran ditiadakan, sehingga agak mirip keadaan pingsan. Anestetika umum
dapat menekan SSP secara bertahap, yakni :
1. Analgesia : kesadaran berkurang, rasa nyeri hilang dan terjadi euphoria (rasa nyaman)
yang disertai impian yang mirip halusinasi.
2. Eksitasi : kesadaran hilang dan timbul kegelisahan, hingga tahap ini disebut juga taraf
induksi.
3. Anesthesia : pernapasan menjadi dangkal dan teratur, seperti pada keadaan tidur
(pernapasan perut), gerakan mata dan reflex mata hilang, sedangkan otot menjadi
lemas.
4. Kelumpuhan sumsum tulang : kegiatan jantung dan pernapasan terhenti. Tahap ini
sedapat mungkin dihindari.
Berdasarkan penggunaannya anestetika umum ini dibagi ke dalam dua kelompok yakni
anestetika inhalasi dan anestetika intravena yang akan dijelaskan berikut ini.
1. Anestetika Inhalasi
Anestetik inhalasi yang umum digunakan saat ini adalah dinitrogen oksida (N2O),
halotan, isofluran, desfluran, dan sevofluran. Rumus kimia dari senyawa-senyawa tersebut
dapat dilihat pada gambar di bawah. Anestetika umum tidak memiliki gugus farmakofor,
meski demikian struktur kimianya memiliki hubungan dengan aktivitas dari molekul obat.
Kimia Farmasi
93
Gambar 3.17. Struktur Kimia Anestetika Inhalasi
Hubungan struktur aktivitas anestetika inhalasi dijelaskan pada uraian berikut :
a. Alkana/Sikloalkana
Penelitian pertama mengenai hubungan struktur aktivitas anestetika umum dilakukan
oleh Meyer dan Overton pada tahun 1880an. Penelitian ini menemukan adanya hubungan
yang positif antara potensi anestetik dengan kelarutannya di dalam minyak zaitun. Potensi
anestetik alkana, sikloalkana dan hidrokarbon aromatik meningkat berbanding lurus dengan
jumlah atom karbon dalam strukturnya hingga batas tertentu. Pada n-alkana batas tersebut
adalah 10, dimana n-dekana memiliki potensi anestetik yang minimal. Pada sikloalkana,
batasannya adalah delapan (8) dimana siklooktana tidak menunjukkan adanya potensi
anestetik pada tikus. Berkurangnya aktivitas anestetik hingga batas atom karbon tertentu
bisa saja disebabkan oleh sulitnya mencapai organ target (karena berkurangnya tekanan
penguapan atau sukar larut dalam darah) atau ketidakmampuan terikat pada tempat kerja
(site of action).
Gambar 3.18. Struktur n-alkana dan sikloalkana
Sikloalkana dengan jumlah atom C yang sama banyak dengan n-alkana memiliki
aktivitas anestetik yang lebih poten dibanding hidrokarbon rantai lurus. Contohnya nilai MAC
(minimum alveolar concentration) dari siklopropan pada tikus adalah seperlima dari nilai
MAC n-propana. Semakin kecil nilai MAC semakin besar aktivitas anestetiknya.
Kimia Farmasi
94
b. Alkanol
Potensi yang serupa juga terlihat pada meningkatnya jumlah rantai karbon pada
alkanol. Alkanol dengan jumlah atom karbon yang sama dengan alkana memiliki aktivitas
yang lebih baik.
Gambar 3.19. Struktur Alkanol
c. Efek Halogenasi/ Eter terhalogenasi
Eter dan siklopropan merupakan anestetika inhalasi pertama yang digunakan pada
tahun 1800an. Senyawa-senyawa ini menyebabkan laryngospasm, selain itu keduanya
bersifat eksplosif dan mudah terbakar sehingga butuh penanganan khusus. Beberapa
penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa menghalogenasi eter akan mengurangi sifat
mudah terbakar, meningkatkan stabilitas dan aktivitas anestetiknya. Halogen dengan massa
atom yang lebih besar akan meningkatkan potensi lebih baik dibandingkan halogen massa
atom kecil. Contohnya mengganti florin(F) pada desfluran (CF2HOCFHCF3) dengan klorin (Cl)
menjadi isofluran (CF2HOCClHCF3) akan meningkatkan aktivitas lebih dari 4 kali aktivitas
desfluran. Menggantikan klorin dengan bromine (Br) (CF2HOCBrHCF3) akan meningkatkan
aktivitas 3 kali lipat dari sebelumnya.
Secara umum eter terhalogenasi akan mengurangi efek laryngospasm namun
sayangnya halogenasi akan meningkatkan potensi obat sehingga menyebabkan aritmia
jantung dan konvulsi (kejang-kejang). Metil etil eter diketahui lebih stabil dan lebih poten
dibandingkan dietil eter.
d. Efek ikatan jenuh (saturasi)
Penambahan ikatan rangkap dua atau ikatan rangkap tiga pada molekul anestetika
yang memiliki enam atom C atau kurang, akan meningkatkan aktivitas anestetik. Contoh efek
ikatan jenuh dijelaskan pada uraian berikut:
(1) Dinitrogen oksida (N2O)
Dinitrogen oksida akan berwujud gas pada suhu ruang, dan akan berwujud cairan bila
disimpan dalam wadah silinder metal bertekanan. Dinitrogen oksida merupakan
anestetika disosiatif dan menyebabkan euphoria ringan dan halusinasi. Karena
potensinya yang rendah (MAC=104%), maka N2O ini tidak dapat digunakan secara
tunggal sebagai anestetika dalam operasi. Bila digunakan secara tunggal maka pasien
harus menghirup dalam-dalam N2O sebagai pengganti oksigen. Hal ini akan
menyebabkan hipoksia dan dapat menyebabkan kematian. N2O dapat menonaktifkan
enzim methionine synthase, yakni suatu enzim yang penting dalam sintesa DNA
sehingga tidak boleh digunakan pada ibu hamil dan pasien defisiensi vitamin B12. N2O
merupakan anestetika yang populer digunakan oleh dokter gigi dan umumnya disebut
Kimia Farmasi
95
sebagai ‘gas ketawa’. Untuk operasi, N2O digunakan bersama dengan anestetika
lainnya.
(2) Halotan
Halotan merupakan etana terhalogenasi (F, Cl dan Br) yang berbentuk cairan, tidak
mudah terbakar, tidak berbau tajam dan mudah menguap yang diperkenalkan pada
tahun 1956. Halotan dapat meningkatkan denyut jantung, menyebabkan aritmia
jantung, meningkatkan aliran darah otak dan tekanan intracranial. Halotan sangat
mudah teroksidasi bila terpapar sinar matahari menjadi HCl, HBr, Cl-, Br- dan fosgen
(COCl2), sehingga untuk mencegah oksidasi maka halotan sebaiknya ditempatkan pada
wadah botol coklat dengan menambahkan timol 0,01% sebagai penstabil. Halotan
memiliki potensi anestetika yang tinggi (MAC 0,75%),koefisien partisi darah:gas adalah
2,4.
(3) Metoksifluran
Metoksifluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=105oC), memiliki koefisien
partisi darah: gas yang tinggi sehingga masa induksi lama begitupula dengan masa
recovery (sadar kembali). Sekitar 75% obat termetabolisme menjadi dikloroasetat,
difluorometoksiasetat, oksalat dan ion flourida (F-). Metoksifluran bersifat nefrotoksik,
sehingga pada tahun 2000 izin edarnya telah dicabut di AS dengan alasan keamanan.
(4) Enfluran
Enfluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=56,5oC), koefisien partisi darah:
gas adalah 1,8 dan MAC 1,68%. Sekitar 2-8% obat ini termetabolisme utamanya
menjadi kloroflorometil karbon. Enfluran kemungkinan meningkatkan denyut jantung,
menyebabkan aritmia jantung, meningkatkan aliran darah otak dan meningkatkan
tekanan intracranial, namun efeknya lebih ringan dibandingkan halotan. Enfluran dapat
menyebabkan konvulsi klonik-tonik bila digunakan pada konsentrasi tinggi sehingga
tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit kejang.
(5) Isofluran
Isofluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=48,5oC), koefisien partisi darah:
gas adalah 1,43, MAC 1,15% dan memiliki kelarutan yang tinggi dalam lemak. Isofluran
merupakan struktur isomer dari enfluran. Isofluran dapat mengiritasi pernafasan
namun efeknya lebih ringan dibandingkan desfluran. Sekitar 0,2% obat akan
termetabolisme dan sisanya akan dikeluarkan lewat pernafasan tanpa diubah. Resiko
hepatoksisitas dan nefrotoksisitasnya jauh lebih rendah dibandingkan metoksifluran.
Belum ada laporan terjadinya kejang pada penggunaan isofluran.
(6) Desfluran
Desfluran merupakan cairan yang sangat mudah menguap (bp=22,8oC), tidak
berwarna, koefisien partisi darah:gas 0,42 dan MAC 7,3%. Rendahnya koefisien partisi
darah:gas menyebabkan waktu induksi yang lebih singkat begitupun dengan masa
recovery. Desfluran tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak karena
meningkatkan insiden laringospasm (50%), batuk (72%), dan meningkatnya sekresi
(21%). Hanya sekitar 0,02% desfluran yang termetabolisme , dan sisanya dikeluarkan
melalui urin. Desfluran melepaskan sedikit ion flour dan sangat sedikit asam
Kimia Farmasi
96
trifloroasetat. Fakta ini sejalan dengan tidak adanya laporan desfluran menyebabkan
kerusakan hati dan ginjal.
(7) Sevofluran
Sevofluran merupakan cairan yang mudah menguap, tidak berbau tajam, tidak mudah
terbakar, dan tidak mudah meledak (bp=58,6oC). Koefisien partisi darah: gas 0,65 ,
koefisien partisi minyak:gas 50 dan MAC 2,1%. Sekitar 5-8% obat termetabolisme
menjadi heksafloroisopropanol, CO2, dan ion florida yang dapat menyebabkan
nefrotoksik. Sevofluran telah dilaporkan menyebabkan epilepsy, kejang saat operasi
khususnya pada anak-anak.
(8) Xenon
Xenon merupakan gas inert yang tidak mudah terbakar dan tidak mudah meledak.
Memiliki koefisien partisi darah:gas yang rendah (0,12) sehingga onset dan recovery-
nya cepat, namun potensi anestetiknya lemah dengan nilai MAC 71%. Gas xenon
diproduksi dalam jumlah sedikit sehingga harganya sangat mahal. Rendahnya
kemungkinan efek samping dan ramah lingkungan (tidak menyebabkan kerusakan
pada lapisan ozon) menempatkan xenon sebagai anestetika yang menarik untuk
dikembangkan.
B. ANESTETIKA INTRAVENA
1. Propofol
Propofol merupakan injeksi hipnotik-sedatif yang digunakan untuk menginduksi
anesthesia dan sedasi. Propofol agak sukar larut dalam air, sehingga diformulasi dalam
emulsi tipe minyak dalam air. Meski tidak memiliki struktur kimia yang sama dengan
anestetika inhalasi propofol juga merupakan modulator positif reseptor GABAA- Propofol
memiliki onset yang cepat serta masa recovery yang singkat. Struktur kimia propofol
ditampilkan pada Gambar 3.20.
Gambar 3.20. Struktur kimia propofol
2. Etomidat
Etomidat merupakan imidazol terkarboksilasi yang digunakan untuk menginduksi
anesthesia umum. Etomidat terdistribusi dengan cepat setelah pemberian secara intravena
ke seluruh tubuh, dan konsentrasi pada jaringan biasanya sama atau melebihi konsentrasi
plasma. Kelarutan dalam lemak yang tinggi, sehingga obat dapat dengan mudah menembus
sawar darah otak, dimana konsentrasi tertinggi dalam otak tercapai hanya dalam 1 menit
Kimia Farmasi
97
setelah administrasi. Mekanisme kerja etomidat diduga berasal dari modulasi positif
reseptor GABAA. Struktur kimia etomidat ditampilkan pada Gambar 3.21.
Gambar 3.21. Struktur Kimia Etomidat
3. Ketamin
Ketamin merupakan obat yang beraksi cepat yang dapat digunakan untuk induksi
anesthesia baik digunakan secara tunggal maupun kombinasi dengan obat lainnya. Berbeda
dengan anestetika umum lainnya, ketamin tidak beraksi pada reseptor GABAA. Ketamin
beraksi sebagai antagonis non-kompetitif terhadap reseptor glutamay yakni N-methyl-D-
aspartate (NMDA) yang terletak di otak. Struktur kimia ketamin ditampilkan pada Gambar
3.22.
Gambar 3.22. Struktur Kimia Ketamin
C. ANESTETIKA LOKAL (SETEMPAT)
Anestetika lokal adalah obat yang menghasilkan keadaan anesthesia setempat dengan
cara memblok penghantaran saraf secara reversible. Anesthesia setempat merupakan
hilangnya rasa atau fungsi gerak pada bagian tubuh tertentu. Anestetika setempat digunakan
secara setempat/lokal pada jaringan saraf dalam kadar yang cukup. Efeknya dihasilkan dari
kemampuan memblok impuls saraf dari saraf aferen kulit, permukaan mukosa dan otot ke
sistem saraf pusat.
Sifat-sifat ideal yang diinginkan dari anestetika lokal yakni :
1. Tidak mengiritasi jaringan dan tidak menyebabkan kerusakan permanen
2. Toksisitas sistemik rendah
3. Efektif jika disuntikkan ke dalam jaringan atau digunakan secara setempat di kulit atau
membran mukosa.
4. Awal kerja anesthesia cepat dengan masa kerja yang pendek.
Kimia Farmasi
98
1. Mekanisme Kerja Anestetika Lokal
Obat anestetika setempat bekerja dengan cara mencegah transmisi impuls sepanjang
serat saraf dan pada ujung saraf. Pemblokan ini menyebabkan hambatan depolarisasi dan
pertukaran ion. Pada keadaan istirahat, membran saraf yang terpolarisasi bersifat
impermeable selektif terhadap ion natrium. Pada fase awal depolarisasi, impuls saraf
mengakibatkan pelepasan ion kalsium terikat sehingga terjadi peningkatan permeabilitas
terhadap ion natrium. Depolarisasi terjadi akibat gangguan aliran ion Na+ dan K+ dalam
melintasi membran. Anestetika lokal dapat menghambat pelepasan ion kalsium terikat atau
menggantikan ion kalsium pada tempatnya sehingga menstabilkan membran terhadap
depolarisasi, akibatnya impuls saraf tidak ditransmisikan.
Molekul anestetika lokal yang berikatan dengan membran dapat mempengaruhi
permeabilitas membran dengan cara menimbulkan gangguan pada lemak penyusun
membran saraf. Molekul anestetika lokal juga meningkatkan tekanan permukaan lapisan
lemak dan menutup pori tempat lewat ion-ion. Kedua mekanisme tersebut menghalangi
terbukanya saluran ion natrium dan menyebabkan penurunan permeabilitas, suatu
perubahan penting untuk menghasilkan potensial aksi dan transmisi impuls.
2. Hubungan Struktur Aktivitas Anestetika Lokal
Struktur kimia dari kebanyakan anestetika lokal sebagaimana ditunjukkan pada
Gambar 3.23. Struktur umum anestetika lokal terdiri atas 3 bagian penting yaitu: cincin
aromatik, rantai antara (linker), dan gugus amin yang biasanya adalah tersier amin dengan
pKa antara 7,5 – 9,0.
Gambar 3.23. Struktur Umum Anestetika Lokal
Penjelasan dari masing-masing bagian pada strukur umum anestetika lokal diuraikan sebagai
berikut:
(1) Cincin aromatik
Cincin aromatik merupakan bagian lipofilik dari anestetika lokal yang membantu dalam
penetrasi ke dalam membran biologis. Adanya substituent pada cincin aromatik dapat
meningkatkan sifat lipofilik dari cincin sehingga meningkatkan aktivitas. Substituent lipofilik
dapat meningkatkan kemampuan molekul untuk berpenetrasi ke dalam membran saraf dan
meningkatkan afinitasnya pada reseptor.
(2) Rantai antara (linker)
Rantai antara (linker) biasanya adalah suatu ester atau gugus amida sepanjang rantai
hidrofobik dengan panjang yang berbeda-beda. Umumnya apabila jumlah atom karbon pada
rantai antara meningkat, maka kelarutan dalam lemak, ikatan protein, durasi dan toksisitas
juga meningkat. Ester dan amida merupakan bioisosterik yang memiliki kemiripan dalam hal
Kimia Farmasi
99
ukuran, bentuk dan struktur elektroniknya. Kemiripan dalam struktur kimia ini menandakan
bahwa ester dan amida memiliki sifat ikatan yang sama dan biasanya berbeda hanya pada
stabilitasnya in vitro dan in vivo. Molekul yang memiliki rantai antara berupa amida lebih
stabil dibandingkan dengan ester serta memiliki t ½ yang lebih panjang dibanding ester.
(3) Gugus Amin/Nitrogen
Anestetika lokal umumnya mempunyai nitrogen tersier dengan pKa antara 7,5 dan
9,5. Pada pH fisiologis molekul akan berada pada bentuk kation dan bentuk netral. Pada pH
fisiologis jumlah molekul anestetika yang terionisasi dan tidak terionisasi dapat dihitung
dengan persamaan Henderson-Hasselbalch :
pH = pKa + log ([B]/[BH+])
Teori hubungan struktur aktivitas anestetika terbaru menyatakan bahwa komponen
anestetika yang terikat pada reseptor anestetik dalam kanal natrium adalah bentuk
terionisasi. Molekul berpenetrasi ke dalam membrane sel dalam bentuk kation, di dalam sel
molekul akan mengalami keadaan setimbang dan terionisasi menjadi bentuk kation kembali.
Bentuk terionisasi inilah yang kemudian terikat pada reseptor anesthetic.
Berdasarkan struktur kimianya anestetika lokal dikelompokkan menjadi dua alkaloida
yakni kokain dan isogramin. Kokain adalah ester aminoalkil benzoate, sedangkan isogramin
adalah turunan 2-(aminoalkil) indol.
3. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Asam Benzoat
Turunan asam benzoat adalah senyawa sintetik yang diturunkan dari struktur kokain.
Struktur molekul turunan asam benzoat ditampilkan pada Gambar 3.24.
Gambar 3.24. Struktur Kimia Turunan Asam Benzoat
Ketiga kelompok konstituen dapat digantikan oleh gugus isosterik. Sebagai contoh:
gugus -COO- dapat digantikan oleh gugus -CONH-. Untuk aktivitas anestetik, adanya
keseimbangan antara bagian lipofilik dan hidrofilik dari molekul sangat penting. Berikut
penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan asam benzoat. Gugus Aril
1. Radikal aril terikat secara langsung ke gugus karbonil atau terikat melalui gugus vinil.
Jika sistem terkonjugasi ikatan rangkap diputus melalui pemasukan gugus -CH2- atau -
CH2-CH2- (alkilen) antara cincin aromatik dan gugus karbonil, aktivitas akan turun atau
hilang.
2. Ester-ester asam karboksilat alisiklik dan aril alifatik bersifat aktif, konjugasi gugus
aromatik dengan karbonil akan meningkatkan aktivitas anestetik setempat.
Kimia Farmasi
100
3. Substitusi gugus aril dengan substituent yang meningkatkan kerapatan elektron
oksigen karbonil (donor elektron) dapat meningkatkan aktivitas karena senyawa yang
dihasilkan terikat ke reseptor lebih kuat.
4. Substitusi gugus aril dengan substituent akseptor elektron (contoh NO2) akan
menurunkan atau menghilangkan aktivitas karena senyawa tidak dapat terikat ke
reseptor.
Jembatan X
1. Susbtituen X dapat berupa atom karbon, oksigen, nitrogen atau sulfur. Modifikasi ini
sangat menentukan kelompok kimia tiap turunan senyawa dan juga mempengaruhi
masa kerja dan toksisitas relatif. Pada umumnya, amida (X=N) lebih resisten terhadap
hidrolisis metabolic daripada ester (X=O). Tioester (X=S) dapat menyebabkan
dermatitis.
2. Resistensi turunan amida terhadap hidrolisis ditingkatkan oleh efek sterik gugus metil
pada posisi orto gugus amida yang memberikan halangan sterik terhadap serangan
pada karbonil.
Gugus Aminoalkil
1. Gugus aminoalkil tidak penting untuk aktivitas anestetik setempat, tetapi digunakan
untuk membentuk garam yang larut air.
2. Gugus amino dianggap bagian hidrofilik molekul anestetika setempat. Amina tersier
menghasilkan obat yang lebih bermanfaat; amina sekunder bekerja lebih lama tetapi
lebih mengiritasi; amina primer tidak terlalu aktif dan menyebabkan iritasi.
3. Gugus alkil yang merupakan rantai penghubung terikat ke X terutama mempengaruhi
kelarutan relatif dalam lemak (koefisien distribusi)
4. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Lidokain
Struktur molekul turunan asam benzoat ditampilkan pada Gambar 3.25. berikut ini.
Penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan lidokain disampaikan pada
uraian berikut.
Gambar 3.25. Struktur Umum Turunan Lidokain
Gugus Aril
1. Obat anestetika lokal yang bermanfaat secara klinik dari tipe ini mempunyai gugus fenil
yang terikat pada atom karbon sp2 melalui jembatan nitrogen.
2. Substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 2, atau 2 dan 6, meningkatkan aktivitas
3. Ikatan amida lebih stabil terhadap hidrolisis dibanding ikatan ester
Kimia Farmasi
101
Substituen X
X dapat berupa atom karbon (isogramin), oksigen (lidokain), atau nitrogen (fenakain).
Turunan lidokain (X=O) lebih bermanfaat secara klinik.
Gugus Aminoalkil
Pengaruhnya serupa dengan turunan asam benzoat.
5. Klasifikasi/Pengelompokan Anestetika Lokal
Berdasarkan masa kerjanya, anestetika lokal dikelompokkan menjadi tiga yaitu
anestetika dengan:
a. Masa kerja pendek, contohnya kloroprokain dan prokain
b. Masa kerja sedang, contohnya kokain, lidokain, mepivakain, dan priloksin
c. Masa kerja lama, contohnya bupivakain, dibukain, etidokain, dan tetrakain
Saat ini, anestetika lokal yang digunakan pada pengobatan dikelompokkan menjadi tiga
golongan yaitu turunan ester, turunan amida dan turunan lain-lain. Masing-masing golongan
diuraiakan sebagai berikut.
a. Turunan Ester
1. Turunan Ester Asam Benzoat
Contoh anestetika lokal yang merupakan golongan turunan ester asam benzoat
adalah kokain, meprilkain, isobukain, siklometilkain, piperokain, dan masing-
masing dijelaskan sebagai berikut.
a. Kokain, merupakan alkaloida yang diperoleh dari daun Erythroxylon coca L dan
spesies Erythroxylon lainnya. Molekul kokain mengandung bagian ekgonin yang
mempunyai empat atom karbon asimetris. Atom C-1 dan C-5 berhubungan
intramolekuler sehingga hanya terdapat delapan isomer aktif optic (empat
rasemat). Pada kokain, gugus benziloksi (C-3) dan metoksikarbonil (C-2) adalah
cis terhadap jembatan nitrogen. Pada (+)-pseudokokain yang juga aktif, gugus
metoksikarbonil pada posisi trans. Kokain bersifat memutar bidang polarisasi ke
kiri. Toksisitas kokain menghalangi pemakaian untuk selain anesthesia topical,
dan bahkan untuk anesthesia topical penggunaannya dibatasi karena
dikhawatirkan menyebabkan reaksi sistemik dan adiksi. Struktur kimia kokain
ditampilkan pada Gambar 3.26.
Gambar 3.26. Struktur Kimia Kokain
Kimia Farmasi
102
b. Meprilkain, terutama digunakan pada tindakan kedokteran gigi dalam bentuk
larutan yang mengandung epinefrin, untuk anesthesia infiltrasi dan pemblokan
saraf. Meprilkain lebih poten dan terhidrolisis lebih cepat dalam serum dibanding
prokain. Digunakan pada kedokteran gigi, untuk infiltrasi dan pemblok saraf
(larutan 2% yang mengandung epinefrin 1:50.000). Struktur kimia meprilkain
ditampilkan pada Gambar 3.27
Gambar 3.27. Struktur Kimia Meprikain dan Isobukain
c. Isobukain, strukturnya berbeda dengan meprilkain karena mempunyai gugus N-
isobutil sebagai pengganti gugus propil dan meprilkain. Isobukain lebih aktif
seperti meprilkain dan mempunyai masa kerja lebih pendek daripada prokain.
Juga digunakan pada kedokteran gigi untuk infiltrasi dan pemblok saraf (larutan
2% yang mengandung epinefrin 1:65.000).
d. Siklometilkain adalah anestetika lokal yang efektif pada kulit yang rusak atau
berpenyakit (luka bakar, abrasi) dan pada membrane mukosa rectal serta
urogenital. Tidak boleh untuk penggunaan pada membrane mukosa sistem
pernafasan bagian atas atau mata. Digunakan sebagai salep atau krim 0,25-1%.
e. Piperokain , strukturnya berbeda dengan siklometilkain karena tidak adanya
gugus 4-sikloheksiloksi. Digunakan terutama untuk anesthesia mata (larutan 2-
4%), hidung dan tenggorokan (2-10%), untuk infiltrasi dan pemblok saraf (0,5-
2%). Struktur kimia piperokain dan siklometikain ditampilkan pada Gambar 3.28.
Gambar 3.28. Struktur Kimia Piperokain dan Siklometikain
2. Turunan Ester Asam Aminobenzoat
Obat anestetika lokal kelompok ini tidak boleh digunakan bersama dengan
turunan sulfonamide karena potensi inkompatibilatas farmakologi. Produk
hidrolisisnya adalah asam p-aminobenzoat (p-aminobenzoic acid, PABA);
sulfonamide merupakan penghambat PABA dalam biosintesis asam dihidrofolat.
