Lesi SSA

Interaksi antar serabut sarafSensitisasi nosiseptifAktifitas ektopik

Aktivasi tonik serabut saraf C

Fiksasi SP pada reseptor NK 1 Pelepasan glutamat/ aspartat

Aktivasi NMDA

Fiksasi AAE pada reseptor metabotropik Kenaikan Ca2+ intraselulereksitotoksik o.k overstimulasi

Aktivitas PKCKerusakan interneuron inhibisi

Aktivitas NO sintase

Depolarisasi membranPenurunan inhibisi

KENAIKAN SENSITIVITAS NEURON KORNU DORSALIS

Gambar. 10. Skema perubahan fungsi dan struktur yang terjadi pada serabut saraf aferen (SSA) dan neuron kornu dorsalis pasca lesi saraf tepi (keterangan lihat teks).

Tabel 2. Pendekatan terhadap nyeri neuropatik berdasarkan tes diagnostic dan klasifikasi berdasarkan mekanisme (Holdcroff & Power, 2007, Terjemahan bebas oleh penulis)

MekanismeGambaran diagnostikTarget molekulerObat

General Na ChannelNyeri spontan, parestesiaNa Channel sensitif terhadap tetrodotoksinAnestetik lokal, antikonvulsan, antidepresan trisiklik

Specific Na ChannelNyeri spontanNa Channel resisten terhadap tetrodotoksinBlocker selektif*)

Sensitisasi sentralHiperalgesiaReseptor NMDA (glutamate, glisin); reseptor neurokinin 1 (bradikinin), neuronal nitric oxide synthase, protein kinaseAntagonis NMDA (ketamin, dekstrometorin, memantin), antagonis glisin*), inhibitor neuronal nitric oxide synthase*), inhibitor protein kinase*)

Sensitisasi periferHiperalgesia terhadap tekananHiperalgesia terhadap sensari termalInflamasi neurogenikReseptor vanioid

Reseptor neurokinin 1Kapsaisin, kanabinoid*)

Antagonis neurokinin 1*)

Antagonis NGF*)

Aktivitas simpatisNyeri spontanReseptor adrenergik ( adrenergik), NGF atai trKAPhentolamin, guanetidin, klonidin, antagonis NGF

Berkurangnya inhibisiHiperalgesiaReseptor opioid, GABA transaminase, neurokinin 1, adenosine, kainat, CCK, asetil kolinMorfin, gabapentin

Herpes ZosterPerawatan paliatif lokal dan analgesik ringanUsia > 60Kepanahan lesi kulitArea trigeminalGangguan sensorikNeuropati konkomi tanNyeri dengan level tinggiPasien munokompromaisAntiviral dan Antidepresan(dalam 3 hari setelah timbulnya ruam)Blok simpatik/somatikNyeri intensitas tinggi: VAS > 6Fasial Servikal, torakal, lumbal Blok ganglion stelata Blok paravertebral atau epidural Gambar 3. Rekomendasi terapi pada herpes zoster pada pasien dengan faktor risiko untuk mencegah PHN (Catala & Ferrandiz, 1999; Niv & Maltsman-Tseikhin, 2005; Modifikasi oleh Penulis)