Kimia Farmasi
103
Contoh anestetika lokal yang merupakan turunan ester asam aminobenzoat
adalah benzokain, prokain, klorprokain, dan tetrakain. Struktur molekul secara
umum dari anestetika lokal yang merupakan turunan ester asam aminobenzoat
ditampilkan pada Gambar 3.29.
Gambar 3.29. Struktur Turunan Ester Asam Benzoat
Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan ester asam aminobenzoat dapat dilihat
pada Tabel 3.2. dibawah ini.
Tabel 3.2. Hubungan Struktur dan Sifat Kimia Fisika Turunan Ester Asam Aminobenzoat
R1 R2 R3 NAMA OBAT P %
PENGIKATAN PROTEIN
PKA LAMA KERJA
(MENIT) H H H BENZOKAIN - - - - H N(C2H5)2 H PROKAIN 0,6 5,8 8,9 50 H N(C2H5)2 CL KLORPROKAIN 0,14 - 8,7 15 N-
C4H9 N(CH3)2 H TETRAKAIN 80 75 8,4 175
Penjelasan dari masing-masing turunan ester asam aminobenzoat diuraikan sebagai berikut:
a) Benzokain adalah ester-etil p-aminobenzoat. Benzokain dan homolognya tidak
mempunyai gugus amino alifatis untuk membentuk garam. Elektron bebas pada
nitrogen aromatik terdelokalisasi oleh cincin dan protonasi pada posisi ini
berlangsung lambat sehingga pembentukan garam yang larut air tidak
memungkinkan. Oleh karena itu benzokain dan turunannya tidak dapat dibuat
untuk sediaan injeksi. Benzokain dapat diabsorpsi melalui permukaan luka dan
membrane mukosa untuk meredakan nyeri yang berhubungan dengan luka
bernanah, luka tergores dan permukaan mukosa yang meradang. Kerjanya
berlangsung hanya selama kontak dengan kulit atau permukaan mukosa.
Benzokain digunakan dalam bentuk krim dan salep pada kadar 1-20%, bersifat
tidak mengiritasi dan tidak toksik.
b) Prokain Hidroklorida, merupakan prototip amina aromatik primer sasaran
dekomposisi oksidatif. Disamping itu gugus aromatik primer dpat bereaksi
dengan glukosa membentuk prokain N-glukosida, tetapi tidak mengubah efek
Kimia Farmasi
104
klinik secara bermakna. Prokain HCl tidak efektif pada kulit utuh atau membrane
mukosa, tetapi cepat bekerja jika digunakan secara infiltrasi.
c) Klorprokain, analog prokain yang mempunyai substituent klor pada posisi 2 cincin
aromatik. Atom klor yang menarik elektron menurunkan kestabilan gugus ester
terhadap hidrolisis sehingga klorprokain terhidrolisis dalam plasma empat kali
lebih cepat dibanding prokain.
d) Tetrakain merupakan senyawa yang paling mudah diabsorpsi diantara analog
prokain. Kecepatan absorpsi oleh membrane mukosa hampir sama dengan injeksi
intavena, sedangkan prokain diabsorpsi lebih lambat. Perbedaan absorpsi ini
karena perbedaan kelarutan dalam lemak. Adanya gugus n-butil yang nonpolar
pada atom nitrogen aromatik meningkatkan kelarutan tetrakain dalam lemak.
Tetrakain sepuluhkali lebih poten dan lebih toksik daripada prokain.
b. Turunan Amida
Contoh obat dari golongan turunan aminda adalah: bupivakain, butanilikain, dibukain,
etidokain, lidokain, mepivakain, oksetazain, prilokain, tolikain dan trimekain. Struktur
molekul secara umum dari anestetika lokal turunan amida ditampilkan pada Gambar 3.30.
Gambar 3.30. Struktur molekul anestetika lokal turunan amida (secara umum)
Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida ditampikan pada Tabel 3.3 berikut. Tabel 3.3. Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida
R1 R2 NAMA OBAT P %
PENGIKATAN PROTEIN
PKA LAMA KERJA
(MENIT) CH3 -CH2-N(C2H5)2 LIDOKAIN 2,9 64 7,86 100
CH3 MEVIPAKAIN 0,8 77 7,69 60
H -CH(CH3)-NH-CH2CH2CH3
PRILOKAIN 0,9 50 7,90 60-70
CH3
BUPIVAKAIN 28 95 8,10 175
CH3 -CH(C2H5)-N(C2H5)2
ETIDOKAIN 141 95 7,74 200
Penjelasan dari masing-masing turunan amida diuraikan sebagai berikut:
a) Lidokain, senyawa mempunyai potensi sekitar dua kali prokain dan toksisitasnya
sati setengah kali. reaksi samping sistemik dan efek iritasi lokalnya kecil. Lidokain
relatif bebas reaksi sensitisasi dan tampak tidak ada sensitisasi silang dengan
Kimia Farmasi
105
turunan asam benzoate. Bentuk basa dan garam HCl-nya efektif sebagai
anestetik setempat topical. Lidokain HCl digunakan untuk anesthesia infiltrasi,
pemblokan saraf perifer, dan anesthesia epidural. Dosis pemakaian setempat
adalah 3-5%.
b) Mepivakain HCl, digunakan sebagai campuran rasemat karena kedua isomer
optiknya mempunyai toksisitas dan potensi yang sama; potensi dan toksisitasnya
sebanding dengan lidokain. Masa kerjanya lebih besar daripada lidokain,
walaupun tanpa vasokonstriktor. Tidak digunakan sebagai anestetika setempat
topical.
c) Prilokain HCl, senyawa mempunyai stabilitas, potensi, toksisitas dan masa kerja
seperti anilida lainnya, masa kerjanya di antara lidokain dan mepivakain. Efek
sampingnya serupa anilida lainnya kecuali methemoglobinemia. Metabolit utama
prilokain adalah o-toluidin yang menyebabkan methemoglobinemia. Sedangkan
hasil metabolit lidokain dan anilida lainnya tidak menyebabkan
methemoglobinemia.
d) Bupivakain HCl, strukturnya berhubungan dengan mepivakain dan sifatnya
sangat mirip. Masa kerjanya 2-3 kali lidokain dan mepivakain, 20-30% lebih lama
daripada tetrakain. Potensinya sebanding dengan tetrakain tetapi sekitar 4 kali
mepivakain dan lidokain.
e) Etidokain HCl, strukturnya berhubungan erat dengan lidokain. Sifat kimia fisika
serta aktivitas farmakologisnya sangat menyerupai lidokain tetapi mempunyai
potensi anestetik lebih besar dan masa kerja lebih panjang.
c. Turunan Lain-lain
Obat-obat golongan ini tidak berhubungan secara struktur. Contoh anestetika lokal
dari golongan turunan lain-lain adalah fenakain, dimetisokuin, diperodon, pramoksin,
diklonin, dibukain, dan zolamin. Penjelasan dari masing-masing turunan lai-lain diuraikan
sebagai berikut:
1. Fenakain HCl, strukturnya berhubungan dengan anilida; cincin aromatiknya
terikat karbon sp2 melalui jembatan nitrogen. Fenakain sedikit mengiritasi, lebih
toksik daripada kokain dan tidak dapat digunakan untuk injeksi, tetapi bekerja
cepat dan sangat efektif pada membran mukosa. Karena toksisitasnya, terutama
hanya digunakan pada oftalmologi sebagai larutan 1% atau salep 1-2 %.
2. Diperodon HCl, strukturnya seperti anilida sehingga hasil hidrolisisnya adalah
aniline dan mempunyai efek samping toksis methemoglobinemia. Setelah injeksi
intravena, diperodon HCl mempunyai toksisitas sebanding dengan kokain.
Senyawa ini digunakan untuk meredakan nyeri dan iritasi pada abrasi kulit dan
membrane mukosa, terutama hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat : 1%.
3. Dimetisokuin HCl, strukturnya dianggap berhubungan dengan turunan asam
benzoate : cincin fenil terikat langsung pada karbon sp2 dan rantai samping basa
terikat oleh jembatan oksigen. Senyawa ini aman dan efektif untuk pemakaian
umum sebagai anestetika topical. Dosis untuk pemakaian setempat : 0,5%.
Kimia Farmasi
106
4. Pramoksin HCl, terlalu mengiritasi untuk penggunaan pada mata tetapi
merupakan anestetika setempat dengan indeks sensitisasi dengan reaksi toksis
rendah. Digunakan untuk meredakan nyeri dan gatal karena gigitan serangga,
luka ringan dan hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat : 1%.
5. Dibukain HCl, senyawa anestetika setempat yang sangat poten dengan masa
kerja yang panjang. Strukturnya mengandung gugus amida yang sukar
terhidrolisis dalam serum dan dimetabolisis agak lambat, sehingga toksisitas
senyawa juga tinggi. Dosis untuk pemakaian setempat : 0,5 – 1%.
Latihan
1) Jelaskan pengetian anestetika!
2) Jelaskan perbedaan antara anestetika umum dan anestetika lokal!
3) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas anestetika inhalasi!
4) Jelaskan mekanisme kerja anestetika lokal!
5) Jelaskan hubungan struktur aktivitas anestetika lokal pada umumnya!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika.
Ringkasan
1. Berdasarkan jenis terapinya anestetika digolongkan ke dalam anestetika umum dan
anestetika lokal (setempat). Anestetika umum adalah obat yang dapat menimbulkan
anesthesia atau narkosa, yakni suatu keadaan depresi umum di susunan saraf pusat
yang bersifat reversible, dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan, sehingga
agak mirip keadaan pingsan. Anestetika lokal adalah obat yang menghasilkan keadaan
anesthesia setempat dengan cara memblok penghantaran saraf secara reversible.
Anesthesia setempat merupakan hilangnya rasa atau fungsi gerak pada bagian tubuh
tertentu.
2. Pada anestetika umum khususnya anestetika inhalasi, semakin panjang jumlah atom C
pada rantai hidrokarbon semakin tinggi aktivitas anestesianya hingga pada batas
tertentu, yakni 10 untuk n-alkana dan 8 untuk sikloalkana, hal yang berlaku untuk n-
alkanol.
3. Eter terhalogenasi dapat meningkatkan aktivitas anesthesia dan mengurangi toksisitas
4. Adanya penambahan ikatan jenuh pada anestetika inhalasi dapat meningkatkan
aktivitas.
Kimia Farmasi
107
5. Anestetika lokal umumnya terdiri atas tiga bagian yakni bagian lipofilik (cincin
aromatik), rantai antara (linker), dan bagian hidrofilik (gugus amin), dimana ketiga
bagian ini sangat penting dalam menentukan aktivitas anesthesia.
Tes 2
Pilih satu jawaban benar !
1) Berikut ini merupakan anestetika inhalasi kecuali ....
A. halotan
B. enfluran
C. xenon
D. propofol
2) Tahapan anesthesia secara berurutan yakni ....
A. analgesia-eksitasi-anestesia-kelumpuhan sumsum tulang belakang
B. eksitasi-analgesia-kelumpuhan sumsum tulang belakang -anestesia
C. analgesia-eksitasi-kelumpuhan sumsum tulang belakang -anestesia
D. analgesia-anestesia-eksitasi-kelumpuhan sumsum tulang belakang
3) Semakin panjang atom karbon pada anestetika inhalasi semakin poten senyawa
tersebut hingga batas tertentu. Batas panjang atom karbon pada senyawa sikloalkana
sebagai anestetika inhalasi adalah ...
A. 6
B. 8
C. 10
D. 12
4) Hal-hal berikut ini dapat meningkatkan aktivitas anestetika inhalasi kecuali ....
A. menambahkan ikatan rangkap dua
B. menambahkan ikatan rangkap tiga
C. menambah jumlah atom karbon hingga lebih dari 10
D. menghalogenasi eter
5) Nilai MAC (Minumum Alveolar Concentration) menentukan aktivitas anesthesia.
Pernyataan berikut ini yang benar mengenai nilai MAC adalah ...
A. semakin rendah nilai MAC semakin tinggi aktivitasnya
B. semakin rendah nilai MAC semakin rendah aktivitasnya
C. semakin tinggi nilai MAC semakin tinggi aktivitasnya
D. nilai MAC tidak berpengaruh pada aktivitas anestesia
Kimia Farmasi
108
6) Anestetika lokal memiliki tiga bagian penting yang menentukan aktivitas anestesianya,
kecuali....
A. cincin aromatik
B. rantai antara/linker
C. gugus amin
D. atom karbon
7) Modifikasi yang dapat menurunkan aktivitas anestetika lokal turunan asam benzoate
adalah ....
A. konjugasi gugus aromatik dengan karbonil
B. substitusi gugus aril dengan substituent akseptor elektron
C. sunstitusi gugus aril dengan substituent donor elektron
D. substitusi gugus aril dengan gugus alkoksi
8) Kokain merupakan anestetika lokal turunan....
A. ester asam benzoat
B. ester asam amino benzoat
C. amida
D. anilida
9) Modifikasi yang dapat meningkatkan aktivitas anesthesia pada turunan lidokain
yakni ....
A. substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 2
B. substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 6
C. substitusi radikal aril dengan gugus alkil
D. substitusi radikal aril dengan gugus alkoksi
10) Turunan ester asam aminobenzoat dengan masa kerja paling lama adalah ....
A. benzokain
B. prokain
C. klorprokain
D. tetrakain
Kimia Farmasi
109
Kunci Jawaban Tes
Tes 1
1. B
2. A
3. C
4. D
5. A
6. A
7. C
8. D
9. C
10. B
Tes 2
1. D
2. A
3. B
4. C
5. A
6. D
7. B
8. A
9. A
10. D
Kimia Farmasi
110
Daftar Pustaka
Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford
University Press.
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organik Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
Kimia Farmasi
111
BAB IV
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT
GOLONGAN DIURETIKA DAN KARDIOVASKULAR
Dra. Harpolia Cartika, M.Farm, Apt
Ida Adhayanti,Msc, Apt
PENDAHULUAN
Pada Bab IV ini, kita akan membahas mengenai hubungan struktur aktivitas obat-obat
golongan diuretika dan kardiovaskular. Tahukah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan
senyawa kimia yang dapat meningkatkan pengeluaran kemih atau diuresis melalui kerja
langsung terhadap ginjal. Adapun obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan
mempengaruhi ginjal secara tak langsung tidak termasuk dalam definisi ini, misalnya zat-zat
yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin, teofilin), memperbesar volume darah
(dekstran) atau merintangi sekresi hormon antidiuretik ADH (air, alkohol). Adapun yang
dimaksud dengan obat-obat kardiovaskular adalah obat-obat yang digunakan untuk
mencegah dan atau mengobati penyakit jantung/kardiovaskular.
Dalam dunia kedokteran diuretika umumnya digunakan untuk mengobati penyakit
hipertensi, melalui kerjanya dalam menurunkan penumpukan cairan. Dengan meningkatkan
pengeluaran cairan diharapkan tekanan darah dapat turun karena berkurangnya volume
cairan tubuh. Sehingga tidak jarang, obat golongan diuretika diresepkan bersama dengan
obat-obat kardiovaskuler untuk mengobati penyakit jantung.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam
membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas
dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Dalam Bab IV ini ada empat Topik yang akan dibahas yakni penggolongan diuretika
berdasarkan jenis terapinya, hubungan struktur aktivitas diuretika, penggolongan obat
kardiovaskular, hubungan struktur obat kardiovaskular.
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab IV ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
menjelaskan penggolongan diuretika berdasarkan jenis terapi;
menjelaskan efek terapi obat diuretika berdasarkan perbedaan gugus fungsi;
menjelaskan hubungan struktur aktivitas (hsa) obat diuretika;
menjelaskan penggolongan obat kardiovaskular berdasarkan jenis terapi;
menjelaskan hubungan struktur aktivitas obat kardiovaskular.
Kimia Farmasi
112
Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam Bab IV ini dibagi menjadi 2
Topik yaitu:
Topik 1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan diuretika
Topik 2. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan kardiovaskular.
Kimia Farmasi
113
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Diuretika
Masih ingatkah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan zat-zat yang dapat
memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal.
Diuretika merupakan obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah
diuretik mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume
urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan ) zat-zat
terlarut dan air. Cairan. Diuretika bekerja terutama dengan meningkatkan ekskresi ion-ion
Na+ , Cl- , atau HCO3-, yang merupakan elektrolit utama dalam cairan luar sel. Diuretika juga
menurunkan absorpsi kembali elektrolit di tubulus renalis dengan melibatkan proses
pengangkutan aktif. Fungsi utama diuretika adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang
berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel
kembali menjadi normal.
Sebelum membahas lebih lanjut mengenai diuretika, terlebih dahulu kita harus
memahami bagaimana proses pembentukan urin di ginjal. Ginjal berfungsi memelihara
kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat asing dan sisa pertukaran zat. Selain
itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari
ginjal adalah nefron yang terdiri dari glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle
dan saluran pengumpul. Adapun proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yaitu:
1. Filtrasi
Filtrasi merupakan proses penyaringan darah yang mengandung zat-zat sisa
metabolisme. Proses ini terjadi di glomerulus. Hasil filtrasi glomerulus kemudian akan
menuju kapsula bowman dan dihasilkan urin primer. Urin primer terdiri atas air, gula,
asam amino, garam/ion anorganik, urea.
2. Reabsorpsi
Proses reabsorpsi terjadi di tubulus proksimal yang nantinya akan menghasilkan urin
sekunder. Urin primer yang terkumpul di kapsula bowman masuk ke tubulus proksimal
dan terjadi reabsorpsi. Pada proses ini, terjadi proses penyerapan kembali zat-zat yang
masih berguna bagi tubuh oleh dinding tubulus lalu masuk ke pembuluh darah yang
mengelilingi tubulus. Zat-zat yang diserap kembali antara lain glukosa, asam amino,
ion-ion anorganik. Hasil dari reabsoprsi urin primer adalah urin sekunder yang
mengandung sisa limbah nitrogen dan urea. Urin sekunder kemudian masuk ke loop of
henle (lengkungan henle). Pada tahap ini, terjadi osmosis air di lengkungan henle
desenden sehingga volume urin sekunder berkurang dan menjadi pekat. Ketika urin
sekunder mencapai lengkungen henle asenden, garam Na+ dipompa keluar dari tubulus
sehingga urin menjadi lebih pekat.
Kimia Farmasi
114
3. Augmentasi
Urin sekunder dari lengkungan henle kemudian akan masuk ke tubulus distalis untuk
masuk tahap augmentasi (pengumpulan zat-zat yang tidak dibutuhkan lagi oleh tubuh).
Zat sisa yang dikeluarkan oleh pembuluh kapiler adalah ion hydrogen (H+), ion kalium
(K+), NH3 dan kreatinin. Setelah melewati tubulus distalis, urin banyak kehilangan air
sehingga urin makin pekat. Proses augmentasi ini menghasilkan urin yang
sesungguhnya. Urin sesungguhnya ini mengandung urea, asam urine, ammonia, sisa-
sisa pembongkaran protein dan zat-zat yang berlebih dalam darah seperti vitamin,
obat-obatan, hormon serta garam mineral. Urin sesungguhnya ini kemudian menuju ke
saluran pengumpul untuk dibawa ke perlvis yang kemudian menuju kandung kemih.
Urin inilah yang akan keluar melalui uretra.
Proses pembentukan urin ditampilkan secara skematik pada Gambar 4.1. berikut
beserta bagian-bagian nefron.
Gambar 4.1. Proses Pembentukan Urin
A. PENGGOLONGAN DIURETIKA
Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu:
1. Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar
elektrolit tubuh.
2. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (Natriuretik).
3. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (saluretik).
Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotik,
diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik
anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop. Berikut
penjelasan dari masing-masing kelompok diuretika.
Kimia Farmasi
115
1. Diuretika Osmotik
Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan
mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosis. Umumnya diuretika osmotik
mempunyai berat molekul rendah, dalam tubuh tidak mengalami metabolisme, secara pasif
disaring melalui kapsula Bowman ginjal, dan tidak diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis.
Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke
tubulus renalis, yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa, sehingga terjadi
diuresis.
Diuretika osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air.
Efek samping diuretika osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan elektrolit,
dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia. Contoh: manitol, glukosa, sukrosa, dan
urea.
Manitol adalah diuresis osmotik yang digunakan untuk mengatasi berbagai keadaan
sembab, bila turunan tiazida sudah tidak efektif lagi. Manitol juga digunakan sebagai bahan
diagnostic untuk mengukur kecepatan filtrasi glomerulus. Dosis diuretik : 50-200 g/hari,
diberikan melalui infuse I.V.200 mg/kg bb dengan kadar 15-25%.
2. Diuretika Pembentuk Asam
Diuretika pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat menyebabkan urin
bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa golongan ini efek diuretiknya lemah
dan menimbulkan asidosis hiperkloremik sismetik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain
adalah iritasi lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan ketidaknormalan fungsi
ginjal. Contoh: ammonium klorida, ammonium nitrat, dan kalsium klorida. Mekanisme kerja
dari golongan diuretika pembentuk asam ditampilkan pada Gambar 4.2.
Gambar 4.2. Mekanisme Kerja Diuretika Pembentuk Asam
Penggunaan ammonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif karena setelah 1-
2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi ammonia, yang akan
menetralkan kelebihan asam, membentuk NH4+ , yang segera berinteraksi dengan ion Cl-
membentuk NH4Cl dan kemudian diekskresikan, sehingga efek diuretiknya akan menurun
secara drastis. Reaksi penetralan kelebihan asam ini ditampilkan pada Gambar 4.3. berikut.
Kimia Farmasi
116
Gambar 4.3. Reaksi Penetralan Kelebihan Asam oleh Tubuh (Ginjal)
NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena
dapat meningkatkan sekresi cairan saluran napas sehingga mudah dikeluarkan.
3. Diuretika Merkuri Organik
Diuretika merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali
ion-ion Na+, Cl- dan air. Absorpsi pada saluran cerna rendah dan menimbulkan iritasi
lambung sehingga pada umumnya diberikan secara parenteral. Dibanding obat diuretik lain,
penggunaan diuretika merkuri organik mempunyai beberapa keuntungan, antara lain tidak
menimbulkan hipokalemi, tidak mengubah keseimbangan elektrolit dan tidak mempengaruhi
nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik yang berat
sehingga sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik.
Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi dengan
gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang berperan pada produksi energi yang
diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim
menjadi tidak aktif (Gambar 4.4.). Akibatnya absorpsi kembali ion-ion Na+ dan Cl- di tubulus
menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga
terjadi efek diuresis
Gambar 4.4. Mekanisme diuretika merkuri organik
Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu atom
Hg pada salah satu ujung rantai, yang mengikat gugus hidrofil X. Struktur umum diuretika
merkuri organik sebagaimana terlihat pada Gambar 4.5. di bawah :
Kimia Farmasi
117
Gambar 4.5. Struktur umum diuretika merkuri organik
Keterangan :
R1 : gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui
gugus karbamoil. Gugus R sangat menentukan distribusi dan kecepatan ekskresi
diuretika
R2 : biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus terhadap
sifat senyawa adalah kecil.
X : substituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat
menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan
kecepatan absorpsi, dan juga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X
adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat atau tiosorbitol, dapat mengurangi
toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.
Contoh senyawa diuretika merkuri organik dapat dilihat pada Gambar 4.6 – 4.8 berikut ini :
Gambar 4.6. Struktur molekul Meretoksilin
Gambar 4.7. Struktur molekul Meretoksilin
Gambar 4.8. Struktur molekul Meretoksilin
Kimia Farmasi
118
4. Diuretika Penghambat Karbonik Anhidrase
Diuretika penghambat karbonik anhidrase (CA) merupakan senyawa golongan sulfonamid. Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan secara luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat, sebelum ditemukannya diuretika turunan tiazida. Efek samping yang ditimbulkan golongan ini antara lain adalah gangguan saluran cerna, menurunya nafsu makan, parestesia, asidosis sistemik, alkalisasi urin dan hipokalemi. Adanya efek asidosis sistemik dan alkalinisasi urin dapat mengubah secara bermakna perbandingan bentuk terionisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat lain dalam cairan tubuh, sehingga mempengaruhi pengangkutan, penyimpanan, metabolism, ekskresi aktifitas obat-obat tersebut. Penggunaan diuretika penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang, diuretika penghambat karbonik anhidrase lebih banyak digunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaucoma, dikombinasi dengan miotik, seperti pilokarpin, karena dapat menekan pembentukan aqueous humour dan menurunkan tekanan dalam mata.
Karbonik anhidrase adalah metaloensim yang berperan dalam pembentukan asam karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat yang terbentuk kemudian terionisasi menjadi H+ dan HCO3
-. Ion H+ inilah yang digunakan sebagai pengganti ion-ion Na+ dan K+ yang diabsorpsi kembali ke tubulus renalis.
Mekanisme kerja di atas di gambarkan secara skematik pada Gambar 4.9 sebagai berikut:
Gambar 4.9. Mekanisme kerja diuretik penghambat karbonik anhidrase
Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun, sehingga
jumlah ion H+ sebagai pengganti ion Na+ juga menurun. Akibatnya jumlah ion Na+ yang diabsorpsi kembali akan menurun dan ion Na+ yang tertinggal, bersama-sama dengan ion HCO3
- dan air, akan meningkatkan volume urin, yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan efek diuresis.
Gambar 4.10. Hubungan struktur diuretik karbonik anhidrase
Kimia Farmasi
119
1. Yang berperan terhadap aktivitas diuretika penghambat karbonik anhidrase adalah
gugus sulfamil bebas. Mono dan subtitusi pada gugus sulfamil akan menghilangkan
aktivitas diuretik karena pengikatan obat – reseptor lemah.