Rencanakan rujukan segera ke oftalmolog dan mulai terapi antiviral, meski gejala telah berlangsung = 72 jamHindari kortikosteroid topical dan sistemik Berikan obat antiviral selama 7 hari, sarankan agar memenuhi anjuran terapi sebagai berikut: Asiklovir 800 mg lima kali sehariValasiklovir 1000 mg tiga kali sehariFamsiklovir500 mg tiga kali sehari (USA Kanada)250 mg tiga kali sehari (Eropa dan Australia750 mg sekali sehari (berguna hanya pada fase akut: UK, Spanyol, Irlandia, Korea)Cacatan: Berikan Asiklovir, valasiklovir atau fansiklovir selama 7 hari, meskipun onset sudah berlangsung = 72Analgesik: Terapkan pendekatan analgesic step ladder mulai dari parasetamol/asetaminofen sampai kode in/morfin/oksikodon bila diperlukanPertimbangkan penambahan antidepresan selama 4 minggu mulai dari dosis minimal dan dinaikkan bila diperlukan. Awasi efek samping. Pada usia tua pemakaian nortriptilin mulai dosis 10mg lebih dianjurkan daripada antidepresan trisiklik lainnya.Pertimbangkan pemberian ligan 2, seperti gabapentin atau pregabalin, yang mempunyai efektivitas hampir sama dengan obat antidepresan golongan trisiklik, dan efek samping yang lebih sedikit (gabapentin dimulai dari dosis 300mg/hari, atau pregabalin 150mg/hari)Pertimbangkan penggunaan terapi lini 1 lidokaipacth Follow up bila diperlukan Servikal, torakal, lumbal Rujuk ke kolega/klinik dengan spesifikasi/keahlian penanganan nyeri Hentikan penggunaan analgesic, terapi teruskan pemakaian trisiklik atau ligan 2 sampai 3bulan setelah nyeri hilang, kemudian tapering off Gambar 4. Algoritma manajemen herpes zoster dan neuralgia pasca herpes (Dworkin, 2006; modifikasi oleh penulis) Herpes ZosterZoster OftalmikManajeman suportif: Perencanaan manajemen sebaiknya termasuk perawatan global dengan aspek psikososial:Jelaskan perjalanan klinis herpes zosterDukungan psikologisSaran menggunakan pakaian longgar berbahan serat, dan kembali beraktivitas seperti biasa sesegera mungkinPertimbangkan faktor risikoUsia > 50 tahunNyeri akut beratRuam kulit beratGejala prodromal signifikan Tinjau kembali 3-4 minggu Nyeri signifikan atau alodinia?Skala Nyeri/alodinia = 2 dari 0-10Sindroma Ramsay Hunt atau keterlibatan motorik adalah indikasi rujukan ke ahli yang berwenangTidak Ya Tidak Ya Tidak Ya

Tabel 4. Kategori penatalaksanaan NPH (American Academy of Neurology, 2004)Grup 1:Efikasi sedang sampai tinggi, kekuatan bukti ilmiah baik, kejadian efek samping rendahGrup 1: Efikasi lebih rendah disbanding grup 1, kekuatan bukti ilmiah terbatas, pertimbangan efek sampingGrup 3: Bukti menunjukkan tidak ada efikasi disbanding paseboGrup 4:Terbatas pada studi kelas IV

Gabapentin lido caine patch Oksikodon atau morfin sulfat controlled release PregabalinAntidepresan trisiklikKirim atau salep aspirin Kapsaisin topikal Metilprednisolon intratekalAkupuntur krim Benzidamid Dekstrometorfan Indometasin Lorazepam Meltiprednisolon epidural Vinkristin Vitamin E ZimelidinBiperidin Karmabazepin Klorprotiksen KriokaulerBlok sarafiradiase laser He; NEKetaminMetilprednisolonMorfin epiduralNikardipinPiroksikam topikalTriamsinolon intralesi

Tabel 6. Pilihan terapi beberapa obat untuk neuralgia pasca herpes

Obat Dosis

Agen Topikal Kapsaisin krim (Zostrix)Lidokain (Xylocaine) patch

Antidepresan TrisiklikAmitriptilin (Elavil)

Nortriptilin (Pamelor)

Imipramine (Tofranil)

Desipramin (Norpramin)

AntikonvulsanFenitoin(Dilantin)Karbamazepin (Tegretol)

Gabapentin (Neurontin)

Pregabalin(Lyrica)Oleskan pada lokasi terkena 2-5x perhariTempelkan pada lokasi terkena setiap 4-12 jam bila dibutuhkan

0-25 mg oral sebelum tidur; naikkan dosis 25 mg setiap 2 sampai 4 minggu sampai respon adekuat, atau dosis maksimum 150 mg perhari0-25 mg oral sebelum tidur; naikkan dosis 25 mg setiap 2 sampai 4 minggu sampai respon adekuat, atau dosis maksimum 125 mg perhari0-25 mg oral sebelum tidur; naikkan dosis 25 mg setiap 2 sampai 4 minggu sampai respon adekuat, atau dosis maksimum 150 mg perhari0-25 mg oral sebelum tidur; naikkan dosis 25 mg setiap 2 sampai 4 minggu sampai respon adekuat, atau dosis maksimum 150 mg perhari

100-300mg oral sebelum tidur; naikkan dosis sampai respon adekuat atau kadar dalam darah 10-20 g per mL (40 to 80 mol per L)100 mg oral sebelum tidur; naikkan dosis 100 mg setiap 3 hari sampai dosis 200 mg tiga kali sehari atau respon adekuat atau kadar dalam darah 6-12 g per mL (25.4 TO 50.8 mol per L)100-300 mg oral sebelum tidur; naikkan dosis 100-300 mg setiap 3 hari sampai dosis 300-900 mg tiga kali sehari atau respon adekuat. (kadar dalam darah sebelum ditentukan.)75 mg oral sebelum tidur, dapat dinaikkan menjadi 150-300 mg dua kali sehari jika diperlukan atau dapat ditoleransi

*--modalitas terapi lainnya termasuk, transcutaneous electric nerve stimulation (TENS), biofeedback dan blok saraf.

Sumber: American Academy of Family Physician, 2004 (Terjemahan bebas dan modifikasi oleh penulis)

Algoritma Terapi CRPS (Baron et al 2005)

DIAGNOSIS CRPSMulai Terapi Sedini Mungkin Manajemen nyeri intervensional (blok simpatis)SMP?Manajemen Nyeri (antikonvulsan, antidepresan Fisioterapi Terapi okupasionalRelaps Jalur PsikologisUlangi algoritmeNeurostimulasi (mis. Stimulasi medulla spinalis) Klonidin Epidural Distonia berat baklofen intratekalInadekuat atau parsial Tingkatkan frekuensi dan intensitas psikoterapiStadium akut dengan komponen inflamatori (edema) kortikosteroid Pain coping skills BiofeedbackLatihan RelaksasiCognitive-behavioral therapyJalur RehabilitasiPertimbangkan thereshold nyeri dan terapi tidak boleh menambah nyeri! Penatalaksanaan disesuaikan dengan derajat keparahanTingkat keparahan CPRSKonsekuensi terapeutikBerat Nyeri intens saat istirahat dan selama pergerakanModerat Tidak nyeri saat beristirat tetapi nyeri saat pergerakanRingan Tidak nyeri saat istirahat maupun pergerakanImobilisasi Fisioterapi kontralateral bila SMP blok simpatisManajemen nyeri Fisioterapi dan terapi okupasi sampai threshold nyeriFisioterapi dan terapi okupasi intens

Tabel 1. Metode terapi pada nyeri fantomFarmakoterapi Analgesic opioidObat antiepilepticKarbamazepin KlonazepamAntidepresanAmitriptilin Fluoksetin KapsaisinKetaminKalsitoninTizanidinProsedur anestetik Suntikan anestetik lokal lokal pada ujung neuromaPemberian anestestik regional secara kontinu pasca operatifFentanil intratekalNon FarmakologiAkupunkturPerkusi puntingTENSPendekatan secara psikologikMenyesuaikan protesisTindakan bedah saraf Eksisi neuroma puntungSimpatektomiTraktotomi spinotalamikSingulotomi anteriorDeep brain stimulation Motor cortex stimulationProsedur yang tidak efektif, jarang dilakukan atau tidak lagi direkomendasikan Rizotomi posterior Epidural spinal cord stimulationTalamotomiPostcentral gyrectomyLeukotomi frontal

Tabeel 2. Klasifikasi Nyeri Pada Kanker (Meijler, 1996)

Tipe nyerikarakteristikMekanis Pembangkit NyeriContohManajemen Nyeri

Nyeri SomatikKonstan, pegal, perih dan terlokalisasi jelasAntivasi nosiseptorMetastasis tulangPengobatan tumor AnalgetikaKordotomi

Nyeri ViseraKonstan, pegal, seringkali muntah, lokalisasi tidak jelas, sering dirujuk ke daerah kulitAktivasi nosiseptorKanker pankreas, metastasis ke paru/ hati dengan nyeri bahu, kanker rektalPengobatan tumor AnalgetikaKordotomi

Nyeri neuropatik = nyeri deaferentasiNyeri paroksismal, perih atau rasa menyentak menyertai rasa terbakar dan pegalLepas muatan spontan dan paroksismal pada system saraf perifer dan sentral.

Hilangnya modulasi inhibitor pusatPleksopati Brakial dan lumbosakralNeuralgia pasca herpetikaMielopatiPolineuropati (kemoterapi)Nyeri fantom/nyeri puntingNyeri radikularPengobatan tumor Analgetika adjuvanKordotomi

Nyeri SimpatisSangat perih, rasa terbakar dan pegal, seperti diremas-remasInteraksiosiseptoraferen somatic-simpatis

Sensitisasi dari neuron-neuron WDR (wide dynamic range)CRPS I-IIBlok simpatik Terapi fisik Analgetika adjuvan

Nyeri NeuropatikNyeri spontanKontinu Alodinia Hiperalgesia Paroksismal Bagan 3. Tipe nyeri neuropatik (Johnson, 2001; Meliala 2004) Nyeri dibangunkanMekanikal Thermal Mekanikal Thermal Dinamik Statik