2. Pemasukan gugusan metil pada asetazolamid ( metazolamid ) dapat meningkatkan
aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat. Hal ini disebabkan karena
metazolamid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, absorpsi kembali pada
tubulus menjadi lebih baik dan afinitas terhadap enzim lebih besar. Metazolamid mempunyai aktivitas diuretik 5 kali lebih besar dibanding asetazolamid.
3. Modifikasi yang lain dari struktur asetazolamid secara umum akan menurunkan
aktivitas. Destilasi akan menurunkan aktivitas dan perpanjangan gugus alkil pada rantai
asetil akan meningkatkan toksisitas
Contoh :
a. Asetazolamid, diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui urin
dalam bentuk tidak berubah ± 70%. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2 jam
setelah pemberian oral, dengan waktu paruh ± 5 jam. Asetazolamid juga digunakan
untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit
mal, dikombinasikan dengan obat antikejang, seperti fenitoin. Dosis sebagai diuretik
dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2 – 4 dd.
b. Metozolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik.
Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek
puncak dalam 6 – 8 jam.
5. Diuretika Turunan Tiazida
Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-
ion Na+, Cl-, dan air. Turunan ini juga meningkatkan eksresi ion-ion K+, Mg2+ dan HCO3
- dan
menurunkan ekskresi asam urat. Diuretika turunan tiasida terutama digunakan untuk
pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada
pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan secara langsung
menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi
dengan obat-obat anti hipertensi, seperti reserpin dan hidralazin, untuk pengobatan
hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi. Diuretika turunan tiasida menimbulkan efek
samping hipokalemi, gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai
yang akut.
Diuretika mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim karbonil
anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya pemblokan proses
pengangkutan aktif ion klorida, dan absorbsi kembali ion yang menyertainya pada loop of
henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari prostaglandin
turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase ditubulus distalis tetapi efeknya
relatif lemah.
Kimia Farmasi
120
Gambar 4.11. Hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida
Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida yang secara
skematis ditampilkan pada Gambar 4.11. :
1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2. Gugus SO2 mempunyai
aktivitas yang lebih besar.
2. Pada posisi 2 ada subsituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil.
3. Pada posisi 3 ada subsituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-
C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.
4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan
aktivitas diuretik ± 10 kali.
5. Subtitusi langsung pada posisi 4, 5, atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan
aktivitas diuretik.
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF3.
Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian
gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga
memperpanjang masa kerja obat.
7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan
disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegatif
lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (thiazide-
like diuretics) seperti turunan salisilanilid, turunan benzhidrazid dan turunan
ptalimidin.
Adapun senyawa yang termasuk dalam turunan tiazida adalah senyawa turunan
klorotiazid dan hidroklorotiazid, sebagaimana yang tersaji dalam tabel di bawah ini
1. Turunan klorotiazida
Gambar 4.12. Struktur senyawa turunan klorotiazida
Kimia Farmasi
121
Contoh senyawa obat diuretika turunan klorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.1 berikut ini.
Tabel 4.1. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Klorotiazida
Nama Generik Nama Dagang R R1
Klorotiazida, USP Diuril –Cl –H
Benztiazida, USP Exna, Hydrex –Cl
2. Turunan hidroklorotiazida
Gambar 4.13. Struktur diuretika turunan hidroklorotiazida
Contoh senyawa obat diuretika turunan hidroklorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.2 berikut
ini. Tabel 4.2. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Hidroklorotiazida
Nama Generik Nama Dagang R R1 R2
Hidroklorotiazida, USP HydroDIURIL, Esidrix, Oretic
–Cl –H –H
Hidroflumetiazida, USP Saluron, diucardin –CF3 –H –H
Bendroflumetiazida, USP Naturetin –CF3
–H
Triklormetiazida, USP Naqua, Metahydrin –Cl –CHCl2 –H
Metiklotiazida, USP Enduron, Aquatensen
–Cl –CH2Cl –CH3
Politiazida, USP Renese –Cl –CH2–S– CH2–CF3 –CH3
Siklotiazida, USP Anhydron –Cl
–H
Penggunaan diuretik turunan tianisida memberikan efek negatif yang sangat mudah
diprediksi karena komposisi kimianya atau tempat kerjanya disepanjang nefron. Efek negatif
dari penggunaan diuretik turunan tianisida adalah :
Kimia Farmasi
122
1. menyebabkan reaksi hipersensitivitas seperti urtikaria, demam akibat obat, diskrasias
darah, dan nefritis interstisial karena semua diuretik ini memiliki gugus sulfamoil;
2. menyebabkan hipokalemia akibat peningkatan eksresi k+ di ginjal yang diinduksi oleh
diuretik;
3. pada awal penggunaannya, diuretik ini menghasilkan sedikit penurunan pada curah
jantung;
4. penggunaan tiazida dan diuretik mirip-tiazida dalam jangka panjang kadang-kadang
menyebabkan hiperkalsemia atau hiperurisemia.
6. Diuretika Hemat Kalium
Diuretika hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktifitas natriuretik ringan
dan dapat menurunkan sekresi ion H+ dan K+ senyawa tersebut bekerja pada tubulus distalis
dengan cara memblok penukaran ion Na+ dengan ion H+ dan K+, menyebabkan retensi ion K+
dan meningkatkan sekresi ion Na+ dan air, aktifitas diuretiknya relatif lemah, biasanya di
berikan bersama-sama dengan diuretika turunan tiasida. Kombinasi ini menguntungkan
karena dapat mengurangi sekresi ion K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan
menimbulkan efek aditif, obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalemi, dapat
memperberat penyakit diabetes dan pirai, serta menyebabkan gangguan pada saluran cerna.
Diuretika hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul,dengan mengubah kekuatan
pasif yang mengontrol pergerakan ion-ion, memblok absorbsi kembali ion Na+ dan ekskresi
ion K+ sehingga meningkatkan ekskresi ion Na+ dan Cl- dalam urine.
Berdasarkan efek yang ditimbulkannya, diuretika hemat kalium dibagi menjadi 2
kelompok, yaitu:
1. Diuretika dengan efek langsung
Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika hemat kalium dengan
efek langsung adalah Amilorid dan Triamteren. Berikut penjelasan lebih detail tentang
Amilorid dan Triamteren.
a. Amilorid HCl, merupakan diuretika turunan pirazin. Selain bekerja melalui
mekanisme kerja diatas, Amilorid HCl juga dapat mengubah permeabilitas
membran terhadapion Na+ dan menyebabkan retensi ion K+ dan H+. Amilorid
digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Awal kerja amilorid terjadi
2 – 3 jam setelah pemberian secara oral, kadar serum tertinggi dicapai dalam 3 –
4 jam, waktu paro ± 6 jam dan mempunyai masa kerja cukup panjang ± 24 jam.
Penggunaan obat dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasikan dengan
diuretika turunan tiazida. Dosis oral untuk diuretik adalah 5 mg 1 – 2 dd,
sedangkan dosis oral untuk mengontrol hipertensi adalah 5 mg 1 dd. Struktur
molekul Pirazin dan Amilorid ditampilkan pada Gambar 4.14. berikut.
Kimia Farmasi
123
Gambar 4.14. Struktur molekul Pirazin dan Amilorid
b. Triamteren adalah diuretika turunan pteridin, absorpsi dalam saluran cerna
cepat tetapi tidak sempurna. Ketersediaan hayatinya sebesar 30 – 70%, pada
cairan tubuh ± 45 – 75% dan terikat oleh protein plasma. Kadar protein tertinggi
obat dicapai dalam 1 – 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh
biologis 2 – 4 jam. Dosis diuretik Triamteren adalah 150 – 300 mg/hari. Struktur
molekul Pteridin dan Traimteren ditampilkan pada Gambar 4.15.
Gambar 4.15. Struktur molekul Pteridin dan Traimferen
2. Diuretika Antagonis Aldosteron
Aldosteron, adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis.
Merupakan senyawa yang sangat aktif untuk menahan elektrolit, dapat meningkatkan
absorpsi kembali ion Na+ dan Cl- seta ekskresi ion K+ dalam saluran pengumpul. Contoh
senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika antagonis aldosteron adalah
Spironolakton.
Senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron, seperti spironolakton
bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor
pada saluran pengumpul, dimana terjadi pertukaran ion Na+ dan K+. penghambatan tersebut
menyebabkan peningkatan ekskresi ion Na+ dan Cl-, serta retensi ion K+.
Anda mungkin dapat menduga bahwa penghambatan pertukaran Na+ dalam cairan
luminal dengan K+ dan H+ intraseluler dapat menyebabkan retensi ion K+ dan H+ pada
individu tertentu. Efek merugikan yang penting pada Spironolakton antara lain hiperkalemia
dan asidosis metabolik ringan khususnya pada individu dengan fungsi ginjal yang buruk. Oleh
sebab itu, pasien yang menggunakan Spironolakton harus diperingatkan untuk tidak
mengonsumsi suplemen K+. Penggunaan spironolakton bersama obat lain seperti inhibitor
enzim pengonfersi angiotensis (ACE), antagonis reseptor angiotensis II, bloker B-adrenergik
Kimia Farmasi
124
perlu mendapatkan perhatian karena dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi [K+]
plasma. Selain itu, spironolakton dapat menyebabkan ginekomastia pada pria dan payudara
melunak serta gangguan menstruasi pada wanita karena aktifitas residu hormonalnya.
Ginekomastia terjadi pada sekitar 6-10% pria yang diberikan dosis 50 mg/hari atau kurang
hingga 52% pria yang diberikan dosis lebih dari 150 mg/hari. Efek merugikan lainnya antara
lain gejala gastrointestinal minor dan ruam.
Spironolakton dapat digunakan secara tunggal sebagai diuretik yang sangat lemah
untuk mengeluarkan cairan edema pada individu gagal jantung kongestif, sirosis hati yang
disertai dengan asites, atau sindrom nefrotik atau sebagai senyawa antihipertensi. Namun,
penggunaan utamanya adalah kombinasi dengan diuretik yang bekerja pada tempat 2 atau 3
dalam upaya mengurangi hilangnya K+ dalam urine yang disebabkan oleh golongan diuretik
tempat 2 atau 3.
7. Diuretika LOOP
Diuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktifitasnya jauh lebih
besar dibanding turunan tiasida dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok
pengangkutan aktif NaCl pada loop Henle sehingga menurunkan absorbsi kembali NaCl dan
meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25% .
Model kerja diuretika loop pada tingkat molekul belum diketahui secara pasti, tetapi
ada 3 hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk menjelaskan model kerja tersebut
yaitu:
1. Penghambatan enzim Na+, K+, ATP-ase;
2. Penghambatan atau pemindahan siklik-AMP;
3. Penghambatan glikolisis.
Diuretika loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti hiperurisemi,
hiperglikemi, hipotensi, hipokalemi, hipokloremik alkalosis, kelainan hematologis, dan
dehidrasi. Biasanya diuretika loop digunakan untuk pengobatan sembab paru yang akut,
sembab arena kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab karena keracunan kehamilan,
sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Diuretik loop dapat digunakan
berkombinasi dengan obat antihipertensi, seperti L-α-metildopa untuk pengobatan
hipertensi yang cukup berat dan berat.
Struktur kimia golongan ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua
kelompok, yaitu :
1. Turunan Asam Fenoksiasetat.
Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika loop dari turunan
asam fenoksiasetat adalah Asam Etakrinat. Struktur molekul Asam Etakrinat
ditampilkan pada Gambar 4.16.
Kimia Farmasi
125
Gambar 4.16. Struktur molekul Asam Etakrinat
Asam Etakrinat menimbulkan aktivitas diuretik karena dapat berinteraksi dengan
gugus sulfhidril enzim yang bertanggungjawab pada proses absorpsi kembali Na+ di tubulus
renalis. Gugus yang berperan pada interaksi tersebut adalah gugus α, β-ikatan rangkap tidak
jenuh. Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila:
a. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen
b. Gugus akriloil sufhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus asam
oksiasetat.
c. Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3
d. Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C terletak pada posisi a dari
karbonil pada gugus akriloil.
e. Atom-atom H terletak pada posisi ujung –C=C- dari gugus akriloil.
Hubungan struktur dan aktivitas pada asam etakrinat sebagai diuretik dijelaskan
sebagai berikut:
a. Reduksi gugus α,β-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas, karena
senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim;
b. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas;
c. Adanya gugus etil pada atom Cβ membuat senyawa mempunyai aktivitas
maksimal. Makin besar jumlah atom C, aktivitasnya makin menurun;
d. Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto c incin
aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibandingkan substitusi pada
posisi meta, karena efek induktif gugus penarik elektron tersebut dapat
menunjang serangan nukleofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau
metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas. Adanya gugus
pendorong elektron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi,
akan menurunkan aktivitas secara drastis;
e. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas, letak
gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas.
Kimia Farmasi
126
2. Turunan Sulfamoil Benzoat
Turunan sulfamoil benzoat dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5-
sulfamoil-2-aminobenzoat dan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat. Contoh asam 5-sulfamoil-
2-aminobenzoat adalah furosemid, dan azosemid, sedangkan contoh asam 5-sulfamoil-3-
aminobenzoat adalah bumetanid, dan piretanid.
Hubungan struktur dan aktivitas turunan sulfanoil benzoat sebagai diuretik dijelaskan
sebagai berikut :
a. Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat mempunyai
aktivitas diuretik optimum.
b. Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk aktivitas diuretik
yang optimum
c. Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti gugus-gugus Cl dan
CF3, dapat pula diganti dengan gugus fenoksi (C6-H5-O-), alkoksi, anilino (C6H5-NH-
), benzil, benzoil, atau C6H5-S-, dengan disertai penurunan aktivitas
d. Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada gugus 2 amino
relatif terbatas, hanya gugus furfuril, benzil dan tienilmetil yang menunjukkan
aktivitas diuretik optimal.
e. Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen pada gugus 3 amino
relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas diuretik optimal.
Contoh senyawa obat diuretika LOOP yang merupakan turunan sulfamoil benzoat
adalah :
a. Furosemid, merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8 – 10 kali diuretika
tiazida. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5 – 1 jam setelah pemberian oral, dengan masa
kerja yang relatif pendek ± 6 – 8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat,
ketersediaanhayatinya 60 – 69% pada subyek normal, dan ± 91 – 99% obat terikat oleh
plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai 0,5 – 2 jam setelah pemberian secara
oral, dengan waktu paro biologis ± 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan
hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah.
Gambar 4.17. Struktur molekul Furosemida
b. Bumetanid, merupakan diuretic yang kuat dengan masa kerja pendek (±4 jam).
Pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3 dapat meningkatkan aktivitas diuretic
sampai ±50 kali, tetapi masa kerjanya pendek.
Kimia Farmasi
127
Gambar 4.18. Struktur molekul Bumetanida
Latihan
1) Jelaskan pengertian dari diuretika!
2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan diuretika berdasarkan efek terapinya!
3) Jelaskan hubungan struktur aktivitas diuretika penghambat karbonil anhidrase!
4) Jelaskan hubungan struktur aktivitas diuretika golongan fenoksiasetat!
5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas diuretika merkuri organik!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Diuretika.
Ringkasan
1. Diuretika merupakan zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis)
melalui kerja langsung terhadap ginjal.
2. Ginjal berfungsi memelihara kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat
asing dan sisa pertukaran zat. Selain itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam
dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari ginjal adalah nefron yang terdiri dari
glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle dan saluran pengumpul.
Proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yakni proses filtrasi, reabsoprsi dan
augmentasi
3. Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu: (1).
Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar
elektrolit tubuh. (2). Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (Natriuretik). (3).
Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (saluretik).
4. Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotic,
diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik
anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop
Kimia Farmasi
128
Tes 1
Pilih satu jawaban benar !
1) Zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung
terhadap ginjal disebut ....
A. analgetika
B. anestetika
C. diuretika
D. antiradang
2) Proses pembentukan urin di ginjal secara berurutan adalah ....
A. filtrasi-reabsorpsi-augmentasi
B. filtrasi-augmentasi-reabsorpsi
C. augmentasi-reabsorpsi-filtrasi
D. reabsorpsi-augmentasi-filtrasi
3) Di bawah ini yang termasuk obat golongan diuretika osmotik adalah
A. mannitol
B. furosemida
C. klorotiazid
D. spironolakton
4) Meretoksilin adalah diuretika golongan ....
A. osmotik
B. penghambat asam
C. merkuri organik
D. penghambat karbonil anhidrase
5) Pada diuretika penghambat karbonil anhidrase, gugus yang berperan adalah ....
A. gugus hidroksil
B. gugus sulfamoil
C. gugus amina
D. gugus keton
6) modifikasi struktur berikut ini yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika golongan
adalah....
A. substitusi alkil pada C4
B. substitusi alkil pada C5
C. substitusi alkil pada C6
D. hilangnya ikatan rangkap pada C3-C4
Kimia Farmasi
129
7) Benztiazida merupaka diuretika turunan ....
A. klortiazida
B. hidroklortiazida
C. fenoksiasetat
D. pteridin
8) Asam etakrinat merupakan diuretika turunan ....
A. klortiazida
B. hidroklortiazida
C. fenoksiasetat
D. pteridin
9) Modifikasi struktur turunan fenoksiasetat yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika
adalah ....
A. Reduksi gugus α,β keton tidak jenuh
B. gugus oksiasetat pada posisi para
C. gugus oksiasetat pada posisi meta
D. gugus oksiasetat pada posisi orto
10) Furosemida merupakan diuretika golongan ....
A. fenoksiasetat
B. tiazida
C. sulfamoil benzoate
D. merkuri organic
Kimia Farmasi
130
Topik 2
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obatan Kardiovaskuler
Obat kardiovaskuler adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah atau mengobati
penyakit kardiovaskuler (jantung). Penyakit ini menempati urutan pertama sebagai
penyebab kematian dibanyak negara. Di Amerika Serikat, 51% kematian disebabkan oleh
penyakit kardiovaskuler. Untuk pengobatan penyakit buluh jantung dapat digunakan
kardiotonik, obat antiaritmia, obat anthihipertensi atau diuretika.
Untuk pengobatan beberapa penyakit buluh darah dapat dilakukan dengan cara
pembedahan dan diberikan vasodilator, obat antihipertensi, obat untuk anterosklerosis atau
antilipemik, obat antiangina dan antikoagulan.
Berdasarkan efek farmakologisnya obat kardiovaskular dibagi menjadi enam kelompok
yaitu kardiotonik, obat antiaritmia, obat antihipertensi, obat antiangina, vasodilator dan
antilipemik.
A. KARDIOTONIK
Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan
menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung.
Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, fibrilasi dan
denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksismal.
Pada pengobatan takiaritmia atau kegagalan ventrikular akut, sebagai obat pilihan
adalah ouabain dan deslanatosid C karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan
secara intravena. Untuk keadaan yang kurang akut atau kronik diberikan daun digitalis atau
digitoksin secara oral karena mempunyai masa kerja yang panjang. Digoksin mempunyai
awal kerja dan masa kerja yang moderat.
Indeks terapetik obat kardiotonik relatif sama, mempunyai batas keamanan yang
sempit, dosis pengobatan ± 50 - 60 % dosis toksik. Penggunaan jangka panjang glikosida
jantung menimbulkan intoksikasi digitalis dengan gejala awal penurunan nafsu makan,
salivasi, mual, muntah dan diare. Efek samping umum adalah timbulnya hipokalemi.
Setelah mengetahui definisi kardiotonik, selanjutnya pembahasan akan kita lanjutkan
tentang mekanisme kerja senyawa obat glikosida jantung.
Ada 3 hipotesis tentang mekanisme kerja glikosida jantung yaitu :
1. Senyawa obat mempengaruhi pergerakan ion Na dan K dalam melewati membran
miokardial sehingga sel kehilangan ion K;
2. Senyawa obat bekerja secara langsung pada protein kontraktil, yaitu pada aktin dan
miosin dari miokardial;
Kimia Farmasi
131
3. Senyawa obat meningkatkan kadar ion Ca dalam sel dengan melepaskan kation
tersebut dari tempat ikatannya dan meningkatkan pemasukan ion melalui membran
sel.
Glikosida kardiotonik dapat menghambat Na+, K+-ATP-ase, suatu enzim yang
bertanggungjawab untuk memelihara ketidakseimbangan distribusi ion Na dan K dalam
melewati membran sel. Kadar ion Na lebih besar di luar sel sedang kadar ion K lebih besar di
dalam sel. Perubahan depolarisasi permeabilitas membran sel miokardial diikuti pergerakan
secara cepat ion Na ke dalam sel melalui difusi sel dan pergerakan ion K ke luar sel.
Pergerakan ini bersifat terpulihkan dan disebutproses “pompa sodium” yang dikatalisisoleh
enzim Na+, K+-ATP-ase dan membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP menjadi
ADP. Penghambatan enzim Na+, K+-ATP-Ase menyebabkan efek inotropik positif sehingga
kadar aktivator ion Ca meningkat.
Struktur glikosida jantung terdiri dari komponen karbohidrat (gula) yang mengandung
tiga atau empat monosakarida dan steroid (genin atau aglikon) yang mengandung cincin
lakton dan terikat pada C-17. Gula yang terdapat pada glikosa jantung antara lain adalah β-
D-digitoksosa, β-D-glukosa, β-L-ramnosa dan β-D-simarosa.
Sebagai aglikon antara lain adalah kardenolida, seperti digitoksigenin, digoksigenin,
gitoksigenin, ouabagenin atau strofantidin, dan bufadienolida, seperti bufalin. Struktur
molekul digitoksin, digoksigenin, gitoksigenin, oubagenin, strofantidin, dan bufadenolida
ditampilkan pada Gambar 4.19.
Gambar 4.19. Struktur molekul aglikon
Untuk aktivitas kardiotonik, bagian struktur glikosida jantung yang berperan adalah :
1. α,β-lakton tidak jenuh pada posisi 17β;
2. gugus 14β-hidroksi;
3. konfigurasi cis diantara cincin A dan B serta C dan D.
Kimia Farmasi
132
Gugus gula meskipun kurang penting tetapi berperan dalam mengatur aktivitas glikosida
jantung.
Setelah mengetahui tentang mekanisme kerja dan struktur molekul glikosida jantung,
selanjutnya pembahasan kita lanjutkan tentang pengelompokan obat kardiotonik.
Obat kardiotonik dibagi menjadi tiga kelompok yaitu:
1. Turunan Kardenolida (Butenolida)
Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok turunan
kardenolida adalah serbuk daun digitalis, digitoksin, digoksin, b-metildigoksin (Lanitop),
lanatosid C, deslanatosid C, dan ouabain.
Untuk meningkatkan pemahaman Anda, berikut uraian lebih lanjut tentang Digitoksin
dan Digoksin.
a. Digitoksin, didapat dari Digitalis lananta dan Digitalis purpurea. Digitoksin
digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif dan takiaritmia
supraventrikuler. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 90% terikat oleh
protein plasma. Didalam tubuh, digitoksin mengalami siklus enterohepatik
sehingga masa kerjanya sangat panjang dengan waktu paro 4 – 6 hari.
b. Digoksin, didapat dari Digitalis lanata dan digunakan untuk pengobatan payah
jantung kongestif, sering dikombinasi dengan diuretik dan pengobatan
takiaritmia supraventrikular. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 20 –
30% terikat oleh protein plasma, dan 50 – 75% diekskresikan dalam bentuk tak
berubah melalui urine. Mula kerja obat cepat dengan masa kerja yang relatif
singkat. Batas keamanannya sempit dan toksisitasnya tinggi sehingga
penggunaannya harus dikontrol secara ketat
Gambar 4.20. Struktur molekul Digitoksin dan Digoksin
2. Perangsang β-adrenoseptor
Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok perangsang β-
adrenoseptor adalah salbutamol, dobutamin HCl, dopamin HCl, oksifedrin, dan
terbutalin sulfat.
Oksifedrin, merupakan agonis parsial β-adrenergik, dapat menimbulkan efek
vasodilatasi koroner dan inotropik positif. Senyawa ini mempunyai modal kerja yang
Kimia Farmasi
133
khas sebagai dasar pengobatan penyakit jantung iskemik, yaitu memperbaiki
mikrosirkulasi miokardial, fungsi ventrikular kiri dan mengurangi konsumsi oksigen.
Oksifedrin digunakan sebagai antiagina dan pengobatan gangguan koroner. Struktur
molekul Oksifedrin ditampilkan pada Gambar 4.21.
Gambar 4.21. Struktur molekul Oksifedrin
3. Penghambat enzim fosfodiesterase
Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok penghambat
enzim fosfodiesterase adalah amrinon laktat, sulmazol, dan teofilin.
a. Amrinon laktat, merupakan vasodilator inotropik yang kuat. Amrinon digunakan
untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik berat dan payah jantung akut
yang disebabkan oleh kegagalan jantung. Pada pemberian secara oral, amrinon
mempunyai masa kerja ± 6 jam. Pemakaian jangka panjang mempunyai efek
sampaing cukup berat, seperti gangguan saluran cerna, trombositopenia,
hipotensi dan menurunnya fungsi hati. Struktur molekul Amrinon ditampilkan
pada Gambar 4.22.
Gambar 4.22. Struktur molekul Amrinon
b. Salmazol, mempunyai efek inotropik positif dan vasodilator. Salmazol sangat baik
untuk pengobatan payah jantung kongestif karena reaksi sampingnya lebih
ringan. Struktur molekul Salmazol ditampilkan pada Gambar 4.23.
Kimia Farmasi
134
Gambar 4.23. Struktur molekul Salmazol
Setelah mempelajari obat kardiovaskular dari kelompok kardiotomik. Selanjutnya kita akan
membahas obat kardiovaskular dari kelompok antiartimia.