Sindroma Nyeri spontanGejala Penyakit Mekanisme Bagan 4. Tipe nyeri neuropatik (Johnson, 2001; Meliala 2004) Nyeri dibangunkan (evoked pain)Trauma Metabolik Iskemi Kompresi saraf Infeksi Nyeri neuropatik Sensitisasi perifer Sensitisasi sentral Ectopic discharge disinhibisi SproutingToksik

OTAK Inhibitor desenden NE/5HTReseptor opioid Sensitisasi perfifer Sensitisasi Sentral Saraf Tepi Gambar 8. Terapi nyeri neuropatik berdasarkan mekanisme (beydoun, 2002; Meliala 2004) TCASSRISNRITramadolOpiatNa+CBZOXCPHTTCATPMLTGMeksiletinLidokain Lainnya: KapsaisinNSAIDsCOX inhibitorLevodopa Ca+ + : Pregabalin, GBP, OXC, LTG, LVTNMDA : Ketamin, TPM Dekstrometorpan Metadon Medula Spinalis

Tabel 4. Dosis dan Frekuensi Pemberian Anti Konvulsan

Nama Obat Dosis Jadwal

Pregabalin (Lyrica)Gabapentin (Neurontin , Alphentine, Ganin)Oxcarbazepin (Trileptal)Carbamazepin (Tegretol, Lepigo)Lamotrigin (Lamictal)Fenitoin (Dilantin)Topiramat (Topamax)Asam Valproat (Depacote) 150-600mg/hari300-1500mg/hari900-1800mg/hari100-1000mg/hari150-500mg/hari100-300mg/hari25-200mg/hari150-1000mg/hariBIDBID-QIDQIDBID-QIDBIDQIDBIDTID

Tabel 5. Efek samping obat antikonvulsan(Bennet, 1999; Gilron & Flatters, 2006; terjemahan bebas oleh penulis)

ObatEfek SistemikEfek NeurotoksikReaksi Idiosinkrasi (Jarang)

Karbamazepin*+ Mual, muntah, diare, hiponatremia, ruam, pruritus, retensi cairanMengantuk, dizziness, pandangan kabur atau dobel, letargi, nyeri kepalaAgranulositosis, Sindroma Stevens anemia aplastik, gagal hati, dermatitis, ruam, serum sickness, pankreatitis

Asam valproat,*+ sodium divalproat Peningkatan BB, nausea, muntah, rambut rontok, mudah memarTremor Agranulositosis, Sindroma Stevens anemia aplastik, gagal hati, dermatitis, ruam, serum sickness, pankreatitis

GabapentinGangguan Gastrointestinal, edema (non-pitting)Somnolen, fatigue, ataksia, dizziness

Pregabalin Peningkatan BB, nausea, retensi cairan Letargi, konfusi, dizziness, nyeri kepala, gangguan kognitif, pandangan kabur

Lamotrigin*Ruam, gangguan gastrointestinalDizziness, tremor, ataksia, diplopia, nyeri kepalaSindroma Stevens-Johnson

Felbamat *+ Anoreksia, mual, anemia aplastik, gagal hatiIritabilitas, insomnia, nyeri kepala

Topiramat Fatigue, gangguan gastrointestinal, kalkulus renalGangguan kognitif, tremor, dizziness, ataksia, nyeri kepala

Tabel 6. Dosis dan Frekuensi Pemberian Obat Anti Depresan

Obat Dosis mg/hrWaktu paruh (jam)Profil neuro tansmiter

NA5-HTSedasiHipotensi ortostatik BBMulut keringKonstipasiGg. Gl, nausea, diare

Trisiklik

AmitriptilinDoksepinTrimipraminImipraminKlomipramin DespiraminNortriptilin

10-15010-15010-15010-15010-15010-15010-100

10-468-367-304-3417-3712-7613-88+ + ++ + ++ + + + ++ + ++ + + + ++ + + ++ + ++ + + + + ++ + + + + + + +

>30>30>30>10>2>2>2

>10>10>10>30>10>2>2

>30>10>10>30>10>2>2

>30>30>10>30>30>10>10

>10>10>10>10>10>2>10>2>210>10>210

>10

10

>10

>30

Duloksetin (Cymbalta)60-12010+ + + +

+ + + + +

>10

10

>10

Gambar 11. Berbagai tipe nyeri

Gambar 10. Diagram yang menunjukkan aksi antikonvulsan di saluran ion

Gambar 12. Sensitisasi SSP berkembang dari kaskade aktivasi sistem imun di jaringan, saraf perifer, atau SSP