B. OBAT ANTIARITMIA
Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau
memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal. Aritmia jantung di sebabkan oleh
kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan melalui
miokardium. Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara langsung ataupun
tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion transmembran miokardial. Pengelompokan obat kardiovaskular dari kelompok obat antiaritmia dapat didasarkan pada
(1) kegunaan, (2) tipe kerja obatnya, dan (3) pengaruh pada potensial kerja jantung.
Berdasarkan kegunaannya obat antiaritmia dibagi menjadi dua kelompok yaitu :
1. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan takiaritmia, contoh : glikosida digitalis,
disopiramid, prokainamid, kuinidin, lidokain, verapamil, β-bloker, bretilium,
penghambat kolinesterase dan vasokonstriktor.
2. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan bradiaritmia, contoh : atropin dan
isoproterenol.
Berdasarkan tipe kerjanya obat antiaritmia dibagi menjadi dua kelompok yaitu :
1. Obat yang berstruktur khas, yaitu obat yang bekerja dengan membentuk kompleks
dengan reseptor, contoh : β-bloker.
2. Obat yang berstruktur tidak khas, yaitu obat yang bekerja dengan cara berkumpul
pada daerah tertentu membran sel miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan
permukaan dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen membran
normal, contoh : kuinidin dan prokainamid.
Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung, obat aritmia dibagi menjadi 4
kelompok, yaitu:
1. Obat yang menstabilkan membran
Obat yang menstabilkan membran adalah senyawa yang berstruktur tidak khas,
bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel miokardial,
menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat
fungsi biologis komponen membran normal.
Kimia Farmasi
135
Contoh : glikosida digitalis, disopiramid fosfat, prokainamid HCl, kuinidin sulfat (Lihat
Gambar 4.24).
Gambar 4.24. Struktur molekul Prokainamid, Lidokain, Disopiramid, Kuinidin, dan Prajmalium
2. Senyawa pemblok β-adrenergik
β-bloker menimbulkan efek antiaritmia dengan jalan memblok β-adrenoseptor jantung
sehingga menghambat respon katekolamin pada miokardial. Pada dosis besar β-bloker
menimbulkan efek stabilisasi membran. Efek pertama yang dihasilkan adalah menekan
automatisitas, mengurangi kecepatan jantung dan kontraksi miokardial, dan
memperpanjang waktu konduksi atrioventrikular. Pada umumnya β-bloker lebih
banyak digunakan sebagai antiangina dan anti hipertensi.
Contoh : asebutolol, alprenolol, atenolol, karteolol, propanolo.
3. Obat yang memperpanjang potensial kerja
Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara :
a. Menekan sinus atrial dan fungsi atrioventrikular nodal dengan meningkatkan
waktu konduksi sinoatrial dan waktu rekoveri sinus nodal;
b. Menimbulkan periode refraktori atrial;
c. Memperlambat konduksi atrioventrikular nodal.
Contoh : amiodaron dan bretilium tosilat (Lihat Gambar 4.25)
Kimia Farmasi
136
Gambar 4.25. Struktur molekul Amiodaron dan Bretilium
4. Antagonis kalsium selektif
Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara memblok pengangkutan atau
aliran ion kalsium melalui membran sel miokardial sehingga kadar kalsium dalam sel
otot polos vaskular koroner dan perifer berkurang. Pada umumnya antagonis kalsium
selektif digunakan sebagai antiangina.
Contoh : diltiazem HCl, Felodipin, nikardipin, nifedipin, amlodipin, verapamil.
Setelah mempelajari obat kardiovaskular dari kelompok kardiotomik dan antiartimia.
Selanjutnya kita akan membahas obat kardiovaskular dari kelompok antihipertensi.
C. OBAT ANTIHIPERTENSI
Obat antihipertensi adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan hipertensi,
suatu kondisi dimana tekanan sistol lebih besar dari 160 mm Hg atau tekanan diastol lebih
besar dari 95 mm Hg.
Ada dua tipe hipertensi yaitu hipertensi esensial (primer) dan hipertensi sekunder.
Hipertensi esensial diderita oleh ± 10% populasi dunia dan ini ± 80% dari total hipertensi.
Dari penderita hipertensi tersebut, ± 60% dapat berkembang menjadi penyakit jantung
koroner, payah jantung kongestif, strok dan payah ginjal.
Kemungkinan penyebab hipertensi esensial antara lain adalah adanya gangguan pada
etiologi saraf, hormon, elektrolit, dinding buluh darah dan faktor genetik. Hipertensi esensial
lebih sering terjadi pada wanita di banding pria. Karakteristik hipertensi esensial adalah pada
tekanan diastol. Pengomtrolan hipertensi esensial dapat dilakukan dengan pencapaian berat
badan yang ideal, diet dengan mengurangi konsumsi garam, alkohol dan lemak, menghindari
merokok, olahraga dan modifikasi behavior.
Hipertensi sekunder dibagi menjadi empat kelompok yaitu hipertensi renal,
neurogenik, endokrin dan kardiovaskular.
Kimia Farmasi
137
Hipertensi renal adalah penyebab umum dari hipertensi sekunder. Renin, suatu enzim
proteolitik ginjal, sesudah dikeluarkan dari tempat penyimpanan bekerja pada globulin darah
yaitu angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, suatu dekapeptida yang tidak
mempunyai efek presor, dan oleh angiotensin converting enzyme ( ACE ) diubah menjadi
angiotensin II, suatu oktapeptida dengan efek vasopresor yang kuat. Peredaran angiotensin II
menyebabkan secara langsung kontriksi arteriola, menghasilkan secara cepat kenaikan
tekanan darah. Angiotensin II melepaskan asam aspartat menghasilkan heptapeptida
angoitensin III, yang dapat merangsang pengeluaran aldosteron, suatu hormon yang
menyebabkan retensi Na, sehingga volume cairan luar sel meningkat dan terjadi kenaikan
tekanan darah.
Hipertensi neurogenik disebabkan oleh kerusakan pusat vasomotor sehingga terjadi
peningkatan tekanan cairan serebrospinal.
Hipertensi endokrin disebabkan oleh kerusakan kelenjar endokrin.
Hipertensi kardiovaskular disebabkan oleh penyempitan aorta dan pengobatan
biasanya dengan pembedahan.
Beberapa obat telah tersedia untuk pengobatan hipertensi, terutama tipe esensial,
dengan maksud untuk menurunkan tekanan darah sampai menjadi normal kembali atau
kalau tidak memungkinkan sampai pada tingkat yang dapat ditoleransi oleh penderita. Efek
samping obat antihipertensi antara lain kelesuan, kelemahan dan hipotensi. Secara garis besar obat antihipertensi dibagi menjadi lima kelompok sebagai berikut :
1. Senyawa penekan simpatetik
a. Senyawa dengan efek sentral, contoh : klonidin HCl, guanfasin HCl
b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer, contoh : serbuk Rauwolfia serpentina,
reserpin
c. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor, contoh : bretilium toksilat, guanetidin
monosulfat
d. Senyawa pemblok β-adrenergik, contoh : asebutolol, atenolo, metropolol tartrat
e. Senyawa pemblok α-adrenergik, contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCl
f. Senyawa penghambat monoamin oksidase, contoh : pargilin HCl
2. Vasodilator dengan efek langsung
a. Vasodilator arteri, contoh : hidralazin, dihidralazin sulfat dan minoksidil
b. vasodilator vena dan aeteriola, contoh : natrium nitroprusida
3. Antagonis angiotensin (penghambat angiotensin-converting enzyme = penghambat
ACE)
4. Contoh : kaptopril, enalapril maleat, lisinopril dihidrat
5. Antagonis kalsium selektif
Kimia Farmasi
138
Contoh : diltiazem HCl, felodipin, nikardipin, nifedipin
Diuretika
Contoh : hidroklortiazid, klortalidon
Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat antihipertensi dibagi menjadi 3 kelompok yaitu:
1. Antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada saraf
Dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu :
a. Senyawa dengan efek sentral
Bekerja sebagai antihipertensi dengan merangsang pusat adrenoreseptor pada
pusat vasomotor medula dan menyebabkan hambatan tonus simpatetik sehingga
terjadi penurunan tekanan darah
Contoh : Klonidin HCl, guanfasin HCl (Gambar 4.26).
Gambar 4.26. Struktur molekul Klonidin dan Guanfasin
b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer
Terutama bekerja dengan cara mengosongkan katekolamin, norefinefrindan
serotonin dari tempat penyimpanan pada saraf perifer dan pusat simpatetik.
Contoh : reserpin (Gambar 4.27.).
Gambar 4.27. Struktur molekul reserpin
Kimia Farmasi
139
c. Senyawa yang memblok transmisi saraf efektor
Bekerja dengan mengosongkan norepinefrin dari tempat penyimpanan perifer,
terjadi pemblok aktivitas adrenergik pada adrenoreseptor buluh darah, yang
menghasilkan penurunan tekanan darah.
Contoh : bretilium tosilat, debrisokuin sulfat, guanetidin monosulfat (Gambar
4.28).
Gambar 4.28. Struktur molekul Guanetidin dan Debrisokuin
d. Senyawa penghambat monoamin oksidase
Efektif untuk menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik tanpa
menimbulkan efek depresi. Penghambat enzim monoamin oksidase akan
menurunkan metabolisme katekolamin dalam saraf dan hati, terjadi penimbunan
oktopamin, suatu transmiter dengan efek presor yang lebih rendah dibandingkan
norepinefrin.
Contoh : pargilin HCl (Gambar 4.29).
Gambar 4.29. Struktur molekul Pargilin dan Oktopamin
2. Antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada vaskular
Dibagi dalam lima kelompok, yaitu:
a. Senyawa pemblok β-adrenergik
Mekanisme kerja antihipertensinya disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan
katekolamin pada β-adrenoseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan β-
reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskular perifer dan menyebabkan
penurunan tekanan darah.
Contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol, pindolol
Kimia Farmasi
140
b. Senyawa pemblok α-adrenergik
Mekanisme kerja antihipertensi α-bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif
dengan katekolamin pada α-adrenoseptor khas, terjadi pemblokan efek
rangsangan α-reseptor dan penurunan daya tahan (menimbulkan vasodilatasi)
vaskular perifer, sehingga tekanan darah menurun.
Struktur kimia golongan ini sangat bervariasi, salah satu yang banyak digunakan
sebagai antihipertensi adalah turunan kuinazolin
Contoh : doksazosin mesilat, prozasin HCl, terazosin
Struktur umum senyawa pemblok α-adrenergik ditampilkan pada Gambar 4.30.
Gambar 4.30. Struktur umum molekul senyawa pemblok α-adrenergik
Struktur beberapa senyawa turunan kuinazolin yakni Bunazosin, Terazosin, Prazosin, dan
Doksazosin ditampilkan pada Tabel 4.3.
Tabel 4.3. Struktur senyawa turunan kuinazolin
R Nama Obat Dosis/hari
CH2CH2CH3 Bunazosin 1,5 – 5 mg
Terazosin
1-2 mg
Prazosin
1-3 mg
Kimia Farmasi
141
Doksazosin
1-2 mg
c. Vasodilator arteri
Mekanisme kerjanya adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos
arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang menyebabkan
penurunan tekanan darah.
Contoh : hidralazin HCl, dihidralazin sulfat
d. Vasodilator vena dan arteriola
Mekanisme kerjanya adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos
vena dan arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh vena dan arteri perifer
yang menyebabkan penurunan tekanan darah.
Contoh : natrium nitroprusida
e. Antagonis kalsium selektif
Bekerja secara selektif pada otot polos vaskular, yaitu menurunkan tonus otot
polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang
menyebabkan penurunan tekanan darah.
Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil.
3. Antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada humoral
Mekanisme antihipertensi pada humoral berhubungan dengan kerja obat sebagai
antagonis angiotensin.
Resin bekerja pada globulin darah yaitu pada angiotensinogen, menghasilkan
angiotensin I, yang oleh angiotensin converting enzyme (ACE) diubah menjadi angiotensin II.
Peredaran angiotensin II menyebabkan secara langsung konstriksi arteriola, menghasilkan
secara cepat kenaikan tekanan darah. Angiotensin II dapat merangsang pengeluaran
aldosteron, suatu hormon yang menimbulkan retensi Na, sehingga terjadi peningkatan
volume cairan ekstra sel dan menyebabkan kenaikan tekanan darah.
Senyawa antihipertensi yang bekerja pada humoral berdasarkan mekanisme kerjanya
dibagi menjadi dua kelompok, yaitu senyawa penghambat ACE dan antagonis reseptor
angiotensin II.
Kimia Farmasi
142
a. Senyawa penghambat ACE
Senyawa penghambat ACE seperti kaptopril, enalapril, lisinopril merupakan
antihipertensi yang kuat dengan efek samping relatif ringan, seperti kelesuan,
sakit kepala, diare, batuk dan mual
Kaptopril mengandung gugus SH yang dapat berinteraksi membentuk kelat
dengan ion Zn dalam tempat aktif ACE, terjadi hambatan secara kompetitif ACE
sehingga peredaran angiotensin II dan kadar aldosteron menurun. Akibatnya,
tidak terjadi vasokonstriksi dan retensi Na, sehingga tekanan darah menurun.
Mekanisme yang lain dari senyawa penghambat ACE adalah menghambat
pemecahan bradikinin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar bradikinin
dalam darah meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan
darah.
Hubungan struktur-aktivitas senyawa penghambat ACE
Model tempat aktif pada ACE ditunjukkan oleh adanya :
1. Ion Zn++ yang dapat membentuk kompleks dengan ligan dengan gugus
sulhidril (SH) dari kaptopril, gugus karboksi dari enalapril, lisinopril,
perindopril, ramipril, delapril, imidapril serta gugus fosforus dari fosinopril.
2. Gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan gugus karbonil
3. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus
karboksilat yang bermuatan negatif
Gugus karboksi yang membentuk kompleks dengan Zn++ dapat berupa
karboksilat bebas (lisinopril), tetapi pada umumnya dalam bentuk ester etil
(enalapril, perindopril, ramipril, delapril, imidapril) untuk memperpanjang masa
kerja obat. Bentuk ester adalah pra-obat, dalam tubuh akan terhidrolisis menjadi
bentuk asam yang aktif.
Gugus-gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan lipofilitas senyawa,
sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik.
b. Senyawa antagonis reseptor AT1 angiotensin II
Kelompok obat ini merupakan obat antihipertensi baru yang bekerja secara
selektif sebagai antagonis reseptor AT1 angiotensin II, dengan memblok sumber
atau jalur sintesis angiotensin II, menurunkan kadar rennin, angiotensin II dan
aldosteron dalam plasma, sehingga terjadi penurunan tekana darah. Obat tidak
bekerja sebagai penghambat ACE, dan tidak mempengaruhi kecepatan konstraksi
jantung.
Contoh : losartan, irbestan, kandesartan, valdastran
Struktur obat antihipertensi yang bekerja sebagai antagonis reseptor angiotensin
II
Kimia Farmasi
143
D. OBAT ANTIANGINA
Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan utnuk pencegahan dan pengobatan
gejala angina pektoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang disebabkan
ketidakseimbangan antara persediaan dan permintaan oksigen pada miokardial.
Ada dua tipe obat angina yaitu :
1. Angina kalsik, biasanya terjadi pada waktu olahraga dan emosi, sangat serupa dengan
keadaan yang ditimbulkan oleh iskemia miokardial sementara.
2. Angina varian, biasanya terjadi pada waktu istirahat, disebabkan oleh pengurangaan
episodik pemasokan oksigen miokardial karena spasma arteri koroner.
Selain pengobatan dengan obat antiangina, untuk mengurangi faktor resiko penyakit jantung
koroner pada penderita dianjurkan untuk :
1. Tidak merokok, dengan demikian menghindari efek samping dari nikotin dan karbon
monoksida, selain menghilangkan salah satu faktor yang dapat mempercepat
timbulnya ateroskleorosis;
2. Mengurangi berat badan, pada kasus penderita yang kegemukan;
3. Melakukan olahraga fisik secara teratur;
4. Menghindari aktivitas fisik atau kejadian tgang yang dapat mempercepat serangan
angina, misal : olahraga verat sesudah makan, mengangkat terlalu berat dan ledakan
emosi.
Untuk mencegah atau meringankan serangan akut angina digunakan turunan nitrat
(sublingual), sedang untuk pencegahan jangka panjang digunakan turunan nitrat (oaral dan
setempat), β-bloker dan antagonis kalsium. Obat di atas dapat mengurangi kebutuhan
oksigen jantung dan meningkatan pemasokan oksigen miokardial. Obat antiangina dibagi
menjadi tiga kelompok yaitu turunan nitrat dan nitrit, β-bloker dan antagonis kalsium
membran. Obat antiangina dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu:
1. Turunan Nitrat dan Nitrit
Digunakan terutama untuk mencegah dan meringankan serangan angina, baik tipe
klasik maupun varian. Sebagai vasodilator umum turunan ini dapat menurunkan
kebutuhan oksigen mikardial dan menunjukkan efek pada peredaran sistemik. Turunan
ini juga digunakan pada payah jantung kongestif dan untuk pengobatan syok. Efek
samping antara alin lesu, sakit kepala dan hipotensi.
2. Senyawa Pemblok β-Adrenergik
Obat pemblok β-adrenergik (β-bloker) dapat mengikat secara terpulihkan β-reseptor
yang terdapat pada jantung, arteri dan arteriola otot rangka, bronki, hati, ginjal dan
lain-lain jaringan.
Yang berhubungan dengan aktivitas terhadap jantung adalah reseptor β1. Pemblokan
reseptor β1 dapat menurunkan kecepatan jantung, kontraksi miokardial, keluaran dan
Kimia Farmasi
144
tekanan darah, sehingga kebutuhan oksigen miokardial berkurang dan nyeri iskemik
dapat dihilangkan.
Β-bloker efektif untuk meringankan angina klasik, sedang terhadap angina varian
efeknya tidak teratur. Pada pengobatan jangka panjang, β-bloker dapat menurunkan
kematian akibat serangan jantung akut
Efek samping yang ditimbulkan oleh β-bloker antara lain mual, diare, kelesuan dan
kelelahan. Efek samping pada kardiovaskular antara lain adalah payah jantung
kongestif, bradikardia, hipotensi, pemblokan jantung dan parestesia.
Berdasarkan keselektifan terhadap jantung β-bloker dibagi menjadi dua kelompok,
yaitu
a. Selektif memblok reseptor β1, contoh : asebutolol, atenolol, dan metoprolol
tartrat
b. Bekerja memblok reseptor β1 dan β2, contoh : alprenolol, karteolol, propanolol,
nadolol.
3. Antagonis Kalsium Membran
Menghambat secara selektif pemasukan ion kalsium luar sel ke dalam membran sel
miokardial, melalui saluran membran. Golongan ini efektif untuk pengobatan angina pektoris
karena stress dan angina varian. Beberapa diantaranya juga digunakan untuk pengobatan
aritmia jantung tertentu dan hipertensi. Pada angina klasik golongan ini dapat mengurangi
kebutuhan oksigen miokardial, meskipun demikian turunan nitrat dan β-bloker tetap
merupakan obat pilihan utama. Pada angina varian, obat golongan ini dapat meringankan
gejala dengan memperbesar pasokan oksigen miokardial dan efeknya lebih baik
dibandingkan β-bloker..
Efek samping yang ditimbulkan antara lain takikardia atau bradikardia, sakit kepala,
lesu, lelah, mual, pusing, hipotensi, kram kaki, gangguan lambung dan reaksi dermatologis.
Mekanisme kerja antagonis kalsium
Antagonis kalsium membran dapat menimbulkan efek oleh interaksinya dengan
reseptor khas. Kerja utamanya adalah menghambat pemasukan ion kalsium luar sel, melalui
saluran membran kalsium ke dalam sel. Karena ion kalsium mempunyai peran penting dalam
memelihara fungsi jantung dan jaringan otot polos vaskular. Pengurangan kadar kalsium
dalam sel jantung dan sel otot polos vaskular koroner akan menyebabkan vasodilatasi
jaringan tersebut. Akibatnya terjadi penurunan kecepatan jantung, penurunan kontraksi
miokardial dan melambatnya konduksi atrioventrikuler. Mekanisme kerja yang lain adalah
menghalangi secara selektif penyebab vasokonstriksi, dengan merangsang postsinaptik
reseptor β2 dalam buluh vaskular atau secara langsung menunjukkan efeknya pada jaringan
miokardial.
Berdasarkan struktur kimianya, antagonis kalsium membran dibagi menjadi 4
kelompok, yaitu :
a. Turunan alkilarilamin
Contoh : diltiazem HCl dan bensiklan hidrogen fumarat
b. Turunan Fenildihidropiridin
Contoh : felodipin, nikardipin, nifedipin
Kimia Farmasi
145
Hubungan struktur dan aktivitas
Bagian struktur yang penting untuk aktivitas adalah :
1. Cincin dihidropiridin
2. Atom N sekunder dalam cincin yang tidak bermuatan pada pH fidiologis
3. Substituen yang meruah, misalnya gugus fenil, pada posisi 4 cincin
heterosiklik.
Gugus nitro dan ester kurang penting untuk aktivitas
Struktur turunan fenil dihidropiridin dapat dilihat pada…..
a. Turunan piperazin
Contoh : sinarizin dan flunarizin
b. Turunan Verapamil
Contoh : verapamil HCl, tiapamil
Hubungan struktur-aktivitas
1) Bagian struktur yang penting untuk aktivitas dari turunan verapamil adalah kedua
cincin benzen, meskipun dapat diganti dengan cincin heteroaromatik, seperti
pada faliamil, dan gugus amino tersier yang bermuatan pada pH fisiologis.
2) Gugus isopropil dan substituen pada cincin aromatik kurang penting untuk
aktivitas, meskipun posisi pada cincin dapat mempengaruhi potensi. Posisi
subsituen pada cincin kiri mempengaruhi potensi secara bermakna, sedangkan
pada cincin kanan tidak berpengaruh. Pada cincin kiri, substituen pada posisi
meta memberikan aktivitas terbaik, sedang substituen pada posisi para akan
menurunkan aktivitas karena memberikan pengaruh halangan ruang pada proses
interaksi obat-reseptor.
3) Bentuk isomer optik levo lebih aktif dibandingkan isomer dekstro
E. VASODILATOR
Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi buluh darah.
Efeknya ditunjukkan terutama pada buluh darah jantung atau pada bagian tertentu sistem
vaskular.
Mekanisme kerja vasodilator
Vasodilator bekerja dengan menurunkan tonus otot polos vaskular sehingga terjadi dilatasi
arteri dan vena.
Obat vasodilator dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu
1. Vasodilator perifer
Digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik yang sulit disembuhkan,
dengan cara mengembangkan funsi miokardial tanpa meningkatkan kebutuhan energi.
Beberapa diantaranya digunakan sebagai obat antiangina.
Berdasarkan lama pengobatan vasodilator koroner dibagi menjadi dua, yaitu :
Kimia Farmasi
146
a. Untuk pengobatan jangka pendek, contoh : salbutamol, gliseril trinitral, natrium
nitroprusida
b. Untuk pengobatan jangka panjang, contoh : kaptopril, diltiazem, enalapril,
isosorbid dinitrat, verapamil HCl
2. Vasodilator sistemik
Vasodilator sistemik atau vasodilator umum adalah senyawa yang dapat menimbulkan
efek vasodilatasi pada semua bagian sistem pembuluh darah.
Contoh : amil nitril, flunarizin, pindolol
3. Vasodilator perifer dan serebral
Obat golongan ini dapat menimbulkan dilatasi buluh darah kulit dan otak. Walaupun
melalui mekanisme kerja yang berbeda, senyawa dapat mengurangi tonus otot polos
vaskular sehingga meningkatkan aliran darah perifer dan serebral. Vasodilator perifer
digunakan untuk pengobatan penyakit vaskular perifer, seperti kelainan vasospatik dan
penyakit vaskuler perifer kronik, seperti atesklerosis obliterans.
Vasodilator serebral digunakan untuk pengobatan gangguan serebral kardiovaskular.
Pada dosis besar, obat golongan ini menimbulkan hipotensi postural.
Mekanisme kerja
Obat golongan ini menimbulkan dilatasi perifer dan serebral melalui beberapa
mekanisme sebagai berikut :
a. Pemblokan α-adrenoseptor yang terdapat pada buluh darah anggota badan dan
otak, contoh : ergot alkaloida mesilat, hidroergotoksin metansulfonat, nisergolin
dan raubasin
b. Merangsang β-adrenoseptor yang terdapat pada otot rangka, contoh : isoksuprin
c. Efek langsung pada otot polos vaskular, contoh : papaverin dan turunannya,
niasin, prazosin
d. Mekanisme lain-lain
Contoh vasodilator perifer dan serebral yang lain adalah bensiklan hidrogen fumarat,
buflomedil HCl, kaptopril, sinarizin, flunarizin, reserpin.
Berdasarkan penggunaannya dapat dibedakan 3 kelompok vasodilator yaitu :
1. Obat obat hipertensi : ((di)hidralasin dan minoksidil)
2. Vasodilator koroner ( obat angina pectoris) : nitrat dan nitrit
3. Vasodilator perifer (obat gangguan sirkulasi) : buflomedil pentoxifilin, extrac ginko
bilabo, siklandelat, isoksuprin, dan turunan nikotinat.
Semua vasodilator menimulkan efek samping yang bertalian dengan vasodilatasi yakni:
1. Turunnya tekanan darah (hipotensi), pusing dan nyeri kepala berdenyut denyut. Efek
hipotensi dari obat obat hipertensi dapat diperkuat.
2. Tachycardia reflektoris (frekuensi jantung naik akibat aksi balasan) dengan gejala debar
jantung (palpitasi), perasaan panas dimuka (flushing) dan gatal gatal
3. Gangguan lambung usus seperti mual dan muntah muntah. Guna mengurangi efek
yang tak diinginkan ini vasodilator sebaiknya diminum pada waktu sesudah makan.
Kimia Farmasi
147
F. OBAT ANTILIPEMIK
Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu penyakit yang
disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol, yang terlokalisasi pada
dinding arteri membentuk plaque aretomateus atau ateroma, suatu karakteristik luka pada
aterosklerosis. Ateroskleorisis dapat menyebabkan penyakit jantung koroner faktor-faktor
yang dapat meningkatkan aterosklerosis antara lain adalah hipertensi, merokok, kurang
gerak badan, diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan dan hiperlipidemia.
Diaognosis hiperlipidemia berdasarkan pada adanya ketidaknormalan lipoprotein yang
khas. Karena lipoprotein berbeda pada komposisi, ukuran, muatan elektrik dan kerapatan
maka dapat dipisahkan dengan elektoforesis, sentrifunge-ultra atau pengendapan kimia.
Lipoprotein dibagi menjadi lima kelompok besar yaitu :
1. Chylomicrons
2. Very low density lipoproteins ( VLDL = pra- β-lipoprotein )
3. intermediate density lipoproteins ( IDL = broad β-lipoprotein )
4. low density lipoproteins ( LDL = β-lipoprotein )
5. high density lipoproteins ( HDL = α-lipoprotein ).
Kelebihan chylomicrons, VLDL, IDL dan LDI dapat menimbulkan beberapa tipe
hiperlipoproteinemia, sebagai dasar timbulnya ateroklerosis.
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, ada lima klasifikasi (tipe) hiperlipoproteinemia, yaitu:
Tipe I : hyperchylomicronemia, ditandai dengan adanya chylomicron dengan kadar VLDL
normal atau sedikit meningkat.
Tipe IIa : hiper β-lipoproteinemia, ditandai dengan meningkatnya kadar LDL.
Tipe IIb : ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL.
Tipe III : pola Floating/Broad β, ditandai dengan adanya VLDL dan peningkatan kadar
kolesterol floating β atau β- VLDL secara tidak normal.
Tipe IV : hiper pra-β-lipoproteinemia, ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL dan
tidak adanya chylomicron.
Tipe V : hiper pra-β-lipoproteinemia dan hyperchylomicronemia, ditandai dengan
meningkatkan kadar VLDL dan adanya clylomicron.
Pengobatan hiperlipoproteinemia lebih baik ditekankan pada diet yang rendah lemak
dan kolesterol, karena pada banyak kasus diet tersebut akan menurunkan berat badan dan
dapat mengontrol semua tipe hiperlipoproteinemia. Disini obat antilipemik diberikan hanya
sebagai penunjang pengobatan, dan yang perlu diperhatikan bahwa efek diet dan obat
adalah saling menambah adiktif.
Mekanisme kerja obat antilipemik
Secara teoritis obat antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau lebih dari mekanisme
kerja berikut ini :
Kimia Farmasi
148
1. menghambat biosintetis kolesterol atau prekusornya
2. menurunkan kadar trigliserida dan menghambat mobilisasi lemak, dengan cara :
a. menghambat aktifitas enzim trigliserida lipase sehingga menurunkan kecepatan
hidrolisis trigliserida.
b. Memblok kerja hormon pelepas asam lemak bebas
c. Menghambat pengikatan asam lemak bebas pada albumin
3. Menurunkan tingkat β-lipoprotein dan pra- β-lipoprotein
4. Menghilangkan plaque
5. Mempercepat ekskresi lipid dan menghambat absorbsi kolesterol.
Berdasarkan perbedaaan struktur kimia obat antilipemik dibagi menjadi lima kelompok,
yaitu:
1. Turunan Asam Klofibrat
Turunan asam klofibrat terutama menimbulkan efek hipotrigliseridemia. Mekanisme
kerjanya belum begitu jelas, kemungkinannya adalah menghambat sintesis trigliserida
hepatik sehingga menurunkan produksi trigliserida atau meningkatkan aktivitas enzim
lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoprotein serum
yang kaya trigliserida.
Contoh : klofibrat, bezafibrat, simfibrat, fenofibrat, gemfibrozil
2. Asam Nikotinat dan turunannya
Turunan asam nikotinat dapat menghambat lipolisis jaringan adiposa sehingga
menurunkan aliran asam lemak bebas ke hati, kecepatan biosintesis trigliserida dan
menurunkan sintesis serta sekresi VLDL. Mekanisme yang lain adalah secara langsung
menghambat biosintesis VLDL hati, menghambat biosintesis kolesterol hati,
meningkatkan katabolisme kolesterol atau VLDL sehingga meningkatkan pembebasan
chylomicron dan VLDL.
Contoh : niasin, asipimoks dan DL-α-tokoferilnikotinat
3. Kopolimer
Kopolimer tidak diabsorpsi dalam saluran cerna, dapat mengikat asam empedu dalama
usus kecil dan mencegah absorpsi kembali asam tersebut dari peredaran
enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol
meningkat sehingga kadar lemak sterol (kolesterol) menjadi turun.
Contoh : resin kolestiramin, kolestipol
4. Serat
Serat adalah senyawa dengan berat molekul tinggi, digunakan sebagai
antihiperlipidemia karena mempunyai sifat melarutkan asam empedu dan sterol netral
pada saluran usus.
Contoh : selulosa, dekstran, pektin dan lesitin kedelai
5. Penghambat HMG-CoA Reduktase
Lovastatin dan senyawa analognya seperti simvastatin dan mevastatin adalah pra-obat,
dalam tubuh segera terhidrolisis menghasilkan senyawa aktif yang dapat menghambat
secara bersaing HMG-CoA (hidroksimetilglutaril-CoA) reduktase, enzim yang
Kimia Farmasi
149
mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi asam mevalonat, salah satu tahap penting
dalam jalur sintesis kolesterol (gambar 25). Hambatan enzim menyebabkan
peningkatan densitas reseptor LDL dalam sel hati sehingga terjadi penurunan kadar
kolesterol, jumlah LDL-kolesterol, dan trigliserida.
Latihan
1) Jelaskan pengertian obat-obat kardiovaskular!
2) Jelaskan penggolongan obat-obat kardiovaskular!
3) Jelaskan penggolongan obat antiaritmia!
4) Jelaskan penggolongan obat antihipertensi!
5) Jelaskan pengertian vasodilator dan penggolongannya!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Kardioavaskular
Ringkasan
1. Obat kardiovaskuler adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah atau mengobati
penyakit kardiovaskuler (jantung).
2. Berdasarkan efek farmakologisnya obat kardiovaskular dibagi menjadi enam kelompok
yaitu kardiotonik, obat antiaritmia, obat antihipertensi, obat antiangina, vasodilator
dan antilipemik.
3. Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan
menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi
jantung. Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif,
fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksismal.
4. Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau
memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal. Aritmia jantung di sebabkan
oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan
melalui miokardium. Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara
langsung ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion
transmembran miokardial.
5. Obat antihipertensi adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan hipertensi,
suatu kondisi dimana tekanan sistol lebih besar dari 160 mm Hg atau tekanan diastol
lebih besar dari 95 mm Hg.
6. Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan utnuk pencegahan dan pengobatan
gejala angina pektoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang
Kimia Farmasi
150
disebabkan ketidakseimbangan antara persediaan dan permintaan oksigen pada
miokardial.
7. Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah.
8. Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu penyakit yang
disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol, yang terlokalisasi
pada dinding arteri membentuk plaque aretomateus atau ateroma, suatu karakteristik
luka pada aterosklerosis. Ateroskleorisis dapat menyebabkan penyakit jantung koroner
faktor-faktor yang dapat meningkatkan aterosklerosis antara lain adalah hipertensi,
merokok, kurang gerak badan, diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan dan
hyperlipidemia.
Tes 2
1) Obat-obat yang berfungsi memperlebar pembuluh darah disebut ....
A. kardiotonik
B. antiaritmia
C. vasodilator
D. antiangina
2) Obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan menunjukkan efek
penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung disebut....
A. kardiotonik
B. antiaritmia
C. vasodilator
D. antiangina
3) Untuk aktivitas kardiotonika, struktur berikut ini sangatlah penting, kecuali …
A. α,β lakton tidak jenuh pada posisi 17β
B. gugus 14-β hidroksi
C. konfigurasi cis antara cinsin A dan B serta C dan D
D. gugus hidroksil
4) Obat antiaritmia yang berstruktur tidak khas contohnya ....
A. kuinidin
B. lidokain
C. verapamil
D. β-bloker
Kimia Farmasi
151
5) obat antihipertensi yang merangsang pusat adrenoreseptor pada pusat vasomotor
medula dan menyebabkan hambatan tonus simpatetik sehingga terjadi penurunan
tekanan darah yakni …
A. guanfasin
B. reserpin
C. guanetidin
D. debrisokuin
6) Pargilin merupakan obat antihipertensi golongan ....
A. AH efek sentral
B. AH efek perifer
C. AH pemblok transmisi saraf efektor
D. Ah peghambat monoamine oksidase
7) Losartan merupakan ....
A. ACE inhibitor
B. antagonis AT
C. penghambat monoamine oksidase
D. vasodilator
8) Berikut ini yang termasuk vasodilator perifer dan serebral adalah....
A. digitoksi
B. furosemid
C. kaptopril
D. debrisokuin
9) Obat antilipemik turunan asam nikotinat yakni ....
A. klofibrat
B. asipimoks
C. kolestipol
D. resin
10) Obat antilipemik penghambat HMG-CoA Reduktase yakni ....
A. bezafibrat
B. niasin
C. kolestiramin
D. lovastatin
Kimia Farmasi
152
Kunci Jawaban Tes Tes 1
1. C
2. A
3. A
4. C
5. B
6. D
7. A
8. C
9. B
10. C
Tes 2
1. C
2. A
3. D
4. A
5. A
6. D
7. B
8. C
9. B
10. D
Kimia Farmasi
153
Daftar Pustaka
Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford
University Press.
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
Kimia Farmasi
154
BAB V
ANTIHISTAMIN DAN VITAMIN
Ida Adhayanti,Msc, Apt
Dra Harpolia cartika, MFarm, Apt
PENDAHULUAN
Alergi merupakan suatu gangguan pada system imunitas atau kekebalan tubuh. Pada
orang yang sehat, system imunitas berada dalam keadaan setimbang sehingga memberikan
perlindungan yang maksimal terhadap gangguan benda asing serta meminimalkan reaksi
tubuh yang berbahaya terhadap gangguan tersebut. Sementara pada orang yang alergi,
terjadi ketidakseimbangan sehingga tubuh bereaksi secara berlebihan atau hipersensitif.
Allergen (penyebab alergi) yang masuk ke dalam tubuh akan memicu tubuh membuat
Immunoglobulin E (IgE) yang kemudian akan terikat pada sel mast yang banyak tersebar
dibagian tubuh, utamanya pada tempat-tempat yang sering kontak dengan lingkungan
seperti selaput lender hidung, saluran nafas/bronkus, kulit, mata, mukosa usus, dan lain-lain.
Sel mast ini kemudian akan melepaskan histamin
Antihistamin merupakan zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek
histamin dalam tubuh. Oleh karena itu pengobatan terhadap alergi umumnya menggunakan
obat-obat antihistamin, meski demikian penyebab utama alergi harus terlebih dahulu
dihindari. Pembahasan lebih rinci mengenai antihistamin akan dilanjutkan pada kegiatan
belajar 1.
Vitamin merupakan sekelompok senyawa organik amina berbobot molekul kecil yang
memiliki fungsi vital dalam metabolisme setiap organisme, yang tidak dapat dihasilkan oleh
tubuh. Vitamin memiliki peranan spesifik di dalam tubuh dan dapat pula memberikan
manfaat kesehatan. Bila kadar senyawa ini tidak mencukupi, tubuh dapat mengalami suatu
penyakit. Tubuh hanya memerlukan vitamin dalam jumlah sedikit, tetapi jika kebutuhan ini
diabaikan maka metabolisme di dalam tubuh kita akan terganggu karena fungsinya tidak
dapat digantikan oleh senyawa lain. Gangguan kesehatan ini dikenal dengan istilah
avitaminosis.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam
membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas
dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Dalam Bab V, ini ada empat sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan
antihistamin, hubungan struktur aktivitas antihistamin, penggolongan vitamin, hubungan
struktur aktivitas vitamin.
Kimia Farmasi
155
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab V ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
Menjelaskan penggolongan antihistamin
Menjelaskan hubungan struktur aktivitas (HSA) obat antihistamin
Menjelaskan penggolongan vitamin
Menjelaskan hubungan struktur aktivitas vitamin
Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam Bab V ini dikemas ke
dalam dua topik yaitu :
1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan antihistamin
2. Hubungan struktur aktivitas vitamin
Kimia Farmasi
156
Topik 1
Antihistamin
Sebelum mempelajari tentang obat-obat antihistamin, ada baiknya terlebih dahulu kita
membahas mengenai histamin. Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa
normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin
dekarboksilase (lihat gambar 4.1). Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim
yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf
pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system
kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat.
Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel
mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa
alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan ezim
proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin.
A. FUNGSI DAN EFEK HISTAMIN
Histamin memegang peranan utama pada proses peradangan dan sistem daya tahan
tubuh. Efek histamin bagi tubuh yakni :
Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan rahim;
Vasodilatasi semua pembuluh sehingga menurunkan tekanan darah;
Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat edema dan pengembangan
mukosa;
Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung;
Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga menyebabkan eritema dan gatal-gatal.
Efek di atas pada umumnya merupakan fenomena alergi dan pada keadaan tertentu
kadang-kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Syok anafilaksis
terjadi karena histamin yang dilepaskan sedemikian banyak sehingga menyebabkan
terjadinya vasodilatasi (pelebaran pembuluh darah), sehingga terjadi penurunan tekanan
darah yang drastis dan menyebabkan pingsan (syok).
Kimia Farmasi
157
B. MEKANISME KERJA HISTAMIN
Histamin dapat menimbulkan efek bila beinteraksi dengan reseptor histaminrgik yakni
reseptor H1, H2, H3 dan H4. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi
otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vascular dan meningkatkan sekresi
mucus. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga
menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis H1.
Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan
kecepatan kerja jantung. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak
lambung. Efek ini diblok oleh antagonis-H2. Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang baru
ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dkk, yang terletak pada ujung saraf jaringan otak
dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain
dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3.
Reseptor H4 paling banyak ditemukan pada sel basofil dan sumsum tulang. Reseptor ini
juga ditemukan di kelenjar timus, usus halus, limfa dan usus besar. Perannya hingga saat ini
belum banyak diketahui. Reseptor ini tampaknya terlibat dalam differensiasi sel hematopetic
(myeloblast dan promyelocytes) dan memodulasi fungsi system imun.
C. ANTIHISTAMIN
Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin
dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3.
Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan
atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat
mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara
kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminrgik.
Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi
tiga kelompok yakni:
1. Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi
2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan
penderita tukak lambung
3. Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih
lanjut.
Untuk pembahasan selanjutnya dalam modul ini mengenai hubungan struktur aktivitas
hanya akan membahas mengenai antagonis H1 dan antagonis H2.
1. Antagonis H1
Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar
rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung
reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk,
sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.
Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1
Kimia Farmasi
158
Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :
Gambar 5.2. Rumus Umum Antihistamin
Ar = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril
Ar’ = gugus aril kedua
R dan R’ = gugus alkil
X = O , turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar
= N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik
= CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik.
a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan
reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau
Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena
dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan
menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan
aktivitas.
b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin
tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1
melalui ikatan ion.
c. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang
kurang efektif.
d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah
atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A
e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
f. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.
Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat,
fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air.
Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam enam kelompok yakni (1)
turunan eter aminoalkil, (2) turunan etilendiamin, (3) turunan alkilamin, (4) turunan
piperazin, (5) turunan fenotiazin, dan (6) turunan lain-lain. Adapula antagonis H1 generasi
kedua yang dikembangkan untuk mengurangi efek sedasi dan efek kolinergik dan adrenergic
yang tidak diinginkan dari antagonis H1 generasi pertama (anhistamin klasik).
Kimia Farmasi
159
1. Turunan eter amino alkil
Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2
Hubungan struktur dan aktifitas
a. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan
meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.
b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan
aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1
dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik
c. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup
bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu
senyawa pemblok kolinergik.
Tabel 5.1. Struktur senyawa turunan eter amino alkil
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Difenhidramin (R=H)
Klorodifenhidramin (R=Cl)
Bromodifenhidramin (R=Br)
Metildifenhidramin (R=CH3)
Medrilamin (R=OCH3)
Dimenhidrinat (R=H, garam 8-
kloroteofilinat)
25-50 mg 3 dd
50 mg 4 dd
Klorfenoksamin
1,5 % (krim)
Karbinoksamin (garam maleat)
4-8 mg 4 dd
Klemastin (garam fumarat)
1 mg 2 dd
Kimia Farmasi
160
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Pipinhidrinat (garam 8-kloroteofilinat)
3-6 mg 2 dd
Contoh senyawa turunan eter amino alkil :
1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative
dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-
kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2
cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis, alergi
konjungtivitis dan demam karena alergi.
2. Turunan etilendiamin
Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan
system saraf dan iritasi lambung cukup besar.
Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :
a. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin
dengan efek samping lebih rendah.
b. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan
etilendiamin lain.
c. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil
dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.
Tabel 5.2. Struktur senyawa turunan etilendiamin
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Fenbenzamin
Kimia Farmasi
161
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Tripenelamin (R=H) Pirilamin (R=OCH3)
50 mg 3 dd (3% Krim) 25-50 mg 3-4 dd
Antazolin
100 mg 3-4 dd
Bamipin
50 mg 3-4 dd
Mebhidrolin
50 mg 3 dd
3. Turunan alkil amin
Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan
toksisitasnya sangat rendah.
Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin dijelaskan sebagai berikut :
a) Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek
antihistamin H1 terendah.
b) CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam
sediaan kombinasi.
c) Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.
Kimia Farmasi
162
Tabel 5.3. Struktur senyawa turunan alkil amin
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Feniramin (X=H) Klorfeniramin (X=Cl) Bromfeniramin (X=Br) Deksklorfeniramin (X=Cl, isomer d)
25 mg 3 dd 4 mg 3-4 dd 4 mg 3-4 dd 2 mg 3-4 dd
Dimetinden
2,5 mg 2 dd
4. Turunan piperazin
Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa
kerjanya relatif panjang. Rumus umum senyawa AH1 turunan piperazin (Gambar 4.3).
Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dijelaskan sebagai berikut :
a) Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang
kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a
b) Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.
c) Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi
alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast,
sehingga dapat menghambat efeknya.
Gambar 5.3. Rumus Umum AH1 turunan piperazin
Kimia Farmasi
163
Tabel 5.4. Struktur mokeluk senyawa turunan piperazin
R1 R2 Nama Obat Dosis
H H Siklizin 50 mg 4-6 dd
Cl H Homokloesiklizin 10-20 mg 3 dd
Cl
Buklizin 50 mg 4-6 dd
H -CH2OCH2CH2OH Hidroksizin 25 mg 3 dd
H
Oksatomid 30 mg 2 dd
5. Turunan fenotiazin
Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas
tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.
Tabel 5.5. Struktur molekul senyawa turunan fenotiazin
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Prometazin
25 mg 3 dd 2 % (krim)
Mekuitazin
5 mg 2 dd
Kimia Farmasi
164
Struktur Kimia Nama Obat Dosis
Metdilazin
8 mg 3 dd
Isotipendil
12 mg 2-3 dd 1% (jeli)
Oksomemazin
10 mg 1-4 dd
Hubungan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin dijelaskan sebagai berikut :
a. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa
kerja panjang.
b. Metdilazin
c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan
untuk memperbaiki gejala alergi
d. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin
e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.
6. Antagonis H1 (AH1) Generasi Kedua
AH1 generasi pertama (klasik) pada umumnya menimbulkan efek samping sedasi dan
mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergic yang tidak diinginkan. Oleh
karena itu dikembangkan AH1 generasi kedua.
Contoh senyawa AH1 generasi kedua adalah terfenadin, feksofenadin, astemizol,
sefarantin, loratidin, setirizin, akrivastin, taksifilin, dan sodium kromolin.
Kimia Farmasi
165
Karakteristik dari senyawa AH1 generasi kedua tersebut diuraikan sebagai berikut.
1. Terfenadin merupakan AH1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan
antikolinergik. Senyawa tidak berinteraksi dengan reseptor α dan β adrenergik, karena
tidak mampu menembus sawar darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi
rhinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Metabolit utama terfenadin adalah
feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan AH1 yang poten. Struktur molekul
terfenadin dan feksonadin ditampilkan pada Gambar 4.4.
R = H : Terfenadin
R = OH : Feksofenadin
Gambar 4.4. Rumus Struktur Terfenadin dan Feksofenadin
2. Akrivastin (Semprex) merupakan senyawa dengan lipofilisitas yang rendah sehingga
senyawa sulit menembus sawar darah otak, oleh karena itu tidak menimbulkan efek
samping sedasi. Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis. Struktur molekul
Akrivastin ditampilkan pada Gambar 4.5.
Gambar 4.5. Rumus Struktur Akrivastin
3. Astemizol, merupakan AH1 selektif yang kuat dan relative tidak menimbulkan efek
penekan system saraf pusat (sedasi) karena tidak mampu menembus sawar darah
otak. Astemizol efektif untuk menekan gejala alergi rhinitis, alergi konjungtivitis dan
urtikaria kronik. Struktur molekul Astemizol ditampilkan pada Gambar 4.6.
Kimia Farmasi
166
Gambar 4.1 Rumus Struktur Astemizol
4. Loratadin, memiliki masa kerja panjang dengan efek sedasi dan efek antikolinergik
yang rendah. Loratadin digunakan untuk meringankan gelaja alergi rhinitis, urtikaria
kronik dan lain-lain. Struktur molekul Loratadin ditampilkan pada Gambar 4.7.
Gambar 4.7. Rumus Struktur Loratadin
5. Setirizin merupakan turunan benzhidril piperazin yang mengandung gugus etoksi
karboksilat, mempunyai masa kerja yang panjang dengan aktivitas antagonis perifer
yang selektif. Efek sedasi dan efek antikolinergiknya rendah. Struktur molekul Setirizin
ditampilkan pada Gambar 4.8.
Gambar 4.8. Rumus Struktur Setirizin
2. Antagonis H2
Adalah senyawa yang secara bersaing menghambat interaksi histamin dengan reseptor
H2 sehingga dapat menghambat asam lambung.
Senyawa Antagonis H2 mempunyai struktur serupa dengan histamin yaitu mengandung
cincin imidazol, tetapi yang membedakan adalah panjang gugus rantai sampingnya. Sekresi
asam lambung dipengaruhi oleh histamin, gastrin, dan asetilkolin. Antagonis H2 menghambat
Kimia Farmasi
167
secara langsung kerja histamin pada sekresi asam lambung dan menghambat kerja potensial
histamin pada sekresi asam yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamin
mempunyai efikasi intrinsik dan efikasi potensial, sedang gastrin dan asetilkolin hanya
mempunyai efikasi potensial.
Hubungan struktur dan aktivitas
Rumus struktur Antihistamin AH2 ditampilkan pada Gambar 4.9. Struktur senyawa
Antihistamin AH2 sangat berpengaruh terhadap aktivitasnya. Perubahan atau modifikasi
struktur senyawa Antihistamin AH2 akan mengubah aktivitas yang dihasilkan. Perubahan
atau modifikasi struktur senyawa Antihistamin AH2 dapat dilakukan melalui modifikasi pada
cincin, rantai samping, dan gugus N. Berikut penjelasan tentang pengaruh modifikasi struktur
senyawa Antihistamin AH2 terhadap aktivitasnya.
Gambar 4.9. Rumus Struktur Antihistamin AH2
a. Modifikasi pada cincin
Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H lebih
dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan mempunyai aktifitas 5 kali
lebih kuat daripada “N-H
b. Modifikasi pada rantai samping
Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau
ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan
penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2. Pengantian 1
gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan
aktivitas antagonis.
c. Modifikasi pada gugus N
Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa
kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial
agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea
yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta
maih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan
memberikan efek antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.
Contoh senyawa Antihistamin AH2 yaitu Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL (Ranin,
Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin Asetat HCl (Roxan). Proton pump inhibitors :
omeprazole.
Kimia Farmasi
168
Latihan
1) Jelaskan pengertian dari antihistamin!
2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan antihistamin berdasarkan mekanisme kerjanya!
3) Gambarkan dan jelaskan struktur kimia dari antihistamin!
4) Apakah perbedaan antihistamin AH1 generasi pertama dengan antihistamin generasi
kedua?
5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas antihistamin AH2!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antihistamin.
Ringkasan
1. Histamin merupakan senyawa yang normal berada dalam tubuh, yang akan
dikeluarkan dari sel mast bila terjadi rangsangan senyawa alergen. Reaksi antara
histamin dan reseptornya akan menimbulkan gejala yang dikenal sebagai alergi.
Antihistamin merupakan senyawa yang dapat memblok reseptor histaminrgik sehingga
reaksi alergi dapat diminimalisir.
2. Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin
dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan
H3. Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat
menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada
umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama
dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor
histaminrgik.
3. Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi
tiga kelompok yakni: Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala
akibat reaksi alergi; Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung
pada pengobatan penderita tukak lambung; Antagonis H3 belum digunakan untuk
pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih lanjutAnalgetika non narkotika
dikelompokkan menjadi analgetika-antipiretika dan antiradang non steroid.
Kimia Farmasi
169
Tes 1
Pilih satu jawaban benar !
1) Senyawa yang dilepaskan oleh tubuh karena adanya rangsangan senyawa alergen
disebut ....
A. histamin
B. antihistamin
C. prostaglandin
D. serotonin
2) Berikut ini merupakan efek yang dapat ditimbulkan akibat interaksi histamin dan
reseptornya kecuali ....
A. vasokonstriksi
B. vasodilatasi
C. merangsang sekresi asam lambung
D. meningkatkan kontraksi uterus
3) Antihistamin AH1 akan mencapai aktivitas optimal bila ….
A. gugus aril disubstitusi pada posisi para
B. gugus aril disubstitusi pada posisi meta
C. gugus aril disubstitusi pada posisi orto
D. atom N pada ujung merupakan amin tersier
4) Obat di bawah ini yang merupakan AH1 turunan eter aminoalkil adalah....
A. Mebhidrolin
B. Difenhidramin
C. Klorfeniramin
D. Siklizin
5) Obat dibawah ini yang merupakan AH1 turunan alkilamin adalah ....
A. Mebhidrolin
B. Difenhidramin
C. Klorfeniramin
D. Siklizin
6) Antihistamin yang juga memiliki efek tranzquilizer dan antiemetic adalah turunan….
A. eter aminoalkil
B. alkilamin
C. piperazin
D. fenotiazin
Kimia Farmasi
170
7) AH1 generasi kedua dikembangkan dengan alasan sebagai berikut kecuali ....
A. menurunkan efek sedasi
B. menurunkan efek antikolinergis
C. meningkatkan waktu paruh
D. mempersingkat masa kerja
8) Atihistamin AH2 digunakan untuk ....
A. mengobati gejala alergi
B. mengurangi sekresi asam lambung
C. mengurangi bersin
D. melegakan hidung yang tersumbat
9) Hal-hal berikut ini yang dapat menurunkan aktivitas dari AH2 adalah ....
A. modifikasi pada cincin imidazol
B. pemendekan rantai samping
C. modifikasi gugus N
D. semuanya benar
10) Obat dibawah ini yang merupakan antihistamin AH2 adalah ....
A. difenhidramin
B. setirizin
C. ranitidin
D. loratadin
Kimia Farmasi
171
Topik 2
Vitamin
Vitamin merupakan gabungan kata vita yang berarti hidup dan amina yang berarti
gugus organic yang mengandung unsur N. Pada awalnya vitamin pasti mengandung gugus N
nanum pada perkembangannya hal tersebut tidak berlaku lagi. Vitamin adalah molekul
organik bermassa molekul kecil yang umumnya harus diperoleh melalui diet, diperlukan dan
esensial dalam jumlah relatif kecil. Vitamin merupakan senyawa essensial karena senyawa-
senyawa ini tidak dapat diproduksi dalam tubuh manusia sama sekali atau dalam jumlah
yang tidak mencukupi pada kondisi normal.
Umumnya tumbuhan adalah sumber vitamin dalam diet makanan kita, karena vitamin
disintesa, baik langsung maupun tidak langsung, pada tumbuhan. Pengecualian adalah
vitamin D yang dapat diproduksi oleh tubuh dalam jumlah cukup dengan bantuan sinar
matahari dan vitamin B12 yang merupakan produk dari fungi dan actinomycetes
(mikroorganisme tanah).
A. FUNGSI VITAMIN
Vitamin memiliki banyak fungsi, diantaranya yaitu :
1. Kelompok vitamin B, bekerja sebagai koenzim pada proses metabolism dan
pembentukan energy. Beberapa jenis vitamin yang tergolong dalam vitamin B
berperan dalam pembentukan sel darah merah.
2. Vitamin A bekerja sebagai bahan dasar untuk pembentukan rodopsin, yang esensial
bagi proses melihat pada keadaan kurang cahaya.
3. Vitamin C bekerja dalam system reduksi-oksidasi (redoks) yang memegang peranan
penting pada banyak reaksi redoks di dalam tubuh
4. Vitamin D dalam bentuk aktif penting bagi regulasi Ca dan P dalam jaringan tubuh. B. PENGELOMPOKAN VITAMIN
Salah satu cara pengelompokkan vitamin adalah berdasarkan kelarutannya. Kelarutan
vitamin ini penting, bukan hanya dalam kaitan dengan pengelompokkannya saja tetapi juga
mempengaruhi aksi, penyimpanan dalam tubuh dan toksisitasnya. Vitamin dikelompokkan menjadi 2 kelas :
1. Vitamim larut dalam air (water soluble vitamin).
2. Vitamin larut dalam minyak (fat soluble vitamin).
1. Vitamin larut dalam air
Vitamin kelas ini dalam sistem biologis ditemukan pada lingkungan berair (aqueous)
dalam sel. Umumnya vitamin-vitamin ini, kecuali vitamin B12, tidak disimpan dalam tubuh.
Kimia Farmasi
172
Vitamin ini yang masuk ke dalam tubuh menuju ke dan menempati cairan intra dan
ekstraselular dan kemudian keluar dari tubuh dengan mudah melalui urine. Hal ini
menyebabkan vitamin-vitamin larut dalam air relatif non-toksik bagi tubuh. Namun
demikian, tidak dapat dipungkiri bahwa penggunaan jangka panjang dalam dosis tinggi,
vitamin-vitamin ini mungkin secara tidak langsung dapat menyebabkan ketidaknormalan
metabolisme tubuh.
Vitamin-vitamin ini umumnya berperan sebagai koenzim atau prekursor koenzim
dalam metabolisme karbohidrat, lemak, asam/protein, dan asam nukleat. Prekursor adalah
senyawa yang terlibat dalam suatu reaksi kimia yang menghasilkan senyawa lain.
Pada bagian selanjutnya akan dijelaskan/diuraikan contoh-contoh vitamin larut air.
Penjelasan akan diawali dengan Vitamin B1.
a. Vitamin B1
Vitamin B1 atau Tiamin terutama terkandung dalam kulit luar gandum/beras. Didalam
tubuh, tiamin akan diubah menjadi tiamin pirofosfat yang aktif secara biologi. Struktur kimia
Tiamin dan Tiamin Pirofosfat ditampilkan pada Gambar 4.10 dan Gambar 4.11. Struktur
kimia tiamin terdiri atas dua cincin yaitu cincin tiazol dan cincin pirimidin, yang dihubungkan
oleh jembatan metilen.
Gambar 4.10. Struktur Kimia Tiamin
Gambar 4.11. Struktur Kimia Tiamin Pirofosfat
Manfaat dan fungsi vitamin B1 antara lain adalah :
1. Sebagai koenzim pada metabolism karbohidrat dengan mengkonversi tiamin menjadi
energy yang dibutuhkan oleh tubuh (proses karboksilasi)
2. Memperlancar sirkulasi darah
3. Mengoptimalkan aktivitas kognitif dan fungsi otak
4. Mencegah terjadinya kerusakan saraf
5. Memulihkan gangguan saraf pusat dan tepi
6. Membantu proses metabolism protein dan lemak
Kimia Farmasi
173
Setelah mempelajari struktur dan fungsi Vitamin B1, selanjutnya kita akan mempelajari
Vitamin B2.
b. Vitamin B2
Riboflavin banyak terkandung di dalam makanan seperti susu, daging, organ, telur,
sayur-sayuran, ragi, padi-padian dan kacang kedelai. Struktur kimia Riboflavin ditampilkan
pada Gambar 4.12. Struktur kimia riboflavin terdiri atas cincin trisiklik isoaloksazin yang
berikatan dengan derivatif alkohol ribitol. Riboflavin berfungsi sebagai koenzim dalam
banyak flavoprotein yang memegang peranan penting dalam metabolism asam-asam amino.
Gambar 4.12. Struktur Kimia Riboflavin
Selanjutnya kita akan mempelajari struktu dan fungsi Asam Nikotinat.
c. Asam Nikotinat
Asam nikotinat (niasin) terkandung dalam berbagai makanan seperti unggas, ikan, ragi,
hati, ginjal, gandum, kentang manis dan kopi. Di dalam hati asam nikotinat akan diubah
menjadi niasinamida dan zat aktifnya niasin-adenin-dinukleotida (NAD). Zat ini merupakan
koenzim pada banyak proses redoks. Vitamin ini berperan penting dalam metabolism
karbohidrat untuk menghasilkan energi, serta metabolism lemak dan protein. Defisiensi dari
vitamin ini akan menyebabkan tubuh mengalami kekejangan, kram otot, sulit tidur, pellagra,
diare, demensia, dan dermatitis.
Asam nikotinat memiliki struktur kimia berupa derivate piridin yang mengandung
gugus karboksilat. Struktur molekul Asam Nikotinat ditampilkan pada Gambar 4.13. Senyawa
organik derivat piridin lainnya adalah nikotinamida. Kedua senyawa ini mengandung alkohol
nikotin, tetapi gugus OH karboksil pada asam nikotinat diganti dengan gugus amida (NH2)
yang kemudian disebut sebagai vitamin B3.
Kimia Farmasi
174
Gambar 4.13. Struktur Kimia Asam Nikotinat
Gambar 4.14. Struktur Kimia Nikotinamida
Selanjutnya kita akan mempelajari struktu dan fungsi Vitamin B5 dan Vitamin B6.
d. Vitamin B5
Vitamin B5 atau asam pantotenat dapat diperoleh dari daging, susu, hati, sayuran hijau
dan kacang hijau. Selain itu, asam pantotenat juga dapat diperoleh di seluruh tubuh dan
dapat disintesis oleh flora usus. Bentuk aktif dari asam pantotenat adalah isomer D dan
terlibat dalam berbagai reaksi enzimatik dan metabolism. Defisiensi vitamin ini dapat
menyebabkan kulit pecah-pecah dan bersisik. Struktur molekul Asam Pantotenat ditampilkan
pada Gambar 4.15.
Gambar 4.15. Struktur Kimia Asam Pantotenat
e. Vitamin B6
Vitamin B6 terkandung dalam hati, daging, ginjal, gandum, kedelai, biji-biji gandum,
telur, pisang, bayam, kentang, biji bunga matahari dan wortel. Ada tiga macam bentuk
vitamin B6 yang telah dikenal yakni piridoksin, piridoksal dan piridoksamin yang masing-
masing merupakan suatu alcohol, aldehida dan amin. Zat-zat ini dalam hati akan diubah
menjadi bentuk aktif, yaitu piridoksal fosfat yang berperan sebagai koenzim yang terlibat
pada metabolism protein dan asam amino. Struktur molekul Vitamin B6 ditampilkan pada
Gambar 4.16.
Piridoksal
Kimia Farmasi
175
Gambar 4.16. Struktur Kimia Vitamin B6
f. Vitamin B7
Sumber utama dari vitamin B7 (biotin) adalah kuning telur, kacang-kacangan, ragi,
daging, pisang dan molase. Vitamin ini mempunyai peranan besar pada reaksi biokimia di
dalam tubuh, seperti transfer karbon dioksida, metabolism karbohidrat dan metabolism
lemak. Peran utama biotin adalah membantu metabolism lemak, protein dan karbohidrat
untuk membentuk molekul-molekul gula sederhana (glukosa), asam lemak, dan asam amino.
Defisiensi dapat mengakibatkan dermatitis, depresi, anemia, nausea dan kerontokan rambut.
Gambar 4.17. Struktur Kimia Biotin
g. Asam Folat
Asam folat banyak terdapat dalam sayuran hijau, biji bunga matahari, lobak cina,
kacang polong, hati, ragi, buncis, kacang tanah, kelapa dan daging tanpa lemak. Bentuk aktif
dari asam folat adalah asam tetrahidrofolat (tetrahydrofolic acid, THFA). THFA berperan
penting dalam sintesis senyawa purin guanine, dan adenine serta pirimidin timin. Senyawa-
Piridoksin
Piridoksamin
Piridoksal
Piridoksal fosfat
Piridoksin
Kimia Farmasi
176
senyawa ini penting dalam pembentukan asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam
ribonukleat (RNA).
Gambar 4.18. Struktur Kimia Asam Folat
h. Vitamin B12
Vitamin B12 (kobalamin) merupakan vitamin yang memiliki struktur paling kompleks
dan mengandung unsur kobalt. Bentuk semisintetik vitamin B12 yang umum ditemui adalah
sianokobalamin. Di dalam tubuh, sianokobalamin diubah menjadi bentuk fisiologisnya, yaitu
metilkobalamin dan adenosilkobalamin dengan membuang gugus sianidanya. Struktur
vitamin B12 mirip dengan porfirin dengan 8 cincin yang saling terikat. Di pusat struktur
terdapat atom kobalt dan terikat gugusan R-Co-CN (sianokobalamin); R-Co-OH
(hidroksikobalamin); dan R-Co-CH3 (metilkobalamin).
Sumber vitamin B12 adalah daging, telur dan susu dalam bentuk kompleks-protein dan
tidak ditemukan di dalam tanaman. Vitamin B12 sangat penting dalam proses pembentukan
DNA dan RNA serta pembelahan sel.
Gambar 4.19. Rumus Struktur Vitamin B12
Kimia Farmasi
177
i. Vitamin B13
Vitamin B13 merupakan derivat diketopirimidin yang dapat diperoleh dari air susu sapi,
kambing dan domba. Asam oritat banyak digunakan dalam suplemen sebagai litium orotat.
Struktur molekul Vitamin B13 ditampilkan pada Gambar 4.20.
Gambar 4.20. Struktur Kimia Asam Orotat
Manfaat asam orotat antara lain adalah :
Secara langsung mempengaruhi metabolism folat, yang keduanya dibutuhkan dalam
sintesis DNA
Dalam bentuk garam, magnesium orotat membantu mengurangi gangguan fungsi otot
jantung kronis dan mengurangi kerusakan pada penyakit otot jantung (kardiomiopati).
Membantu memperbaiki toleransi jantung dan dapat digunakan untuk mengobati
sklerosis ganda
Mempunyai peranan utama membantu aktivitas metabolism asam folat dan vitamin
B12
j. Vitamin B15
Vitamin B15 (asam pangamat) merupakan senyawa ester asam d-glukonat dan
dimetilglisin. Vitamin ini dapat diperoleh dalam dedak beras, gandum, ragi bir, havermout,
jagung, bekatul, dan biji abrikos. Struktur molekul Vitamin B15 atau asam pangamat
ditampilkan pada Gambar 4.21.
Gambar 4.21. Struktur Kimia Asam Pangamat
Fungsi dan manfaat vitamin B15 antara lain adalah :
Menstimulasi oksidasi glukosa
Meningkatkan pemasukan oksigen ke dalam otak
Kimia Farmasi
178
Merangsang korteks adrenal
Meningkatkan metabolism protein terutama pada otot dan jantung dan
menghilangkan gejala subyektif pada penyakit jantung koroner
Meningkatkan stamina sehingga kadang-kadang dipakai sebagai doping.
k. Asam paraaminobenzoat (PABA)
PABA dapat diperoleh dari hati, ginjal, jamur, air tebu dan padi-padian. PABA tidak
boleh dimakan dengan bersama-sama dengan golongan sulfonamide karena PABA
menghambat kerja sulfonamide. Defisiensi vitamin ini dapat berakibat rasa lelah, depresi,
gatal-gatal, eksem, scleroderma, vitiligo (kulit berbercak putih karena kehilangan pigmen)
dan rambut cepat memutih. Struktur molekul Asam Paraaminobenzoat (PABA) ditampilkan
pada Gambar 4.22.
Gambar 4.22. Struktur Kimia PABA
l. Vitamin C
Vitamin C (asam askorbat) banyak terkandung dalam sayur-sayuran (seperti kol,
paprika, peterseli, dan kentang), dalam buah-buahan (seperti jeruk dan arbei). Kandungan
vitamin C daging dan susu hanya sedikit. Vitamin C diresorpsi dengan cepat dan mudah
dioksidasi dalam darah secara reversible menjadi dehidroaskorbat yang sama aktifnya.
Sifat reduksi kuat yang dimiliki vitamin C berasal dari system enediol yang membentuk
gugus 1,2-dion pada asam askorbat setelah oksidasi. Vitamin C termasuk vitamin antioksidan
yang mampu menangkal berbagai radikal bebas ekstraseluler dan sangat mudah teroksidasi
oleh panas, cahaya dan logam. Sifat antioksidan ini berasal dari gugus OH nomor 2 dan 3
yang mendonorkan ion hydrogen menuju ke berbagai senyawa oksidan seperti radikal bebas
dengan gugus O2 dan peroksidanya.
Vitamin C sebagai pereduksi kuat mudah kehilangan dua atom hidrogennya menjadi
dehidroaskorbat yang mempunyai aktivitas yang sama. Namun jika mengalami hidrolisis
terbentuk diketoglukonat yang tidak mempunyai aktivitas. Mekanisme hidrolisis Vitamin C
ditampilkan pada Gambar 4.23.
Kimia Farmasi
179
Gambar 4.23. Hidrolisis Asam askorbat
2. Vitamin Larut Minyak a. Vitamin A
Sumber utama vitamin A (retinol) adalah susu, kuning telur, hati dan minyak ikan yang
diperoleh dalam bentuk esternya. Vitamin A memegang peranan penting dalam sintesis
rodopsin, yakni suatu pigmen fotosensitif yang terurai oleh cahaya sehingga memungkinkan
untuk melihat pada keadaan setengah gelap. Vitamin A memiliki dua bentuk aktif yang dapat
dicerna oleh tubuh, yaitu retinil palmitat dan betakaroten. Betakaroten memiliki aktivitas
antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas.
Gambar 4.24. Struktur Kimia Retinol
Gambar 4.25. Struktur Kimia Retinil Palmitat
Gambar 4.26. Struktur Kimia Betakaroten
b. Vitamin D
Kelompok vitamin D mencakup ergokalsiferol (Vitamin D2), kolekalsiferol (vitamin D3)
dan sejumlah derivate lainnya yang memiliki struktur steroid. Vitamin D dapat diproduksi
oleh tubuh, bila tubuh terpajan sinar matahari, senyawa precursor 7-dehidrokolesterol akan
diubah menjadi kolekalsiferol yang kemudian diubah menjadi kalsitriol yang merupakan
bentuk aktif dari vitamin D. Kalsitriol berperan dalam penyerapan kalsium ke dalam tulang.
Kimia Farmasi
180
Adapun bentuk-bentuk vitamin D yakni :
Kolekalsiferol (vitamin D3; Devaron), merupakan vitamin alami yang dibuat oleh kulit
dengan paparan matahari. Kolekalsiferol banyak terkandung dalam makanan dan
suplemen dengan efek yang lambat dan panjang.
Kalsidiol (25-hidroksicitamin D3). Prahormon yang dibuat langsung dari kolekalsiferol di
dalam hati. Aktivitas biologic rendah, tetapi merupakan bentuk utama yang bersirkulasi
di dalam aliran darah.
Kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol; 1,25-dihidroksivitamin D3; Rocaltrol) merupak
bentuk aktif vitamin D yang dibuat dari kalsidiol di ginjal dan jaringan-jaringan.
Alfakalsidiol (Etalpha) perlu dihidroksilasi di hati supaya aktif
Ergokalsiferol (vitamin D2) dibentuk dari provitaminnya yakni ergosterol yang antara
lain terkandung dalam ragi.
Dihidrotakisterol (Dihydral)
Gambar 4.27. Struktur Umum Vitamin D
Nama senyawa R
Kalsiferol =CH2
Dihidrotakisterol ----CH3
Gambar 4.28. Struktur Umum Vitamin D
Nama Senyawa R1 R2
Vitamin D3 H H
Alfakalsidol ----OH H
Kimia Farmasi
181
Kalsitriol ----OH OH
c. Vitamin E
Vitamin E atau alfatokoferol banyak terkandung dalam minyak nabati (seperti minyak
jagung, kedelai, bunga matahari dan minyak biji gandum), ragi, hati, kuning telur dan sayur-
sayuran. Vitamin E terdapat dalam bentuk alfa, beta dan gamma; bentuk d-alfatokoferol
mempunyai efektifitas terbesar.
Gambar 4.29. Struktur Umum Vitamin E
Nama Senyawa R1 R2 R3
α-tokoferol CH3 CH3 CH3
β-tokoferol CH3 H CH3
γ-tokoferol H CH3 CH3
d. Vitamin K
Vitamin K terdiri atas vitamin K1 (filokuinon) yang dibutuhkan dalam system
pembekuan darah, vitamin K2 (menakuinon; menatetrenon) yang berperan penting dalam
metabolism tulang dan vitamin K3 (menadion) yang merupakan bentuk vitamin K sintetik
yang larut dalam air.
Gambar 4.30. Struktur Kimia Filokuinon
Kimia Farmasi
182
Gambar 4.31. Struktur Kimia Menatetrenon
Figure 4. 32. Struktur Kimia Menadion
Latihan
1) Jelaskan pengetian vitamin!
2) Jelaskan manfaat vitamin!
3) Jelaskan penggolongan vitamin berdasarkan kelarutannya!
4) Gambarkan struktur vitamin C, dan bagian manakah yang bersifat antioksidan!
5) Sebutkan bentuk aktif vitamin D dan apakah fungsinya dalam tubuh!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Vitamin.
Ringkasan
1. Vitamin adalah molekul organik bermassa molekul kecil yang umumnya harus
diperoleh melalui diet, diperlukan dan esensial dalam jumlah relatif kecil. Vitamin
merupakan senyawa essensial karena senyawa-senyawa ini tidak dapat diproduksi
dalam tubuh manusia sama sekali atau dalam jumlah yang tidak mencukupi pada
kondisi normal
2. Berdasarkan kelarutannya vitamin digolongkan ke dalam dua kelompok yakni vitamin
yang larut dalam air dan vitamin yang tidak larut dalam air atau larut dalam lemak.
3. Vitamin yang larut dalam air yakni kelompok vitamin B dan vitamin C, sementara
kelompok yang larut dalam lemak yakni vitamin A, D, E dan K
Kimia Farmasi
183
Tes 2
Pilih satu jawaban benar !
1) Vitamin digolongkan ke dalam 2 kelompok berdasarkan ....
A. kelarutannya
B. struktur kimianya
C. aktivitas biologisnya
D. mekanisme kerjanya
2) Vitamin yang memegang peranan penting bagi regulasi kadar Ca dan P adalah ....
A. Vitamin A
B. Vitamin B
C. Vitamin C
D. Vitamin D
3) Vitamin yang berperan pada banyak reaksi redoks di dalam tubuh adalah ….
A. Vitamin A
B. Vitamin B
C. Vitamin C
D. Vitamin D
4) Apakah bentuk aktif dari vitamin B1?....
A. Tiamin
B. Tiamin Pirofosfat
C. Tiamin Hidroklorida
D. Aneurin
5) Bentuk aktif dari vitamin B6 adalah …
A. Piridoksin
B. Piridoksamin
C. Piridoksal
D. Piridoksal Fosfat
6) Struktur Kimia Asam folat terdiri atas, kecuali ....
A. cincin tiazol
B. 6-metilpteridin
C. PABA
D. asam glutamat
Kimia Farmasi
184
7) Bentuk perubahan vitamin C yang tidak memiliki aktivitas adalah....
A. asam askorbat
B. dehidroaskorbat
C. diketoglukonat
D. ascorbic acid
8) Bentuk aktif dari vitamin A adalah....
A. retinol
B. retinol dan retinil palmitat
C. retinol dan betakaroten
D. retinil palmitat dan betakaroten
9) Bentuk aktif dari vitamin D adalah ....
A. Kolelakalsiferol
B. Kalsidiol
C. Kalsitriol
D. Ergokalsiferol
10) Vitamin K yang dibutuhkan dalam system pembekuan darah adalah ....
A. menakuinon
B. filokuinon
C. menadion
D. menatetrenon
Kimia Farmasi
185
BAB VI
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT
GOLONGAN HORMON
Dra. Harpolia Cartika, M.Farm, Apt
Ida Adhayanti,Msc, Apt
PENDAHULUAN
Kali ini kita akan membahas mengenai hormon. Tahukah Anda apa itu hormon?
Hormon merupakan zat-zat kimiawi yang disekresikan oleh kelenjar endokrin dan langsung
masuk ke dalam aliran darah. Karena langsung masuk ke dalam aliran darah maka setelah
dilepaskan hormon akan segera bekerja pada organ tertentu agar dapat menjalankan
fungsinya secara normal. Kelenjar yang mensekresi hormon disebut kelenjar endokrin. Apa
itu kelenjar endokrin? Kelenjar endokrin merupakan kelenjar yang berada di otak yang
berguna sebagai pengatur hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar lainnya. Di dalam
tubuh kelenjar endokrin membentuk suatu system yang disebut system endokrin. Kelenjar
endokrin terdiri atas kelenjar hipofisis, hipotalamus dan epifisis di otak, kelenjar kelamin
(ovaria dan testes), anak-ginjal, pankreas, tiroid, paratiroid dan timus.
Dalam dunia farmasi, sediaan hormon banyak digunakan sebagai terapi substitusi
untuk menggantikan kekurangan yang terjadi akibat hipofungsi suatu kelenjar endoktrin,
misalnya insulin pada diabetes dan estrogen pada masa setelah menopause. Tetapi jumlah
terbanyak digunakan sebagai obat pada gangguan yang tidak bersifat endokrin, tetapi
berdasarkan kegiatannya yang khas. Misalnya penggunaan kortikosteroida pada, antara lain
gangguan yang berkaitan dengan peradangan dan hormon kelamin wanita dalam pil
antihamil. Dalam pembahasan selanjutnya modul ini akan membahas mengenai hubungan
struktur aktivitas sediaan hormon.
Adapun struktur kimia dari hormon sangatlah bervariasi seperti steroid, peptide,
turunan asam amino aromatic dan asam lemak. Dalam modul ini hanya akan membahas
mengenai hormon yang memiliki struktur kimia inti steroid. Karena memiliki inti yang sama,
golongan hormon ini juga memiliki aspek stereokimia dan tatanama yang sama. Adanya
modifikasi pada struktur inti steroid seperti perubahan ataupun pemasukan gugus fungsional
pada inti steroid akan menyebabkan perubahan pada aktivitas biologis steroid.
Dalam Bab VI ini ada dua sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan
hormon dan hubungan struktur aktivitas hormon. Adapun dalam penyajiaannya, modul ini
dibagi ke dalam dua topik yakni :
1. Hormon Adrenokortikoid (Mineralkortikoid dan Glukokortikoid)
2. Hormon Steroid Kelamin
Kimia Farmasi
186
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab VI ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
menjelaskan penggolongan hormon
menjelaskan hubungan struktur aktivitas hormon golongan adrenokortikoid dan
steroid kelamin.
Kimia Farmasi
187
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Hormon Adrenokortikoid
Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya hormon merupakan senyawa kimia
yang dilepaskan oleh kelenjar endokrin atau jaringan tubuh dan langsung masuk ke dalam
peredaran darah. Hormon yang lepas ke dalam peredaran darah kemudian mencari sel
target. Bila hormon telah mencapat sel target, maka hormon akan mengikat protein reseptor
tertentu pada permukaan sel tersebut dan mengirimkan sinyal. Reseptor protein akan
menerima sinyal tersebut dan bereaksi baik dengan memengaruhi ekspresi genetic sel atau
mengubah aktivitas protein selular, termasuk di antaranya adalah perangsangan atau
penghambatan pertumbuhan serta apoptosis (kematian sel terprogram), pengaktifan atau
penonaktifan system kekebalan, pengaturan metabolism dan persiapan aktivitas baru. Pada
banyak kasus, satu hormon dapat mengatur produksi dan pelepasan hormon lainnya.
Hormon juga mengatur siklus reproduksi pada hampir semua organisme multiselular.
Hormon secara umum dikelompokkan menjadi dua yakni :
1. Hormon kelenjar, yakni hormon yang disekresikan oleh kelenjar-kelenjar endokrin
2. Hormon jaringan, yakni hormon yang disekresikan oleh jarngan tubuh, seperti
histamine, norefinefrin dan serotonin.
Bila dilihat dari struktur kimia hormon, hormon memiliki struktur kimia yang bervariasi
seperti steroid, peptide, asam lemak dan turunan asam amino aromatic. Pada pembahasan
berikutnya, modul ini hanya akan membahas mengenai hormon yang memiliki struktur kimia
inti steroid. Karena memiliki inti yang sama, golongan hormon ini juga memiliki aspek
stereokimia dan tatanama yang juga sama. Adanya modifikasi pada struktur inti steroid
seperti perubahan ataupun pemasukan gugus fungsional pada inti steroid akan
menyebabkan perubahan pada aktivitas biologis steroid.
Gambar 6.1. Contoh nama umum dan nama sistematis hormon steroid
Kimia Farmasi
188
Figure 6.2. Hormon steroid utama serta penomorannya.
Seperti yang terlihat pada gambar di atas, hampir semua steroid dinamakan
berdasarkan rumus inti turunannya seperti cholestane, androstane, pregnane atau estrane.
Sistem penomoran standar untuk steroid ditunjukkan pada gambar 5α-cholestane.
Hormon dengan inti steroid dikelompokkan menjadi dua golongan yakni hormon
adrenokortikoid dan hormon steroid kelamin. Adapun pembahasan mengenai hormon
steroid kelamin dapat anda baca pada kegiatan belajar 2. Pada kegiatan belajar 1 ini akan
dibahas mengenai hormon adrenokortikoid.
A. HORMON ADRENOKORTIKOID
Hormon adrenokortikoid atau disebut juga adrenokortikosteroid, adrenokortikal,
kortikosteroid atau kortikoid merupakan hormon steroid yang disintesis dari kolesterol dan
diproduksi oleh kelenjar adrenalis bagian korteks. Kelenjar adrenal yang terletak diatas ginjal
mensekresi lebih dari 50 steroid yang berbeda termasuk precursor dan hormon steroid.
Hormon steroid esensial yang diproduksi oleh kelenjar adrenal bagian korteks adalah
aldosteron (mineralkortikoid) dan hidrokortison (glukokortikoid). Aldosteron merupakan
mineralkortikoid utama pada manusia yang dapat menyebabkan retensi garam, sementara
hidrokortison merupakan glukokortikoid utama pada manusia yang berefek pada system
metabolisme. Hormon glukokortikoid belakangan ini menjadi sangat penting dalam
pengobatan modern karena efek antiinflamasinya. Disisi lain mineralkortikoid
mempertahankan keseimbangan elektrolit dan mengatur volume darah, sementara
glukokortikoid memegang peranan penting dalam mengontrol metabolisme karbohidrat,
protein dan lipid.
Gambar berikut ini menunjukkan bahwa aldosteron dan hidrokortison dibiosintesis
dari pregnenolone. Pregnenolone melewati serangkaian reaksi kimia yang melibatkan
hidroksilasi pada C17, C11 dan C21 yang mengubah pregnenolone menjadi hidrokortison
Kimia Farmasi
189
Gambar 6.3. Biosintesis Hidrokortison dan Aldosteron
1. Aktivitas Biologis Mineralkortikoid dan Glukokortikoid
Hormon adrenokortikoid membantu tubuh kita untuk melakukan penyesuaian
terhadap perubahan lingkungan, stress dan perubahan dalam diet. Sebagaimana yang telah
dijelaskan sebelumnya bahwa mineralkortikoid menjaga keseimbangan elektrolit dan volume
darah sementara glukokortikoid berperan penting dalam metabolism karbohidrat, lipid dan
protein.
Aldosterone yang merupakan mineralkortikoid meningkatkan reabsorpsi natrium di
ginjal. Peningkatan pada konsentrasi plasma natrium pada akhirnya akan meningkatkan
volume darah. Hal ini terjadi karena volume darah dan ekresi air lewat urin berhubungan
langsung dengan konsentrasi plasma natrium. Aldosterone meningkatkan ekskresi ion
Kalium secara simultan. Selain aldosterone ada juga 11-deoxycorticosteron yang aktif
sebagai mineralkortikoid. Aksi serupa juga dimiliki oleh hidrokortison dan kortikosteroid,
namun efeknya lebih kecil bila dibandingkan dengan aldosteron.
Glukokortikoid memiliki banyak fungsi fisiologis dan farmakologis diantaranya yakni :
1. Mengontrol metabolisme karbohidrat, lipid, protein dan purin.
2. Mempengaruhi fungsi kardiovaskular, system saraf dan otot rangka.
3. Meregulasi ekspresi genetic hormon pertumbuhan
4. Memiliki efek anti-inflamasi dan imunosupresif
Kimia Farmasi
190
2. Pengelompokan Adrenokortikoid Berdasarkan Aktivitas Biologisnya
Hormon adrenokortikoid umumnya dapat menyebabkan retensi garam. Bila hormon
tersebut dikelompokkan berdasarkan aktivitas retensi garamnya maka, hormon
adrenokortikosteroid dapat digolongkan ke dalam tiga kelompok utama yakni
mineralkortikoid (efek retensi garam tinggi), glukokortikoid efek retensi garam sedang-
rendah, glukokortikoid dengan sedikit atau tanpa efek retensi garam.
3. Struktur Kimia Adrenokortikoid berdasarkan Aktivitas Biologisnya
Struktur kimia adrekortikoid dan aktivitas biologisya, ditampilkan pada Tabel 6.1.
berikut. Senyawa adrekortikoid pada Tabel 6.1. meliputi mineralkortikoid, glukokortikoid
efek retensi garam sedang ke rendah, dan glukokortikoid efek sedikit atau tanpa retensi
garam.
Tabel 6.1. Struktur kimia Adrenokortikoid berdasarkan aktivitas biologisnya
1. Mineralkortikoid (Efek Retensi Garam Tinggi)
2. Glukokortikoid Efek Retensi Garam Sedang Ke Rendah
Tersedia Dalam Bentuk Ester :
Tersedia Dalam Bentuk Garam
(R”=H)
Tersedia Dalam Bentuk Ester :
Prednisolone Acetate : R
= Coch3 Tersedia Dalam Bentuk
Garamnya :
PREDNISOLONE Sodium
Phosphate :
R = PO32-(NA+)2
Prednisolone Sodium
Succinate :
Kimia Farmasi
191
R = COCH2CH2CO2-NA+
3. Glukokortikoid Dengan Efek Sedikit Atau Tanpa Retensi
Garam
Kimia Farmasi
192
4. Hubungan Struktur Aktivitas Hormon Adrenokortikoid
Mineralkortikoid merupakan hormon korteks adrenal yang memiliki aktivitas retensi
garam yang tinggi. Umumnya hormon ini digunakan untuk penyakit Addison. Produksi
aldosterone memerlukan biaya yang sangat mahal sehingga untuk pengobatan penyakit
Addison digunakanlah analog semisintetiknya. Menambahkan gugus 9α-fluoro pada
hidrokortison akan meningkatkan efek retensi garam serta meningkatkan aktivitas anti
inflamasinya.
Glukokortikosteroid dengan efek retensi garam sedang hingga rendah termasuk di
dalamnya kortison, hidrokortison, prednisolon dan prednisone.
Berbagai macam modifikasi telah dilakukan pada struktur dasar kortikosteroid
sehingga menjadi obat dengan banyak kegunaan. Struktur molekul glukokortikosteroid
ditampilkan pada Gambar 6.4.
Gambar 6.4. Struktur molekul glukokortikosteroid
Adapun hubungan struktur aktivitasnya dapat dijelaskan sebagai berkut :
a. Struktur penting kortikosteroid yang dapat menunjang aktivitas adalah ikatan rangkap
C4-C5, gugus keton pada C3 dan rantai samping 17β-ketol(-COCH2OH).
b. Cincin C dan D lebih penting dibandingkan cincin A dan B pada interaksi dengan
reseptor
c. Substitusi gugus 21-OH dengan fluorin (F) meningkatkan aktivitas glukokortikoid dan
mineralkortikoid, tetapi bila disubstitusi dengan halogen lainnya seperti Cl atau Br
justru akan menghilangkan aktivitas.
d. Adanya substituent 1-ene, 2α-CH3, 9α-Cl meningkatkan aktivitas biologis.
e. Umumnya mineralkortikoid tidak mengandung gugus 11-OH dan 17-OH. Adanya
substituent OH secara umum menghilangkan aktivitas mineralkortikoid.
f. Umumnya substitusi gugus F, Cl dan Br pada posisi 9α meningkatkan aktivitas
mineralkortikoid dengan urutan F<Cl<Br, begitupula substitusi pada posisi 12α.
g. Adanya ikatan rangkap pada posisi C1-C2 dan substituent pada 6α-Cl, 16α-OH, 16α-
OCH3, 16α-CH3, 16β-CH3, 17α-OH, 17α-CH3, dan 16α,17α-ketal menurunkan aktivitas
Kimia Farmasi
193
mineralkortikoid. Contohnya : parametason, triamsinolon, fluosinolon, deksametason
dan betametason yang tidak menimbulkan efek retensi garam.
h. Umumnya struktur hormon glukokortikoid mengandung gugus keton atau hidroksi
pada C11 dan gugus α-OH pada C17. Gugus 11β-OH ini sangat penting untuk interaksi
obat-reseptor.
i. Pemasukan gugus α-CH3 pada posisi 2,6, dan 16 meningkatkan aktivitas glukokortikoid.
j. Substitusi pada posisi 4α, 7α, 9α, 11α dan 21 menurunkan aktivitas
k. Pemasukan gugus α-OH pada posisi 1,6,7,9, 14 dan 16 juga menurunkan aktivitas
glukokortikoid
Efek substituent pada aktivitas hormon kortikosteroid dapat dilihat pada tabel 6.2. di bawah
ini.
Tabel 6.2. Efek substituen terhadap aktivitas hormon kortikosteroid
GUGUS
FUNGSIONA
L
PENUMPUKAN
GLIKOGEN
AKTIVITAS
ANTIRAD
ANG
AKTIVITAS
ANTIREM
ATIK
EFEK TERHADAP
NA DI URIN
(@)
6Α-F * * 1,9 *
9Α-F 10 7-10 4,9 +++
9Α-CL 3-5 3 * +
9Α-BR 0,4 * * ++
12Α-F 6-8 * * ++
12Α-CL 4 * * *
1-DEHIDRO 3-4 3-4 2,8 -
6-DEHIDRO 0,5-0,7 * 0,9 +
2Α-CH3 3-6 1-4 * ++
6Α-CH3 2-3 1-2 0,9 ---
16Α-CH3 * * 1,6 *
16Β-CH3 * * 1,3 *
21-CH3 * * 0,3 *
16Α-OH 0,4-0,5 0,1-0,2 0,3 ----
17Α-OH 1-2 4 * -
21-OH 4-7 25 * ++
21-F 2 2 * --
KETERANGAN :
@ : - = retensi, + = ekskresi
* : tidak ada data
(disadur dari : Siswandono dan Bambang Soekardjo dalam Kimia Medisinal Ed.2, Cet. 2,
Surabaya Airlangga University Press, 2008)
Kimia Farmasi
194
5. Kegunaan Terapi Hormon Adrenokortikosteroid
Hormon steroid adrenokortikoid digunakan dalam terapi utamanya karena efek
glukokortikoidnya yang meliputi imunosupresan, anti inflamasi dan antialergi.
Mineralkortikoid hanya digunakan untuk terapi penyakit Addison. Penyakit Addison
disebabkan oleh kegagalan kelenjar adrenal bagian korteks dalam memproduksi hormon.
Penyakit Addison menggambarkan pentingnya hormon adrenokortikoid bagi tubuh,
khususnya aldosterone. Gejala dari penyakit ini meliputi meningkatnya ekskresi ion natrium,
menurunnya ekskresi ion kalium, hipoglikemia, penurunan berat badan, hipotensi, lemah,
meningkatnya sensitivitas terhadap insulin, dan menurunnya lipolisis.
Glukokortikoid digunakan untuk pengobatan penyakit kolagen vascular seperti
rheumatoid arthritis, dan lupus erythematosus. Glukokortikoid juga banyak digunakan secara
oral, topical dan parenteral sebagai anti inflamasi. Selain itu juga digunakan mengurangi
gejala alergi, dermatitis, eczema, gejala asma, dll.
Adapun contoh obat serta rumus stukturnya dapat dilihat pada gambar di bawah ini :
Figure 6.5. Glukokortikoid dalam sediaan optalmik
Kimia Farmasi
195
Gambar 6.6. Glukokortikoid yang digunakan pada asma dan alergi rhinitis
Latihan
1) Apa itu hormon? Dimanakah hormon dihasilkan?
2) Jelaskan penggolongan hormon!
3) Jelaskan efek dari mineralkortikoid dan glukokortikoid?
4) Sebutkan modifikasi struktur kortikosteroid yang dapat meningkatkan aktivitas!
5) Sebutkan modifikasi struktur kortikosteroid yang justru menghilangkan aktivitasnya!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antihistamin.
Ringkasan
1. Hormon merupakan zat-zat kimiawi yang disekresikan oleh kelenjar endokrin dan
langsung masuk ke dalam aliran darah. Karena langsung masuk ke dalam aliran darah
maka setelah dilepaskan hormon akan segera bekerja pada organ tertentu agar dapat
menjalankan fungsinya secara normal.
2. Kelenjar endokrin merupakan kelenjar yang berada di otak yang berguna sebagai
pengatur hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar lainnya. Di dalam tubuh
kelenjar endokrin membentuk suatu system yang disebut system endokrin. Kelenjar
endokrin terdiri atas kelenjar hipofisis, hipotalamus dan epifisis di otak, kelenjar
kelamin (ovaria dan testes), anak-ginjal, pankreas, tiroid, paratiroid dan timus.
Kimia Farmasi
196
3. Struktur kimia dari hormon bervariasi seperti steroid, peptide, turunan asam amino
aromatic dan asam lemak.
4. Hormon steroid yang dihasilkan oleh kelenjar korteks adrenal terdiri atas hormon
steroid kelamin dan adrekortikosteroid.
5. Hormon adrenokortikosteroid terdiri atas minerakortikoid yang berfungsi mengatur
keseimbangan elektrolit di dalam tubuh dan volume darah, dan glukokortikoid yang
memegang peranan penting dalam metabolism karbohidrat, protein dan lemak.
6. Modifikasi terhadap struktur kortikosteroid telah banyak dilakukan untuk
mendapatkan obat-obat yang lebih bermanfaat. Adanya subtitusi 21-OH dengan F
dapat meningkatkan aktivitas, sementara bila disubstitusi dengan Cl atau Br justru akan
menurunkan aktivitasnya.
Tes 1
Pilih satu jawaban benar !
1) Hormon adrenokortikosteroid dihasilkan oleh ....
A. kelenjar korteks adrenal
B. hipofisis
C. hipotalamus
D. kelenjar getah bening
2) Aldosterone merupakan hormon golongan ....
A. mineralkortikoid
B. glukokortikoid
C. steroid kelamin
D. peptida
3) hormon yang berfungsi mengatur keseimbangan elektrolit dan volume darah adalah ….
A. mineralkortikoid
B. glukokortikoid
C. hidrokortison
D. prednisone
4) Hormon yang memegang peranan penting dalam metabolism lipid, protein dan
karbohidrat adalah ....
A. mineralkortikoid
B. glukokortikoid
C. aldosteron
D. deoksialdosteron
Kimia Farmasi
197
5) Hidrokortison merupakan hormon golongan ....
A. mineralkortikoid
B. glukokortikoid
C. steroid kelamin
D. peptida
6) Modifikasi berikut dapat meningkatkan aktivitas hormon kortikosteroid yaitu ….
A. substitusi 21-OH dengan F
B. substitusi 21-OH dengan Cl
C. substitusi 21-OH dengan Br
D. salah semua
7) Penggunaan mineralkortikoid ditujukan sebagai terapi pada ....
A. inflamasi
B. imunosupresan
C. penyakit Addison
D. rheumatoid arthtritis
8) Modifikasi berikut ini dapat menurunkan aktivitas mineralkortikoid kecuali ....
A. ikatan rangkap pada posisi C1-C2
B. substitusi pada 6α-Cl
C. substitusi pada 16α-OH
D. substitusi pada 16β-OH
9) Bila dilihat dari struktur umum kortikosteroid, cincin yang penting untuk interaksi
dengan steroid adalah ....
A. cincin A
B. cincin B
C. cincin A dan B
D. cincin C dan D
10) Obat dibawah ini yang merupakan glukokortikoid adalah ....
A. aldosteron
B. 11-deoksikortikosteron
C. fludikortison asetat
D. deksametason
Kimia Farmasi
198
Topik 2
Hubungan Struktur-Aktivitas Hormon Steroid Kelamin
Pada kegiatan belajar 2 ini kita akan membahas mengenai hormon steroid kelamin
utamanya estrogen, progesterone, dan testosterone. Estrogen dan progesterone umumnya
disebut sebagai hormon wanita, sementara testosterone disebut sebagai hormon pria, meski
demikian testosterone juga di produksi oleh wanita namun dalam jumlah yang lebih sedikit.
Bila dilihat dari proses biosintesis hormon sebagaimana yang ditunjukkan pada gambar di
bawah ini, progesterone merupakan precursor dalam biosintesis aldosteron dan secara tidak
langsung testosterone. Sementara testosterone merupakan precursor dari estrogen.
Progesterone dan estrogen diproduksi dalam jumlah besar pada wanita, demikian pula
testosterone diproduksi dalam jumlah banyak pada pria. Hormon-hormon ini berperan
penting dalam reproduksi, siklus menstruasi dan memberikan karakteristik fisik pada wanita
dan pria. Estrogen dan progesterone digunakan secara meluas oleh para wanita sebagai
kontrasepsi oral. Testosteron memiliki dua efek utama yakni membentuk karakteristik fisik
pria (androgen) dan sebagai anabolic (senyawa pembentuk otot).
Kimia Farmasi
199
A. TATA NAMA
Pada dasarnya semua hormon steroid memiliki struktur yang sama. Struktur dasarnya
adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren. Molekul ini terdiri dari 3 buah cincin dari 6
atom karbon dan sebuah cincin dari 5 atom karbon. Cincin dasar ini ditandai dengan huruf A,
B, C dan D, sementara atom karbon diberi angka sesuai dengan gambar di bawah ini :
Kimia Farmasi
200
Hormon steroid kelamin dibagi menjadi tiga kelompok utama berdasarkan jumlah
atom karbon yang dimiliki yakni :
1. Seri karbon 21, struktur dasarnya adalah nucleus pregnane, yang termasuk dalam
kelompok ini adalah kortikoid dan progestin
2. Seri karbon 19, struktur dasarnya adalah nucleus androstane, yang termasuk
dalam kelompok ini adalah hormon androgen.
3. Seri karbon 18, struktur dasarnya adalag nucleus estrange, termasuk disini
hormon estrogen.
Ada tiga aspek stereokimia hormon kelamin yang penting diketahui karena dapat
mempengaruhi aktivitas , yaitu :
Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial
Posisi gugus pada bidang, konfiguarsi α atau β, dan isomer cis atau trans
Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu
1. Hormon Androgen
Hormon androgen seperti testosterone dan drihidrostestosteron, terutama dihasilkan
oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada laki-
laki hormon androgen mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol
perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan
seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka, dan merangsang masa
pertumbuhan pubertas.
Penggunaan utama hormon androgen adalah untuk pengobatan keadaan
ketidakcukupan hormon pada laki-laki (hipogonadisme, hipopituitarisme), impotensi,
osteoporosis, dan tumor payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai
anabolic steroid untuk meningkatkan pertumbuhan (pada anak-anak) karena mempercepat
anabolisme protein dan merangsang hematopoiesis untuk pengobatan anemia. Kadang –
kadang androgen, dalam dosis rendahdigunakan untuk pengobatan dismenorhu,
menghambat laktasi dan pengobatan frigiditas pada wanita.
Penggunaan hormon androgen sebagai anabolic sering disalah gunakan, misal untuk
dopingbagi olahragawan. Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen antara lain
Kimia Farmasi
201
kelaki-lakian, tumbuh rambut sekunder, mual, berjerawat, hiperkalsemia, gangguan funsi
hati, sembab, dan gungguan siklus menstruasi (pada wanita).
Mekanisme kerja hormon androgen
Hormon androgen dapat meningkatkan transkripsi dan atau transisi RNA khas pada
biosintesis protein. Testosterone oleh enzim 5α-reduktase diubah menjadi 5α-
dehidrotestosteron dan bentuk aktif ini dapat mengikat reseptor khas yang terdapat pada
testis, prostat, hipofisis dan hipotalamus. Pengikatan ini menyebabkan perubahan
konformasi dan menimbulkan pengaktifan kompleks androgen-reseptor. Kompleks akan
berpindah dari sitoplasma ke inti sel sasaran, mengikat tempat aseptor pada inti kromatin
dan mengaktifan proses translasi. Pengaktifan ini merangsang sintesis mRNA khas, dan
mRNA yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai mengatur sintesis protein serta
merangsang pertumbuhan sel.
Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi dua kelompok,yaitu :
a. Senyawa androgenik,contoh : testosteron, metiltestosteron, fluoksimesteron,
mesterolon dan metandrostenolon.
b. Senyawa Anabolik,contoh : oksimetolon,stanozolol,nandrolon,dan etilestrenol.
Hubungan Struktur Dan Aktivitas
a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3α-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas
androgenik.
b. Gugus 17β-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan
reseptor,oleh karena itu isomer 17β-hidroksi lebih aktif dibanding 17α-hidroksi.
c. Testosteron,tidak dapat diberikan secara per oral karena oleh bakteri usus gugus
17β-hidroksi akan dioksidasi menjadi 17β-keto yang tidak aktif.Selain itu
testosteron mempunyai waktu paro pendek karena cepat diabsorpsi dalam
saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik.
d. Adanya gugus alkil pada C17α mencegah perubahan metabolisme gugus 17β-
hidroksi sehingga senyawa dapat diberikan sehingga senyawa dapat diberikan
Kimia Farmasi
202
secara oral.Contoh : 17α-metiltestosteron,dapat diberikan secara oral,walaupun
aktivitasnya hanya setengah kali aktivitas testosteron bila dibandingkan dengan
pemberian secara intramuskular.Makin panjang rantai C gugus alkil makin
menurun aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya.Contoh : 17α-
metiltestosteron lebih aktif dibanding 17α-etiltestosteron
e. Esterifikasi pada gugus 17β-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja
obat.Bentuk ester bersifat lebih non polar,lebih mudah larut dalam jaringan
lemak dan bila diberikan secara intramuskular dapat menghasilkan respons
sampai ±2-4 minggu.Contoh: Testoteron propionat,testosteron
enantat,testosteron fenilpropionat dan testosteron dekanoat.Testosteron
propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa kerja yang lebih pendek
dibanding ester-ester lain.
f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa,kecuali
substitusi pada atom C4 dan C9.Contoh : Fluoksimesteron ,mempunyai aktivitas
andronergik 5-10 kali lebih besar dibanding testosteron.Analog testosteron yang
sering digunakan sebagai androgenik antara lain adalah mesterolon dan
metandrostenolon.Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik ±sama
dengan testosteron.
g. Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada otom C17-a, sehingga gugus 17B-
OH mudah dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk ketoyang tidak aktif. Oleh
karena itu nandrolon hanya diberikan secara intramuskular dalam bentuk ester
fenllpropianot .
h. adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah efek
androgenik, demikian pula terhadap efek estrogenik.
Contoh senyawa androgenik:
1. Metiltestosteron, dalam sediaan sering dikombinasi dengan vitamin (Androtol, Neo-
testophos, Hormovition), untuk pengobatan impotensi pada laki-laki. Dosis oral:
5mgdd.
2. Testosteron enantat (Testoviron-Depot), merupakan obat terpilih untuk
hipogonadisme, dan untuk pengembangan atau memelihara karakteristik seksual
sekunder pada pria yang kekurangan androgen. Testosteron enantatmerupakan pra-
obat dengan masa kerja panjang. Di tubuh obat terhidrolisis secara perlahan-lahan
melepaskan testosteron aktif. Kadar darah tertinggi dicapai 2-3 hari setelah pemberian
intramaskuler. Dosis I.M :200mg,tapi 2 minggu atau 400mg tiap 1 bulan. Testosteron
propionat, mempunyai awal kerja lebih cepat dengan masa kerja yang lebih pendek
dibandingkan ester-ester testosteron lain. Dosis I.M :25mg 3 kali per minggu.
3. Fluoksimesteron (Halotestin), merupakan androgen dengan aktifitas tinggi,5-10 kali
lebih aktif dibanding testosteron. Dapat diberikan secara oral, terutama digunakan
untuk pria yang kekurangan androgen. Dosis oral :2-10 per hari.
4. Mesterolon (proviron), merupakan androgen yang dapat digunakan secara oral. Dosis
oral awal :25mg 3 dd, untuk pemeliharaan : 25mg 1 dd.
Kimia Farmasi
203
5. Metandrostenoton; Androgen yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis,
terutama pada wanita setelah menopause, sering pula digunakan sebagai anabolik
untuk hewan. Dosis oral 2,5mg 1 dd.
Contoh senyawa anabolik :
1. Etilestrenol (argabolin), selain sebagai anabolik juga digunakan untuk pengobatan
penyakit debil yang kronik pada usia lanjut. Dosis oral :2mg 1-2 dd.
2. Nandrolon fenilpropianot (durabolin), digunakan untuk anabolik pada anak-anak,
pengobatan osteoporosis dan penyakit debil yang kronik. Dosis I.M : 25-50mg, setiap
minggu. Nandrolon dekanoat (Deca-durabolin), dosis I.M : 50-100mg setiap 2-4
minggu.
3. Stanozol (Winstrol), merupakan anabolik yang kuat dan dapat diberikan secara oral.
Anabolik ini sering disalahgunakan sebagai doping. Dosis oral : 2 mg 3 dd.
Contoh hormon androgen untuk penggunaan lain-lain :
1. Tibolon (Livial), digunakan untuk pengobataan gejala pasca menopause. Dosis oral :
2,5mg 1 dd.
2. Danazol (Azol, danocrine), senyawa androgen dengan efek yang relatif lemah untuk
memperkecil efek samping dosis oral untuk pengobatan endometriosis :200mg 2 dd.
Kimia Farmasi
204
2. Hormon Estrogen
Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium,
plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks
adrenalis. Sebagian besar hormon estogeron alami pada manusia adalah estradiol, estron,
dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan segara mengalami dehidrogenasi menjadi
esteron, kemudian dimetabolisis menjadi estriol dan dikeluarkan melalui urin. Estron adalah
hormon estrogen alami yang paling yang paling banyak dalam darah.
Di klinik hormon estrogen digunakan untuk pengobatan ketidaknormalan sistem
reproduksi wanita, pengobatan korsinoma tertentu seperti tumor prostat dan payudara, dan
untuk kontrasepsi oral, biasanya dikombinasi dengan hormon progestin.
Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu, amenorhu,
endometriosis, mensrtuasi yang tidak normal, osteoporosis, kegagalan pengembangan
ovarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah menopausa. Efek samping yang
ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran cerna, sakit kepala, ketegangan payudar,
spoting, kegemukan dan tromboemboli.
Mekanisme kerja hormon estrogen
Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada organ sasaran.
Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus merangsang pertumbuhan
endometrium, pada vagina menyebabkan kornifikasi (pedangkalan), sel epitel, pada serviks
dapat meningkatkan sekresi lendir dan menurunkan kekentalan lendir, dan pada kelenjar
pituitari dapat merangsang pengeluaran gonadotropin. Pengikatan estrogen dengan
reseptor khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti menyebabkan perubahan bentuk
konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks estrogen-reseptor ke dalam
inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di kromosom, memicu sintesis mRNA dan
protein, sehingga meningkatkan pertumbuhan serta perkembangan jaringan saluran
reproduksi.
Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok sebagai berikut:
a. Estrogen Steroid
1. Estrogen alami. Contoh: estradiol, estriol, dan estron.
2. Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol dipropionat,
estradiol valerat, estradiol sipionat dan estradiol enantat.
3. Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi.
4. Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat, etinilestradiol, mestranol
dan kuinestrol.
b. Estrogen non steroid (Estrogen sintetik)
Contoh : benzestrol, dienestrol, dietilstilbestrol, heksestrol, klorotrianisen dan
metalenestril.
Kimia Farmasi
205
a. Estrogen Steroid
Estrogen Steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan
mengandung inti steroid.
Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol.
Hubungan struktur-aktivitas
1. Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-
senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol
dan 17β-estradiol. Penelitian lebih lanjut membuktikan bahwa 17β-estradiol
mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali
lebih besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh
mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diabsorpsi di usus dan cepat pula
dimetabolisis di hati. Oleh karena itu, 17β-estradiol hanya aktif pada pemberian
intramuskular, sedang pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis.
2. Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas menunjukkan bahwa hilangnya
atom O yang terikat pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi
konfigurasi 17α, dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktivitas
estrogenik.
3. Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis. D-
Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding
estradiol dan estron.
Kimia Farmasi
206
4. Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6,
C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D
dari estron akan pecah, membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas
estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang
berperan terhadap aktivitas estrogenik.
5. Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa
kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat
melepaskan estrogen bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada
pemberian secara intramuskular. Contoh bentuk ester dari estradiol antara lain adalah
ester 3-benzoat, 3,17-dipropionat, 17-valerat dan ester 17-siklopentilpropionat
(sipionat). Bentuk ester estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar,
penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan
aktivitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat.
6. Bentuk eter-2-tetrahidropiranil pada posisi 3 dan 17 dari estradiol mempunyai aktivitas
estrogenic yang jauh lebih besar dibanding estradiol. 3,17-Bis (2-tetrahidropiranil)-
estradiol, mempunyai aktivitas estrogenic yang lebih rendah dibanding estradiol
karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan praktis tidak
larut dalam cairan sel, sehingga tertahan daalam membrane biologis dan tidak dapat
dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor.
7. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambat proses oksidasi estradiol
oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan ruang, sehingga pada pemberian
secara oral aktivitas estrogenic 17α-etinilestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding
aktivitas estradiol, sedang pada pemberian secara intramuscular aktivitasnya sama.
8. Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dari 17α-etinilestradiol akan meningkatkan
kelarutan dalam lemak dan memperpanjang masa kerja obat. Contoh : 17α-
etinilestradiol-3-metileter (mestranol), mempunyai masa kerja lebih panjang
dibanding 17α-etinilestradiol. Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai
kontrasepsi oral dikombinasi dengan hormon progestin. 17α-Etinilestradiol-3-
siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi, di tubuh
membentuk depo kemudian senyawa induk aktif dilepaskan dengan perlahan-lahan
sehingga kuinestrol mempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan.
Kimia Farmasi
207
Struktur dan aktivitas bentuk eter estradiol
Contoh hormon estrogen steroid :
1. Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran sodium estron sulfat
(50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-35%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda
hamil. Premarin digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang tidak menyenangkan
sesudah monopausa, osteoporosis dan atropi vaginitis dan uretritis. Dosis oral : 1,25-
2,5 mg 1-3 dd, selama 3 minggu per bulan.
2. Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada umumnya digunakan
dalam bentuk ester benzoat, valerat, sipionat atau dipropionat dan diberikan secara
intramuscular untuk meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral : 0,2-0,5 mg 1-3 dd.
Dosis bentuk ester I.M : ekivalen dengan 0,22-1,5 mg estradiol, 2-3 kali per minggu.
3. Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya 15-20 kali lebih besar dibanding
estradiol. Etinilestradiol digunakan untuk pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi
dengan hormon progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0,05 mg 1-3 dd.
4. Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Mestranol digunakan
sebagai kontrasepsi oral, kombinasi dengan hormon progestin seperti noretindron.
Dosis oral : 0,05 mg/hari.
Kimia Farmasi
208
b. Estrogen Non Steroid
Estrogen non steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenic dan
strukturnya tidak mengandung inti steroid. Contoh : dietilstilbestrol, heksestrol, benzestrol,
dienestrol dan klorotrianisen.
Hubungan struktur dan aktivitas
Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik antara gugus-gugus
yang dapat membentuk ikatan hydrogen, seperti gugus hidroksil, keton dan hidroksil fenol,
dari hormon estrogen non steroid dan estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH dan 17-OH
dari estradiol mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus hidroksil fenol dari
dietilstilbestrol yaitu ± 14,5 Å. Jarak ini sangat penting dalam
Hubungannya dengan pengikatan obat reseptor. Dari studi kristalografi dengan sinar x
didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugus – gugus hidroksil dari estrsdiol adalah 10,9
Å sedang jarak antar gugus – gugus hidroksi fenol dari dietilstilbestrol = 12,1 Å. Dalam
plasma, estradiol terdapat dalam bentuk hidrat, dimana jarak antara gugus 3 – OH dengan
air hidrat = 12,1 Å, sehingga diduga bahwa air juga mempunyai peran penting terhadap efek
estrogenik
Selain jarak kritik, aspek stereokimia juga berpengaruh terhadap aktivitas biologis
hormon estrogen non steroid. Bentuk trans-dietilstilbestrol mempunyai aktivitas estrogenik
± 10 kali lebih besar dibanding dengan isomer cis. Hal ini disebabkan pada isomer trans letak
gugus – gugus fenol dan gugus –gugus etil saling berjauhan, pengaruh resonansi dan daya
tolak – menolak sterik minimal mempunyai kestabilan yang lebih besar dibanding isomer cis.
Hasil reduksi dietilstilbesrol adalah heksestrol; senyawa ini mempunyai 2 atom C asimetrik
dan dapat membentuk isomer meso dan treo. Meso-heksesterol mempunyai aktivitas
estrigenik jauh lebih besar dibanding isomer treo karena pengaruh daya tolak – menolak
sterik yang lebih kecil. Meskipun demikian, dibandingkan dengan dietilstibestrol, aktivitas
estrogenik meso – heksestrol lebih rendah.
Kimia Farmasi
209
Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifkasi
gugus hidroksil fenol dari dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propianat atau asam fosfat
akan memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping. Benzestrol dan
dienestrol mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan dietilstilbestrol.
Klortrianisen merupakan pra-estrogen, ditubuh dimetabolisme menjadi senyawa estrogen
aktif. Senyawa mempunyai aktifitas estrogenik lebih rendah dibanding dengan
dietilstilbestrol tetapi masa kerjanya lebih panjang.
Hubungan struktur dan aktifitas turunan dietilstilbestrol
Kimia Farmasi
210
1. Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk isomer cis
aktifitasnya rendah
2. Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktifitas estrogenik; penggantian dengan
gugus lain menurunkan aktifitas secara drastis
3. Aktivitas maksimum di capai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau
penambahan jumlah atom C menurunkan aktifitas estrogenik
Contoh :
Dietilstilbestrol (stilbestrol) , bentuk isomer trans mempunyai aktifitas ±10 kali lebih besar
dibanding isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang lebih sama dengan aktivitas
estron. Dietilstilbestrol juga mempunyai efek anti kanker, di gunakan untuk pengobatan
kanker payudara dan kanker prostat. Absorbsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh
mengalami metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh di berikan kepada wanita hamil
karena meningkatkan kecendrungan kanker serviks. Dosis oral untuk estrogenik : 0,2-2mg 1
dd, untuk kanker payudara : 15mg 1 dd, untuk kanker prostat1-3mg 1 dd.
c. Antiestrogen
Antiestrogen (antagonis estrogen) adalah senyawa yang di gunakan sebagai
perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam
meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormon (FSH).
Mekanisme kerja antiestrogen di duga melalui pemblokan hambatan kembali dari estrogen
yang di hasilkan oleh ovarium.
Contoh :
1. Klomifen sitrat ( profertil , mestrolin ) di gunakan untuk pengubatan
ketidaksuburan pada wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria.
Efek samping yang di timbulkan antara lain pembesaran ovarium,
ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala, insomnia dan
kehamilan kembar dengan insiden ± 10%. Dosis : 50mg 1 dd, selama 5 hari,
dimulai 5 hari setelah siklus menstrurasi. Bila kehamilan tidak terjadi dosis dapat
di tingkatkan sampai 100mg/hari pada siklus mensturasi berikutnya.
2. Human menopausal gonadotropin (HMG) adalah ekstrak yang di dapat dari
kelenjar pitutari atau dari urin wanita postmenopausa. HMGdi gunakan untuk
pengobatan ketidaksuburan wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma
pada pria. Efek saping yang di timbulkan antara lain : pembesaran ovarium ,
ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan kembar dengan insiden 10-20%.
Dosis : 75-150IU, 2-3 kali per minggu.
3. Hormon progestin
Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah di keluarkan terutama oleh
korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron,
sebagai hasil biosintesi kolestrol. Progesteron, biasanya berhubungan dengan estrogen,
Kimia Farmasi
211
terlibat dalam beberapa proses fisiologi penting, seperti perdarahan pada mensturasi
normal, pelepasan ovum dan pembuatan endometriu uterus untuk menerima ovum yang
telah mengalam fertilasi, menekan ovulasi pada kehamilan, meningkatkan pergerakan uterus
menunjang pengembangan jaringan payudara dan memelihara kehamilan.
Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidak cukupan progesteron,
seperti amenorhu, dismenorhu, ketidaknormalan perdarahan uterus dan endometriosis.Efek
samping yang di timbulkn antara lain : depresi, sakit kepala, kegemukan , gangguan siklus
menstrurasi dan spoting amenorhu.
Mekanisme kerja :
Progestin terdapat pada sejumlah jaringan seperti uterus, ovarium, hati, ginjal, servis,
kelenjar adrenalis, hipotalamus, dan vagina. Reseptor sitoplasma khas terdapat pada uterus.
Efek progestin biasanya berhubungan dengan hormon estrogen , yang melibatkan beberapa
proses fisiologi penting seperti perdarahan normal pada mensturasi, pelepasan ovum,
menyiapkan endometrium uterus untuk menerima ovum, meningkatkan kontrasi uterus,
memelihara kehamilan, dan menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek pemblokan
terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan di sebabkan oleh peningkatan
potensial membran , penghambatan pengangkutan ion kalium pada membran sel atau
penghambatan pernapasan mitokondria.
Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu turunan
progesteron dan testosteron.
a. Turunan progesteron
Progestin alami dan esternya, contoh: progesteron dan
hidroksiprogesteronkaproat
Turunan progesteron, contoh : klormadinon asetat, didrogesteron,
medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat.
Turunan 19-nonprogesteron, contoh : amadinon asetat dan nomegestrol
asetat
b. Turunan testosteron
Turunan testosteron, co : dimetisteron dan etisteron.
Turunan 19-nortestoteron,contoh: alilestrenol,etinodiol diasetat,
levonorgestel, linestrenol, noretindron, noretinodrel, norgestrel dan
kuingestanol asetat.
1. Turunan progesteron
Progesteron didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat sintetik dari
diosgenin. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh,waktu paruhnya kurang lebih 15
menit,sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral. Pemberian secara intramuskular
aktivitasnya 12 kali lebih besr dibanding secara oral.
Kimia Farmasi
212
Hubungan struktur dan aktivitas
a. Djerassi(1953),telah dapat mensintesis 19-norprogesteron yang pada pemberian
secara intramuskular ternyata mempunyai aktivitas 8 kali lebih besar dari pada
progesteron.
b. Bentuk ester dari 17α-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa
kerja yang lebih panjang dibanding progesteron.hal ini disebabkan gugus 17α- ester
dapat mencegah reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus alkohol yang tidak
aktif.selain itu bentuk ester dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam
lemak,membentuk depo,dan ester dilepaskan secra perlahan lahan.bentuk ester
tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja
obat menjadi lebih panjang.
c. Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi ikatan
rangkap C4-5 dan gugus 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam lemak sehingga
masa kerja obat menjadi lebih panjang. Contoh: medroksiprogesteron asetat
d. Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkatkan substitusi gugus
metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada posisi C6-7.Contoh:
megestrol asetat dan klormadinon asetat.megestrol asetat digunakan untuk
pengobatan kanker payudara dan karsinima endometrial.didrogesteron adalah bentuk
isomer cis pada hubungan cincin B dan C dari 6-7-dehidroprogesteron.senyawa ini
digunakan untuk memelihara kehamilan,tidak menimbulkan efek
menskulinisasi,adrogenik dan estrogenik
Kimia Farmasi
213
Contoh Obat Turunan Progesteron
a. Progesteron,pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah sehingga
hanya diberikan secara intramuskular.progesteron digunakan untuk pengobatan
gangguan menstruasi.dosis I.M: 5-25 mg 1 dd,diberikan 8-10 hari sebelum
menstruasi.pemberian melalui bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral.
b. Hidroksiprogesteron kaproat(proluton depot),digunakan untuk pengobatan gangguan
menstruasi dan kanker uterus.aktivitasnya lebih besar dan memiliki masa kerja yang
lebih panjang dibanding progesteron.dosis untuk gangguan mestruasi I.M: 375
mg/bulan,untuk kanker uterus I.M: 1 gram/minggu.
c. Medroksiprogesteron asetat(provera),aktif secara oral,digunakan untuk pengobatan
amenorhu sekunder,gengguan menstruasi,endometriosis dan kanker uterus.bentuk
suspensinya( Depo-Provera) diberikan secara intramuskular,efektif sebagai obat
kontrasepsi selama kuran lebih 3 bulan.dosis oral: 2,5-10 mg/hari,untuk endometriosis
I.M: 50 mg/minggu,untuk kanker uterus I.M: 0,4-1 g/minggu.
d. Didrogesteron(Duphaston),digunakan untuk mencegah keguguran,utuk pengobatan
kelainan menstruasi (amenorhu dan dismenorhu),endometriosis dan
ketidaksuburan.Dosis:10mg 2 dd.
2. Turunan testosteron
Turunan testosteron adalah progetin sintetik pertama yang digunakan secara oral
untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi.turunan tersebut disintesi dari
androstan(hormon kelamin pria).
Hubungan struktur aktivitas
Kimia Farmasi
214
1. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17a testosteron (etisteron), dapat mencegah
oksidasi gugus 17B-keto oleh bakteri usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara
oral. Selain itu adanya gugus 17a etinil dapat meningkatkan kerapatan eleektron
sehingga menunjang interaksi obat-reseptor, meningkatkan aktivitas progestin dan
menurunkan aktivitas anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali
lebih besar dibanding aktivitas progesteron, sedang pada pemberian secara parenteral
aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitas progesteron.
2. Pemasukan gugus metil pada posisi 6a dapat menghabat metabolisme dan
peningkatan aktivitas progestin. Contoh : 6a-metil, 17B-propiniltesteron
(dimestiteron).
3. Hilangnya gugus metil pada C19 dari struktur testosteron (19-nortestosteron) akan
meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas androgen. Turunan 19-
nortestosteron mempunyai aktivitas penghambat ovulasi yang tinggi. 17a-etinil-19-
nortestosteron (noretindron) pada pemberian secara oral aktivitasnya 5-15 kali lebih
besar dibanding aktivitas progesteron. Noretindron pada pemberian secara oral
aktivitasnya 10 kali lebih besar dibanding isomernya (noretinodrel), tetapi pada
pemberian secara subkutan aktivitasnya hampir sama.
4. Penambahan gugus metil pada C18b’ misal pada norgestrel dan pada atom C9-C10 dan
C11-C12 (gestrinon) akan menghilangkan aktivitas estrogenik dan progestinik, tetapi
senyawa sangat aktif untuk pengobatan endrometriosis.
5. Bentuk ester pada gugus 17B-hidroksi mempunyai masa kerja lebih panjang. Contoh :
nerotindron asetat, nerotindodron enantat dan etinodiol diasetat.
Kimia Farmasi
215
6. Hilangnya gugus keto pada C3’ misal pada linestrenol dan elilestrenol, meningkatkan
aktivitas androgenik.
Contoh :
1. Noretindron (norestisteron=primolut N)adalah senyawa progestin yang aktif secara
oral mempunyai sifat estrogenic dan androgenic lemah sehingga efek samping yang di
timbulkan relatif rendah. Noretindron digunakan terutama untuk pegobatan
amenorhu,perdarahan uterus endometriosis,obat pengganti estrogen untuk mengatasi
sindrom sesudah menopausa,hiperlipoproteinemi dan untuk kontrasepsi local. Selama
pengobatan tidak terjadi menstruasi dan ovulasi.
2. Norgestrel,mempunyai aktivitas penghambat ovulasi lebih besar di banding
noretindron dan juga mempunyai efek androgenik. Norgestrel digunakan untuk
kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau di kombinasi dengan etinilestradiol,untuk
mengontrol kelainan menstruasi dan pengobatan endometriosis.
3. Etinodiol diasetat,terutama digunakan untuk kontrasepsi oral dikombinasi dengan
etinilestardiol.
4. Linestrenol (endrometil),terutama digunakan untuk pengobatan kelainan
menstruasi,seperti amenorhu, dismenorhu dan perdarahan uterus,serta untuk
pengobatan endometriosis dan karsinoma endometrium.
5. Alilestrenol (gestanon),dapat menigkatkan produksi hormon – hormon
plasenta,seperti hormon estrogen dan progesterone,dan oksitokinase. Selain itu
Alilestrenol juga mengatifkan lapisan trofoblastik plasenta. Alilestrenol digunakan
untuk mencegah keguguran dan memelihara kehamilan.
6. Gestrinon (drimetrioso),terutama digunakan untuk pengobatan endometriosis.
Latihan
1) Sebutkan hormon yang termasuk hormon steroid kelamin!
2) Jelaskan fungsi testosterone, progesterone dan estrogen pada pria dan wanita!
3) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas estrogen turunan dietilstilbestrol!
4) Jelaskan mengenai HSA progesteron !
5) Jelaskan kegunaan hormon androgen sebagai anabolik!
Petunjuk Jawaban Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Hormon Steroid Kelamin
Kimia Farmasi
216
Ringkasan
1. Pada dasarnya semua hormon steroid memiliki struktur yang sama. Struktur dasarnya
adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren. Molekul ini terdiri dari 3 buah cincin
dari 6 atom karbon dan sebuah cincin dari 5 atom karbon.
2. Hormon androgen seperti testosterone dan drihidrostestosteron, terutama dihasilkan
oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada
laki-laki hormon androgen mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol
perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan
penampilan seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka, dan
merangsang masa pertumbuhan pubertas.
3. Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium,
plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks
adrenalis. Sebagian besar hormon estogeron alami pada manusia adalah estradiol,
estron, dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan segara mengalami
dehidrogenasi menjadi esteron, kemudian dimetabolisis menjadi estriol dan
dikeluarkan melalui urin. Estron adalah hormon estrogen alami yang paling yang paling
banyak dalam darah
4. Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah di keluarkan terutama oleh
korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron,
sebagai hasil biosintesi kolestrol. Progesteron, biasanya berhubungan dengan
estrogen, terlibat dalam beberapa proses fisiologi penting, seperti perdarahan pada
mensturasi normal, pelepasan ovum dan pembuatan endometriu uterus untuk
menerima ovum yang telah mengalam fertilasi, menekan ovulasi pada kehamilan,
meningkatkan pergerakan uterus menunjang pengembangan jaringan payudara dan
memelihara kehamilan.
Tes 2
1) Berikut ini hormon steroid yang termasuk hormon steroid kelamin kecuali ....
A. testosteron
B. estrogen
C. progesteron
D. aldosteron
2) Hormon steroid kelamin yang sering disalahgunakan sebagai doping bagi para
olahragawan adalah ....
A. androgen
B. estrogen
C. progesteron
D. aldosteron
Kimia Farmasi
217
3) Contoh obat yang tergolong senyawa anabolic adalah
A. oksimetolon
B. mesterolon
C. fluoksimesteron
D. metandrostenolon
4) Gugus fungsi yang penting pada testosterone yang berperan dalam pengikatan dengan
reseptor adalah ....
A. 3α-hidroksi
B. 3 keto
C. 17β-hidroksi
D. 17β-keto
5) Berikut ini yang tidak termasuk hormon estrogen steroid alami adalah …
A. estron
B. estradiol
C. estriol
D. etinilestradiol
6) Modifikasi berikut dapat menurunkan aktivitas hormon estrogen kecuali....
A. hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17
B. epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α
C. adanya ikatan rangkap pada cincin B
D. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α
7) Dietilstilbestrol merupakan senyawa ....
A. estrogen alami
B. estrogen non-steroid
C. estrogen terkonjugasi
D. estrogen semi sintetik
8) Bentuk ester dari 17α-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa
kerja yang lebih panjang dibanding progesterone karena....
A. gugus 17α- ester mencegah reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus
alkohol yang tidak aktif
B. bentuk ester dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak
C. bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif
sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang
D. benar semua
Kimia Farmasi
218
9) Bila gugus metil pada C19 dari stuktur testosterone dihilangkan, maka ....
A. aktivitas progestin meningkat, aktivitas androgen menurun
B. Aktivitas progestin dan androgen meningkat
C. Aktivitas progestin menurun, aktivitas androgen meningkat
D. Aktivitas progestin dan androgen menurun
10) Contoh senyawa bentuk ester pada gugus 17β-hidroksi mempunyai masa kerja lebih
panjang adalah, kecuali ....
A. nerotindron asetat
B. nerotindodron enantat
C. linistrenol
D. etinodiol diasetat
Kimia Farmasi
219
Kunci Jawaban Tes
Tes 1
1. A
2. A
3. A
4. B
5. B
6. A
7. C
8. D
9. D
10. D
Tes 2
1. D
2. A
3. A
4. C
5. D
6. D
7. B
8. D
9. A
10. C
Kimia Farmasi
220
Daftar Pustaka
Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford
University Press.
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
